Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Безопасность и эффективность воспроизведенных лекарственных средств в социально-ориентированной системе лекарственного обеспечения Российской Федерации

004607763 На правах рукописи

Рейхарт Дмитрий Владимирович

БЕЗОПАСНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВОСПРОИЗВЕДЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В СОЦИАЛЬНО-ОРИЕНТИРОВАННОЙ СИСТЕМЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук

- 2 СЕН 2010

Томск—2010

004607763

Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Научного Центра биомедицинских технологий РАМН

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН

доктор фармацевтических наук, профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный работник высшей школы РФ

доктор биологических наук, профессор

доктор биологических наук

Кукес Владимир Григорьевич Раменская Галина Владиславовна

Венгеровский Александр Исаакович

Толстикова Татьяна Генриховна Новожеева Татьяна Петровна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится «_» _ 2010 г. в_часов на заседании диссертационного совета Д 001.031.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН (634028, г. Томск, пр. Ленина, 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии СО РАМН

Автореферат разослан «_»_2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор биологических наук

Амосова Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Структура и развитие фармацевтического рынка связаны с состоянием здоровья населения, социальной политикой государства и использованием современных технологий при реализации лекарственных средств (ЛС). Обеспечение общества эффективными и безопасными ЛС является приоритетным направлением здравоохранения во всех экономически развитых странах мира. Специфика здравоохранения, входящего в социальную сферу, заключается в высокой роли государства в финансировании медицинских услуг и лекарственной помощи, разнообразных формах государственного регулирования медицинской и фармацевтической деятельности и сочетании их с рыночными механизмами.

Создание ЛС сопровождается последовательными этапами их юридического оформления. Они становятся объектами научного исследования, экспертизы, продуктом промышленного производства, предметом коммерции, в том числе международной. Акт признания вещества ЛС представляет собой многоступенчатое испытательное действие, связанное с оформлением и изданием официальных документов, определяющих производство и применение препарата [Федеральный закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998].

С каждым годом увеличивается ассортимент ЛС. Их количество исчисляется десятками тысяч наименований. В России в 1992 г. было зарегистрировано 5669 наименований, а в 2008 г. уже более 17 тыс. наименований. Создание нового ЛС является дорогим, сложным и длительным процессом. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8—12 лет. Предотвращение появления неэффективных ЛС связано с совершенствованием действующих процедур регистрации ЛС.

В России до 1993 г., в связи с низким уровнем организации предреги-страционных исследований процедура регистрации не соответствовала мировым стандартам. Не существовало законодательной базы и подзаконных актов, которые бы регламентировали общую схему регистрации ЛС, требования к заявителям новых ЛС, порядок и сроки рассмотрения представленных на регистрацию материалов. Не были разработаны национальные правила ОЬР и ССР. Отсутствовала система обучения персонала принципам надлежащей лабораторной и клинической практики (ОЬР, ОСР), систематического государственного контроля за условиями проведения пред- и пострегистрационных исследований ЛС. Недооценивались методы оценки биоэквивалентности ЛС. Серьезным препятствием для совершенствования системы обеспечения населения ЛС была недооценка современных технологий в продвижении ЛС.

Анализ номенклатуры отечественных ЛС показывает, что в ней практически отсутствовали оригинальные патентованные препараты. Более

90% всего ассортимента приходилось на дженерики (для сравнения в США на долю дженериков приходится всего 12% от общих продаж рецептурных лекарственных средств, в странах Европы — 30—60%). Нередко в аптеках продаются устаревшие препараты с неподтвержденной клинической эффективностью. Средний уровень брака составляет 10—20%. По мнению экспертов ВОЗ, этот показатель при надлежащем внимании к качеству не должен превышать 1%. При этом активно ведутся дискуссии о том, насколько точно дженерик может воспроизвести фармакологические и терапевтические свойства, а также профиль безопасности оригинального ЛС. Проблема эквивалентности воспроизведенных ЛС стоит достаточно остро ввиду большого количества доступных препаратов и явного переизбытка зарегистрированных наименований. Порой неоправданно большое количество дженериков создает серьезные проблемы для государственных органов, контролирующих качество ЛС.

Таким образом, в России, после изменения общественно-экономических отношений, назрела острая необходимость в совершенствовании современной системы регистрации ЛС и использовании мер государственного регулирования фармацевтического рынка, а также, с учетом преобладания воспроизведенных лекарственных средств, приведение в соответствие с международными правилами системы изучения их качества.

Цель исследования:

Разработка мер государственного регулирования социально-ориентированного фармацевтического рынка с оптимизацией системы государственной регистрации лекарственных средств и совершенствованием технологий изучения биоэквивалентности их воспроизведенных форм.

Задачи исследования:

1) изучить структуру и специфику организации деятельности субъектов фармацевтического рынка и их реформирование в переходный период;

2) дать характеристику Российского фармацевтического рынка на основе маркетингового исследования в условиях рыночной экономики;

3) провести ретроспективный анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей меры государственного влияния на социально-ориентированный фармацевтический рынок;

4) провести ретроспективный анализ и изучить современные проблемы и основные закономерности развития системы регистрации ЛС, разработать предложения по ее модернизации;

5) внести рекомендации по организации региональных научных центров, осуществляющих экспертизу качества, эффективности и безопасности ЛС;

6) обосновать методологию официального структурирования информации о различных аспектах применения ЛС;

7) разработать методологические подходы к изучению биоэквивалентности дженериковых препаратов с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии.

Научная новизна. Впервые, на основе данных ретроспективного анализа мероприятий по государственной системе регистрации ЛС, с целью оптимизации социально-ориентированного фармацевтического обеспечения в условиях рыночной экономики, предложены и реализованы меры государственного влияния путем совершенствования и динамического обновления законодательной базы, включенные в федеральные законы РФ «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998, «О техническом регулировании» 124-ФЗ от 27.12.2002 и «Правила государственной регистрации лекарственных средств», утвержденные Министерством здравоохранения РФ 01.12.1998 №01/29-14. Разработаны порядок государственной регистрации ЛС, требования к их доклиническим испытаниям и клиническим исследованиям.

Показанное, по результатам маркетинговых исследований состояния фармацевтического рынка РФ, преобладание воспроизведенных лекарственных средств, явилось основанием для формирования обязательного, законодательно предусмотренного нормативного обеспечения изучения биоэквивалентности дженериков на этапе регистрации препарата (Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» №61 от 12.04.2010г.).

Впервые, с использованием жидкостной хроматографии, по оценке скоростей всасывания и количества действующих веществ, достигающих системного кровотока, при идентификации собственно их химической структуры, либо метаболитов, унифицированными методами выявления спектров поглощения, флюоресценции, иммуноферментной, радиометрической и электрохимической детекции, на примере ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла), разработаны технологии и продемонстрированы возможности современной системы хроматографическош разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

Теоретическая и практическая значимость. Разработано положение о региональном научном центре по изучению ЛС. Созданный такой центр в ГУ «Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» способен осуществлять экспертизу качества, эффективности и безопасности ЛС, аттестацию клинических баз, оценку качества документации по результатам клинических исследований регистрируемых ЛС.

По результатам научных исследований и анализа нормативно-правовых актов, регламентирующих порядок государственной регистрации ЛС, вопросы государственного регулирования цен на ЛС и гарантированного обеспечения граждан жизненно необходимыми и важнейшими ЛС, а также условий льготного обеспечения граждан ЛС в Российской Федерации, международного опыта регулирования этой сферы, разработаны предложения по совершенствованию нормативно-правовой базы, реализованные путем принятия ряда нормативно-правовых актов федерального уровня.

Выполненная работа предлагает пути влияния на процессы становления рыночных отношений на фармацевтическом рынке. Диссертационная работа позволяет: совершенствовать деятельность в сфере обеспечения населения и ЛПУ качественными ЛС с учетом опыта работы фармацевтических организаций различных форм собственности в условиях рыночных отношений; использовать более совершенные методы оценки эффективности и безопасности ЛС; использовать современные методы маркетинга при продвижении новых ЛС на фармацевтический рынок; проводить контроль фармацевтической деятельности на основе принятых законов и подзаконных актов.

Результаты работы использованы при подготовке и внедрении:

1) Отраслевой стандарт «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения» (ОСТ ГИСЛС № 91500.05.0002-2001, утвержден приказом Министерства здравоохранения РФ № 88 от 26 марта 2001 г.);

2) Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (утверждены Минздравсоцразвития России, 2001, 2004, 2008 гг.);

3) Методические рекомендации по проведению экспертизы эффективности и безопасности новых гомеопатических лекарственных средств (утверждены Минздравом России 14 марта 2001 г.);

4) Методические рекомендации «Применение МЕвХ-теста для оценки активности изофермента цитохрома Р-450 ЗА4» (утверждены Минздравсоцразвития России 15 декабря 2004 г.);

5) Методические рекомендации «Организация контрольных мероприятий и оценка эффективности реализации дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» (утверждены Минздравсоцразвития России 07 июня 2005 г.).

Результаты научных исследований использованы при подготовке следующих законодательных и ведомственных нормативных актов:

1) Изменения к Федеральному закону «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998 (№15-ФЗ от 10.01.2003, №122-ФЗ о 22.08.2004, №231-ФЗ от 18.12.2006);

2) Федерального закона «О техническом регулировании» № 184-ФЗ от 27.12.2002;

3) Национального стандарта Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (ГОСТ Р 52249-2004, утвержден и введен в действие Постановлением Госстандарта России от 10.03.2004 № 160-ст);

5) Положения о Совете по проведению экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств, разработанных и производимых на территории Сибири и Дальнего Востока, созданного на базе ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН (утверждено Росздравнадзором 14.12.2004).

Материалы исследований использованы при подготовке монографий:

1) Метаболизм лекарственных препаратов М.: Палея, 2000. - 131 е.;

2) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [ред. совет Д.В. Рейхарт, В.П. Фисен-ко, Р.У. Хабриев и др.]. - М., 2005. - 398 е.;

3) Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств М.: АстраФарм Сервис, 2004. - 224 е.;

4) Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2003. — 212 е.;

5) Государственный реестр лекарственных средств, в 2-х томах М.: 2004.-3195 е.;

6) Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи / Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г. Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 800 е.;

7) Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / Под ред. Д.В. Рейхарта. - М.: Литтерра, 2007. - 256 с. (Серия руководств «Осложнения фармакотерапии». Том I).

Материалы исследований использованы при подготовке следующих учебных пособий и программ:

1) Управление качеством лекарственных средств: Учебное пособие / Р.У. Хабриев Д.В. Рейхарт, Р.И. Ягудина. - М., 2003. - 108 е.;

2) Учебный план и программа цикла тематического усовершенствования «Организация дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» / Д.В. Рейхарт [и др.]. М., 2005. - 14 е.;

3) Сборник информационно-методических материалов «Организация дополнительного лекарственного обеспечения граждан Российской Федерации» / Д.В. Рейхарт [и др.]. М.: ГОУ ВУНМЦ, 2005. - 136 с.

Положения, выносимые на защиту:

- Оптимизация социально-ориентированного фармацевтического обеспечения и системы регистрации лекарственных средств даже в условиях рыночной экономики должна быть обеспечена разработкой мер

государственного влияния путем совершенствования и динамического обновления законодательной базы.

