Автореферат и диссертация по медицине (14.01.16) на тему:Совершенствование подходов к выявлению и диагностике туберкулеза в территории с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции

На правах рукописи

СПИРИДОНОВА Лилия Геннадьевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ПОДХОДОВ К ВЫЯВЛЕНИЮ И ДИАГНОСТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗА В ТЕРРИТОРИИ С ВЫСОКОЙ РАСПРОСТРАНЕННОСТЬЮ

ВИЧ-ИНФЕКЦИИ

14.01.16 - Фтизиатрия 14.02.03 - Общественное здоровье и здравоохранение

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-Зноя 2011

Москва 2011

4858937

Диссертация выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Сазыкин Валерий Леонидович доктор медицинских наук Фролова Ольга Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Шилова Маргарита Викторовна доктор медицинских наук, профессор Сон Ирина Михайловна

Ведущая организация:

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Защита состоится 16 ноября 2011 года в 14 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.06 в зале Диссертационного совета №2 (к. 274) НИЦ ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М.Сеченова МЗ и СР РФ (119991, г.Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первого Московского государственного медицинского университета им. И. М. Сеченова МЗ и СР РФ (117997, г. Москва, пр. Нахимовский, д. 49)

Автореферат разослан 14 октября 2011 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Грачева Марина Петровна

2

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность проблемы

Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Российской Федерации остается напряженной (Скачкова Е. И. и др., 2009; Шилова М. В. и др., 2009; Сельцовский П. П., 2010; Трифонова Н. Ю., 2010).

Значительным фактором, влияющим на заболеваемость туберкулезом в последние годы, стало распространение ВИЧ-инфекции (Фролова О. П. и др., 2002, 2009; Морозова Т. И. и др., 2006; Скачкова Е. И. и др., 2006, 2009; Currie Christine S. M. et all., 2003; WHO report 2009). Основной проблемой больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, является нетипичное течение туберкулезного процесса на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, которое характеризуется неспецифичностью клинических симптомов, минимальными рентгенологическими проявлениями, быстрым прогрессировалием туберкулеза (Фролова О. П. и др., 1998, 2004,2009; Ерохин В. В. и др., 2005; Морозова Т. И. и др., 2006; Сотниченко С. А., 2006; Корнилова З.Х. и др., 2008,2010; Kamran Khan et all., 2008).

Стертые или атипичные клинические и рентгенологические проявления туберкулеза у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции часто приводят к несвоевременному выявлению и диагностике туберкулеза. Кроме того, клинико-биохимические показатели крови у больных с такой сочетанной инфекцией отличаются изменениями, не соответствующими традиционным критериям оценки состояния больного (Сотниченко С.А. и др., 2009; Хаертынова И.М. и др., 2009).

Такие особенности течения туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции обуславливают особые подходы как в выявлении, так и в диагностике туберкулеза, особенно в территориях с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции.

Цель исследования

Снижение заболеваемости туберкулезом в территории с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции путем совершенствования подходов к его выявлению и диагностике.

Задачи исследования

1. Оценить роль социально-экономических, медико-демографических и биологических факторов в формировании заболеваемости туберкулезом в территории с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции.

2. Провести анализ эпидемической ситуации по туберкулезу, со-

четанному с ВИЧ-инфекцией, в регионе.

3

3. Оценить информативность современных методов выявления и диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией.

4. Разработать практические рекомендации по выявлению и диагностике туберкулеза в территории с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции. .

Научная новизна

Установлены основные причины неблагополучия по туберкулезу в Оренбургской области: высокая распространенность ВИЧ-инфекции, частая регистрация устойчивости возбудителей туберкулеза к лекарственным препаратам.

Установлены медико-социальные особенности контингента больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в регионе, неблагополучном по ВИЧ-инфекции.

Определена результативность бактериологической диагностики туберкулеза у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Установлена зависимость изменений клинических и биохимических лабораторных показателей от уровня снижения СД-4 лимфоцитов у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией.

Практическая значимость

Оценена информативность различных методов выявления и диагностики туберкулеза у больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

Разработаны рекомендации по совершенствованию методов выявления и диагностики туберкулеза, в том числе у больных ВИЧ-инфекцией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущими причинами неблагополучия эпидемической ситуации по туберкулезу в Оренбургской области являются:

- высокая распространенность ВИЧ-инфекции в регионе (899,5 на 100 тыс. населения, в РФ - 320,5);

- частая устойчивость возбудителей туберкулеза к лекарственным препаратам (у 21,2% впервые выявленных больных туберкулезом установлена первичная множественная лекарственная устойчивость выделяемых микобактерий, в РФ - 13%).

2. Высокая распространенность ВИЧ-инфекции в регионе обеспечивает медико-социальное неблагополучие контингента больных сочетанной инфекцией (неработающие, трудоспособного возраста, -80,8%, употребляющие наркотики - 62,2%, прибывшие из пенитенциарных учреждений - 57,1%).

3. При высокой распространенности ВИЧ-инфекции в субъекте федерации лучевые методы выявления и диагностики туберкулеза снижают свою значимость в связи с нетипичной рентгенологической картиной туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции.

