Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Совершенствование методов профилактики и патогенетической терапии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

О1

На правах рукописи

ЛЕВАДНАЯ Анна Викторовна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ПРОФИЛАКТИКИ И ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.08 - Педиатрия 14.0Д Й?- Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2012

005047959

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздрава России.

Научные руководители: Академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Володин Николай Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

Горбунов Александр Валерьевич

Финогенова Наталья Анатольевна Королева Ирина Михайловна

Ведущая организация:

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр здоровья детей» Российской академии медицинских наук (НЦЗД РАМН)

Защита диссертации состоится ®' 2013г. в часов на

заседании диссертационного совета Д.208.050.01 в ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздрава России (117198, г. Москва, ул. Саморы Машела, дом 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии».

Автореферат разослан _201Я.

Ученый секретарь диссертационного совета.

Доктор медицинских наук, профессор Чернов Вениамин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность работы

Успехи, достигнутые в неонатолопш в последние годы, привели к резкому снижению не-онатальной смертности. В то же время возник ряд проблем, связанных с отдаленными последствиями перинатальной патологии, в том числе бронхолегочной дисплазией (БЛД), хроническим заболеванием легких, которое было впервые описано в 1967 г. у недоношенных детей с болезнью гиалиновых мембран (Northway W.H., 1967).

БЛД развивается на первом месяце жизни и является одной из причин хронизации бронхо-легочиого процесса с последующей инвалндизацией глубоконедоношенных детей. Частота развития БЛД обратно пропорциональна гестационному возрасту, увеличивается с каждым годом по мере увеличения числа выживших глубоконедоношенных детей (Bankalari Е., 2003). В Российской Федерации у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении частота БЛД достигает 47-73%, с очень низкой массой тела при рождении - 41% (Ловачева О.В., 2006; Дедов И.И., 2007; Овсянников Д.Ю., 2009). Летальность у детей с БЛД в возрасте до одного месяца жизни достигает 23-40% (Mayes L., 1983; Эммануилидис Г.К., 1994), в первые три месяца жизни- 36%, и до 11-15% - на первом году жизни (Greenough А., 1999; Rennie J.M., 2002: Рындан А. Ю„ 2005).

За последние 40 лет произошла существенная эволюция взглядов на этиологию и патогенез заболевания, изменились подходы к диагностике и лечению БЛД.

Одним из основных факторов риска развития БЛД принято считать наличие у ребенка тяжелого респираторного дистресс-синдрома (РДС). Методами лечения РДС являются респираторная терапия и заместительная терапия препаратами экзогенного сурфактанта (Богдан И.Я., 2000, Stoll B.J., 2002; Choi C.W., 2006; Гребенников В.А., 2007;). Однако, несмотря на широкое применение сурфактантной заместительной терапии и усовершенствование методов респираторной поддержки, БЛД продолжает оставаться одним из основных осложнений РДС у недоношенных детей, а частота БЛД продолжает расти во всем мире (Yoon В.Н., 1997; Soll R.F., 2001; ЯцыкГ.В., 2008).

Важное значение в патогенезе БЛД может иметь также системное или локальное легочное воспаление, роль которого в настоящее время оценена недостаточно. Воспалительные изменения в легких могут возникать еще антенатально, влияя на синтез сурфактантных протеинов, что снижает тяжесть РДС, но повышает вероятность развития БЛД за счет торможения альвео-лизации и роста капилляров (Jobe А.Н., Bancalari Е., 2001). В ответ на воздействие инфекционных агентов в легких плода или новорожденного вырабатываются провоспалительные цитоки-ны, которые могут также вызывать повреждение ткани легких. Таким образом, одним из важ-

ных факторов риска развития БЛД может быть не столько РДС, сколько выраженность воспалительных изменений в легких.

Наличие у недоношенных детей функциональной надпочечниковой недостаточности, связанной с незрелостью ферментной системы коры надпочечников, может усугублять течение воспалительного процесса в легких и ухудшать прогноз при бропхолегочной патологии у недоношенных детей.

Инфекционный процесс в легких может также приводить к инактивации сурфактанта, снижению концентрации сурфактантных протеинов и тем самым вызывать вторичный дефицит сурфактанта (Bazzoni F., 1991; Crowley P.A., 1995; Alnahhas M.H., 1997; Özdemir A., 1997; Beere M.F., 1998; Awasthi S., 1999;), что повышает риск формирования БЛД у новорожденных детей. Одним из методов устранения вторичного дефицита сурфактанта является ингаляция с препаратами экзогенных сурфактантов.

Исходя их указанного выше, следует, что комплексная оценка роли инфекционно-воспапительных факторов при БЛД позволит выделить среди недоношенных детей группу повышенного риска по развитию БЛД, особенно ее тяжелых форм, а также разработать алгоритм патогенетической терапии БЛД у недоношенных детей, исходя из характера и степени выраженности местной и системной воспалительной реакции.

Цель исследования: повышение эффективности профилактики и патогенетической терапии БЛД на основании оценки роли инфекционных факторов, функционального состояния коры надпочечников и системной воспалительной реакции в формировании БЛД у недоношенных детей.

Задачи исследования:

1. Оценить роль инфекционных и неинфекционных факторов, действующих в антенатальном, иитранатальном и раннем неонатальном периоде, в возникновении БЛД, особенно ее тяжелых форм у недоношенных детей.

2. Уточнить взаимосвязь между функциональным состоянием коры надпочечников в периоде новорожденности и риском развития БЛД у недоношенных детей.

3. Оценить взаимосвязь между риском развития БЛД и степенью выраженности системной воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях у недоношенных детей в периоде новорожденности.

4. Оценить роль основных рентгенографических изменений в легких в диагностике БЛД и их прогностическое значение у детей с риском развития БЛД.

5. Определить целесообразность и эффективность ингаляций Сурфактанта-БЛ® в комплексной терапии у недоношенных детей с вторичным дефицитом сурфактанта и угрозой формирования БЛД.

Научная новизна. В результате детального анализа факторов антенатального, интрана-талыюго и посгнатального риска у обследованных детей, помимо традиционного и основного фактора риска развития БЛД - тяжелого РДС, нам удалось выявить ряд инфекционных факторов риска у матери и новорожденного ребенка, имеющих важное прогностическое значение относительно развития БЛД у недоношенных детей, в том числе, воспалительные заболевания угогениталыюй сферы у матери, сепсис, врожденная и нозокомиальная пневмония у детей.

Нами впервые описана важная роль гистологически верифицированного плацентита в повышении риска развития тяжелых форм БЛД, особенно при гнойном характере воспаления. Мы выявили взаимосвязь частоты и тяжести БЛД со степенью выраженности системной воспалительной реакции и носительством уреаплазменной инфекции у недоношенных детей.

В результате проведенного анализа функции коры надпочечников мы установили, что ферментная система коры надпочечников у ряда недоношенных детей является незрелой, что создает предпосылки к нарушению адекватного противовоспалительного ответа, усиливает воспалительный процесс в легких и повышает риск развития БЛД.

Нами установлено прогностическое значение таких рентгенографических критериев БЛД, как длительное диффузное снижение воздушности легочных полей, раннее выявление и длительное сохранение рентгенографических признаков буллезной трансформации легочной ткани по крупноячеистому типу и интерстициальные тяжи в легких.

Анализ целесообразности проведения ингаляций с Сурфактантом-БЛ® недоношенным детям с ранними признаками БЛД на фоне текущей пневмонии показал эффективность и безопасность данного метода терапии и возможность купирования вторичного дефицита сурфак-танта, возникшего вследствие инфекционных поражений легких

Практическая значимость. Выявленные инфекционные и неинфекционные факторы позволяют выделять недоношенных детей повышенного риска по развитию БЛД и проводить максимально раннюю профилактику БЛД. Такие рентгенографические изменения в легких, как длительное сохранение диффузного снижения прозрачности легочных полей, очаговые или инфильтративные тени, рентгенографические признаки буллезной трансформации и фиброзных тяжей в легочной ткани, следует использовать в качестве прогностических критериев БЛД. В качестве метода дополнительной оценки тяжести поражения легких при БЛД рекомендовано использование балльной шкалы Огеепо1щЬ А.

Сформулированы показания к назначению заместительной гормональной терапии с учетом индивидуальной степени функциональной зрелости ферментной системы коры надпочечников ребенка посредством определения концентрации кортизола и его предшественников (17-гидроксипрогестерона и 11 -дезоксикортизола).

Недоношенным детям с риском развития БЛД рекомендовано включение в комплексную

терапию ингаляций с Сурфактантом-БЛ® в возрасте старше двух недель жизни.