— В условиях территориальной разобщенности субъектов федерации, одним из решений обеспечения надлежащей практики надзорных мероприятий по своевременной и адекватной экспертизе лекарственных средств, произведенных в регионах России, является разработка концепции деятельности и создание региональных, с достаточной научной базой и компетенцией, центров по их изучению.

— Обеспечение безопасности, переносимости и эффективности лекарственных средств, определяющих их высокое качество, достигается обязательным принятием государственного информационного стандарта, включающего фармакопейную, формулярную, клинико-фармакологическую статьи и паспорт лекарственного средства.

— Совпадение скорости всасывания и количества действующих веществ, достигающих системного кровотока, при оценке собственно химической структуры, либо их метаболитов унифицированными методами выявления спектров поглощения, флюоресценции, иммуноферментной, радиометрической и электрохимической детекции, определяет фармакокинетическую идентичность, или биоэквивалентность конкретной лекарственной формы и дозировки воспроизведенного препарата оригинальному лекарственному средству.

Апробация и реализация работы

Основные результаты исследования были доложены на:

1) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2000—2002 гг.);

2) Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, октябрь 2003 г.);

3) Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения ЛС и медицинской техники (Москва, октябрь 2004 г.);

4) Всероссийской фармацевтической конференции «Производители лекарственных средств на фармацевтическом рынке России: Стратегия развития» (Москва, март 2005 г.);

5) XI Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (Москва, март 2006 г.);

6) Всероссийской конференции «Аптечный форум: от производителя до аптеки и потребителя» (Москва, апрель, 2006 г.);

7) VI Международном форуме «Здравоохранение, фармация, мединду-стрия-2007» (Сочи, сентябрь, 2007 г.);

8) XIV Международной конференции Института Адама Смита «Российский фармацевтический форум» (Санкт-Петербург, май, 2008 г.);

9) XV Международной конференции Института Адама Смита «Российский фармацевтический форум» (Санкт-Петербург, май, 2009 г.);

10) Российской научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии», посвященной 25-летию НИИ фармакологии СО РАМН и памяти академика РАМН Е.Д.Гольдберга» (Томск, май, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа, в том числе 8 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, общих выводов и приложения. Работа изложена на 262 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 38 рисунков и 8 приложений. Список литературы включает 160 источников (из них 129 иностранной) литературы.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Необходимость реформирования государственного управления системой лекарственного обеспечения и становления социально ориентированного фармацевтического рынка

Сравнительный анализ закономерностей развития российской и зарубежной схем управления системой лекарственного обеспечения населения, проведенный по материалам литературных источников, показал, что система управления считается эффективной, если она способна в конкретных социально-экономических условиях обеспечить достижение базовой цели. Созданная и просуществовавшая более 60 лет система здравоохранения в России в социально-политическом плане, имела значительные преимущества. Лекарственное обеспечение лечебного процесса в стационарах и амбулаторно-поликяинических учреждениях было составной частью здравоохранения и финансировалось только из государственного бюджета. В начале 1970-х гг. эта система резко замедлила свое поступательное развитие.

Мировой экономический кризис 1973 и 1978 гг. замедлил темпы экономического роста и во многих странах были проведены реформы, направленные на сдерживание государственных расходов на социальные программы, введено регулирование уровня спроса на медицинские услуги и лекарственные средства. Принятые меры оказались результативными: темпы роста государственных расходов на лекарственное обеспечение уменьшились, но эффективность рыночных преобразований в этой сфере не была очевидной.

Развитие системы здравоохранения и лекарственного обеспечения в России продолжало развиваться экстенсивным путем. Расширялась сеть медицинских учреждений, увеличивался перечень льгот и категорий их получателей. По оценкам ВОЗ, для удовлетворительного медицинского обслуживания необходимо иметь 28 врачей на 10 тыс. населения. В СССР в 1985 г. этот показатель равнялся 42. По количеству мест в стационарах,

приходящихся на 10 тыс. населения, СССР также намного опережал все остальные страны, а уровень социальных гарантий был одним из самых высоких в мире.

Управление системой лекарственного обеспечения в Российской Федерации до 1991 г. базировалось на централизованном распределении ресурсов - финансовых, материально-технических, кадровых. Руководители всех уровней в своей деятельности ориентировались на получение и распределение таких ресурсов. Исторический опыт показал, что при такой системе управления интересы государственных управленческих структур не превалируют над интересами потребителей, а государственное содержание управленческого персонала, оплата их труда, как правило, не увязывалась с эффективностью и результатами их деятельности.

В деле лекарственного обеспечения накапливались проблемы: развитие материально-технической базы оптового звена, значительно отстало от обших темпов прироста аптечной сети, что обусловило неудовлетворительное снабжение аптечных и лечебных учреждений ЛС в ряде субъектов РФ. ЛС, являющиеся жизненно важными для населения, не были в числе приоритетных задач в планах народного хозяйства.

С каждым годом становилось все очевиднее, что требуются новые подходы к организации и методам управления, государственного регулирования и контроля во всех сегментах фармацевтической сферы. Стали обсуждаться вопросы разумной дифференциации управления фармацевтическими организациями и пути реализации гарантий гражданам оправданного, равноправного и справедливого доступа к ЛС, в пределах финансовых возможностей региона. Были установлены показатели и факторы при их обосновании, в соответствии со специфическими условиями быта населения и экономики конкретных территорий. Предлагались и возможные варианты проведения реформы действовавшей в то время системы управления. Наиболее реальными вариантами были уменьшение властных полномочий в федеральных органах власти, делегирование части полномочий федеральных органов региональным и более активная интеграция с международными фармацевтическими структурами и организациями.

Реформирование системы государственного управления фармацевтической службой и системой лекарственного обеспечения, начатые в годы перестройки, не было обеспечено ни финансовыми средствами, ни материальными ресурсами, ни организационными возможностями и сводилось к сокращению бюджетного финансирования, и изменению наименований и структуры органов управления и их функций. Расширялась практика использования в лечении больных неэффективных, морально устаревших препаратов, что неизбежно вело к увеличению неоправданных расходов бюджетных средств. Нарастал уровень дефицита по большинству групп лекарственных препаратов.

Значительная часть населения, имеющая право на льготное лекарственное обеспечение, из-за ограничения бюджета, не могла этим правом воспользоваться.

Система управления из единого центра с огромным числом административных барьеров не позволяла развиваться региональным моделям лекарственного обеспечения.

Сформированная типовая номенклатура аптечных учреждений при жесткой вертикальной системе управления лекарственным обеспечением, полном отсутствии какой бы то ни было самостоятельности местных органов власти в обеспечении населения и лечебного процесса ЛС, включая стационарное лечение, амбулаторную помощь, бесплатный и льготный отпуск лекарств, стала тормозом в совершенствовании и развитии системы лекарственного обеспечения.

Таким образом, необходимость реформирования управления системой лекарственного обеспечения стала объективной реальностью и первостепенной задачей при переходе на принципы рыночных отношений.

Характеристика фармацевтического рынка на основе маркетинговых исследований

Возможность получения лекарственной помощи в современном обществе является предметом оценки с позиций социальной справедливости и относится к числу неотъемлемых прав человека. На развитие фармацевтического рынка существенно влияют состояние здоровья населения, уровень платежеспособности граждан, социально ориентированная политика государства и использование современных технологий в реализации ЛС как товара.

Несмотря на то, что медико-демографические процессы обладают высокой степенью инертности, в России в течение небольшого промежутка времени, связанного с перестройкой социально-экономической и политической системы страны, естественный прирост населения превратился в свою противоположность. В стране впервые за всю послевоенную историю отмечено состояние депопуляции. В два раза снизилась обращаемость населения за медицинской помощью в амбулаторно-поликлинические учреждения. Общая заболеваемость увеличилась на 19%, а ее уровень, с учетом сокращения численности населения на 25,5%. Возросла заболеваемость социально-значимыми заболеваниями: алкоголизмом, сифилисом, туберкулезом, наркоманией и т.д. С учетом отмеченного социальная ориентация фармацевтического рынка предполагает обязательное включение в его механизм специальной системы социальной защиты тех слоев населения, которые не в состоянии оплачивать ЛС по их полной стоимости — инвалиды, дети, малоимущие семьи, люди часто и длительно болеющие

хроническими заболеваниями. Реализация концепции социально ориентированного фармацевтического рынка сопровождается разработкой современных представлений о функционировании в экономике страны ее не рыночного сектора, так как последствия не продуманных действий органов власти в этой сфере сугубо рыночными методами известны своей негативностью.

Фармацевтический рынок — сложная система, на функционирование которой влияют, как экономические, так и социально-политические факторы. В развитых странах доля затрат государства на здравоохранение (% от ВВП) увеличивается по мере роста экономики. Эти расходы составляли в 1960 г. - 2,6%, в 1970 г. - 4,0%, в 1980 г. - 5,6%, в 1990 г. - 6,0%, в 1997 г,-6,1 %. В России расходы государства на здравоохранение в 2000 г. равнялись 2,9% в 2006 г. 3,0%.

В настоящее время в мире производится более 300 тыс. наименований Л С. Во врачебной практике применяется свыше 20 тыс. лекарственных веществ и их комбинаций. Количественная характеристика ассортимента ЛС на рынках разных стран колеблется от 1,5 тыс. наименований Л С Норвегии до 26 тыс. наименований в США, 25 тыс. наименований в Швейцарии. Экспертный совет ВОЗ в качестве основных Л С для лечения наиболее распространенных заболеваний рекомендует 270 наименований, охватывающих почти все фармакотерапевтические группы. Производственные мощности фармацевтических предприятий сосредоточены в США, Европе, Японии (80%). Примерно 75% поставок ЛС на мировой фармацевтический рынок осуществляют фармацевтические компании США, Германии, Японии, Франции, Италии, Великобритании, Швейцарии, Испании, Нидерландов, Бельгии. Динамика мировых продаж ЛС характеризуется постоянным ростом. С 1985 по 2000 г. продажи увеличились в 3 раза. Темпы ежегодного прироста рынка ЛС составляет около 10%.

Анализ развития российского фармацевтического рынка в 1995-2005 гг. проводился на основании маркетинговых исследований. Установлено, что становление российского фармацевтического рынка проходило на фоне ряда особенностей. Главной из которых было наличие двух секторов: 1) государственного, на котором оплата лекарств ведется из государственных источников; 2) негосударственного, на котором оплата лекарств ведется населением из собственных средств. В государственном секторе до 70% ЛС оплачивались за счет бюджета или фондов обязательного медицинского страхования, некоторые виды деятельности регулировались нормативными актами федерального и регионального уровней, преобладали централизованные закупки ЛС, действовали многочисленные перечни ЖНВЛС, были введены налоговые льготы производителям ЛС, внедрялись стандарты лечения больных и т.д. Негосударственный сектор в основном развивается по законам рыночной экономики: выбор поставщика по кон-

курентным предложениям предприятий-производителей и оптовых фирм; формирование цен с учетом спроса и предложения; активное проведение рекламно-информационной работы среди медицинских и аптечных работников.

В 1990 г. в СССР в структуре системы лекарственного обеспечения населения и ЛПУ было 389 производителей ЛС, в том числе 200 отечественных и 189 зарубежных. Число оптовых поставщиков составляло 270. Все отечественные производители и оптовые поставщики ЛС имели государственную форму собственности. Показано, что в ходе реформ произошли коренные изменения как в системе управлении системой лекарственного обеспечения населения и ЛПУ, так и в структуре субъектов фармацевтического рынка (табл. 1).