4. Частота бактериовыделения у больных туберкулезом достоверно не различается при наличии ВИЧ-инфекции и без нее. Методом люминесцентной микроскопии у больных ВИЧ-инфекцией она составляет - 52,6% (без ВИЧ-инфекции - 53,1%), Циль-Нельсена - 27,6% (без ВИЧ-инфекции - 32,3%), классическим бактериологическим - 53,8% (без ВИЧ-инфекции - 56,2%), методом посева на автоматизированной системе ВАСТЕС МвГГ 960 - 58,7% (без ВИЧ-инфекции - 63,2%).

5. Выраженность патологических изменений в клиническом и биохимическом анализах крови у больных сочетанной инфекцией зависит от уровня снижения СБ-4 лимфоцитов и характеризуется выраженным интоксикационным и умеренным гепатотоксическим синдромом (анемия с уровнем гемоглобина менее 96 г/л, палочкоядерный сдвиг более 0,69х109/л, лимфопения менее 0,69*10%, повышение СОЭ выше 52 мм в час, снижение общего белка менее 52 г/л, альбуминов менее 24 г/л, увеличение у-глобулинов выше 22 г/л, нарастание тимоловой пробы до 8,5 ед и выше).

Внедрение результатов исследования

Материалы диссертационного исследования внедрены в работу ГУЗ «Оренбургский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями» и ГУЗ «Оренбургский областной клинический противотуберкулезный диспансер», включены в лекционный курс и практические занятия кафедры фтизиатрии и кафедры эпидемиологии и инфекционных болезней ГОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрав-соцразвития России.

Апробация работы

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенном заседании проблемной комиссии ««Гигиена, экология, эпидемиология, общественное здоровье и здравоохранение» и кафедры фтизиатрии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России 08.09.2011 г. Основные положения работы были представлены и обсуждены на научно-практических конференциях фтизиатров Оренбургской области (2008, 2009, 2010); на областных научно-практических конференциях по проблемам ВИЧ-

5

инфекции (Оренбург, 2010, 2011); на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии» (Оренбург, 2010); на XX ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (Барселона, 2010); на региональной межвузовской конференции «Актуальные проблемы экологии, гигиены и эпидемиологии» (Оренбург, 2011).

Личный вклад автора

Автором проведен глубокий анализ эпидемической ситуации по туберкулезу и ВИЧ-инфекции в регионе, оценены факторы, влияющие на эпидемический процесс. Составлены карты обследования и разра-боточные таблицы, содержащие данные историй болезни 382 больных туберкулезом, лично проведены исследования клинико-биохимических показателей крови. Автор проанализировала и обобщила полученные данные, на достаточном уровне провела статистическую обработку результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 2 статьи в журналах, включенных в перечень изданий, рекомендуемых ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах, состоит из введения, обзора литературы, трех глав с изложением материалов, методов и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложения. Указатель литературы включает 183 источника (132 отечественных и 51 зарубежных). Работа содержит 19 таблиц, 18 рисунков и два клинических наблюдения.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы

Анализ эпидемической ситуации по туберкулезу и ВИЧ-инфекции проводился на основании оценки динамики основных эпидемиологических показателей (заболеваемости населения туберкулезом, распространенности туберкулеза, смертности от туберкулеза, заболеваемости ВИЧ-инфекцией, распространенности ВИЧ-инфекции). Были проанализированы данные форм государственного статистического наблюдения: № 8 «Сведения о больных туберкулезом», № 33 «Сведения о заболеваниях активным туберкулезом» в пе-

риод 1986 - 2009 гг., № 61 «Сведения о контингентах больных ВИЧ-инфекцией» в период 2000 - 2009 гг. Вычислялись темпы их сдвига за один год, а также суммарно за весь изучаемый период. Рассчитывались интенсивные показатели (заболеваемость сочетанной инфекцией, удельный вес числа больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, удельный вес и заболеваемость туберкулезом мигрантов), экстенсивные показатели (клиническая структура впервые выявленного туберкулеза, возрастно-половой состав заболевших туберкулезом). Проведена оценка социально-экономических показателей: уровня денежных доходов населения региона и доля населения с доходами ниже прожиточного минимума на основании анализа данных Федеральной службы государственной статистики по Оренбургской области в период 2000 - 2009 гг.

Объектом исследования стали 382 больных обоего пола в возрасте от 18 до 60 лет, поступившие для диагностики и лечения туберкулеза в Оренбургский областной клинический противотуберкулезный диспансер (ООКПТД) в 2008 - 2009 гг. Основную группу составили 156 впервые выявленных больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией, в контрольную группу вошли 226 впервые выявленных больных туберкулезом без ВИЧ-инфекции. Для оценивания медико-социальных данных и изменений клинических проявлений заболевания использовались выкопиро-ванные данные медицинских карт стационарного/амбулаторного больного (учетная форма № 3-туб., № 25-у).

Клинико-биохимические лабораторные исследования проводились в клинико-диагностической лаборатории ООКПТД и включали определение уровня гемоглобина, СОЭ, количества лейкоцитов, подсчет лейкоцитарной формулы, определение общего белка, белковых фракций, билирубина, тимоловой пробы, аминотрансферраз, мочевины, креатинина. Из показателей клеточного иммунитета методом иммунофлюоресценции определялось количество CD-4 лимфоцитов.

Все исследования проводились с использованием унифицированных методик и согласно инструкциям, утвержденным приказом МЗ РФ № 380 от 25.12.1997 г. «О состоянии и мерах по совершенствованию лабораторного обеспечения диагностики и лечения пациентов в учреждениях здравоохранения Российской Федерации».