Внедрение в практику. Практические рекомендации внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных детей (ОРИТН) Городской Больницы №S Департамента здравоохранения Москвы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II ежегодном Всероссийском конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная пери-натология: организация, технологии и качество» (28-29 сентября 2007 г, Москва), III ежегодном конгрессе и VI съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (29-30се1Ггября 2008 г, Москва), в рамках программы «год Индии в России» (25-28 ноября 2008 г, Дели, Индия), на IV ежегодном всероссийском конгрессе специачистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (28-29 сентября 2009 г, Москва), на международной конференции «25th International Workshop on Surfactant Replacement» (11 и 12 июня 2010 г., Москва), на VII ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (24-25 сентября 2012 г., Москва). Апробация работы проведена 15 ноября 2012 г. на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры неонатологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России, кафедры госпитальной педиатрии №1 педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ Минздрава России, сотрудников ФГБУ НЦЗД РАМН.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ.

Объем и етруетура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4-х глав, посвященных результатам собственных наблюдений, обсуждению полученных результатов, выводам, практическим рекомендациям и списку литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 22 рисунками. Библиография включает 53 источника отечественной, и 223 - зарубежной литературы.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ (заведующая кафедрой - д.м.н., профессор Дегтярева М.В.) ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России за период с сентября 2007 г. по август 2010 г. Комплексное обследование новорожденных детей проводилось на базе ОРИТН №1 и ОРИТН №2 Городской Больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - к.м.н. Дуленков А.Б., зав. ОРИТН №1 - к.м.н. Воронцова Ю.Н., зав. ОРИТН №2 - к.м.н. Бабак O.A.).

Материалы и методы исследования. В основу данной работы были положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 190 новорожденных детей с гестационным

возрастом от 22 до 32 недель, у которых сразу после рождения отмечались дыхательные расстройства, потребовавшие проведения респираторной терапии в условиях ОРИТН.

Критериями включения в данное исследование явились следующие: гесгационный возраст ребенка при рождении менее 32 недель, дыхательная недостаточность с первых минут жизни, явившаяся показанием к экстренному переводу ребенка из родильного блока в ОРИТН и проведению респираторной терапии в условиях ОРИТН. Критериями исключения явились геста-ционный возраст ребенка при рождении более 32 недель, отсутствие дыхательной недостаточности при рождении, отсутствие показаний к проведению респираторной терапии в условиях ОРИТН с первых минут жизни, пороки развития, несовместимые с жизнью; летальный исход или перевод ребенка в другой стационар из ГБ №8 в возрасте до 28 суток жизни.

Гесгационный возраст обследованных детей был 28 [27; 30] недель, масса тела при рождении составила от 510 до 2112 г (1100 [916; 1380] г), длина тела от 25 до 44 см (35 [33; 38] см). Мальчиков было 106, девочек - 84, детей от многоплодной беременности - 44.

Решение о постановке диагноза БЛД принималось в 28 суток жизни при одновременном наличии следующих клинических и рентгенографических критериев: верифицированный РДС, потребовавший проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) или респираторной терапии с постоянным положительным давлением в дыхательных путях через носовые канюли (CPAP) на первой неделе жизни; сохраняющаяся дыхательная недостаточность, требующая проведения терапии кислородом в концентрации более 21% в возрасте 28 дней и старше; наличие при рентгенографии легких признаков интерстициального отека, чередования участков повышенной и пониженной прозрачности легочной ткани, интерстициальные тяжи на рентгенограмме («Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей», 2009 г.).

Тяжесть заболевания оценивалась в 36 недель постконцептуального возраста (ПКВ) или при выписке домой, если она происходила раньше 36 недель. При определении степени тяжести БЛД нами использовалась международная классификация БЛД 28+36 с «физиологическим определением», разработанная рабочей группой из Национального Института детского здоровья и развития человека (N1CHD), Национального института легких, крови и сердца (NHLBI) и Офиса редких болезней (ORD) (США) в 2001 году (Jobe А.Н. and Bancalari Е., 2001) (табл. 1).

Таблица 1. Критерии тяжести БЛД

Критерий оценки тяжести Состояние кислородозависимости в 36 недель ПКВ

Терапия кислородом более 21% в течение 28 дней и дольше

Легкая степень БЛД Самостоятельное дыхание комнатным воздухом для достижения степени насыщения гемоглобина крови кислородом 90%

БЛД средней тяжести Самостоятельное дыхание кислородом менее 30% для достижения степени насыщения гемоглобина крови кислородом 90%

БЛД тяжелой степени Потребность в кислороде более 30% и/или ИВЛ, CPAP для достижения степени насыщения гемоглобина крови кислородом 90%

5

Всем детям, включенным в исследование, проводился мониторинг жизненно важных функций, включавший измерение частоты дыхания и сердечных сокращений, артериального давления, контроль газового состава крови и показателей сатурации, оценку показателей механики дыхания и параметров вентиляции. Комплексное клинико-лабораторное обследование включало общеклинические анализы крови, мочи, биохимическое исследование крови, микробиологическое исследование трахеобронхиальных аспиратов и мочи, люмбальные пункции по показаниям. В рамках инструментального обследования проводились ЭХО-КГ, НСГ, УЗИ органов грудной и брюшной полости, рентгенографическое исследование грудной клетки.

Течение беременности у всех матерей было патологическим. Угроза прерывания была отмечена у 73% женщин, акушерско-гинекологический анамнез (воспалительные заболевания репродуктивных органов, бесплодие, генит&чьные инфекции, медицинские аборты и самопроизвольные выкидыши в анамнезе, гормональные нарушения) был отягощенным в 83% случаев, соматический анамнез (хронический пиелонефрит или цистит, хронический тонзиллит, варикозная болезнь, бронхиальная астма, атопический дерматит, пролапс митрального клапана, холецистит, вегето-сосудистая дистония, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.) - в 61,3% случаев. Пренатальная профилактика РДС дексаметазоном проводилась 13% женщин. Хорионамнионит был диагностирован у 6,6% женщин. Многоплодная беременность наблюдалась в 13,1% случаев. Роды были самостоятельными у 64,9% женщин, путем операции кесарева сечения - у 35,1% женщин. Беременность наступила в результате экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) у 13% женщин. Длительный безводный промежуток отмечался (от 12 часов до 27 суток) в 25,5% случаев.

По массе тела и ГВ дети распределились следующим образом: 45 (21,6%) детей имели ГВ 22-26 недель и массу тела от 510 до 990 г.; 86 (41,3%) детей имели ГВ 27-29 недель и массу тела от 610 до 1730 г., 59 (28,4%) новорожденных с ГВ 30-32 недель родились с массой тела от 800 до 2112 г. Оценка по шкапе Апгар на 1-й минуте жизни у детей с ГВ 22-26 нед. составила от 2 до 6 баллов (4,3+1,1), у детей с ГВ 27-29 нед. от 2 до 7 баллов (4,9±1,3), у детей с ГВ 30-32 нед. от 2 до 7 баллов (5,7±1,1). В одном случае имели место домашние роды.

Заместительную сурфактантную терапию в первые сутки жизни препаратом Poractant Alfa («Куросурф®», Nycomed/Chiesi Farmacéutica, Италия) получили 98 (47,1%) детей. Респираторная терапия методом ИВЛ проводилась 158 (83,2%) детям, СРАР - 32 (16,8%) детям. Из 162 выживших детей 151 (79,5%) ребенок выписан домой со второго этапа выхаживания недоношенных, 11 детей переведены в профильные стационары (неврологические или хирургические).

Искусственная вентиляция легких детям осуществлялась аппаратами «Drager Babylog 8000 plus» (Drager Medical, Германия). СРАР с постоянным потоком проводился системой «Fisher &

Paykel СРАР» (Fisher & Paykel, США), подключенной к аппарату «SECHRIST IV 200» (Seehrist Industries, Inc. , США) в режиме СРАР. Кардиореспираторный мониторинг с регистрацией ЧСС, Sa02, среднего, систолического и диастолического артериального давления осуществлялся с помощью полифупкциональных приборов «PHILIPS М3046А» (Royal Philips Electronics, Нидерланды). Определение кислотно-основного состояния крови проводилось на приборах «ABL 715» (Radiometer, Дания). УЗИ головного мозга, внутренних органов и ЭХО-КГ проводились на приборе «LOGIQ 400 PRO Series» (General Electric Medical Systems, США). Гистологические исследования последов проводились на базе патологоанатомического отделения Мо-розовской ДГКБ Департамента здравоохранения города Москвы (заведующая отделением -Л.Н. Каск).

Концентрации провоспапительных цитокинов фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интер-лейкина-lp (ИЛ-1 р), интерлейкина-8 (ИЛ-8) определяли в сыворотке крови стандартным методом твердофазного нммуноферментпого анализа (ИФА) в пг/мл с использованием тест-системы «Bender Medsystems» (Австрия) на базе кафедры иммунологии ГОУ ВПО РГМУ Росз-драва (зав. кафедрой - академик РАЕН, проф| Ковальчук ЛЛ31). Венозную кровь забирали через центральные венозные катетеры или из интактных вен в динамике на 3-4 сутки жизни, 14-15 сутки жизни и на 28-30 сутки жизни. Полученную сыворотку крови замораживали и хранили при температуре -20"С до тестирования не более 3 месяцев. ИФА сывороток крови проводили па микропланшетном ридере «Anthos 2020» («Anthos Labtec», Австрия).