Таблица 1

Общая характеристика субъектов фармацевтического рынка России [по данным Минздравсоцразвития РФ]

Наименование Годы

субъектов рынка 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005

Аптек и аптечных пукгов, тыс. 20,05 20,2 20,18 19,28 18,45 20,8 21,2 21,75 21,6 21,88 22,5

Аптечных киосков, тыс. 30 30,2 30,5 29,3 28,2 31,7 32 33 33,5 34 35

Число фарм-дистрибуторов 1500 1450 1300 1000 980 1500 1450 1380 1300 1250 1100

Отечественных производителей 270 275 282 290 298 304 314 327 359 398 573

Иностранных производителей 382 385 390 398 402 411 417 425 449 469 603

Из данных табл. 1 видно, что изменилось количественное соотношение в двух ключевых субъектах фармацевтического рынка - производителей и дистрибьюторов.

К началу 1994 г. торговлю ЛС осуществляли около 7000 оптовых структур, из которых 700 имели федеральную лицензию. С ведением института лицензирования фармацевтической деятельности число дистрибьюторов вначале резко, а с 1996 г. стало постепенно сокращаться и в 2005 г. их количество составило 1100 (реально действующих). За десятилетний период увеличилось количество отечественных производителей ЛС с 270 до 573, иностранных производителей с 382 до 603. ЛС производятся в 49 субъектах РФ. Продолжается ежегодный рост числа аптечных учреждений розничного звена (аптеки, аптечные пункты и киоски). Стремительно развивается процесс создания сетевых аптек. Их доля составляет в среднем по России 43%, а в Москве около 60% и прогнозируется их дальнейший рост. Существенные изменения произошли в формах собственности (рис. 1—2).

собственность общественных организаций 7,40%

муниципальная 9,20%

государственная 21,10%

прочие 4,40%

частная 57,90%

Рис. 1. Структура субъектов фармацевтического рынка России по формам собственности в 1995 г. [по данным ЦМИ «Фармэксперт»!

собственность общественных организаций 6,40%

прочие

6,<

муниципальная 6,20%

государственная 4,10%

Рис. 2. Структура субъектов фармацевтического рынка России по формам собственности в 2003 г. [по данным ЦМИ «Фармэксперт»]

Анализ деятельности дистрибьюторских фирм показывает, что с усилением конкуренции, наступившее к началу 1996 г., изменилась стратегия развития дистрибьюторских фирм. Крупные поставщики значительно увеличили ассортимент поставляемых ЛС, число своих филиалов в регионах и консигнационных складов. Особое внимание они уделили компьютеризации системы управления, производственно-хозяйственной деятельности, внедрению маркетинга в свою работу. Существенно изменилась кадровая внутрифирменная политика, усилен контакт с государственными органами.

В Российской Федерации по состоянию на 1 января 2006 г. зарегистрировано 17,5 тыс. наименований ЛС (в 1992 г. было 5699 наименований). Объем фармацевтического рынка в позднесоветский период составлял около 2,5 млрд долларов США в ценах производителей. К 1993 г. его объем заметно снизился (0,6 млрд долларов США), но затем рост рынка возобновился и имел устойчивый ежегодный рост до августа 1998 г.

Анализ показателей, характеризующих объем и структуру фармацевтического рынка, показывает, что он активно развивается. Возникшие в

1992—1993 гг. финансовые трудности у российских производителей ЛС в сочетании со стремительным разрывом кооперационных связей с поставщиками отечественного сырья для фармацевтических заводов привели к резкому падению производства, снижению объема фармацевтического рынка и быстрому росту импортных ЛС. В 1988 г. пропорция между отечественными и импортными ЛС в объеме реализации (с учетом кооперации со странами Совета экономической взаимопомощи) была 52% : 48%, к началу 1991 г. она стала 40% : 60%. В течение 1991-2000 гг. эта пропорция сохранялась с разницей от минус 1% до +7% в разные годы. С 2001 г. доля импорта ЛС стала нарастать более быстрыми темпами и в 2005 г. соотношение импортных и отечественных ЛС составляло 80% : 20% в ценах производителей, 78% : 22% в ценах дистрибьюторов и 77% : 23% в ценах потребителей. Анализ изменения соотношения отечественных и импортных лекарственных средств в стоимостных показателях в объемах реализации, показывает постоянное и стабильное уменьшение объемов реализации ЛС отечественного производства. Российские производители ЛС, не имевшие опыта работы в рыночных условиях легко уступили свою рыночную нишу импортным ЛС. Использование мощностей по производству фармацевтических субстанций достигло уровня, ниже которого их производство стало экономически нецелесообразным. Ассортимент выпускаемой продукции не отвечал требованиям лечебного процесса. От 50 до 70% выпускаемых отечественными предприятиями лекарственных средств являлись морально устаревшими. После экономического кризиса 1998 г. субъекты фармацевтического рынка быстро преодолели возникшие трудности и в дальнейшем объем рынка ежегодно растет на 10—15%. С началом реализации программы дополнительно лекарственного обеспечения (ДЛО), стоимостью в 52 млрд рублей в 2005 г. произошел скачкообразный рост объема рынка ЛС. Увеличились его стоимостные и натуральные объемы, произошло перераспределение позиций субъектов фармацевтического рынка внутри каждого из товаропроводящих сегментов за счет прихода новых игроков в розничную сеть в лице дистрибьюторов, получивших лицензии на розничную торговлю.

Анализ изменения соотношения отечественных и импортных ЛС в стоимостных показателях в объемах реализации, показывает постоянное и стабильное уменьшение объемов реализации ЛС отечественного производства. Доля российского производства в натуральных показателях объемов вначале резко сократилась, и объемы производства продолжали падать до 1996 г.

В течение 1995 г. объемы производства возросли, и удельный вес отечественных ЛС был самым высоким за все годы реформирования производственного сектора по выпуску ЛС. Возрастание доли отечественных препаратов в стоимостных показателях в 1995-1996 гг. было обусловлено двумя причинами — отменой 30% уровня рентабельности установленного в

1992 г. для производителей ЛС и повышением цен на ее продукцию. Немаловажным фактом является и то, что российские препараты пользовались устойчивым спросом у определенных слоев потребителей.

Дальнейшая государственная политика в отношении регулирования цен, в сочетании с массированной рекламой и усиленной работой медицинских представителей зарубежных фирм способствовали снижению доли российских ЛС на фармацевтическом рынке России. Фирмы, игнорируя этику и нормы конкуренции, буквально навязывали больным Л С как обычные потребительские товары.

Установлено, что соотношение между госпитальными и коммерческими закупками ЛС в структуре российского фармацевтического рынка на протяжении последних одиннадцати лет доля госпитальных закупок колебалась от 22,1% (1995г.) до 15,6% (1997г.). С 2000 г. доля госпитальных закупок ежегодно уменьшается, достигнув 16,7% в 2005 г. В условиях острого дефицита бюджетных средств, за счет которых финансировались закупки ЛС лечебными учреждениями, значительная часть расходов, связанных с покупкой ЛС, финансировалась за счет средств населения. За счет средств больных оплачивается и реализация большинства ЛС, отпускаемых без рецепта врача и значительная доля рецептурных ЛС, назначаемых врачом пациенту.

При анализе динамики коммерческого сегмента фармацевтического рынка показано, что на фоне его постоянного роста с 2001 г. объем реализации ЛС стал снижаться.

Среди стран, импортирующих ЛС на российский фармацевтический рынок в 1992, 1995 и 2000 гг. лидировала Германия. Ее доля составляла 17,04, 16,24 и 16,04% объема импорта среди 80 стран поставщиков в стоимостных показателях. Стабильные позиции в импорте ЛС в нашу страну в течение указанных годов занимали Финляндия, Австрия, Венгрия и другие страны, входящие в число 10 стран, имевших наибольшие объемы поставок ЛС. В 2004 г. на первое место вышла Франция. Из прежних лидеров в

2004 г. кроме Франции остались только Германия и Индия.

Изучение структуры продаж ЛС в выделенных ценовых диапазонах подтвердило вывод о низком уровне платежеспособности населения. При проведении сравнительного анализа соотношения объемов розничных продаж отечественных и импортных ЛС в выделенных ценовых диапазонах в стоимостных показателях в 2000 и 2005 гг. установлена четкая зависимость объема розничной продажи от цены препарата. В 2000 г. стоимость реализованных ЛС в 90% находилась в диапазоне цен до 1 доллара США. В

2005 г. препараты стоимостью менее 1 доллара США составляли 38% и 50% приходилось на ЛС стоимостью от 1 до 2 долларов США.

Анализ данных по аптечным продажам ЛС в разрезе первого уровня классификации АТС в 2000 и 2005 гг. свидетельствует о том, что в аптеках реализуются ЛС всех групп АТС. Среди групп указанной классификации

наибольший объем реализации принадлежал в 2000 г. ЛС для лечения заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ, заболеваний крови и органов кроветворения, органов сердечно-сосудистой системы, госпитальные растворы, дерматологические препараты и противомикробные препараты. На долю этих шести групп приходилось 83% от общего объема реализации ЛС в аптеках в натуральных показателях. В 2005 г. установлены отличия в группах с наибольшим удельным весом продаж по сравнению с 2000 г. 77% приходилось на ЛС для лечения заболеваний органов дыхания, заболеваний пищеварительного тракта и обмена веществ, органов сердечнососудистой системы, нервной системы и дерматологические препараты.

Анализ десяти наиболее часто продаваемых ЛС в десятилетнем интервале ведения фармацевтического бизнеса, показывает, что позиции по объемам продаж постепенно занимают брендированные препараты.

Среди тенденций развития фармацевтического рынка выделим следующие: обострение конкуренции, бурное развитие сети аптечных учреждений розничного звена, аптечных сетей, резкое сокращение числа оптовых посредников и увеличение доли парафармацевтической продукции, широкая компьютеризация субъектов фармацевтического рынка и активное внедрение передовых информационных технологий. Российский фармацевтический рынок за последние два года рос на 15—32% в год.

Исследование биоэквивалентности лекарственных средств

Учитывая, что основную долю на фармацевтическом рынке по-прежнему составляют воспроизведенные Л С, оценка их эффективности и безопасности является важным этапом при их регистрации. Основным видом медико-биологического контроля дженериков является оценка их биоэквивалентности по сравнению с зарегистрированным, предпочтительно оригинальным, препаратом. При этом в самом исследовании большую роль играет метод определения концентрации ЛС в плазме крови. Выбранный метод должен обеспечивать точное, достоверное слежение за концентрацией ЛС в плазме крови во временных пределах исследования. Нами были проведены ряд исследований по выбору типа детектирования и условий количественного определения с последующим применением данных методик при изучении биоэквивалентности ЛС.

Флуоресцентное детектирование Исследование биоэквивалентности препаратов доксазозина

Для определения доксазозина использовали метод ВЭЖХ. Хроматогра-фическая система «СПбоп». Колонка Силасорб СФ С8, 5 мкм (150x4,6 мм). Элюент-метанол: вода, подкисленная фосфорной кислотой до рН=2.5 и доведенная триэтиламином до рН=3.5 (50 : 50). Скорость потока — 1 мл/мин.

Объем вводимой пробы — 50 мкл. Детектирование при длине волны возбуждения - 246, испускания - 389 нм. Время выхода доксазозина 6,4 мин.

Методика выделения доксазозина из плазмы крови включала в себя простую экстракцию этилацетатом при активном перемешивании. Извлечение доксазозина составило 97%. Предел обнаружения — 0.5 нг/мл.