Выявление М. tuberculosis проводили в бактериологической лаборатории ООКПТД следующими методами: бактериоскопическое исследование с окраской по Циль-Нельсену, люминесцентная микроскопия из

7

осадка с окраской аурамином-родамином по Бою, посевы на плотные питательные среды Левенштейна-Йенсена и «Новую», посев на жидкую питательную среду Middlebrook 7Н9 на автоматизированной системе ВАСТЕС MGIT 960. Микробиологическая диагностика туберкулеза проводилась в соответствии с методиками, изложенными в приложениях 10,11 к приказу МЗ РФ №109 от 02.03.2003 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации», а также в соответствии с инструкцией, прилагаемой к автоматизированной системе ВАСТЕС MGIT 960.

При статистической обработке материала для анализа показателей, имеющих нормальное распределение Гаусса, использовались методы параметрической статистики (вычисление средних арифметических значений, средней ошибки средних арифметических значений и среднеквадратичного отклонения). Для сравнения групп по количественным признакам применялся непараметрический метод определения U-критерия Манна-Уитни и определялся уровень значимости различий (р). Для сравнения качественных признаков (клинических симптомов, рентгенологических изменений) использовались двухвходовые таблицы с оценкой данных с помощью критерия х2. Для обработки результатов исследования был использован пакет прикладных программ математической статистики «STATISTICA» в разделах пакетов «суммарной статистики» и «дискриминантного анализа». Различия между показателями считались достоверными при р<0,05.

Анализ влияния различных предикторов на уровень показателя заболеваемости туберкулезом в Оренбургской области, также выявление зависимости изменений клинико-биохимических показателей от уровня CD-4 клеток проводился с использованием пакета прикладных программ STATISTICA, версия 8.0 (Microsoft, USA) в разделе «Непараметрическая статистика/корреляция». Для оценки воздействия факторов вычислялись коэффициенты корреляции по методу Спирме-на и достоверность их значений.

Результаты и обсуждение

Изменения показателя заболеваемости туберкулезом в Оренбургской области (рисунок 1) до 2002 года были сходными со средними по РФ. С 2003 года показатель территориальной заболеваемости имел среднегодовой темп роста 4,3%, и его значения стали превышать среднероссийский уровень с тенденцией увеличения разрыва от 4% до 28% в 2009 году.

g ^ # # ^ ^ $ i1 # $ $ i i $ i i i i an

—•— Оренбургская область —Российская Федерация

Рисунок 1: Заболеваемость туберкулезом в Оренбургской области и Российской Федерации на 100 тыс. населения (форма №8)

Показатель распространенности туберкулеза в Оренбургской области имел тенденцию к росту с 2004 г. со среднегодовым темпом 1,7%, тем не менее, оставаясь в фазе стабилизации, не выходя за рамки 2,0% (рисунок 2). В Российской Федерации отмечалось снижение показателя распространенности на 16% с 218 до 185 на 100 тысяч населения, со среднегодовым темпом снижения 3,2%, и в 2009 году разница между значениями показателя составила 16%.

300 250 200 150 100 50 0

g # # # #•> ¿f ^ $ jP £ i # £ á?

—♦—Оренбургская область —•—•Российская Федерация

Рисунок 2: Распространенность туберкулеза среди населения Оренбургской области и Российской Федерации на 100 тысяч населения

Проведен корреляционный анализ влияния различных факторов на заболеваемость туберкулезом в Оренбургской области. Рассматривались социально-экономические факторы - уровень денежных доходов населения региона и доля населения с доходами ниже бюджета прожиточного минимума; медико-демографические - заболеваемость и распространенность ВИЧ-инфекции, уровень миграции населения из регионов с неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу; биологический -

m лт-ш „, з«5 lis Ш jíL¿№

¡ts 173 ^j^MbaJ» jV rf Л

"" «1 31* MS t^RMg- j -»ni 1ЙЧ 201 204 íftí

166 16«

лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза к противотуберкулезным препаратам.

Ведущие факторы, оказывающие влияние на показатель заболеваемости туберкулезом, расположенные по степени их воздействия, представлены на рисунке 3.

t---------т---1-Г г >

Расироетраяшнояъ УделишВ вес Количество Звболаваемоот Домбияых Уровень доходов ВИЧ-инфекции мрвнчно8ШУ мигрантов среди мигрантов населеин«

МБГ

Рисунок 3: Факторы, оказывающие влияние на заболеваемость туберкулезом, расположенные по уровню значений коэффициента корреляции

Максимальное влияние на заболеваемость туберкулезом в области оказывает уровень распространенности ВИЧ-инфекции, коэффициент корреляции составил 0,87 (п=10, р=0,001) и уровень удельного веса больных с первичной множественной лекарственной устойчивостью МБТ-1=0,75; п=10,р=0,01.

Проанализированы основные эпидемиологические показатели по ВИЧ-инфекции и их влияние ситуацию по туберкулезу в регионе. Показатель распространенности ВИЧ-инфекции (рисунок 4) в Оренбургской области в период 2005 - 2009 гг. увеличился на 42% и составил в 2009 году 899,3 на 100 тыс. населения, что превысило среднероссийские значения в 2,8 раза.