Для определения концентраций гормонов коры надпочечников в сыворотке крови применяли метод тандемной масс-сиектрометрии. В динамике исследовали показатели восьми гормонов коры надпочечников (тестостерон, дезоксикортикостерон, прогестерон, кортикостерон, 17-гидроксипрогесгерон, кортизол, 11-дезоксикортизол, андростендион) в утренние часы в следующие сроки: на 3-4 сутки жизни, 7-8 сутки жизни и на 28-30 сутки жизни. Кашпо крови наносили на стандартные картриджи из фильтровальной бумаги, высушивали, хранили не более 3 месяцев нри комнатной температуре и отправляли в биохимическую лабораторию г. Ганновера, (Screening-Labor Hannover, D-30952 Ronnenberg, Германия, зав. лабораторией - проф. Holtkamp U ). Концентрацию гормонов горы надпочечников в сыворотке крови оценивали в нМоль/л. В случае, если дети получали терапию глюкокортикостероидами, у них концентрация гормонов коры надпочечников не исследовалась.

Ингаляции сурфактанта проводились препаратом Сурфактант-БЛ® (Биосурф, Санкт-Петербург, Россия) детям старше двух недель жизни и массой тела при рождении менее 1500 г. при наличии признаков формирующейся БЛД (сохранение кислородозависимости более 14 дней от рождения, зависимости от респираторной терапии (ИВЛ или СРАР) к концу третьей недели жизни, рентгенографические признаки формирования БЛД, нарушение механических

свойств легких, характерных для БЛД, при отсутствии противопоказаний, описанных в инструкции к препарату. Лечение проводилось в течение 3-5 дней в зависимости от динамики состояния и индивидуальной переносимости препарата. Сурфактант-БЛ® вводился эндотрахе-ально в дозе 75мг/кг, один раз в сутки, разводился в 3,0 мл изотонического раствора натрия хлорида для инъекций, длительность ингаляции была от 20 до 45 минут в зависимости от объема приготовленной суспензии. Препарат вводился ингаляционно, эндотрахеальпо, при помощи компрессорного ингалятора «Boreal» (FLAEM NUOVA S.p.A, Италия). Ингалятор подключался непосредственно в контур респиратора, в случае ИВЛ - к интубационной трубке, не прерывая ИВЛ. Детям проводился мониторинг показателей механики дыхания на аппаратах ИВЛ «Drager Babylog 8000 plus» (Drager Medical, Германия). Для оцени! степени ве1гтиляционно-перфузиозных нарушений расчитывался индекс оксигенации, по формуле 10=(MAPxFiOjx100%)/Pa02 (где 10 - индекс оксигенации, MAP - среднее давление в дыхательных путях, FiCh - фракция вдыхаемого кислорода, РаС)2 - парциальное напряжение кислорода в артериализированной крови) (Шабалов Н.П., 2004).

Рентгенография легких проводилась при помощи передвижного рентгеновского съемочного аппарата Polymobil (1995 г., Siemens, Германия). При исследовании проводили обзорную рентгенографию легких в прямой проекции с отсеивающей решеткой с кассетой 13x18 см на расстоянии 60 см от ребенка. Больной лежал на спине, находился в юовезе. При анализе полученных рентгенограмм оценивали степень снижения прозрачности легочных полей, степень и наличие воздушной бронхограммы, наличие и выраженность очаговых и инфильтративных теней на рентгенограмме, а также уровень стояния диафрагмы, ширину межреберных промежутков, степень гиперинфляции легочной ткани, равномерность вентиляции, наличие линейных уплотнений, зон просветления, ателектазов и буллезной транформации легких [11]. Все изменения оценивались на 1-2,2-7, 7-14, 14-21,21-30, 30-40,40-60 сутки жизни и в возрасте старше 60 суток. Кроме того, была использована шкала рентгенографических изменений, предложенная Grccnough А. (табл. 2). Изменения оценивались по 4-х балльной системе: 0\1\2\3\4 балла.

Таблица 2. Оценка рентгенографических изменений при БЛД (Greenough А., 1999).

Признаки Баллы

0 1 2 3 4

Вздутие * <14 14-16 >16

Фиброз/ Интерстициальные изменения** Нет 1 зона 2 зоны 3 зоны 4 зоны

Кистозные элементы *** Нет маленькие множествен-ные\большие

* Счет суммы задних отрезков ребер с с двух сторон до уровня диафрагмы

** Фокальные области линейной или узловой плотности в пределах зоны (1\2 легкого с каждой стороны); +++ Прозрачные интрапаренхиматозные поражения с четким контуром.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием пакета прикладных программ «Statistica 9.1» (StatSoft Inc., США). Количественные признаки, имевшие нормальное распределение, описывались средними и среднеквадратическими отклонениями (M±s); не имевшие нормального распределения, описывались медианами и квартилями (Me [LQ; UQ]). Качественные признаки описывались абсолютными и относительными частотами их значений. Для количественных признаков сравнение несвязанных групп проводилось с использованием непараметрического теста Манна-Уитни (U-test), сравнение связанных групп проводилось с использованием непараметрического геста Вилкоксона (W-test). Для сравнения частот значений признаков в группах применялся двухсторонний точный критерий Фишера (ТКФ). Для оценки эффективности вмешательства рассчитывались показатели относительного риска (RR), отношения шансов (OR). Различия считались статистически значимыми при достигнутом уровне значимости р<0,05. Анализ зависимостей между изучаемыми признаками проводили с использованием метода регрессионного анализа и вычисления коэффициента корреляции (rs) и ненараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена для порядковых переменных. Все дети в данном исследовании подбирались методом случайной выборки с учетом задач проводимого исследования (Флетчер Р., 1998; Гланц С., 1999; Реброва О.Ю., 2006).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Ретроспективный анализ клинических и рентгенографических данных позволил нам

разделить наблюдаемых нами детей на 2 группы

1) 141 ребенок с клиническими и рентгенографическими признаками сформировавшейся к 28 суткам жизни БЛД (I группа);

2) 49 детей без клинических и рентгеног рафических признаков БЛД к 28 суткам жизни (II группа).

К 36 неделям постконцептуального возраста все дети с БЛД (I группа) были разделены на

три подгруппы в зависимости от тяжести течения

■ ¡л

□ lin,™. ... ^ Ч9Ш» заболевания:

27%

IA подгруппа: 52 ребенка с легкой степенью БЛД;

1Ь группд

т 1Б подгруппа: 36 детей со среднетяжелой степенью БЛД;

Ipyiilia '

гш IB подгруппа: 53 ребенка с тяжелой степенью БЛД.

Рис. 1. Распределение всех обследованных детей по группам и подгруппам.

Сравнения проводились для групп I и И, и отдельно сравнивались между собой подгруппы IA, 1Б, и 1В.

Среди детей I группы с БЛД в 117 (82,9%) случаях отмечалась ((классическая» форма БЛД, в 24 (17,1%) - «новая» форма БЛД.

Проведенное сравнение по половому составу и тяжести состояния при рождении,

оцененной по шкале Апгар, показало, что по этим критериям группы 1 и II были сопоставимы. В то же время у детей с БЛД и тем более среди детей с тяжелой степенью БЛД отмечались статистически значимо более низкие показатели массы тела при рождении и меньший Г'В. Статистически значимые различия среди детей с БЛД и без БЛД по массе тела и ГВ соответствуют литературным данным о том, что частота и тяжесть БЛД обратно пропорциональны ГВ и массе тела при рождении (Hack М, 1991; Bankalari Е., 2003) (табл. 3). Таблица 3. Распределение детей в группах сравнения по гестационному возрасту, полу, массе тела при рождении и оценке по шкале Апгар

I группа, n=l 41 И группа, n=49 P, U-test

Me [LQ;UQ] Me [LQ,UQ]

Гестационный возраст, недели. 28 |26; 29) 30 [29; 31] p<0,001

Масса тела при рождении, г. 1000 [880; 1255| 1480 [1210; 1720) p<0,001

Абс. % Абс. %

Пол М 79 56,1 27 55.1 p>0,05

Ж 62 43,9 22 44,9 p>0,05

Оценка по шкале Апгар, 1мин Диапазон 2-7 2-7 p>0,05

Me [LQ;UQ] 5 14; 6| 6 [5; 6]

Оценка по шкале Апгар, 5 мин Диапазон 3-8 4-8 p>0,05

Me [LQ;UQ] 6 [6; 7] 7 [6; 7]

При анализе инфекционных антенатальных факторов риска выявлено, что наибольшая

частота развития БЛД была отмечена среди детей, матери которых имели хронические очаги инфекции и воспалительные процессы в плаценте. У матерей детей I группы по сравнению со II группой статистически значимо чаще выявляли хронический пиелонефрит, цистит (50% и 27,3% соответственно; р=0,024; 1Ж 1,34; СЖ 2,6 95% С1 [1,08; 6,46]) и уреаплазмоз (выделение и.игеа1уйсит методом ПЦР в цервикальном мазке) (34,4% и 12,2% соответственно; р=0,002; ЯК. 1,35; (Ж 3,76 95% С1 [1,47; 9,4]).