Проведено исследование биоэквивалентности таблеток доксазозина по 0.002 г, изготовленных в ОАО «Щелковский витаминный завод» (Россия), получившие название АРТЕЗИН. Препарат сравнения - зарегистрированный в РФ (№ 011944/01-2000) препарат КАРДУРА фирмы «Pfizer» (Германия).

Исследование показало, что профили концентрации доксазозина при применении таблеток ОАО «Щелковский витаминный завод» повторяют профили концентраций при использовании референс-препарата (рис. 3).

Время, час

Рис.3. Содержание доксазозина в плазме крови при приеме таблеток АРТЕЗИН и КАРДУРА в дозе 4 мг

Максимальные концентрации регистрируются спустя, в среднем, 3,2—3.4 ч с момента приема препаратов и составляют для тестируемых таблеток 45,1±4,0 нг/мл, для препарата сравнения - 43,8±3,7 нг/мл. Параметр среднего времени удержания составил, соответственно, 12,5±1,1 и 13,0±1,3ч. Нет достоверных различий в параметре А1ГС, отражающем степень всасывания. Для тестируемых таблеток АиС0 48 — 489,9±37,7, для

препарата сравнения - 474,9±42,8 нг/мл/ч. Отношения значений максимальных концентраций к площадям под фармакокинетической кривой ^мак/ также близки и составляют для тестируемых и референс-

таблеток, соответственно, 0,09±0,007 и 0,09±0,01.

Таким образом, проведенное исследование биодоступности лекарственной формы доксазозина (таблетки по 0.002 г) показало, что процессы всасывания, распределения, метаболизма и выведения при применении таблеток АРТЕЗИН и аналогичных таблеток препарата КАРДУРА одинаковы.

Исследование биоэквивалентности препаратов мебгидролина

Для определения мебгидролина использовали метод ВЭЖХ. Хромато-графическая система «Gilson». Колонка Phenomenex LUNAC8(2), 5 мкм (250x4,6 мм). Элюент - ацетонитрил: фосфатный буфер рН=6.7 (50: 50). Скорость потока — 1 мл/мин. Объем вводимой пробы — 50 мкл. Детектирование длине волны возбуждения - 285, испускания - 370 нм. Время выхода мебгидролина — 5,2 мин.

Методика выделения мебгидролина из плазмы крови включала в себя экстракцию эфиром после предварительного подщелачивания. Извлечение мебгидролина составило 80%. Предел обнаружения - 8 нг/мл.

Исследование биоэквивалентности проводили для таблеток мебгидролина, изготовленных в ЗАО «Мир-Фарм», получивших название ДИАЗО-ЛИН. Препарат сравнения зарегистрированный в РФ (№ Р N002412/ 012003) драже ДИАЗОЛИН (ОАО «Щелковский витаминный завод»).

Исследование показало, что профили концентрации мебгидролина при применении таблеток ЗАО «Мир-Фарм» повторяют профили концентраций при использовании референс-препарата (рис. 4). Максимальные концентрации регистрируются спустя, в среднем, 3,9-4,2 ч с момента приема препаратов и составляют для тестируемых таблеток 143,4±11,9 нг/мл, для препарата сравнения — 143,2± 10,1 нг/мл. Параметр MRT составил, соответственно, 10,4±0,3 и 10,2±0,4 ч. Нет достоверных различий в параметре AUC, отражающем степень всасывания. Для тестируемых таблеток AU С0 24 2133,3±266,5, для препарата сравнения - 2154,9±270,1 нг/мл/ч. Отношения значений максимальных концентраций к площадям под фармакокинетической кривой Сшкс/ AUC0 24 для сравниваемых препаратов также близки и составляют 0,070+0,010 и 0,06610,005.

Рассчитанный двусторонний доверительный интервал для f" и f" (6 и 5%) находится в допустимом диапазоне, средние величины Г (99%) и f "(101%) укладываются в пределы 80—125%, а различия между CMaKc/AUC для сравниваемых препаратов при уровне значимости 0,05 недостоверны.

Время, час

Рис. 4. Содержание мебгидролина в плазме крови после приема таблеток ДИАЗОЛИН (ЗАО «Мир-Фарм») и драже ДИАЗОЛИН (ОАО «Щелковский витаминный завод») в

дозе 200 мг

Таким образом, таблетки ДИАЗОЛИН производства ЗАО «Мир-Фарм» (Россия) и драже ДИАЗОЛИН фирмы ОАО «Щелковский витаминный завод» (Россия) биоэквивалентны.

Изучение биоэквивалентности препаратов, содержащих триамтерен и гидрохлоротиазид

Препарат Триамтел — комбинация триамтерена и гидрохлоротиазида в соотношении 2:1. По правилам «проведения качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств» необходимо анализировать в плазме крови как триамтерен, так и гидрохлоротиазид.

Проблема анализа заключается в том, что использование ВЭЖХ с УФ-детектированием позволяет количественно определять только гидрохлоротиазид. Несмотря на то, что в комбинации содержание триамтерена в 2 раза больше, чем гидрохлоротиазида, чувствительности спектрофо-тометрического детектора не хватает для анализа триамтерена. Необходимо детектировать нанограммы препарата.

Триамтерен имеет собственную флуоресценцию, позволяющую при использовании ВЭЖХ с флуоресцентным детектором брать для анализа лишь 100 мкл плазмы крови и анализировать пикограммы вещества. В рамках данной темы ограничимся приведением данных только по количественному анализу триамтерена.

Для определения триамтерена использовали метод ВЭЖХ. Хрома-тографическая система «01коп». Колонка ЫСЬтобогЪ ЯР С18, Юмкм (250x4,6 мм). Скорость потока - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы -20 мкл. Элюент: метанол: 0.02% фосфорная кислота, доведенная щелочью до рН=5.4 (65 : 35). Детектирование при длине волны возбуждения - 370, испускания — 389 нм. Время выхода триамтерена 4,9 мин.

Методика выделения триамтерена из плазмы крови включала в себя простое осаждение белков двукратным объемом метанола. Предел обнаружения - 50 пг/мл.

В исследовании использовали таблетки ТРИАМТЕЛ (50 мг триамтере-на+25 мг гидрохлоротиазида), изготовленные в ОАО «Щелковский витаминный завод» (Россия) и препарат сравнения - зарегистрированный в РФ препарат ТРИАМ-КО фирмы «НОРТОН ХЕЛСКА ЛТД» (Великобритания) (50 мг триамтерена+25 мг гидрохлоротиазида).

Полученные данные показывают, что профили концентрации триамтерена при применении таблеток ОАО «Щелковский витаминный завод» повторяют профили концентраций при использовании референс-препарата (рис. 5).

Время, час

Рис. 5. Содержание триамтерена в плазме крови при приеме таблеток ТРИАМТЕЛ и ТРИАМ-КО

Максимальные концентрации триамтерена регистрируются спустя, в среднем 1,5 ч и составляют для тестируемых таблеток 73,09±6,55 нг/мл, для препарата сравнения - 71,38±6,45 нг/мл. Параметр MRT составил, соответственно, 6,28±0,51 и 5,86±0,35ч. Для тестируемых таблеток AUC0_12- 383,27±39,17, для препарата сравнения - 381,92+39,89 нг/мл/ч.

Отношения Смис/АиС0 оо для сравниваемых препаратов одинаковы и составляют 0,16.

Двусторонний доверительный интервал для Г и Г* (7 и 4%) находился в допустимом диапазоне, средние величины Г (95%) и Г" (103%) укладываются в пределы 80-125%, а различия между Смакс/АиС для сравниваемых препаратов при уровне значимости 0.05 не достоверны.

Таким образом, мы рассмотрели три характерных примера применения ВЭЖХ с флуоресцентным детектированием в исследовании фармакокине-тики и биоэквивалентности ЛС.

Еще раз необходимо подчеркнуть высокую чувствительность и селективность данного метода. Как показала практика, применение флуоресцентного детектирования является в некоторых случаях единственным экономически целесообразным способом анализа малых количеств ЛС (для проведения одной работы по биоэквивалентности требуется провести до 400 анализов). Конкуренцию такому подходу может составить только хроматомасс-спектрометрия, однако это требует применения чрезвычайно дорогостоящего оборудования.

Электрохимическое детектирование Каптоприл

Каптоприл имеет слабое поглощение в УФ-спектре. Максимум поглощения наблюдается при длине волны 214 нм, при длине волны более 225 нм поглощение отсутствует. Кроме того, сульфгидрильная группа кап-топрила является неустойчивой в биологических жидкостях и подвергается окислению. Поэтому необходима быстрая обработка каптоприла (и его метаболитов) подходящим методом. Наиболее часто применяется метод де-риватизации (по сульфгидрильной группе), который позволяет значительно повысить поглощение в УФ-спектре и стабилизировать данную группу. Необходимо отметить, что дериватизация требует определенных условий для полноты протекания реакции: соблюдение рН-среды, температуры (до 60 °С), время инкубации (до 2 ч). Применение избыточного количества реагента влияет на выход основного пика аддукга на хроматограмме, что требует дополнительной процедуры промывания избытка реактива и тем самым увеличивает время анализа. Методы ГХ требуют получения высоколетучих производных каптоприла, что существенно усложняет обработку проб и может явиться источником ошибок. Высокая температура в колонке (около 300 °С) может привести к деструкции анализируемого препарата. Радиоиммунологический метод также имеет ряд недостатков и ограничений. Прежде всего, это опасность для здоровья операторов при работе с радиоактивными изотопами. Кроме того, для разработки этого метода необходимо наличие соответствующих радиоактивных фармакологических препаратов, срок годности которых ограничен в случае применения корот-

коживущих изотопов. При этом чувствительность применяемых методов существенно варьирует: от 10 до 500 нг/мл биожидкости. Поэтому многие методики не могут быть использованы для определения уровня каптопри-ла в плазме крови, за исключением общей суммы каптоприла и его ди-сульфидных метаболитов, а также могут быть применены для определения каптоприла и его дисульфидов в моче.

Таким образом, наиболее перспективным методом количественного определения каптоприла в настоящее время является метод ВЭЖХ с электрохимическим детектированием, позволяющий избежать трудоемкие процедуры дериватизации и промывания избытка деривати-зирующего реактива, а также с высокой точностью и чувствительностью определять уровни препарата в плазме крови при любом режиме дозирования.

Условия ВЭЖХ-анализа. Для детектирования использовали электрохимический амперометрический детектор с графитовым рабочим электродом. Приложенный потенциал составлял +0,65 вольт против Ag/AgCl электрода сравнения. При выборе типа колонки мы учитывали физико-химические свойства каптоприла, поэтому для наших исследований была выбрана об-ращеннофазная хроматографическая колонка: nBondapak™Phenyl длиной 300 мм, шириной 3,9 мм, зернением 10 мкм (Waters). При подборе состава элюэнта мы исходили из соображений наилучшего разделения хроматогра-фических пиков, а также доступности растворителей для анализа, простоты и быстроты приготовления подвижной фазы. В качестве подвижной фазы использовали смесь ацетонитрила с 1% уксусной кислотой в объемном соотношении 60/40. Скорость элюирования составляла 1,3 мл/мин. Время удерживания вещества составило 8,0 мин.