2007

2009

В Оренбургская область О Российская Федерация

Рисунок 4: Распространенность ВИЧ-инфекции в Оренбургской области и Российской Федерации на 100 тысяч населения (форма № 61)

В результате своего закономерного развития ВИЧ-инфекция в настоящее время у значительного числа больных достигла поздних стадий. В связи с выраженным снижением иммунитета именно в этой группе регистрируется высокая заболеваемость туберкулезом. Удельный вес числа больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции среди контингента всех больных ВИЧ-инфекцией в области в период 2005 - 2009 гг. вырос в 3,5 раза и составил в 2009 году 34,7%.

При высокой распространенности ВИЧ-инфекции увеличивается заболеваемость сочетанной инфекцией. Показатель заболеваемости сочетанной инфекцией (рисунок 5) в Оренбургской области имел тенденцию к росту со среднегодовым темпом 39% и в 2009 году превысил средние значения по России в 1,9 раза. Удельный вес числа случаев сочетанной инфекции среди всех больных туберкулезом в регионе составил 22%, среди всех больных ВИЧ-инфекцией 32%.

2005 2006 2007 2008 2009

В Оренбургская область В Российская Федерация

Рисунок 5: Заболеваемость сочетанной инфекцией в Оренбургской области и Российской Федерации на 100 тысяч населения

Другим фактором, оказывающим значительное влияние на заболеваемость туберкулезом, является широкое распространение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью МБТ. С 2005 года в области удельный вес числа впервые выявленных больных, выделяющих микобактерии туберкулеза с МЛУ, увеличился более, чем в 2 раза, и составил 21,2%, что в настоящее время превышает среднероссийские значения среди всех впервые выявленных больных туберкулезом в 1,6 раз (рисунок 6). Это оказывает влияние на заболеваемость туберкулезом путем накопления источников инфекции в связи с низкой эффективностью лечения.

2005 2006 2007 2008 2009

В Оренбургская область 3 Российская Федерация

Рисунок 6: Удельный вес МЛУ (%) среди впервые выявленных больных ТОД в Оренбургской области и Российской Федерации (форма № 33)

Важным демографическим фактором, влияющим на эпидемическую ситуацию по туберкулезу в области, является высокая приграничная миграция населения из республики Казахстан, характеризующейся неблагополучной эпидемической ситуацией по туберкулезу. Общее число зарегистрированных иностранных граждан прибывших в период 2005 - 2009 гг. снизилось на 70,3%. Количество больных туберкулезом среди мигрантов за этот период уменьшилось более, чем в 2 раза и составило в 2009 году 3,4°/оо, что указывает на снижение воздействия демографического фактора на заболеваемость туберкулезом в области в последние годы.

При изучении контингентов впервые выявленных больных туберкулезом, сочеганным с ВИЧ-инфекцией, распределение пациентов по стадиям ВИЧ-инфекции было следующим: у 5 больных была установлена 2В стадия ВИЧ-инфекции, у 3 - 3 стадия, у 13 - 4А стадия, у 58 - 4Б стадия, у 67 - 4В ст., у 10 - 5 стадия ВИЧ-инфекции. В группе больных, имеющих сочетанную инфекцию, мужчины составили 83,7%, женщины - 16,3%, в контрольной группе: мужчины - 66,4%, женщины - 33,6% (р=0,04). Средний возраст мужчин составил 32,1±0,57 лет, женщин -30,3± 1,96 лег. Среди всех больных городскими жителями являлись 71,1%, сельскими жителями - 28,9% пациентов, в контрольной группе -41,1% и 58,9% соответственно (р=0,04).

Контингент впервые выявленных больных туберкулезом, сочетан-ным с ВИЧ-инфекцией, в Оренбургской области представлен преимущественно городскими жителями - 71,1% (КГ - 41,1%, р=0,03), имеющими удовлетворительные условия проживания (56,4%), не состоявшими в браке (62,2%). Более чем в 80% случаев пациенты не имели постоянного мес-

та работы и регулярного источника доходов (в КГ - 46,0%, р=0,03). Пребывание в исправительно-трудовых учреждениях в анамнезе регистрировалось у 57,1% больных (в КГ -14,1%, р=0,02). Среди впервые выявленных больных туберкулезом, сочетанном с ВИЧ-инфекцией, в 62,2% случаев пациенты подтверждали употребление психоактивных веществ (в КГ-2,2%, р=0,01).

Заболевание туберкулезом у больных ВИЧ-инфекцией имело преимущественно острое начало - в 62,8% случаев (в КГ - 30,1%, р=0,03). Основным клиническим симптомом заболевания туберкулезом у больных ВИЧ-инфекцией было повышение температуры (таблица 1), чаще (в 80,3%) гек-тического характера до 39-40°С, из них у 47,3% пациентов гипертермия и слабость были единственным клиническим проявлением. У 18,2% больных выраженный интоксикационный синдром характеризовался слабостью, вялостью, заторможенностью, которые соответствовали септическому состоянию. Похудание с быстрой потерей веса от 5 до 15 кг в течение 1-2 недель отмечали 32,1% больных.