Мы изучили гистологическую характеристику 113 плацент. Было установлено, что наличие гистологически верифицированного плацентита увеличивает риск развития БЛД у ребенка в 2,5 раза (91,2% и 64,4% соответственно; р= 0,001; 1111 2,49; СЖ 5,7 95% С1 [2,01; 15,7]). Важное значение имеет характер воспалительного процесса. Так, при остром воспалении вероятность формирования БЛД увеличивается в 1.5 раза (35,4% в I группе и 13,7% во II группе, р= 0,026; 1,46; СЖ 3,4 95% О [1,06; 10,7]), а риск развития тяжелых форм заболевания повышался в 2 раза (57,1% при тяжелой БЛД и 12,5% при легкой БЛД (р=0,002; 2,08; СЖ 6,4 95% С1 [1,19; 33,4]). Пролиферативные процессы встречались статистически значимо реже в 1В подгруппе (4,7%) чем в 1А подгруппе (37,5%) (р=0,009: 2,06; СЖ 11,6 95% С1 [1,3; 97,9]). Подо-строе воспаление встречалось одинаково часто во всех подгруппах (рис. 2).

БЛД нет легкБЛД тяж БЛД

Рис. 2. Гистологические изменения в плаценте у обследованных детей.

Наличие длительного безводного промежутка (более 12 часов) в 2,7 раз повышает риск возникновения признаков плапентита (р=0,026; ЯЯ 2,7; (Ж 3,7 95% С1 [1,04; 13,4]), и в 2,5-2,7 раза увеличивает вероятность воспаления сосудов пуповины (фуникулит, флебит, артериит) (р<0,001; ЯЯ 2,7; СЖ. 6,3 95% С1 [2,15; 18,1]). Среди матерей, у которых в цервикальных мазках были выявлены ММотШя и ЦМВ методом ПЦР, не обнаружено каких-либо специфических изменений в плаценте.

У детей от матерей с плацентитами была большая частота воспалительных изменений в клиническом анализе крови, взятом в первые 48 часов жизни (59,3% и 31,8% соответственно; р=0,02; ЯК 1,24; СЖ. 3,12 95%С1 [1,16, 8,3]), а также чаще документировались признаки врожденной пневмонии (63,7% и 27,2% соответственно; р=0,002; РЖ 1,34; О К 4,68 95% С1 [1,6; 12,9]), чем у детей, рожденных от матерей без воспалительных изменений в плацен те.

Наряду с выявленными факторами риска воспалительной природы нами было также установлено, что ряд неинфекционных антенатальных факторов риска статистически значимо чаще отмечался среди детей, у которых в последующем сформировалась БЛД, таких как аллергические заболевания матери (увеличивают риск формирования БЛД в 1,4 раза; 17,2% и 3,03%; р=0,037; ЯК 1,43; СЖ 6,6 95% С1 [0,82; 51,8]), курение матери во время беременности (100% детей, рожденных от курящих женщин развили БЛД), бесплодие в анамнезе у матери (33,6% и 18,4%; р=0,034; ЯЯ=1,22; (Ж 2,25 95% С1 [0,99-5,03]), ЭКО (20,6% и 8,2%; р= 0,034: ЯЯ=1,23; СЖ 2,9 95% О [0,96-8,6]), многоводие во время беременности (у 100% детей с многоводием была диагностирована БЛД; р=0,034; ЯЯ=1,37), ЗВУР тяжелых степеней (увеличивает риск развития тяжелых форм БЛД в 1,8 раз: 13% у детей с тяжелой степенью БЛД и 1,9% у детей с легкими степенями БЛД; р=0,029; ЯЯ 1,84; (Ж 7,7 95% С1 [0,9; 63,6]).

При анализе взаимосвязи между антенатальной стероидной профилактикой РДС и частотой развития и тяжестью БЛД достоверных различий не выявлено.

При анализе данных, указывающих на течение внутриутробной инфекции у ребенка,

получены результаты, свидетельствующие о наличии более выраженной воспалительной реакции уже в антенатальном периоде у детей, которые в последующем сформировали БЛД.

Так, концентрации провоспалигельных нитокинов ФНО-а, ИЛ-lß и ИЛ-8 в сыворотке крови (табл. 4) на 3-4 сутки жизни были статистически значимо более высокими среди детей I группы по сравнению с детьми II группы (р=0,01 для ИЛ-lß, р<0,001 для ИЛ-8 и р=0,01 для ФНО-а, litest). У детей с более высокими значениями ИЛ-lß на 3-4 сутки жизни статистически значимо чаще развивались тяжелые формы БЛД (р=0,01, U-test).

У детей, которые развили БЛД, статистически значимо чаще в первые 48 часов жизни отмечались воспалительные изменения в клиническом анализе крови: лейкоцитоз и сдвиг лейкоцитарной формы до юных форм нейтрофилов отмечались у 81,5% детей I группы и у 40,8% детей II группы, что увеличивало риск формирования БЛД в 1,8 раз (р<0,001; RR 1,8; OR 6,4 95% CI [3,1; 12,8]).

Рентгенографические признаки врожденной пневмонии (инфильтративные тени в легких на 1-2 сутки жизни (Володин H.H., 2007)) во II группе не встречались, тогда как среди детей, развивших БЛД, они отмечались в 11,1% случаев. Частота вьивлетшя рентгенографических признаков врожденной пневмонии была тем выше, чем тяжелее впоследствии была степень БЛД, и составила 7,1% среди детей, развивших БЛД легкой степени, 10% среди детей со средней степенью тяжести БЛД и у 15,2% детей с тяжелой БЛД.

При анализе инфекционных факторов риска, действующих в пеонаталышм периоде, были выявлены следующие закономерности. Неонатальный сепсис повышал риск развития БЛД (в I группе сепсис диагностирован у 32,9% детей, во II группе -у 12,2%; р= 0,003; RR 1,29; OR 3,58 95% CI [1,42; 8,8]), особенно ее тяжелых форм в 1,8 раза (у детей с тяжелой БЛД частота сепсиса составила 46,3%, с легкой БЛД -17%; р=0,001; RR 1,86; OR 4,2 95% CI [1,7; 10,3]), что соотносится с литературными данными (Rojas М.А., 1995; Van Marler L.J. 2002; Смагин А.Ю., 2004; Short E.J., 2007). Наличие рентгенографических признаков посткатапьной пневмонии в значительной степени ухудшало прогноз у недоношенных детей с РДС, приводило к более высокой частоте формирования БЛД, особенно ее тяжелых форм (постнатальная пневмония к 1521 суткам жизни предшествовала развитию тяжелых форм БЛД в 69,7%, легкой степени БЛД -в 32,1% случаев; р=0,003; RR 2,08; OR 4,8 95% CI [1,6; 14,4]).

Наличие у ребенка врожденной пневмонии, вызванной уреаплазменной инфекцией (ири выявлении U.urealyticum в трахеальных аспиратах методом ПЦР-диагностики), повышает риск развития БЛД в 1,25 раза (р=0,037; RR 1,25; OR 7,18 95% CI [0,86; 58,5]), что соответствует литературным данным о важной роли U.urealyticum в развитии БЛД (Watterberg K.L., 1996; Van Waarde W.M., 1997; Yoder B.A., 2003; Kotecha S., 2004; Choi C.W., 2006).

Кроме того, выявлен ряд неиифещионных факторов, действующих в неонатальном пе-

риоде, которые повышают риск развития БЛД. Частота регистрации клинических признаков (Дедов И.И., 2007) вторичной надпочечниковой недостаточности была статистически значимо выше среди детей, которые в последующем развили БЛД (35,7%), по сравнению с детьми II группы (10,2%) (р<0,001; ЯК 1,3; (Ж 4,9 95% С1 [1,85; 13,1]). Длительно сохраняющиеся нарушения системного кровообращения у детей I группы сопровождались большей частотой выявления функционирующих фетальных коммуникаций. Так, гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток (ГЗ ФАЛ) был выявлен в I группе в 16,1% случаев, тогда как во II группе данная патология не была выявлена (р=0,001; ИЛ 1,4). Гемодинамически незначимый функционирующий артериальный проток (ФАП) выявлялся у 57,3% детей I группы и 40,8% детей II группы (р=0,027; Ю*. 1,19; СЖ 2,01 95% С1 [1,04; 3,8]). ФАП по результатам ЭХО-КГ сохранялся статистически значимо более длительно среди детей I группы: до 41,2 [25,8; 67,4] суток жизни, в то время как у детей II группы - только до 18,3 [10,1; 26,7] суток жизни (р=0,03; и-1е$1).