Подготовка проб. К 1 мл плазмы добавляли 60 мкл 1 мг/мл раствора бромофенацил бромида в ацетонитриле и 100 мкл 0,1 М NaOH, встряхивали в течение 15 мин, затем добавляли 150 мкл 1 М НС1 и 300 мкл 0,2 М ацетатного буфера (рН=4,0) и экстрагировали 5 мл бензола 10 мин. Затем пробы центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. Органический слой упаривали под вакуумом. К сухому остатку добавляли 150 мкл подвижной фазы и аликвоту 100 мкл наносили на колонку хроматографа.

Предел обнаружения составлял 20 нг.

Фармакокинетика и относительная биодоступность отечественного воспроизведенного препарата «Каптоприл» производства ЗАО «Розфарм» (Россия) изучена в сравнении с аналогичными таблетками под названием «Капотен» фирмы «Bristol-Myers Squibb Company» (США).

Полученные данные свидетельствуют о том, что на протяжении всего исследования значения концентрации каптоприла в плазме крови добровольцев статистически достоверно не различались для двух изученных препаратов, наблюдался умеренный индивидуальный разброс, а усредненные

фармакокинетические кривые тестируемого препарата «Каптоприл» и препарата сравнения «Капотен» практически совпадают.

Установлено, что значения основных фармакокинетических параметров препаратов «Каптоприл» и «Капотен» статистически достоверно не различаются. При этом наблюдался равнозначный разброс индивидуальных значений параметров для двух изученных препаратов. Индивидуальные значения относительной биодоступности препарата «Каптоприл» у всех добровольцев находились в интервале 85-116%, а среднее значение относительной биодоступности составляет 0,97 ±0,08. Индивидуальные значения отношений максимальных концентраций препаратов «Каптоприл» и «Капотен» варьировали от 79 до 118%, а среднее значение составило 0,97±0,11.

Эритромицин

Анализ проводили на жидкостном хроматографе «Shimadzu». Для детектирования использовали электрохимический амперометрический детектор с графитовым рабочим электродом TL-5. Потенциал электрохимического детектора составил +0,7V относительно контрольного электрода, так как в этом случае обеспечивалась стабильность и высокая чувствительность метода, и меньшее количество помех от веществ плазмы. Эритромицин разделяли на колонке Nucleosil С 18 250*4,6 мм, 5 мкм. Элюент состоял из смеси 0,1M КН2Р04 (рН=5,0) и ацетонитрила 70/30 по объему. Скорость элюирования равнялась 1 мл/мин при комнатной температуре. Объем вводимой в хроматограф пробы — 100 мкл. Изолирование эритромицина из плазмы крови проводили диэтиловым эфиром в среде карбоната натрия при интенсивном встряхивании. Предел обнаружения составлял 0,2 мюг/мл.

Гидрохлоротиазид

Условия ВЭЖХ-ансшпа. Анализ препарата проводили на жидкостном хроматографе «Shimadzu», для детектирования использовали электрохимический детектор. Потенциал электрохимического детектора составил +1.3V относительно контрольного электрода. Гидрохлортиазид разделяли на колонке Диасфер 500-П (Россия) длиной 150*4 мм, 5 мкм. В качестве подвижной фазы использовали смесь 0,02 М КН2Р04 (рН=3,3) с ацетони-трилом в соотношении 83/17. Скорость потока - 1 мл/мин. Объем вводимой пробы — 50 мкл. Время удерживания гидрохлортиазида 7,5±0,2 мин.

Подготовка проб. К 1 мл плазмы добавляли 0,5 мл карбоната натрия и интенсивно встряхивали на Vortex, затем добавляли 5 мл этилацетата, пробы помещали на горизонтальный встряхиватель на 15 мин. После этого образцы центрифугировали при 4500 об/мин в течение 10 мин. Органиче-

ский слой переносили в колбы и упаривали на роторном испарителе при 37 °С. Сухой остаток растворяли в 100 мкл подвижной фазы.

Основой для количественного определения (метод абсолютной калибровки) гидрохлортиазида в плазме крови служили калибровочные зависимости, для построения которых были проанализированы образцы проб с различной концентрацией определяемого вещества. При регрессионном анализе выявлена линейная зависимость между концентрацией гидрохлортиазида в интервале 50—1000 нг/мл. Коэффициент корреляции составил г2=0,98.

Вышеописанная методика была применена для изучения фармакоки-нетики гидрохлортиазида. Исследования показали, что гидрохлортиазид сравнительно быстро всасывается из ЖКТ, достигая максимального значения через 3 ч. Прослеживая изменения фармакокинетических показателей Тв и Стах, которые являются одними из основных интегральных показателей скорости поступления в кровеносное русло, можно судить об интенсивности и быстроте наступления фармакологического эффекта. Гидрохлортиазид достаточно долго удерживается в организме (М11Т=16,1 ч), а период полувыведения составил 11,3 ч.

Иммуноферментный анализ Эналаприл

Для количественного определения эналаприлата, являющегося активным метаболитом эналаприла, использовали твердофазный непрямой вариант конкурентного иммуноферментного анализа (ИФА). Антитела, специфичные к эналаприлату, получали в ответ на иммунизацию кроликов конъюгатом лизиноприла с пероксидазой хрена.

ИФА проводили в полистироловых планшетах Бут^есЬ. В качестве твердофазного антигена использовали лизиноприл, конъюгированный с желатиной. В лунки планшета вносили по 200 мкл раствора конъюгата в концентрации 0,15 мкг/мл в карбонат-бикарбонатном буфере рН=9,5 и инкубировали в течение ночи при 4 °С. Затем лунки планшета трижды отмывали ФСБ, содержащим 0,05% твин 20. Растворы лизиноприла или эналаприлата с концентрациями 0,1—10 нг/мл готовили в ФСБ-т, содержащем 10% нормальной человеческой плазмы, и вносили по 100 мкл в лунки вместе со 100 мкл раствора антител в разведении 1/100. Образцы плазмы пациентов, принимавших эналаприл, разводили в 10 раз в ФСБ-т и вносили по 100 мкл вместе со 100 мкл раствора антител. Инкубацию проводили в течение часа при комнатной температуре. После отмывки лунки заполняли 200 мкл раствора конъюгата антивидовых антител с пероксидазой хрена. Спустя 1 ч планшеты отмывали и вносили субстратную смесь (0,4 мг/мл о-фенилендиамина в фосфат-цитратном буфере, рН=5.0, содержащем 0,005% Н202). Через 45 мин реакцию останавливали путем внесения 50 мкл

4 M H2S04 с 0,1 М Na2S03. Показатели оптической плотности регистрировали на фотометре «Dynatech MR 5000» при 492 нм.

Уровень связывания антител с твердой фазой в лунках, в которые не вносили лизиноприл и (или) эналаприлат, считали 100%-м. Для каждой концентрации каждого из препаратов вычисляли процент связывания антител и строили кривые зависимости этих показателей.

По полученным калибровочным кривым вычисляли концентрации, вызывающие 50% подавление связывания антител с твердой фазой (ИК50). Степень перекрестного взаимодействия, рассчитанная как отношение ИК50 для лизиноприла к соответствующей концентрации эналаприлата и выраженная в процентах, составила 90%.

Для характеристики анализа определялись такие показатели как сходимость (воспроизводимость внутри анализа). Сходимость определялась по результатам измерений (п = 12—24), выполненных повторно в одном анализе. Воспроизводимость определения устанавливали по стандартному отклонению (s) с последующим вычислением коэффициента вариации (CV).

Детектирование по радаометке Сравнительная фармакокинетика препаратов на основе золедроновой кислоты, меченной 99мТс

Было проведено исследование сравнительной фармакокинетики препаратов золедроновой кислоты «Резорба», производства ЗАО «Фарм-Синтез» и препарата «Зомета», производства фирмы «Новартис», меченных 99мТс.

Методики приготовления препаратов

Расчетное количество двухлористого олова растворяли в определенном объеме IM HCl, затем аликвоту полученного раствора вводили при перемешивании в токе инертного газа в водный раствор золедроновой кислоты с последующим добавлением расчетных количеств маннита и натрия цитрата и корректировкой pH полученного раствора реагента разбавленными (-0,1 М) растворами NaOH и HCl.

В предварительной серии экспериментов работали с «жидким» реагентом, то есть непосредственно после приготовления к 1 мл реагента добавляли 4 мл раствора натрия пертехнетата, "Тс, из генератора.

Количества ингредиентов соответствовали двум уровням:

- доза золедроновой кислоты, вводимая животному, рассчитана пропорционально предельной дозе при однократном введении — 4 мг/70 кг для человека (в препарате CL = 4,6—10 4 моль/л);

— молярная концентрация золедроновой кислоты в препарате сравнима по величине с молярной концентрацией других остеотропных радиофармпрепаратов (CL = 2-Ю3 -10" моль/л).

Для приготовления препаратов из лиофилизатов на основе золедро-новой кислоты — «Резорба» и «Зомета», лиофилизат растворяли в 7 мл воды для инъекций и добавляли при перемешивании в токе инертного газа 70 мкл раствора двухлористого олова в IM HCl, а затем 1 мл полученного раствора смешивали с 4 мл раствора натрия пертехнетата, "Тс, из генератора.

Определение радиохимической чистоты препаратов

Для определения РХЧ препаратов были выбраны две системы: —тонкослойная хроматография (ТСХ) в системе ацетон - силикагель-ф определение содержания свободных пертехнетат-ионов (в отдельных случаях параллельно выполняли бумажную хроматографию в системе ацето-нитрил/вода (4:1) - Ватман 1;

- бумажная хроматография в системе 0,9% NaCl - Ватман 3 ММ -определение содержания гидролизованных форм восстановленного технеция (ГВТ).

Методика определения РХЧ препарата заключается в следующем: Определение содержания свободных пертехнетат-ионов: На полоске хроматографической пластины с тонким слоем силикагеля (Art. 5553, Merck) размером 15x100 мм отмечают линию старта на расстоянии 15 мм от одного из краев, и линию фронта, находящуюся на расстоянии 80 мм от линии старта. На линию старта полоски наносят препарат в таком количестве (0,001—0,005 мл), чтобы можно было статистически достоверно зарегистрировать на радиометрической установке, по крайней мере, 0,5% активности от нанесенной. После высушивания пятна на воздухе проводят хроматографирование восходящим методом до достижения растворителем отмеченной линии фронта (ориентировочно 20 мин). В качестве растворителя используют ацетон.

В указанном режиме хроматографирования Rf пертехнетат-ионов составляет 0,95 ± 0,05.

Полученную хроматограмму вынимают из камеры, высушивают на воздухе, обклеивают с двух сторон лентой полиэтиленовой с липким слоем и измеряют скорость счёта от участка, содержащего пертехнетат-ионы, и от всей хроматограммы радиометрическим методом.

Определение содержания ГВТ: На полоске хроматографической бумаге Ватман 3 ММ размером 15x200 мм отмечают линию старта, на расстоянии 15 мм от одного из краев, и линию фронта, находящуюся на расстоянии 100 мм от линии старта. На линию старта полоски наносят препарат в таком количестве (0,001-0,005 мл), чтобы можно было статистически достоверно зарегистрировать на радиометрической установке, по крайней мере, 0,5% активности от нанесенной. После высушивания пятна на воздухе проводят хроматографирование восходящим методом до достижения растворителем

отмеченной линии фронта (ориентировочно 40 мин), используя в качестве растворителя 0,9%-й раствор натрия хлорида. В указанном режиме хрома-тографирования Ш1 гидролизованного восстановленного технеция (ГВТ) составляет 0,0 ± 0,05. Полученную хроматограмму вынимают из камеры, высушивают на воздухе, обклеивают с двух сторон лентой полиэтиленовой с липким слоем и измеряют скорость счёта от участка, содержащего ГВТ, и от всей хроматограммы радиометрическим методом.