Таблица 1

Основные клинические симптомы заболевания туберкулезом у больных ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции

Больные ВИЧ- Больные без

Клинические симптомы инфекцией ВИЧ-инфекции Р

(п=131) (а= 152)

Абс. % Абс. %

Повышение температуры 119 90,8 74 48,7 0,01

Потеря веса 42 32,1 36 23,7 0,09

Слабость 97 74,0 55 36,2 0,01

Потливость 6 4,6 15 9,9 0,04

Кашель 29 22,1 58 38,2 0,04

Одышка 41 31,3 38 25,0 0,07

Боли в грудной клетке 12 9,2 37 24,3 0,01

Кровохаркание 4 3,1 6 3,9 0,1

Бронхолегочные симптомы отсутствовали или были слабовыражен-ными, чаще регистрировалась одышка с ЧДЦ до 35 - 45 в минуту при незначительной физической нагрузке. Достоверно чаще в исследуемой группе при сравнении с контрольной группой преобладали симптомы интоксикации (лихорадка, слабость) и достоверно реже - бронхоле-

точные симптомы (кашель, боли в грудной клетке). Кровохаркание было редким симптомом и регистрировалось с одинаковой частотой в обеих группах. Необходимо отметить, что у 55 (41,9%) больных имело место увеличение лимфатических узлов: внутригрудных, мезентериаль-ных, периферических. У 7 (12,7%) пациентов лимфоаденопатия сопровождалась образованием свищей.

Для определения факторов, отрицательно влияющих на выявление и диагностику туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, были проанализированы обстоятельства и сроки выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией на поздних стадиях (145 пациентов). Из них заболевание туберкулезом было выявлено по обращению в 84,6% случаев (в КГ -62,3%, р=0,04), при профилактических осмотрах - в 13,5% (в КГ - 34,3%, р=0,02), по контакту -1,9% (в КГ - 3,4%, р=0,04). Основным местом выявления туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией были различные стационары - 51,1% случаев, в контрольной группе - 33,4% (р=0,04). В половине этих случаев (48,9%) больные госпитализировались в инфекционный стационар с диагнозом «Лихорадка неясного генеза». У 28,8% больных туберкулез был выявлен в поликлинике по месту жительства, (в КГ у 55,5%, р=0,03), у 19,2% больных диагноз туберкулеза был установлен при обращении в центр СПИД.

Анализ сроков диагностики туберкулеза показал, что у 32,5% больных на поздних стадиях ВИЧ-инфекции диагноз был установлен в период более 3 месяцев от начала заболевания (в КГ -19,9%), что способствует как прогрессированию туберкулезного процесса у пациента, так и распространению инфекции среди окружения при отсутствии специфического лечения. При оценке причин несвоевременной диагностики туберкулеза достоверно чаще диагноз туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией был установлен несвоевременно по вине пациента (не явка на дообследование, отсутствие больного по месту проживания) -55,3%, в КГ - 71,2%, р=0,04. Сложность установления диагноза туберкулеза у таких больных составила 40,4% случаев (в КГ -24,4%, р=0,02).

Анализ распределения клинических форм туберкулеза при выявлении заболевания, установил, что преобладающей формой туберкулезного процесса у больных ВИЧ-инфекцией была инфильтративная (рисунок 5), но нами отмечена частая нижнедолевая локализация патологических изменений в этой группе пациентов - 28,4%, которые трактовались как неспецифическая пневмония, что приводило к несвоевременной диагностике туберкулеза.

14

В Больные ВИЧ-инфекцией 60

□ Больные без ВИЧ-инфекции

Рисунок 5: Распределение клинических форм туберкулеза, определимых при выявлении заболевания (%\ у больных ВИЧ-инфекцией и без ВИЧ-инфекции.

У больных ВИЧ-инфекцией высокий удельный вес составила милиарная форма туберкулеза - 11,5%. Это создавало трудности установления диагноза, так как милиарные изменения у таких больных в 42,3% случаев определялись только при использовании дополнительного метода исследования - компьютерной томографии, который у данной группы пациентов применялся после исключения других вторичных заболеваний.

Увеличение внутригрудных лимфатических узлов, выявляемых при рентгенологическом исследовании, часто (в 13,4% случаев) сопровождалось увеличением периферических лимфоузлов (затылочных, шейных, подмышечных), что расценивалось как лим-фоаденопатия и служило причиной несвоевременного установления диагноза туберкулеза.

Рентгенологически в легких у 20% больных изменения отсутствовали или проявлялись в виде интерстициальных изменений, которые при летальном исходе соответствовали милиарному туберкулезу легких. У 40% больных выявляли значительное расширение корней легких за счет увеличения внутригрудных лимфатических узлов, в половине случаев сочетающееся с распространенными пневмоническими фокусами с участками просветления за счет распада легочной ткани. В целом рентгенологические изменения у больных ВИЧ-инфекцией характеризовались следующими особенностями, представленньгми в таблице 2.

Таблица 2

Рентгенологические изменения у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и без ВИЧ-инфекции

Изменения на рентгенограмме Больные ВИЧ-инфекцией Гп=145) Больные без ВИЧ-инфекции (п=226) Р

Типичные изменения 46,7% 95,5% 0,01

Локализация в нижних долях 10,2% 2,7% 0,01

Поражение ВГЛУ 17,3% 0,9% 0,01

Милиарная форма 11,5% 0,9% 0,01

Без изменений 14,3% 0 0,01

Всего 100% 100% -

При оценке результатов бактериоскопического исследования было установлено, что процент бактериовыделения у больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, составил 52,6% (таблица 3). Исследование диагностического материала люминесцентным методом давало более информативные результаты, чем методом Циль-Нельсена (52,6% и 27,6% соответственно, р<0,01).