Среди детей, у которых в последующем диагностировалась БЛД (особенно - ее тяжелые формы), по сравнению с детьми без БЛД в неонатальном периоде статистически значимо чаще отмечались такие сопутствующие заболевания, как тяжелые ВЖК (23,1% и 2% соответственно, р<0,001, ТКФ), ПВЛ (26,6% и 6,1% соответственно, р=0,001, ТКФ), неонагальные судороги (56,6% и 34,7% соответственно, р=0,005, ТКФ), РН 3 степени (11,9% и 2% соответственно, р=0,029, ТКФ), НК тяжелой и среднетяжелой степени (16,1% и 0% соответственно, р=0,001, ТКФ), УЗ-признаки гипертрофической кардиомиопатии (12% и 0% соответственно, р=0,005, ТКФ).

Таким образом, сочетание у ребенка тяжелого РДС с внутриутробной инфекцией приводит к более выраженным респираторным расстройствам, воспалению в легочной паренхиме, что ведет к более агрессивной респираторной терапии, приводит к большей частоте осложнений и ухудшает прогноз при бронхолегочиой патологии у недоношенных детей с гестационным возрастом менее 32 недель.

Несмотря на то, что дети I группы с более выраженными дыхательными нарушениями статистически значимо чаще, чем дети II группы, получали заместительную сурфактаптную терапию в первые сутки жизни (55,9% и 36,7%, соответственно; р=0,012; КИ 1,2; (Ж=2,25 95%С1 [1,15; 4,36]), это не оказало значимого влияния на исход в плане развития БЛД. Это может быть связано с тем, что дети I группы получили заместительную сурфактаптную терапию в статистически значимо более поздние сроки и в меньшей дозе по сравнению с детьми II группы. Так, введение «Куросурфа®» в первые 20 минут жизни снижает вероятность развитая БЛД в 3 раза (р=0,045; № 3,14; (Ж 4,2 95% С1 [0,94; 18,4]), а введение препарата в дозе 150-200 мг/кг снижает риск развития тяжелых форм заболевания в 1,8 раза (р=0,028; Ш1

1,8; (Ж 11 95% С1 [1,1; 106]), тогда как введение более низкой дозы (100-149 мг/кг) увеличивает риск развития тяжелой формы заболевания -- в 6,4 раза (р=0,019; Ы1 6,4; (Ж 12,8 95% С1 [1,25; 126]). У детей, которые получили рекомендуемую дозу в максимально ранние сроки (180-200 мг/кг в первые 20 минуг жизни), развивалась только легкая и среднетяжелая БЛД.

Кроме того, меньшая эффективность сурфактантной терапии у детей I группы может быть обусловлена большей частотой воспалительных изменений легочной паренхимы, которые способствовали более быстрой деградации как собственного, так и экзогенно введенного сурфакганта.

В связи с тем, что дыхательная недостаточность у детей 1 группы была более тяжелой степени, это вызвало необходимость статистически значимо чаще (97,9% в 1 группе против 46,9% у детей II группы; р<0,001; Ю1 5,3; (Ж 31,2 95% С1 [10,7; 86,8]) и более длительно (38,5 [23,5; 62,5] суток у детей I группы и 7 [0; 12] суток у детей II группы, (р<0,001; Шеф проводить ИВЛ детям I группы).

Длительность ИВЛ статистически значимо большей была у детей, которые развили тяжелую БЛД, по сравнению с детьми, развившими среднетяжелую и легкую форму заболевания (р<0,001, ШеБ!) (рис. 3). Дети с тяжелыми формами БЛД нуждались в проведении более длительной респираторной поддержки после эксту-бации (р<0,001). Рис.3. Длительность ИВЛ в группах сравнения.

Длительность проведения ИВЛ с высокими значениями Р1Р была ассоциирована с последующей тяжестью БЛД (р2.з=0,01, рьз, 1.2<0,001, Шез!): среди детей 1А группы ИВЛ с высоким Р1Р проводилась 7,3 [2; 15,8] суток жизни, детям 1Б группы 9,4 [5; 19,9] суток жизни, а детям 1В группы - 21,6 [10; 50] суток жизни. Это привело к большей частоте возникших при терапии дыхательной недостаточности осложнений у детей 1 группы по сравнению со II группой (бронхообструктивный синдром (60,1% против 6,1%; р<0,001; К К 1,7; СЖ 23,9 95% С1 [7,01; 78,5]), легочная гипертензия (19,5% против 2%; (р= 0,001; Ю*. 1,37; (Ж 11,9 95% С1 [1,5; 87,2]), пневмоторакс (9,8% против 0%, р=0,013), легочное кровотечение (30,8% против 6,1%; р<0,001; Ш11,38; СЖ 6,9 95% С1 [2,04; 23,08])).

Более тяжелое течение дыхательной недостаточности и присоединение нозокомиальной пневмонии отразилось на продолжительности госпитализации, которая была более длительной среди детей с БЛД (84 [69; 101] против 51,4 |39; 62] суток жизни соответственно, р<0,001, и-

Дпительность ИВЛ в группах сравнения

180

^ 160

° 140

120

„ 100

о

Л 60

40

20

Нет БЛД Лег* БЛД Ср\тяж.БЛД Тяж. БЛД

test), особенно - у детей с ее тяжелыми формами. БЛД увеличивала риск летального исхода в 1,4 раза, а БЛД тяжелой степени-в 12,7 раз (р<0,001; RR 12,75; OR 30,9 95% CI [3,9; 241]).

Анализ концентрации гормонов коры надпочечников в сыворотке крови у 61 ребенка из групп сравнения в динамике на протяжении первого месяца жизни показал (табл.4), что у обследованных детей концентрации предшественников кортизола (11-дезоксикортизола (рис.5) и 17-гидроксипрогестерона (рис.6)) в сыворотке крови были статистически значимо выше среди детей I группы по сравнению с детьми II группы (р<0,05, U-test), что, возможно, связано с их меньшим сроком гестации и функциональной незрелостью коры надпочечников.

Таблица 4. Концентрация исследуемых гормонов коры надпочечников в сыворотке крови (нМоль/л) на 3-4, 7 и 30 сутки жизни в обследуемых группах

I группа, 11=29 11 группа, п=32 р, U-test

Me [LQ; UQ1 Me [LQ; UOl

Минералокортикоицы (нМоль/л!

Дезоксикортикостерон, 30 суток жизни 3,1 |2; 5,51 2,4 [0,7; 2,9] 0,01

Кортикостерон, 30 суток жизни 3,5 |2,6; 161 2,1 [1.2; 31 0,01

Глюкокортикоиды (нМоль/л)

17-ОН-прогестерон, 3-4 суток жизни 7,8 [4,7; 10,31 4,2 [3,3; 6,7) 0,01

17-ОН-прогестерон, 7 суток жизни 6,2 (4,7; 7,3| 4,7 [4; 5,4] 0,04

11 -дезоксикортизол 3-4 суток жизни 9,1 [5,7; 13,1| 4,1 [2,3; 6] <0,001

11-дезоксикортизол, 7 суток жизни 9,7 |б,2; 13,9] 4,2 [3,7; 5,8) <0,001

11-дезоксикортизол, 30 суток жизни 5,8 [3,7; 12,7| 3,6 [2,8; 5,1| 0,04

Кортизол, 3-4 суток жизни 68 [51,3; 86,5| 95,3 [73,7; 137,5] 0,01

Кортизол, 7 суток жизни 69,5 |45,1; 80,3) 102,2 [78,3; 144,7) <0,001

вом месяце жизни (рис. 4) по сравнению с детьми II группы, что отражает недостаточный противовоспалительный потенциал эндокринной и иммунной систем глубокоиедоношенных детей, у которых впоследствии сформировалась БЛД. У детей с более тяжелыми формами БЛД отмечался статистически значимо более высокий показатель предшественников кортизола (позднего

предшественника 11-дезоксикортизола) по сравнению с детьми, развивишими более легкие формы БЛД. Статистически значимая разница для групп сравнения сохранялась до 7 суток жизни (для кортизола и 17-гидроксипрогестерона), для 11-дезоксикортизола - до конца 30 суток жизни.

-р=ю;ог~

3-*суткижпэнн 7-в сутки

30 сутки жив ми

Рис. 4. Концентрация кортизола в сыворотке крови на первом месяце жизни у обследуемых детей.

Это позволяет выделять детей с низкими концентрациями кортизола и высокими концентрациями его предшественников в сыворотке крови в течение первой недели жизни в группу повышенного риска развития БЛД, особенно - ее тяжелых форм.

I 7-Зсуынхили ЭОСуткмшмки

МР/ткижиаии 7-5 сути ,<

Рис. 5 и б. Концентрация 17-гидроксипрогсстерона и 11-дезоксикортизола в сыворотке крови на первом месяце

жизни у обследуемых детей.