Определение РХЧпрепарата проводят по формуле

РХЧ, % = 100 % - (содержание ГВТ, % + содержание Тс04\ %)

Методика биологических экспериментов

Исследование фармакокинетики препаратов проводили на 300 интакг-ных беспородных белых крысах и крысах с моделью костной патологии массой 170-240 г. Костная патология имитировалась переломом правого бедра. Манипуляции с животными проводились под эфирным наркозом. В течение последующих 14 дней формировалась костная мозоль, которая и служила моделью костной патологии.

Исследуемый препарат вводили в хвостовую вену в объеме 0,1-0,2 мл. Через 0,5,1, 3, 5 и 24 ч после инъекции животных забивали декапитацией. Содержание радионуклида в органах и тканях определяли методом прямой радиометрии на автоматическом спектрометре КК-350 (Венгрия). Полученные результаты рассчитывали в процентах от введенного количества. В крови рассчитывали концентрацию в процентах от введенного количества на 1 г и всю массу, принимая объем циркулирующей крови за 7% от веса тела животного.

Кроме того, были рассчитаны коэффициенты дифференциального накопления (КДН), как частное от деления величин концентрации препарата в бедренной кости с переломом и в здоровой бедренной кости и соотношение скелет/кровь как частное от деления накопления препарата в скелете к содержанию его в крови. На каждую точку использовали параллельно 3-5 животных.

Ниже представлены сравнительные результаты распределения препаратов, приготовленных с использованием различных образцов золедроновой кислоты, в организме крыс в норме (эксп. №№ 8-10 - с моделью костной патологии) через 1 ч после внутривенного введения. Исследуемые препараты уже через 1 ч после инъекции накапливаются в скелете в количестве -30-50% от введенной дозы по активности 95мТс. При этом выведение с мочой составляет 35-60%, а соотношения скелет/кровь - от 6 до -30.

Изменение концентрации золедроновой кислоты в изученных пределах (от 4,2-10 4 до 2-Ю"3 моль/л) при постоянном соотношении [Ь]/[8п2+], а также присутствие в составе препарата маннита и цитрата, не оказывает значительного влияния на распределение препарата между скелетом и мочевым пузырем.

После внутривенного введения здоровым животным препараты быстро, в течение первых 30 мин, выводятся из кровяного русла и уже к 1 ч в норме 40-50% активности выводится через почки в мочевой пузырь, накопление в котором состашшет до 60% через 3 ч, а через 24 ч после введения до 80% активности выводится из организма.

Накопление в скелете в норме составляет 30—40%, достигая максимума к 1 ч после введения, после чего наблюдается выведение препарата из здоровой кости и в течение суток содержание препарата в скелете снижается до уровня -15% от введенного количества.

У животных с моделью костной патологии препарат накапливается в здоровой кости и в скелете в целом в относительно меньших количествах. При этом наблюдается снижение его выведения из организма.

Коэффициент дифференциального накопления в поврежденной кости по отношению к здоровой достигает максимума к 5 ч после инъекции и незначительно снижается через 1 сут.

Различий в фармакокинетике препаратов, приготовленных на основе золедроновой кислоты (ЗАО «Фарм-Синтез») и лиофилизата «Зомета» (Моуагйя), не выявлено как у ингактных животных, так и у животных при моделированной костной патологии.

Лиофилизаты для приготовления препаратов золедроновой кислоты производства ЗАО «Фарм-Синтез» и «Зомета» (Мо\'агт) являются аналогами по характеру биологического поведения в организме лабораторных животных.

ВЫВОДЫ

1. На основании анализа более 700 актов федерального и регионального уровней, затрагивающих вопросы в сфере обращения лекарственных средств, внесены изменения и дополнения в Федеральный закон «О лекарственных средствах» в части государственного регулирования цен на лекарственные средства и определения понятия «фальсифицированное лекарственное средство». Разработана нормативно правовая база, позволяющая перейти от контроля готового продукта к обеспечению качества лекарственных средств на всех стадиях технологического процесса.

2. Введение фармакопейной статьи предприятия (ФСП), содержащей перечень показателей и методов контроля качества лекарственных средств, позволило отечественным производителям и зарубежным фирмам выпускать лекарственные средства по собственной нормативной документации, включая производство отечественных субстанций.

3. В целях совершенствования процедуры экспертизы материалов по лекарственным средствам, представляемых на регистрацию, оценки данных

доклинических и клинических исследований реорганизованы существовавшие до 1990 г. инспекция по качеству лекарственных средств, ГНИИСКЛС. Созданы федеральное государственное учреждение Научный центр экспертизы средств медицинского применения и региональный научный совет по экспертизе лекарственных средств при ГУ Российской академии медицинских наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН.

4. На основании выполненного исследования разработана нормативно-правовая база, регламентирующая государственную регистрацию лекарственных средств в условиях рыночных отношений, которая позволила реорганизовать существовавшие маломощные структуры научных организаций и внедрить схему государственной регистрации лекарственных средств, отвечающую международным стандартам.

5. Разработка и внедрение правил клинической практики (вСР), увеличение клинических баз, имеющих право проводить клинические исследования новых лекарственных средств позволили расширить географию городов, где проводятся клинические испытания лекарственных средств, количество Российских пациентов, участвующих в международных клинических исследованиях.

6. Показано, что развитие Российского фармацевтического рынка характеризуется такими тенденциями как бурное развитие сети аптечных учреждений розничного звена и аптечных сетей, сокращение числа оптовых посредников; увеличение доли парафармацевтической продукции; широкая компьютеризация и активное внедрение передовых информационных технологий; обострение конкуренции.

7. Показано, что основными видами влияния государства на фармацевтический рынок в условиях рыночной экономики являются: лицензирование, установление стандартов качества лекарственных средств, регулирование цен на лекарственные средства, установление правил и порядка регистрации лекарственных средств, выделение финансовых ресурсов для обеспечения населения ЛС в соответствии с законодательством о государственной социальной помощи.

8. Показано, что исследования биоэквиваленгаости являются основным методом подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств, составляющих основную долю лекарственного рынка. Совершенствование процедуры исследований по биоэквивалентности является важным этапом на пути повышения контроля качества лекарственных средств.

9. Показано, что современная методическая сторона изучения биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов в Российской Федерации приведена в соответствии с международными требованиями.

10. На примере идентификации и количественного определения ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиа-

зида, каптоприла, эритромицина, эналаприла) показаны возможности современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. РейхартД.В., ШиленкоЮ.В. Сертификация как механизм управления качеством фармацевтических препаратов. // Фарматека. — 1995. — №1. — С. 10-14.

2. Рейхарт Д.В. Перспективы фьючерской торговли лекарственными средствами. // Фарматека. - 1995. - №2. - С. 17.

3. Рейхарт Д.В., Шиленко Ю.В. Формирование цен на лекарства // Фарматека. - 1995. - №3. - С. 12-16.

4. РейхартД.В., Шиленко Ю.В., Сухинина В.А. Фармацевтический рынок: особенности, проблемы и перспективы. // М.: Славянский диалог, 1995. — 297 с.

5. РейхартД.В., ШиленкоЮ.В., ГолуховГ.Н. Маркетинговое исследование рынка платных медицинских услуг // Экономика здравоохранения. — 1996. - №4. - С. 42-44.

6. РейхартД.В., ШиленкоЮ.В., ГолуховГ.Н. Интефационный подход к развитию медико-производственного комплекса в Российской Федерации // Бюлл. НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. H.A. Семашко. - 1997. - №3. - С. 156-164.

7. РейхартД.В., Шиленко Ю.В., Голухов Г.Н. Сущность и основные особенности маркетинга на рынке услуг и товаров медико-производственного комплекса // Журн. проблем социальной гигиены и истории медицины. — 1998. - №2. - С. 45-49.

8. Маркетинг на рынке услуг и товаров медико-производственного комплекса / РейхартД.В., Голухов Г.Н., Шиленко Ю.В., Корышев В.И. // Экономика здравоохранения. — 1998. — №7. — С. 11—20.

9. РейхартД.В., Голухов Г.Н., Шиленко Ю.В. Финансово-экономическая безопасность организаций медико-производственного комплекса // Экономика здравоохранения. — 1999. — №4. — С. 19—20.

10. РейхартД.В., ГолуховГ.Н., ШиленкоЮ.В. Маркетинговые ориентиры импортеров лекарственных средств // Бюлл. НИИ социальной гигиены, экономики и управления здравоохранением им. H.A. Семашко. —1999. — №4. - С. 80-89.

11. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / РейхартД.В., Ляпунов H.A., Загорий В А и др. // Киев: Морион, 1999. — 896 с.

12. Метаболизм лекарственных препаратов / РейхартД.В., Кукес В.Г., Ра-менская Г.В. и др. // М.: Палея, 2000. — 131 с.

13. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Рейхарт Д.В., Фисенко В.П., Хабриев Р.У. и др. // М., 2000.-389 с.

14. Методические рекомендации по проведению экспертизы эффективности и безопасности новых гомеопатических лекарственных средств / Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Фисенко В.П. и др. // М., 2001. - 22 с.

15. Рейхарт Д.В. Актуальные вопросы проведения клинических исследований лекарственных средств в России // Клинич. исследования лекарств, средств в России. - 2001. - №2. - С. 2-4.

16. Рейхарт Д.В., Амосова E.H., Крылова С.Г. Противоязвенная активность серпухи венценосной, экстрактов из шлемника байкальского и облепихи крушиновидной // Сб. Актуальные проблемы эксперим. и клинич. фармакологии. Томск: Изд-воТом. ун-та, 2001. — С. 7—11.

17. Перспективы создания новых противоязвенных препаратов из растений Сибири и Дальнего Востока / Рейхарт Д.В., Крылова С.Г., Разина Т.Г., Амосова E.H. // Сб. Актуальные проблемы эксперим. и клинич. фармакологии. Томск: Изд-воТом. ун-та, 2001. - С. 82—86.

18. РейхартД.В., Шилова Н.В., СамураБ.А. Семейство березовых. Перспективы использования в онкологии // Сб. Актуальные проблемы эксперим. и клинич. фармакологии. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2001. - С. 180-182.

19. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов / Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Раменская Г.В. и др. // М., 2001. - 24 с.

20. Экспериментальное изучение противоязвенной активности экстракта корня цикория // Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Крылова С.Г. и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - №3. - С. 27-30.

21. Рейхарт Д.В. Фальсификация лекарственных средств: проблемы и направления противодействия // Материалы междунар. конф. «Мошенничество и контрафактная деятельность в России: предотвращение и борьба». -М., 2001.-С. 106-112.

22. Препараты шлемника байкальского в экспериментальной терапии язвенной болезни / Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Крылова С.Г. и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2001. - №3. - С. 31-33.

23. РейхартД.В., БагироваВ.Л., Ковалева Е.Л. Проблемы экспертизы и утверждения фармакопейных статей предприятий на лекарственные средства. // Хим.-фарм. журн. - 2002. - №1.- С. 42-43.

24. Новые возможности высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств / Рейхарт Д.В., Барам Г.И., Гольдберг Е.Д. и др. // Фарматека. - 2002. - № 11. - С. 71-74.