Таблица 3

Результаты обнаружения микобшаерий баетериоскопическими методами у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и без ВИЧ-инфекции

Метод Больные сочетанной инфекцией Больные без ВИЧ-инфекции Р

п Положит, результат п Положит, результат

Абс. % Абс. %

Окраска по Циль-Нельсену 145 40 27,6 226 73 32,3 0,7

Люминесцентный метод 145 76 52,6 226 120 53,1 0,9

При сравнении результатов бактериовыделения в исследуемой и контрольной группах больных полученные данные не имели статистически достоверной разницы. У больных туберкулезом, сочетанием с ВИЧ-инфекцией, в 9,2% случаев в мокроте были обнаружены МЛиЬегси^э при отсутствии клинических и рентгенологических изменений в легких.

При проведении бактериологического исследования положительный результат был получен в 58,3%. Из них в 3,4% случаев МБТ были высеяны на жидкой среде Middelbrook 7Н9, в 7,1% М. tuberculosis росли только на плотной питательной среде. При сравнении результатов, полученных двумя кулыуральными методами, не было выявлено достоверных различий (таблица 4).

Таблица 4

Результаты обнаружения микобакгерий бактериологическими методами у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и без ВИЧ-инфекции

Метод Больные сочеган-ной инфекцией Больные без ВИЧ-инфекции Р

п Положит, результат п Положит, результат

Абс % Абс %

Посев на плотные среды 145 78 53,8 226 127 56,2 0,1

Посев на автоматизированной системе ВАСТЕС MGIT960 102 59 57,8 114 72 63,2 0,09

Скорость выявления возбудителя на среде М1сИе1Ьгоок 7Н9 колебалась в пределах 5-42 суток, составляя в среднем 15,4±1,8 суток. В то же время продолжительность культивирования того же самого материала на плотной яичной среде «Новая» с момента посева до появления видимого роста колебалась в пределах 16-90 дней (в среднем 42,3±2,7 суток).

Результаты определения лекарственной чувствительности выделенных культур представлены в таблице 5.

Таблица 5

Результаты лекарственной устойчивости МБТ у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции и без ВИЧ-инфекции

Лекарственная чувствительность Больные ВИЧ-инфекцией (п=85) Больные без ВИЧ-инфекции (п=146) Р

Абс. % Абс. %

Чувствительные 33 38,8 72 49,3 0,04

Монорезистентные 12 14,2 24 16,4 0,08

Полирезистентные 16 18,8 23 15,8 0,08

МЛУ 24 28,2 27 18,5 0,04

Всего 85 100 146 100 -

У больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, лекарственно-устойчивые штаммы обнаружены у 61,2% больных, из них половину составляли штаммы с множественной лекарственной устойчивостью.

Для оценки состояния больных туберкулезом на различных стадиях ВИЧ-инфекции были проведены исследования показателей общего клинического и биохимического анализов крови, результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Изменения показателей крови у больных туберкулезом на различных стадиях ВИЧ-инфекции (ИГ-1,2,3) и без ВИЧ-инфекции (КГ)

Показатели, единицы измерения Норма ИГ-1 2В ст. п=8 ИГ-2 3-4А ст. п=13 ИГ-3 4Б-5 ст. п=135 КГ п=226 Достоверность разницы

Р1-2 р2-3 р34

Гемоглобин, г/л М. 132-164 121*12 114*14 96*9 123*11 0,05 0,05 0,02

Лейкоциты, х109/л 4,0-8,8 7,2*2,5 6,8*3,4 6,6*4,4 7,8*3,0 0,09 0,1 0,02

СОЭ, мм в час М. 1-10 36*12 48*14 52*8 31*12 0,04 0,06 0,01

Палочкоядерные нейтрофилы, *10'/л 0,02-0,3 0,19*0,10 0,41±0,12 0,69*0,21 0,15*0,15 0,04 0,04 0,01

Лимфоциты, х109/л 1,2-3,0 1,7б±0,62 1,37*0,96 0,69*0,21 1,51*0,67 0,06 0,01 0,01

Моноциты, х]0'/л 0,09-0,6 0,53*0,28 0,52*0,23 0,33*0,14 0,63*0,30 0,1 0,02 0,01

СО-4, кл/мкл >500 596*112 312*78 96±51 - 0,04 0,01 -

Общин белок, г/л 65,0-85,0 79,7*4,8 72,2*3.9 52,7*2,7 75,8*4,8 0,1 0,04 0,02

Альбумины, г/л 30,0-55,0 39,6*4,7 34,8*4,1 23,9*2,9 44,0*4,2 0,09 0,04 0,01

а-глобулшш, г/я 4,0-10,0 10,2*2,3 9,0*2,6 6,5*1,7 13,4*2,5 0,08 0,03 0,01

(^глобулины, г/л 6,0-12,0 12,5±4,7 8,4*2,0 7,2±ЗД 14,0*3,8 0,06 0,08 0.06

у-глобулины, г/л 8,0-19,0 17,5±2,4 19,9*3,6 21,9*3,0 16,6*3,6 0,08 0,04 0,02

Тимоловая проба, ед. 0-5 5,6*1,2 6,8*1,6 8,4*1,4 2,4*1,7 0,04 0,04 0,01

Билирубин общий, мкмоль/л 1,5-20,5 12,3±1,8 13,1*2,1 14,5*2,0 11,8*1,9 0,09 0,09 0,07