В динамике отмечалось постепенное понижение величин кортизола в сыворотке крови во всех группах к 30 суткам жизни, концентрации предшественников кортизола в сыворотке крови оставались в пределах значений, сопоставимых со значениями в первую неделю жизни. При проведении корреляционного анализа обнаружено, что концентрации ряда гормонов коры надпочечников и их предшественников коррелируют с ГВ. Так, к концу первой недели жизни отмечается положительная корреляционная связь средней силы между значениями кортизола в сыворотке крови и ГВ (г5=0,46; р=0,003). Отмечается тенденция к снижению значений предшественников кортизола по мере увеличения срока гестации. Так, на 3-4 сутки жизни сроку геста-ции обратно пропорциональны такие показатели, как концентрации 17-ОН-прогестерона (г£=-0,48; р<0,001), 11-дезоксикортизола (г5=-0,58; р<0,001). На 7 сутки жизни корреляция между концентрацией 17-ОН-прогесгерона и П-дезоксикортизола со сроком гестации сохранялась (г5=-0,3; р=0,04 и г5=-0,6; р<0,001). Данная взаимосвязь касательно 11-дезоксикортизола прослеживалась до ЗОх суток жизни (г5=-0,35; р=0,03).

При анализе концентраций минералокортикоидов и половых гормонов в сыворотке крови установлено, что их значения не различаются у детей I и II группы. Показатель тестостерона на 30 сутки жизни статистически значимо (р<0,001, ГМеэ!:) различался среди мальчиков (3,7 [3,2; 4,9] нМоль\л) и девочек (2,4[1,7; 2,9] нМольШ), а до 30 суток жизни разница была статистически незначима. Согласно литературным данным, предшественник андростендиона (дегид-роэпиандростерока сульфат) у мальчиков может блокировать синтез сурфактанта (Несктапп М., 2006), что, возможно, объясняет большую частоту БЛД у мальчиков.

Анализ степени выраженности системной воспалительной реакции (СВР) у 29 детей из групп сравнения выявил, что среди детей, развивших в последующем БЛД, концентрации ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови повышены на протяжении всего первого месяца жизни, а показатели ИЛ-1 р повышены в течение первых двух недель жизни по сравнению с детьми II группы (р<0,05, Шей) (табл.5). Отмечено равномерное снижение показателей всех исследуемых провоспалительных цигокинов в крови по мере увеличения возраста детей.

Таблица 5. Концентрации ФНО-ау ИЛ-1р и ИЛ-8 в сыворотке крови недоношенных детей I и II групп на 3, 14 и 30 сутки жизни

1 группа, п=14 II группа, п=15 р!-2, Шея!

Ме |ЬС2; и<3] Ме [Ь(2; иО)

ФНО-и (3-4сутки жизни) 12,3 [6,5; 14,5] 6,4 [3,3; 9,1] 0,01

ФНО-а (14 сутки жизни) 9,8 ¡6; 12,71 2,7 [1,6; 3,11 <0,001

ФНО-а (30 сутки жизни) 8,6 ¡4; 161 2.8 [1,9; 3,7[ 0,01

ИЛ-8 (3-4 сутки жизни) 150 [135; 453] 64.9 (45,9; 102| <0,001

ИЛ-8 (]4 сутки жизни) 126,7 [74; 227] 33,5 [19,5; 51,3| <0,001

ИЛ-8 (30 сутки жизни) 143,2 ¡65,6; 270[ 28,3 [15,9; 45,7| <0,001

ИЛ-1 р (3-4 сутки жизни) 3,9 [2,7; 6,81 2,5 [1,1; 2,91 0,01

ИЛ-1Р (14 сутки жизни) 4,2 |2,2; 5,61 0,9 |0,32; 1,71 <0,001

ИЛ-! 0 (30 сутки жизни) 1,9 [0,8; 4,71 2 [1,4; 2,5] 0,6

Повышение концентрации ИЛ-8 и ИЛ-1(5 в сыворотке крови на 3-4 сутки жизни взаимосвязано с наличием воспалительных изменений в клиническом анализе крови в первые 48 часов жизни, рентгенографическими признаками внутриутробной пневмонии и обнаружением у детей и.игеа1уйсит, а также с развитием фиброзно-интерстициальных изменений к 20-26 суткам жизни на рентгенограмме (р<0,05, Шее!). Более высокие значения ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови на 3 сугки жизни отмечены у детей, у матерей которых был диагностирован ХА (р=0,02, и^ез!). Повышение концентрации Ф1ТО-а в сыворотке крови на 3-4 сутки жизни отмечалось чаще при наиболее близком расположении воспаленных морфологических структур плаценты к плоду (р=0,02, ичез!:). Увеличение концентрации ИЛ-8 на 14 сутки жизни чаше отмечались при наличии воспалительных изменениях гнойного характера в плаценте (р<0,001, и-1:ез1;).

Антенатальная стероидная профилактика не оказывала существенного влияния на показатели провоспалительных цитокинов у детей групп сравнения.

При развернутом анализе рентгенографических снимков легких в динамике у 92 из обследуемых детей методом случайной выборки, выявлен ряд закономерностей. Длительное (до 40 суток жизни) диффузное снижение воздушности легочных полей увеличивает риск возникновения тяжелых форм БЛД в 2 раза (р=0,012; Ш! 2,0; (Ж 4,0 95% С1 [1,0; 15,9]).

Рентгенографические признаки инфекционного процесса в легких (очаговые или ин-фильтративные тени) отмечались статистически значимо чаще у детей, сформировавших впо-следующем БЛД (I группа) (88,9%), по сравнению с дезъми без БЛД (II группа) (27,3%)(р<0,001; ЯЯ 1,81; (Ж 21,3 95% С1 [4,7; 95,3]). Рентгенографические признаки врожденной пневмонии (инфильтративные тени на 1 -2 сутки жизни) во II группе не встречались, тогда как среди детей, развивших в последующем БЛД, они отмечались в 11,1% случаев. Признаки пневмонии на рентгенограммах после 14 суток жизни отмечались только у детей, сформировавших впоследствии БЛД (р<0,001). Наличие рентгенологических признаков нозокомиальной пневмонии повышает вероятность ра?вития тяжелых форм БЛД в 2,08 раз (р=0,003; ЯЯ 2,08;

СЖ 4,8 95% С1 [1,6; 14,4]), а их сохранение до 40 суток жизни - в 1,8 раз (р=0,029; ЯЯ 1,8; СЖ 8,6 95% С! [1,0; 74,1]).

Наличие гигантских булл и деформации легких гю крупноячеистому типу в первые две недели жизни увеличивает риск развития среднетяжелых и тяжелых форм БЛД в 2,7 раз (р=0,039; № 2,7; СЖ 8,3 95% С1 [1,8; 36,7]), а сохранение буллезных изменений до 15-21 суток жизни увеличивает риск формирования тяжелых и среднетяжелых форм БЛД в 3 раза (р=0,003; ¡Ж 3,0; СЖ 13,0 95% С1 [2,4; 70,0]). Среди детей II группы буллезные изменения не отмечались. У детей с признаками буллезных трансформаций легких в 84,2% (32 ребенка) развилась тяжелая и среднетяжелая, в 15,7% (6 детей) - легкая степень БЛД. Наиболее длительно сохраняются буллезные изменения у детей, которые впоследствии сформировали среднетяжелые формы (к 40 суткам жизни до 50% всех наблюдений) и тяжелые формы БЛД (у 39,4% детей до конца первого месяца жизни, а у 14,8% - более 60 суток жизни).

Фиброз (интерстициальные тяжи) на рентгенограмме легких чаще отмечался среди детей с БЛД (в 30,9% случаев), чем среди детей без БЛД, у которых данный признак не отмечался ни у одного ребенка (р=0,024, ТКФ). Статистически значимая разница по частоте выявления фиброза на рентгенограммах ¡рудной клетки в зависимости от тяжести БЛД отмечена только после 61 суток жизни, когда фиброз на рентгенограммах легких среди детей с легкой БЛД регистировался статистически значимо реже, чем у детей со среднетяжелой БЛД (р=0,039; 2,04; СЖ 4,4 95% С1 [1: 20,3]).

У 72,7% детей с верифицированной и. игеЫШсит в трахее методом ПНР-диагностики отмечались крупноячеистые и гигантские буллезные изменения в легких, формирующиеся на первой неделе жизни ребенка. Наличие и.игеа1Шсит в трахее у ребенка повышает вероятность развития тяжелых интерстициальных изменений в легких почти в 2,2 раза (р=0,02; Ш1 2,16; СЖ 3,2 95% С1 [1,1; 9,2]), а формирования буллезных изменений на первой неделе жизни ребенка-в 2,4 раза(р=0,03; 2,4; СЖ 3,3 95%С1 [1,06; 10,2]).

Сегментарные или долевые ателектазы отмечались одинаково часто на рентгенограммах легких у детей обследуемых групп вне зависимости от дальнейшего формирования БЛД.