25. Экстракт из корней цикория как средство симптоматической терапии язвенной болезни желудка / Рейхарт Д.В., Крылова С.Г., Зуева Е.П. и др. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 2002. - Прил. 4. - С. 92-94.

26. Рейхарт Д.В. Государтсвенное регулирование клинических исследований лекарственных средств в Российской Федерации: современные тенден-

ции и перспективы // Клинич. исследования лекарств, средств в России. — 2003. -№1.- С. 8-11.

27. Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки / Рейхарт Д.В., Зуева Е.П., Крылова С.Г. и др. // Томск: Изд-во Том. ун-та. - 2003. - 212 с.

28. Клинические исследования рекомбинантной бивакцины против оспы и гепатита В у добровольцев в условиях отдаленной ревакцинации. / Рейхарт Д.В., Сергеев A.A., Сергеев А.Н. и др. // Фарматека. - 2003. — №7. -С. 24-28.

29. Клиническая фармакология препарата «Карведилол»: Методическое пособие для врачей / Рейхарт Д.В., Журавлева М.В., Раменская Г.В. и др. // М., 2003. - 28 с.

30. Рейхарт Д.В., Хабриев Р.У., Ягудина Р.И. Управление качеством лекарственных средств: Учебное пособие. М., 2003. - 108 с.

31. Рейхарт Д.В., Пашинский В.Г. Особенности создания фитопрепаратов // Рос. аптеки. - 2003. - №2. - С.48-49.

32. Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств / Рейхарт Д.В., Пальцев М.А., Кукес В.Г., Раменская Г.В. и др. // М.:Астра-ФармСервис, 2004. - 224 с.

33. Рейхарт Д.В., Белоножко В.А., Раменская Г.В. Сравнительное фарма-кокинетическое изучение атенолола после введения в различных дозах. // Тез. докл. Науч.-практич. конф, «Клиническая фармакология в России: достижения и перспективы за 30 лет (1974-2004). - 2004. - С. 25-27.

34. Методические указания по проведению качественных исследований биоэквивалентности лекарственных средств / Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Фи-сенко В.П. и др. // М., 2004. - 43 с.

35. Изучение относительной биодоступности карведилола / Рейхарт Д.В., Нечаева Е.Б., Белоножко В.А., Файнштейн С.А. // Тез. докл. IV Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М., 2004. - С. 24-25.

36. Рейхарт Д.В., Сакаев М.Р., Гайдеров A.A. Государственное регулирование клинических исследований лекарственных средств в Российской Федерации // Тез. докл. IV Междунар. конф. «Клинические исследования лекарственных средств». М., 2004. — С. 190—191.

37. Применение MEGX-теста для оценки активности изофермента цитох-рома Р-450 ЗА4: Методические рекомендации / Рейхарт Д.В., Кукес В.Г., Раменская Г.В. и др. // М., 2004. - 22 с.

38. Государственный реестр лекарственных средств / РейхартД.В., Кукес В.Г., Фисенко В.П. и др. // М., 2004. - Т. 1. - 1404 с.

39. Reihart D., PlatonovP. Clinical trial approval in Russia // The Regulatory Affairs Journal Pharma. - 2004. - Vol. 15. - № 12. - P. 871-872.

40. РейхартД.В., Сакаев M.P., Гайдеров A.A. Вопросы правового регулирования правоприменительной практики в сфере проведения клинических исследований лекарственных средств // Клинич. исследования лекарств, средств в России. - 2005. - №1-2. - С. 5-8.

41. Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи / РейхартД.В., ХабриевР.У., Чучалин А.Г. и др.// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 592 с.

42. Сборник информационно-методических материалов «Организация дополнительного лекарственного обеспечения граждан Российской Федерации» / РейхартД.В., Ягудина Р.И., Юргель Н.В. и др. // М.: ГОУ ВУНМЦ.

- 2005. - 136 с.

43. Учебный план и программа цикла тематического усовершенствования «Организация дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» /РейхартД.В., Герасимов В.Б., Ягудина Р.И. и др. // М., 2005.-14 с.

44. Количественное определение пропранолола в плазме крови методом высокоэффективной жидкостной хроматографии / РейхартД.В., Белонож-ко В.А., Раменская Г.В. и др. // Тез. докл. XII Российского конгресса «Человек и лекарство». — 2005. — 64 с.

45. Организация контрольных мероприятий и оценка эффективности реализации дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан: Методические рекомендации / РейхартД.В., ЮргельН.В., Сака-ев М.Р. и др. // М„ 2005. - 16 с.

46. РейхартД.В., Белоусов Ю.Б., ГольдбергЕ.Д., ЗиганшинаJI.E. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных // М.: ГЭОТАР-Медиа.

- 2005. - 928 с.

47. Высокоэффективная жидкостная хроматография в контроле качества лекарственных средств / РейхартД.В., Барам Г.И., ГольдбергЕ.Д. и др. // Фарматека. - 2005. №2 (98), С. 77-78.

48. Система дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан / Институт главных терапевтов Российской Федерации. Вып. 1 ред. Чучалин А.Г. Эл. версия. 2006.

49. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / РейхартД.В., Фисенко В.П., Хабриев Р.У. и др.//М., 2005.-398 с.

50. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств / Под ред. Д.В. Рейхарта. - М.: Литгерра, 2007. - 256 с. (Серия руководств «Осложнения фармакотерапии». Т. I).

51. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств: Методические указания. - М., 2008. - 32 с.

52. Высокочувствительные аналитические методы в оценке биоэквивалентности лекарственных препаратов (обзор) / Д.В. Рейхарт, В.В. Чистяков.

- Хим.-фарм. журн. 2009, Т. 43, №12. - С. 60-67.

53. Рейхарт Д.В. Исследование биоэквивалентности лекарственных препаратов в России // Фармация. - 2010. - №3. - С.5-8.

Тираж 120 экз. Заказ 158. Отпечатано на участке оперативной полиграфии ООО «Печатная мануфактура». Тел./факс (3822) 493-119. E-mail: pechat@tomsk.ru

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ Структура и развитие фармацевтического рынка связаны с состоянием здоровья населения, социальной политикой государства и использованием современных технологий при реализации лекарственных средств (ЛС). Обеспечение общества эффективными и безопасными ЛС является приоритетным направлением здравоохранения во всех экономически развитых странах мира. Специфика здравоохранения, входящего в социальную сферу, заключается в высокой роли государства в финансировании медицинских услуг и лекарственной помощи, разнообразных формах государственного регулирования медицинской и фармацевтической деятельности и сочетании их с рыночными механизмами.

Создание ЛС сопровождается последовательными этапами их юридического оформления. Они становятся объектами научного исследования, экспертизы, продуктом промышленного производства, предметом коммерции, в том числе международной. Акт признания вещества ЛС представляет собой многоступенчатое испытательное действие, связанное с оформлением и изданием официальных документов, определяющих производство и применение препарата [Федеральный закон «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998.].

С каждым годом увеличивается ассортимент ЛС. Их количество исчисляется десятками тысяч наименований. В России в 1992 г. было зарегистрировано 5669 наименований, а в 2008 г. уже более 17 тысяч наименований. Создание нового ЛС является дорогим, сложным и длительным процессом. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8-12 лет. Предотвращение появления неэффективных ЛС связано с совершенствованием действующих процедур регистрации ЛС.

В России до 1993 г., в связи с низким уровнем организации предрегистрационных исследований процедура регистрации не соответствовала мировым стандартам. Не существовало законодательной базы и подзаконных актов, которые бы регламентировали общую схему регистрации JIC, требования к заявителям новых JIC, порядок и сроки рассмотрения представленных на регистрацию материалов. Не были разработаны национальные правила GLP и GCP. Отсутствовала система обучения персонала принципам надлежащей лабораторной и клинической практики (GLP, GCP), систематического государственного контроля за условиями проведения пред- и пострегистрационных исследований ЛС. Недооценивались методы оценки биоэквивалентности JIC. Серьезным препятствием для совершенствования системы обеспечения населения JIC была недооценка современных технологий в продвижении JIC.

Анализ номенклатуры отечественных JIC показывает, что в ней практически отсутствовали оригинальные патентованные препараты. Более 90% всего ассортимента приходилось на дженерики (для сравнения в США на долю дженериков приходится всего 12% от общих продаж рецептурных лекарственных средств, в странах Европы - 30-60%). Нередко в аптеках продаются устаревшие препараты с неподтвержденной клинической эффективностью. Средний уровень брака составляет 10-20%. По мнению экспертов ВОЗ, этот показатель при надлежащем внимании к качеству не должен превышать 1%. При этом активно ведутся дискуссии о том, насколько точно дженерик может воспроизвести фармакологические и терапевтические свойства, а также профиль безопасности оригинального JIC. Проблема эквивалентности воспроизведенных JIC стоит достаточно остро ввиду большого количества доступных препаратов и явного переизбытка зарегистрированных наименований. Порой неоправданно большое количество дженериков создает серьезные проблемы для государственных органов, контролирующих качество JIC.

Таким образом, в России, после изменения общественно-экономических отношений, назрела острая необходимость в совершенствовании современной системы регистрации JIC и использовании мер государственного регулирования фармацевтического рынка, а также, с учетом преобладания воспроизведенных лекарственных средств, приведение в соответствие с международными правилами системы изучения их качества.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Разработка мер государственного регулирования социально-ориентированного фармацевтического рынка с оптимизацией системы государственной регистрации лекарственных средств и совершенствованием технологий изучения биоэквивалентности их воспроизведенных форм.

ЗАДА ЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1) изучить структуру и специфику организации деятельности субъектов фармацевтического рынка и их реформирование в переходный период;

2) дать характеристику Российского фармацевтического рынка на основе маркетингового исследования в условиях рыночной экономики;

3) провести ретроспективный анализ нормативно-правовой базы, регламентирующей меры государственного влияния на социально-ориентированный фармацевтический рынок;

4) провести ретроспективный анализ и изучить современные проблемы и основные закономерности развития системы регистрации ЛС, разработать предложения по ее модернизации;

5) внести рекомендации по организации региональных научных центров, осуществляющих экспертизу качества, эффективности и безопасности ЛС;

6) обосновать методологию официального структурирования информации о различных аспектах применения ЛС;

7) разработать методологические подходы к изучению биоэквивалентности дженериковых препаратов с использованием метода высокоэффективной жидкостной хроматографии. ,

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые, на основе данных ретроспективного анализа мероприятий по государственной системе регистрации ЛС, с целью оптимизации социально-ориентированного фармацевтического обеспечения в условиях рыночной экономики, предложены и реализованы меры государственного влияния путем совершенствования и динамического обновления законодательной базы, включенные в федеральные законы РФ «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998, «О техническом регулировании» 124-ФЗ от 27.12.2002 и «Правила государственной регистрации лекарственных средств», утвержденные Министерством здравоохранения РФ 01.12.1998 № 01/29-14. Разработаны порядок государственной регистрации ЛС, требования к их доклиническим испытаниям и клиническим исследованиям.

Показанное, по результатам маркетинговых исследований состояние фармацевтического рынка РФ, преобладание воспроизведенных лекарственных средств, явилось основанием для формирования обязательного, законодательно предусмотренного нормативного обеспечения изучения биоэквивалентности дженериков на этапе регистрации препарата (федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» №61 от 12.04.2010г.).