АлаТ, Ед/л 1-42 52*28 55±23 56*21 38*17 0,09 0,1 0,03

АсаТ.Ед/д 1-37 41*21 4Ш9 52*20 29*16 0,06 0,04 0,02

Мочевина, ммоль/л 1,5-8,5 4,3*2,3 4,8*1,6 5,1±1,8 4,2*1,6 0,1 0,1 0,07

Креатинин, ммоль/л 60-90 69*11 69*10 72*12 67*14 0,1 0,08 0,07

У больных туберкулезом на 4Б-5 стадиях ВИЧ-инфекции были выражены изменения почти всех показателей. Отмечалась анемия средней степени тяжести (96 г/л), палочкоядерный сдвиг более 0,69x109 /л, лимфопения менее 0,69><109/л. Средняя скорость оседания эритроцитов составила 52 мм в час. Количество СО-4 клеток

снизилось до 96±51 кл/мкл. В биохимическом анализе крови у больных туберкулезом на 4Б-5 стадиях ВИЧ-инфекции отмечалось снижение общего белка до 52 г/л, альбуминов до 24 г/л, а-глобулинов до 6 г/л, Р-глобулинов до 7 г/л, повышение у-глобулинов до 22 г/л, нарастание тимоловой пробы до 8,4 ед и выше, сохранялся повышенный уровень трансаминаз.

Все эти изменения подтверждали выраженный интоксикационный синдром, который преобладал у больных туберкулезом на поздних стадиях ВИЧ-инфекции. Также во всех группах больных ВИЧ-инфекцией регистрировались патологические печеночные пробы, что является характерным признаком для ВИЧ-инфекции, которая самостоятельно вызывает развитие персисгирующего гепатита за счет повреждения купфе-ровских клеток, приводящее к стимуляции фиброгенеза.

При проведении корреляционного анализа была выявлена выраженная зависимость (г>0,75) изменений уровня гемоглобина, лимфоцитов, общего белка, альбуминов от количества СД-4 клеток (таблица 7). Умеренная корреляция (0,50<г<0,75) регистрировалась в изменении СОЭ, па-лочкоядерных нейтрофилов, тимоловой пробы (увеличение значений при снижении СД-4 клеток), а- и р-глобулинов (снижение значений).

Таблица 7

Изменения некоторых клинико-биохимических показателей крови в зависимости от количества СД-4 лимфоцитов

Количество СД-4 лимфоцитов (кл в 1 мкл) Изменения клинико-биохимических показателей

Гемоглобин (г/л) Лимфоциты С Ю9/л) Общий белок (г/л) Альбумин (г/л)

500-200 121±12 1,76±0,62 79,7±4,8 39,6±4,7

199-100 114±14 1,37±0,9б 69,2±3,9 32,8±4,1

Менее 100 96±9 0,69±0,31 52,1 ±2,7 22,7±2,3

Учитывая общедоступность проведения данных клинико-биохимических исследований, при наличии такого сочетания отклонений у больного туберкулезом, возможно косвенно определить уровень снижения иммунитета и соответственно стадию развития ВИЧ-инфекции, что может быть значимым при отсутствии иммунологической лаборатории. Также при наличии таких изменений у больных ВИЧ-инфекцией, необходимо более тщательное обследование этих пациентов на наличие вторичной инфекции, в первую очередь - туберкулеза.

19

выводы

1. Напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу в Оренбургской области обусловлена высокой распространенностью ВИЧ-инфекции (899,5 на 100 тысяч населения, в РФ - 320,5) и частой регистрацией устойчивости возбудителей туберкулеза к лекарственным препаратам (в Оренбургской области 21,2% высеваемых культур имеют первичную множественную лекарственную устойчивость, в РФ - 10,2%).

2. Контингент больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, в Оренбургской области отличается выраженным социальным неблагополучием: число неработающих - 80,8%, употребляющих наркотики - 62,2%, прибывших из пенитенциарных учреждений - 57,1%; что осложняет работу по своевременному выявлению и оказанию лечебно-диагностической помощи данным пациентам.

3. При высокой распространенности ВИЧ-инфекции в регионе высокий охват профилактическими флюорографическими осмотрами населения области (75,7%, в РФ - 62,5%) не обеспечивает достаточной результативности выявления туберкулеза. Своевременное выявление туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции затруднено из-за отсутствия характерных рентгенологических признаков туберкулеза в 40,4% случаев.

4. Анализ результатов бактериологического исследования на наличие микобактерий туберкулеза в мокроте показывает отсутствие различий между группами больных ВИЧ-инфекцией и без нее: бактериоскопическим методом с окраской по Циль-Нельсену - 27,6% бактериовыделителей (без ВИЧ-инфекции - 32,3%), люминесцентным методом - 52,6% (без ВИЧ-инфекции - 53,1%), методом посева на плотных питательных средах - 53,8% (без ВИЧ-инфекции -56,2%), методом посева на автоматизированной системе ВАСТЕС -57,8% (без ВИЧ-инфекции - 63,2%).