При оценке степени тяжести бронхолегочных поражений с использованием балльной шкалы (ОгеепогщИ А.; 1999) мы получили значения от 0 до 8 баллов, в среднем 2,86 [1,4; 4,2] баллов, при оценке рентгенографических изменений максимальное количество баллов было получено у детей с тяжелой БЛД, а минимальное - у детей без БЛД (р<0,05) (рис. 7).

Рис. 7. Оценка тяжести бронхолегочных поражений по шкале А. Стгеепо^Ь в обследуемых группах.

У 15 (83,4%) из 18 пациентов, которым проводилась ингаляционная терапия Сурфактантом-БЛ® в возрасте старше двух недель жизни (с 17 по 56 сутки жизни; 29±12 сутки жизни), наблюдался положительный эффект от ингаляций. Гак, 14 из 18-ти наблюдаемых детей эксту-бированы или переведены с СРАР на КЛ ранее, чем через 5 суток после первой ингаляции Сурфактантом-БЛ®. Независимо от степени изнач&тыюй зависимости от дополнительного кислорода, концентрация кислорода во вдыхаемом воздухе снижалась постепенно в течение всего курса терапии Сурфактантом-БЛ®. К 7м суткам после начала ингаляций Сурфактанта-БЛ® никто из детей не нуждался в дополнительной подаче кислороде, при этом максимальное понижение Р1С>2 отмечалось через 24 часа после первой ингаляции (рис. 8). Индекс Оксигенации (10) снижался уже через 24 часа после начала ингаляций и статистически значимо различался до и после ингаляций Сурфактантом-БЛ® (рис. 9).

доначалэ ч\э2я чЪЛ8 ч\17Л нгай иа5й каба на7й впадения часа часов часа л.си„ цен, риь црм,

ь 14 Й 3,5

до начала ч\з24часа ч\э 48 часов ч\з72ч; введения

Рис. В и 9. Средняя концентрация кислорода во вдыхаемой смеси и индекс оксигенации в динамике после начала ингаляций Сурфактанта-БЛ® в исследуемой группе.

На фоне ингаляций Сурфактанта-БЛ® происходило улучшение показателей механических свойств легких: снижение резистентности на 50,5% от исходных показателей (р<0,05; рис. 11), увеличение объема вдоха на 48,3 % (р<0,001; рис. 12) от начала лечения, увеличение растяжимости легочной ткани на 69,2% (максимальное улучшение растяжимости также отмечалось через 24 часа после первой ингаляции и у большинства детей значения растяжимости достигали величин > 1 мл/см.вод.ст.; р<0,01; рис. 10).

¿Д40 $ 130

Рис. 10 и П. Изменение растяжимости и резистентности дыхательных путей в динамике после начала ингаляций Сурфактанта-БЛ® в исследуемой группе.

Ji.il пи - ,пч

мкденн*

ч\а2<1>«са

чЪ4ачгсои чЪтгчасл ч\з95чаоте

8.1

Таким образом, наиболее значимые изменения происходят в течение 24 часов после проведения первой ингаляции сурфактантом. Возможно, у большинства детей одной ингаляции сурфакганта достаточно, чтобы обеспечить адекватное расправление ателектазированных альвеол и адекватную вентиляцию легких.

Рис. 12. Изменение объема вдоха на фоне ингаляции Сурфактанта-БЛ® в исследуемой группе. Очевидно, меньшая эффективность при последующих ингаляциях или отсутствие эффективности ингаляций может быть связана с сохранением дыхательной недостаточности за счет иных причин, помимо вторичного дефицита Сурфактанта. В то же время у 3-х детей введение Сурфактанта-БЛ® было приостановлено в связи с плохой переносимостью ингаляций: падением показателей сатурации и нарастанием бронхообструктивного синдрома. Вероятно, индивидуальная непереносимость отдельными детьми ингаляционного введения Сурфактанта-БЛ® вызвана возникающим бронхоспазмом в ответ на дополнительно создаваемый поток компрессорных ингаляторов у маловесных детей. Нами также сформулированы дополнительные противопоказания к введению препарата: острая фаза инфекционных заболеваний, наличие легочного кровотечения, наличие врожденных пороков развития, несовместимых с жизнью; нарушения дыхания, вызванные неврологическими нарушениями.

Таким образом, у детей с угрозой формирования БЛД, нарушением синтеза и избыточной деградацией сурфактанта, течением воспалительного процесса в легочной паренхиме, на фоне введение экзогенного сурфактан та происходит восполнение его дефицита, итогом которого является нормализация механических свойств легких, улучшение газообмена и уменьшение зависимости от дополнительной подачи кислорода.

Описанные нами инфекционные и неинфекционные факторы риска позволяют с высокой точностью прогнозировать развитие БЛД. Это дает возможность усилить профилактику заболевания и снизить вероятность развития тяжелых форм БЛД. Повышение эффективности терапевтических мероприятий возможно за счет дифференцированного подхода к заместительной гормональной терапии с учетом оценки степени функциональной зрелости ферментной системы коры надпочечников детей и за счет включения в комплексную терапию недоношенным детям ингаляций с Сурфакгантом-БЛ® с целью купирования вторичного дефицита сурфактанта, возникшего на фоне инфекционных поражений легких у недоношенных детей с БЛД. Патогенетический подход к профилактике и лечению БЛД у недоношенных детей улучшит прогноз жизни и здоровья недоношенных детей и снизит частоту инвалидизации детей, родившихся с очень низкой и экстремально низкой массой тела.

Выводы

1. Инфекционными факторами высокого риска развития БЛД у детей со сроком гестации менее 32 недель являются воспалительные заболевания урогенитальной сферы у матери (хронический пиелонефрит и цистит (<Ж 2,6 95% С1 [1,08; 6,46]), уреаплазмоз (выделение и.игеа1уИсит методом ГПДР в цервикальном мазке) (0113,76 95% С1 [1,47; 9,4]), наличие гистологически верифицированного нлацентита (ОЯ 5,7 95% С1 [2,01; 15,7]), особенно при гнойном характере воспаления.

2. Неипфекциошшми факторами риска развития БЛД у глубоконедоношенных детей являются аллергические заболевания матери (ОЯ 6,6 95% С1 [0,82; 51,8]), курение матери во время беременности (100% детей, рожденных от курящих женщин развили БЛД), бесплодие в анамнезе у матери (ОЯ 2,25 95% С1 [0,99-5,03]), ЭКО (ОЯ 2,9 95% С! [0,96-8,6]), многоводие во время беременности (ЯЯ=1,37), ЗВУР тяжелых степеней (ОЯ 7,7 95% С1 [0,9; 63,6]).

3. Формирование тяжелых форм БЛД у недоношенных детей обусловлено сочетанием сурфак-тантной недостаточности с текущими воспалительным процессом в легких (врожденные и но-зокомиальные пневмонии (ОЯ 4,8 95% С1 [1,6; 14,4]) или сепсисом (ОЯ 3,58 95% С1 [1,42; 8,8]).

4. Формированию тяжелых форм БЛД предшествуют длительная персистенция гемодинамиче-ски значимый ФЛП (р=0,03; и-1е51), неадекватная заместительная сурфактантная терапия при рождении (ОЯ 4,2 95% С1 [0,94; 18,4]) и режимы вентиляции с высоким максимальным давлением на вдохе (Р1Р) (р<0,01, и-йБО и высокой концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси (РЮ2) (р<0,001, и-имЛ).

5. Риск развития БЛД среди глубоконедоношенных детей выше у детей с низкой концентрацией кортизола (р<0,01, иче5Ц и повышенными значениями его предшественников в сыворотке крови на первой неделе жизни, что может быть вызвано морфофункциональной незрелостью коры надпочечников и обуславливать сниженный противовоспалительный потенциал.

6. У детей, развивших впоследствии БЛД по сравнению с детьми без БЛД концентрации ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови повышены на протяжении всего первого месяца жизни, а показатели ИЛ-1 Р повышены в течение первых двух недель жизни (р<0,05, и-йБ!), что свидетельствует о более выраженном системном воспалительном ответе, предшествующем формированию БЛД.

7. Длительное (до 40 суток жизни) диффузное снижение воздушности легочных полей увеличивает риск возникновения тяжелых форм БЛД в 2 раза (ОЯ 4,0 95% С1 [1,0; 15,9]). Раннее появление и длительное сохранение рентгенографических признаков буллезной трансформации легочной ткани по крупноячеистому типу (ОЯ 13,0 95% С1 [2,4; 70,0]) и шперстициальных тяжей в легких (ОЯ 4,4 95% С1 [1; 20,3]) являются факторам» риска развития тяжелых форм БЛД.