Впервые, с использованием жидкостной хроматографии, по оценке скоростей всасывания и количества действующих веществ, достигающих системного кровотока, при идентификации собственно их химической структуры, либо метаболитов, унифицированными методами выявления спектров поглощения, флюоресценции, иммуноферментной, радиометрической и электрохимической детекции, на примере ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла), разработаны технологии и продемонстрированы возможности современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Разработано положение о региональном научном центре по изучению ЛС. Созданный такой центр в ГУ «Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук» способен осуществлять экспертизу качества, эффективности и безопасности ЛС, аттестацию клинических баз, оценку качества документации по результатам клинических исследований регистрируемых ЛС.

По результатам научных исследований и анализа нормативно-правовых актов, регламентирующих порядок государственной регистрации ЛС, вопросы государственного регулирования цен на ЛС и гарантированного обеспечения граждан жизненно необходимыми и важнейшими ЛС, а также условий льготного обеспечения граждан ЛС в Российской Федерации, международного опыта регулирования этой сферы, разработаны предложения по совершенствованию нормативно-правовой базы, реализованные путем принятия ряда нормативно-правовых актов федерального уровня.

Выполненная работа предлагает пути влияния на процессы становления рыночных отношений на фармацевтическом рынке. Диссертационная работа позволяет: совершенствовать деятельность в сфере обеспечения населения и ЛПУ качественными ЛС с учетом опыта работы фармацевтических организаций различных форм собственности в условиях рыночных отношений; использовать более совершенные методы оценки эффективности и безопасности ЛС; использовать современные методы маркетинга при продвижении новых ЛС на фармацевтический рынок; проводить контроль фармацевтической деятельности на основе принятых законов и подзаконных актов.

РЕЗ У ЛЬ ТА ТЫ РАБОТЫ ИСПОЛЬЗОВАНЫ ПРИ ПОДГОТОВКЕ И

ВНЕДРЕНИИ:

1) Отраслевой стандарт «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения» (ОСТ ГИСЛС № 91500.05.0002-2001, утвержден приказом Министерства здравоохранения РФ № 88 от 26 марта 2001 г.);

2) Методические указания «Оценка биоэквивалентности лекарственных средств» (утверждены Минздравсоцразвития России, 2001, 2004, 2008 гг.);

3) Методические рекомендации по проведению экспертизы эффективности и безопасности новых гомеопатических лекарственных средств (утверждены Минздравом России 14 марта 2001 г.);

4) Методические рекомендации «Применение МЕвХ-теста для оценки активности изофермента цитохрома Р-450 ЗА4» (утверждены Минздравсоцразвития России 15 декабря 2004 г.);

5) Методические рекомендации «Организация контрольных мероприятий и оценка эффективности реализации дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» (утверждены Минздравсоцразвития России 07 июня 2005 г.).

Результаты научных исследований использованы при подготовке следующих законодательных и ведомственных нормативных актов:

1) Изменения к Федеральному закону «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ от 22.06.1998 (№15-ФЗ от 10.01.2003, №122-ФЗ о 22.08.2004, №231-Ф3 от 18.12.2006);

2) Федерального закона «О техническом регулировании» №184-ФЗ от 27.12.2002;

3) Национального стандарта Российской Федерации «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (ГОСТ Р 522492004, утвержден и введен в действие Постановлением Госстандарта России от 10.03.2004 № 160-ст); и

5) Положения о Совете по проведению экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств, разработанных и производимых на территории Сибири и Дальнего Востока, созданного на базе ГУ НИИ фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН (утверждено Росздравнадзором 14.12.2004).

Материалы исследований использованы при подготовке монографий:

1) Метаболизм лекарственных препаратов М. Палея, 2000.- 131 е.;

2) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ [ред. совет Д.В.Рейхарт, В.П. Фисенко, Р.У. Хабриев и др.]. - М. 2005. - 398 е.;

3) Молекулярные механизмы взаимодействия лекарственных средств М.: АстраФарм Сервис.- 2004. - 224 е.;

4) Лекарственные растения в терапии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Изд-во Томского университета. -2003,- 212 е.;

5) Государственный реестр лекарственных средств, в 2 томах М.: 2004.-3195 е.;

6) Лекарственные средства. Справочник лекарственных средств, отпускаемых по рецепту врача (фельдшера) при оказании дополнительной бесплатной медицинской помощи отдельным категориям граждан, имеющим право на получение государственной социальной помощи. /Под ред. Р.У. Хабриева, А.Г.Чучалина. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.- 800 е.;

7) Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств. /Под ред. Д.В.Рейхарта - М.:Литтерра, 2007.-256 с. (Серия руководств "Осложнения фармакотерапии". Том I).

Материалы исследований использованы при подготовке следующих учебных пособий и программ:

1) Управление качеством лекарственных средств: Учебное пособие / Р.У. Хабриев Д.В. Рейхарт, Р.И. Ягудина. - М. 2003. - 108 е.;

2) Учебный план и программа цикла тематического усовершенствования «Организация дополнительного лекарственного обеспечения отдельных категорий граждан» / Д.В.Рейхарт [и др.]. М.: 2005. - 14 е.;

3) Сборник информационно-методических материалов «Организация дополнительного лекарственного обеспечения граждан Российской Федерации» /Д.В.Рейхарт [и др.]. М.: ГОУ ВУНМЦ, 2005. - 136 с.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Оптимизация социально-ориентированного фармацевтического обеспечения и системы регистрации лекарственных средств даже в условиях рыночной экономики должна быть обеспечена разработкой мер государственного влияния путем совершенствования и динамического обновления законодательной базы.

- В условиях территориальной разобщенности субъектов федерации, одним из решений обеспечения надлежащей практики надзорных мероприятий по своевременной и адекватной экспертизе лекарственных средств, произведенных в регионах России, является разработка концепции деятельности и создание региональных, с достаточной научной базой и компетенцией, центров по их изучению.

Обеспечение безопасности, переносимости и эффективности лекарственных средств, определяющих их высокое качество, достигается обязательным принятием государственного информационного стандарта, включающего фармакопейную, формулярную, клинико-фармакологическую статьи и паспорт лекарственного средства.

Совпадение скорости всасывания и количества действующих веществ, достигающих системного кровотока, при оценке собственно химической структуры, либо их метаболитов унифицированными методами выявления спектров поглощения, флюоресценции, иммуноферментной, радиометрической и электрохимической детекции, определяет фармакокинетическую идентичность, или биоэквивалентность конкретной лекарственной формы и дозировки воспроизведенного препарата оригинальному лекарственному средству.

АПРОБАЦИЯ И РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ

Основные результаты исследования были доложены на:

1) Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2000-2002 г.г.);

2) Третьей международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, октябрь 2003 г.);

3) Всероссийском совещании по вопросам государственного регулирования в сфере обращения ЛС и медицинской техники (Москва, октябрь 2004 г.);

4) Всероссийской фармацевтической конференции «Производители лекарственных средств на фармацевтическом рынке России: Стратегия развития» (Москва, март 2005 г.);

5) XI Всероссийской конференции «Аптечная сеть России» (Москва, март 2006 г.);

6) Всероссийской конференции «Аптечный форум: от производителя до аптеки и потребителя» (Москва, апрель, 2006 г.);

7) VI' Международном ' форуме «Здравоохранение, фармация, мединдустрия-2007» (Сочи, сентябрь, 2007 г.);

8) XIV Международной конференции Института Адама Смита «Российский фармацевтический форум» (Санкт-Петербург, май, 2008 г.);

9) XV Международной конференции Института Адама Смита «Российский фармацевтический форум» (Санкт-Петербург, май, 2009 г.);

10) Российской научной конференции «Актуальные проблемы фармакологии», посвященной 25-летию НИИ фармакологии СО РАМН и памяти академика РАМН Е.Д.Гольдберга» (Томск, май, 2009 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 51 печатная работа. 8 из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ Диссертационная работа состоит из введения, шести глав, общих выводов и приложения. Работа изложена на 263 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, 38 рисунков и 8 приложений. Список литературы включает 160 источников (из них 129 иностранной) литературы.

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании анализа более 700 актов федерального и регионального уровней, затрагивающих вопросы в сфере обращения лекарственных средств, внесены изменения и дополнения в Федеральный закон «О лекарственных средствах» в части государственного регулирования цен на лекарственные средства и определения понятия «фальсифицированное лекарственное средство». Разработана нормативно правовая база, позволяющая перейти от контроля готового продукта к обеспечению качества лекарственных средств на всех стадиях технологического процесса.

2. Введение фармакопейной статьи предприятия (ФСП), содержащей перечень показателей и методов? контроля1 качества лекарственных средств, позволило отечественным производителям и зарубежным фирмам выпускать лекарственные средства по собственной нормативной документации, I включая производство отечественных субстанций.

3. В целях совершенствования процедуры экспертизы материалов по лекарственным средствам, представляемых на регистрацию, оценки данных доклинических и клинических исследований реорганизованы существовавшие до 1990 г. инспекция по качеству лекарственных средств, ГНИИСКЛС. Созданы федеральное государственное учреждение Научный центр экспертизы. средств • • медицинского л <., применения и региональный' научный совет по экспертизе лекарственных средств при ГУ Российской Академии Медицинских Наук НИИ фармакологии Сибирского отделения РАМН.

4. На основании выполненного исследования разработана нормативно-правовая база, регламентирующая государственную регистрацию лекарственных средств в условиях рыночных отношений, которая позволила реорганизовать существовавшие маломощные структуры научных организаций и внедрить схему государственной регистрации лекарственных средств, отвечающую международным стандартам. I

5. Разработка и внедрение правил клинической практики (вСР), увеличение клинических баз, имеющих право проводить клинические исследования новых лекарственных средств позволили расширить географию городов, где проводятся клинические испытания лекарственных средств, количество Российских пациентов, участвующих в международных клинических исследованиях.

6. Показано, что развитие Российского фармацевтического рынка характеризуется такими тенденциями как бурное развитие сети аптечных учреждений розничного звена и аптечных сетей, сокращение числа оптовых посредников; увеличение доли парафармацевтической продукции; широкая компьютеризация и активное внедрение передовых информационных технологий; обострение конкуренции.

7. Показано, что основными1 видами влияния государства на фармацевтический рынок в условиях рыночной экономики являются: лицензирование, установление стандартов качества лекарственных средств, регулирование цен на лекарственные средства, установление правил и порядка регистрации лекарственных средств, выделение финансовых ресурсов для обеспечения населения ЛС в соответствии с законодательством о государственной социальной помощи.

8. Показано, что исследования биоэквивалентности являются основным методом подтверждения эффективности и безопасности воспроизведенных лекарственных средств,' составляющих.основную долю лекарственного рынка. Совершенствование процедуры исследований по биоэквивалентности является важным этапом на пути повышения контроля качества лекарственных средств.

9. Показано, что современная методическая сторона изучения биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных препаратов в Российской Федерации приведена в соответствии с международными требованиями.

10. На примере идентификации и количественного определения ряда лекарственных препаратов (доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла) показаны возможности современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющие с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств.

Заключение

Таким образом, исследование биоэквивалентности препаратов доксазозина, мебгидролина, гидрохлоротиазида, каптоприла, эритромицина, эналаприла, золедроновой кислоты показали хорошую связку современной системы хроматографического разделения и детектирования соединений в биологических жидкостях, позволяющую с высокой надежностью оценивать качество воспроизведенных лекарственных средств. I *