5. У больных туберкулезом, сочетанным с ВИЧ-инфекцией, отмечается выраженная зависимость изменений уровня гемоглобина, лимфоцитов, общего белка и альбумина от количества СД-4 лимфоцитов. На поздних стадиях ВИЧ-инфекции отклонения клинико-биохимических показателей характеризуются выраженным интоксикационным и умеренным гепатотоксическим синдромом (анемия средней степени тяжести - Нв менее 96 г/л, палочкоядерный сдвиг более 0,69x109/л, лимфопения менее 0,69><109/л, повышение СОЭ

20

более 52 мм в час, снижение общего белка менее 52 г/л и альбуминов менее 24 г/л, нарастание тимоловой пробы до 8,5 ед и выше).

6. При оказании помощи больным ВИЧ-инфекцией наличие лихорадки неясного генеза следует расценивать как показание к назначению консультации фтизиатра, а отсутствие изменений на рентгенограмме при числе СО-4 лимфоцитов менее 100 в 1 мкл - к компьютерному томографическому исследованию.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ И ПРЕДЛОЖЕНИЯ

1. При постановке на учет в центре профилактики и борьбы со СПИД необходимо проводить информирование больных ВИЧ-инфекцией:

• о высоком риске заболевания туберкулезом,

• клинических проявлениях туберкулеза на различных стадиях ВИЧ-инфекции,

• целесообразности незамедлительного обращения за медицинской помощью при появлении симптомов туберкулеза,

• важности четкого соблюдения мер его профилактики.

2. Учитывая особенности клинико-рентгенологических проявлений туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией, рекомендуется в учреждениях общей лечебной сети больным ВИЧ-инфекцией с диагнозом «Лихорадка неясного генеза» назначать консультацию фтизиатра.

3. При проведении профилактического обследования на туберкулез больным на поздних стадиях ВИЧ-инфекции кроме обзорной рентгенографии органов грудной клетки назначать томограммы органов средостения.

4. В противотуберкулезных учреждениях всем больным ВИЧ-инфекцией с количеством СБ-4 лимфоцитов менее 100 в 1 мкл, назначать компьютерное томографическое исследование органов грудной и брюшной полости для исключения генерализации туберкулезного процесса.

5. При выявлении у больного ВИЧ-инфекцией сочетанных изменений в клиническом и биохимическом анализах крови, характеризующихся анемией средней и тяжелой степени - гемоглобин менее 96 г/л, лимфопенией менее 0,69x109/л, снижением общего белка менее 52 г/л, альбуминов менее 24 г/л, рекомендуется проводить углуб-

ленное дополнительное обследование с целью выявления туберкулеза. При обнаружении такого комплекса изменений у больного туберкулезом рекомендуется обследование на наличие ВИЧ-инфекции.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Х.Спиридонова Л.Г. Особенности выявления МБТ в мокроте больных туберкулезом, инфицированных ВИЧ // Материалы XXIV областной научно-практической конференции фтизиатров. - Оренбург.: ООО Руссервис, 2008. - С. 54-57.

2.Спиридопова Л.Г. Особенности остропрогрессирующего туберкулеза легких // Материалы XXV (юбилейной) областной научно-практической конференции фтизиатров / Ред.В.Л.Сазыкин - Оренбург.: ООО Руссервис, 2009. - С. 66-68.

3.Спиридонова Л.Г., Сазыкин В.Л. Клинические особенности туберкулеза органов дыхания в современных условиях // Материалы XXV (юбилейной) областной научно- практической конференции фтизиатров / Ред.В.Л.Сазыкин - Оренбург.: ООО Руссервис, 2009. -С. 36-41.

А.Спиридонова Л.Г. Социальная и профессиональная характеристика впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания в Оренбургской области // Сборник трудов конгресса. XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Под ред. акад.

A.Г. Чучалина - М.: ДизайнПресс, 2009. - С. 249.

5.Cnupudomea Л.Г., Сазыкин В.Л. Особенности впервые выявленного туберкулеза органов дыхания с первичной лекарственной устойчивостью // Научные труды (К 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора М.М. Авербаха). Под ред.

B.И. Литвинова. - М.: МНПЦБТ. - 2010. - С. 242-245.

6.Сазыкин В.Л., Спиридонова Л.Г., Тен М.Б., Михайловский A.M. Современные тенденции эпидемиологии туберкулеза и ВИЧ-инфекции в Оренбургской области // Информационный архив. - 2010. - Том 4, №2. - С. 110-112.

7Spiridonova L., Sazykin V. Results of Revealing M. tuberculosis in HIV-associated Tuberculosis of the Respiratory Organs // Europ. Resp.J. -2010. - Vol.36. - Suppl.54. -P.3167.

8.Спиридонова Л.Г., Пашкова H.A., Маурер Г.Д. Эффективность автоматизированных систем в культуральной диагностике туберкулеза // Медицинский Альманах. - 2011. - №1 - С.62-65.

9. Спиридонова Л. Г., Сазыкин В. Л. Особенности выявления и диагностики туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией (информационное письмо) - Оренбург.: «ОрГМА», 2011. - 18 с.

10. Спиридонова Л. Г., Сазыкин В. Л. Сравнительный анализ методов обнаружения возбудителя у больных туберкулезом, сочетан-ным с ВИЧ-инфекцией / Социальные аспекты здоровья населения: электронный журнал, 2011, №4. / URL: http://vestnik.mednet.ru/ content/view/154/30 (Дата обращения: 21.08.2011).

Подписано в печать 23.09.2011г. Усл.печ.л. 1,4. Тираж 100 экз. ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» 460000 г.Оренбург, ул.Советская, 6.