8. Проведение ингаляции с Сурфактантом-БЛ® недоношенным детям с ранними признаками

БЛД является эффективным способом ускорения экетубапии и снижения степени кислородоза-висимости у детей с вторичным дефицита сурфактанта из группы риска по раннему формированию БЛД при условии их хорошей индивидуальной переносимости. Практические рекомендации 1. С целью повышения эффективности профилактики БЛД у недоношенных детей целесообразно выделить группу высокого риска БЛД у глубоконедоношенных детей, исходя из установленных нами инфекционных и неннфекционных факторов риска: Инфекционные факторы риска развития БЛД:

• Хронические воспалительные заболевания почек, уреаплазменная инфекция у матери;

• Хорионамнионит, плацентит во время данной беременности;

• Внутриутробная, нозокомиальная пневмония и сепсис в неонатальном периоде;

• Выделение и.игеа1ШЫт из трахеи ребенка в периоде новорождешюсти;

• Воспалительные изменения в клиническом анализе крови в первые 48 часов;

• Повышение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ребенка в неонатальном периоде.

Неинфекиионные факторы риска развития БЛД:

• Аллергические заболевания и бесплодие у матери;

• Курение матери во время данной беременности, многоводис, ЭКО;

• Задержка внутриутробного развития тяжелых степеней;

• Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток;

• Неадекватная заместительная сурфактантная терапия при рождении и вентиляция с высоким максимальным давлением на вдохе и высокой концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси.

2. Рекомендуется проводить оценку функционального состояния коры надпочечников с определением концентраций кортизола и его предшественников (17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортизола) в сыворотке крови у недоношенных детей на первом месяце жизни для прогнозирования развития БЛД и дифференцированного подхода к решению вопроса о проведении заместительной гормональной терапии.

3. Рекомендуется определять концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-8 и ФНО-а в крови на первом месяце жизни с целью оценки степени выраженности системной воспалительной реакции и прогнозирования развития БЛД у глубоконедоношенных детей.

4. Недоношенным детям из группы высокого риска формирования БЛД в случае сохранения зависимости от респираторной под держки к третьей неделе жизни рекомендуется проводить ингаляции Сурфакганта-БЛ® в дозе 75мг/кг один раз в сутки, что способствует улучшению механических свойств легких, уменьшению зависимости от респираторной и оксигенотерапии при условии их хорошей индивидуальной переносимости.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Володин Н.Н., Левадная А.В., Бабак О.А., Дегтярев Д.Н., Опыт применения Сурфактанта-БЛ® у недоношенных детей старше 3 недель жизни. Журнал "Вопросы Практической педиатрии", 2008 г, том 3, 5, стр.14-27.

2. Володин Н.Н., Левадная А.В., Hotkamp U., Тюльпаков А.Н., Тсрлякова О.Ю. Функциональное состояние коры надпочечников у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией. Журнал

■ "Вопросы Практической педиатрии", 2008 г, том 3, 5, стр. 14-15.

3. Левадная А.В., Никонова А.С., Дегтярев Д.Н., Бабак О.Д., Воронцова Ю.Н. Влияние уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови на развитие бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных детей. Журнал "Вопросы Практической педиатрии", 2009 г, том 4, приложение 1, стр.38.

4. Дегтярев Д.Н., Дуленков А.Б., Каск Л.Н., Левадная А.В., Власихин М.С. Взаимосвязь между гистологическими изменениями в плаценте и развитием бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных детей. Журнал "Вопросы Практической педиатрии", 2009 г, том 4, приложение 1, стр.17.

5. Н.Н.Володин, Д.Н.Дегтярев, О.А. Бабак, А.В.Левадная. Использование экзогенного сурфак-танта у недоношенных детей при бронхолегочной дисплазии. Журнал «Вестник РГМУ», рубрика педиатрия, №2,2010, стр. 41-46.

6. Бабак О.А., Воронцова Ю.Н., Геппе I1.A., Дегтярев Д.Н., Левадная А.В., Милева О.И., Кузь-менко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Старевская С.В., учебно-методическое пособие «Бронхолегоч-ная дисплазия» под редакцией акад. РАМН Н.Н.Володина, М.:Изд. ГОУ ВПО РГМУ Роздра-ва.-М.,2010. -56с.

7. A.V.Levadnaya, O.A.Babak, Y.N.Voroncova, A.R.Kirtbaya, M.L.Shunikova, A.S.Nikonova, «Role of antenatal inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia», материалы международной конференции «25й1 International Workshop on Surfactant Replacement» (11-12 июня 2010г., г.Москва), стр.28.

8. A.V.Levadnaya, O.A.Babak, A.R.Kirtbaya, M.L.Shunikova «Surfactant replacement therapy in preterm babies with bronchopulmonary dysplasia», материалы международной конференции «25й International Workshop on Surfactant Replacement» (11-12 июня 2010г., г.Москва), стр. 21.

9. L.I.Kafarskaya, M.L.Shunikova, O.A.Babak, A.V.Levadnaya «Surfactant replacement therapy may decrease the rate of ventilator-associated pneumonia in premature infants» материалы международной конференции «25й1 International Workshop on Surfactant Replacement» (11-12 июня 2010г., г.Москва), стр.20.

10. Erokhina A.V., Gorbunov A.V., Levadnaya A.V., Pankratyeva L.L.,Volodin N.N., Degtyareva M.V. «Validity of radiographic scoring systems in assessing severity of BPD», материалы международной конференции «26th International Workshop on Surfactant Replacement» (июнь 201 lr., Г.Стамбул).

Список сокращений:

БЛД - бронхолегочная дисплазия. ВЖК- внутрижелудочковые кровоизлияния ГБ- городская больница ГВ - гестационный возраст

ГЗ ФАП - гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток

ДГКБ - детская городская клиническая больница

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - Искусственная вентиляция легких

ИЛ - интерлейкин

НСГ - нейросонография

ОРИТН - отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных

ПВЛ - перивентрикулярная лекйкомаляция

ПКВ - постконцептуальный возраст

РДС - респираторный дистресс-синдром

РН - ретинопатия новорожденных

ТКФ - точный критерий Фишера

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФАП - функционирующий артериальный проток

ФНО-а- фактор некроза опухоли-а

ЦМВ - цитомегаловирус

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭХО-КГ - эхокардиография

17-ОН- 17-гидроксипрогестерон

CPAP -постоянное положительное давление в дыхательных путях.

F1O2 - фракция кислорода во вдыхаемой смеси

Ю - индекс оксигенации

MAP - среднее давление в дыхательных путях

РаС>2 - парциальное напряжения кислорода в крови

PIP - максимальное давление на вдохе

Подписано в печать:

20.12.2012

Заказ № 7999 Тираж -120 экз. Печать трафаретная. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru

Актуальность работы.

Успехи, достигнутые в иеонатологии в последние годы, привели к резкому снижению неонатальной смертности, но вместе с тем - к возникновению ряда проблем, связанных с последствиями перинатальной патологии, в том числе - бронхолегочной дисплазии (БЛД), хроническим заболеванием легких, впервые описанным в 1967 году у недоношенных детей с болезнью гиалиновых мембран [191].

БЛД развивается на первом месяце жизни и является одной из причин хрониза-ции бронхолегочной патологии с последующей инвалидизацией глубоконедоношенных детей. Частота развития БЛД обратно пропорциональна гестационному возрасту, увеличивается с каждым годом по мере увеличения числа выживших глубоконедоношенных детей. В Российской Федерации у недоношенных детей с экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) частота БЛД достигает 47-73%, с очень низкой массой тела при рождении (ОНМТ) - 41% [15, 22, 26]. Показатель летальности у детей с БЛД в возрасте до одного месяца жизни достигает 23-40% [51, 173, 179], в первые три месяца жизни- 36%, и до 11-15% - на первом году жизни [34, 125, 205].

За последние 40 лет произошла существенная эволюция взглядов на этиологию и патогенез заболевания, изменились подходы к диагностике и лечению БЛД.

Одним из основных факторов риска БЛД принято считать наличие у ребенка тяжелого респираторного дистресс-синдрома (РДС). Методами лечения РДС являются респираторная терапия и заместительная терапия препаратами экзогенного сурфак-танта [3, 13, 91, 238]. Однако, несмотря на широкое применение сурфактантной заместительной терапии и усовершенствование методов респираторной поддержки, БЛД продолжает оставаться одним из основных осложнений при лечении РДС у недоношенных, частота БЛД продолжает расти во всем мире [53, 228, 273].

Важное значение в патогенезе БЛД может иметь также системное или локальное легочное воспаление, роль которых в настоящее время оценена недостаточно. Воспалительные изменения в легких могут возникать еще антенатально, влияя на синтез сурфактантных протеинов, что снижает тяжесть РДС, но повышает вероятность развития БЛД за счет торможения альвеолизации и роста капилляров [150]. В ответ на воздействие инфекционных агентов в легких плода или новорожденного вырабатываются провоспалительные цитокины, которые могут также вызывать повреждение ткани легких. Таким образом, одним из важных факторов риска развития БЛД может быть не столько РДС, сколько выраженность воспалительных изменений в легких, которые, в свою очередь, определяют также и степень тяжести РДС.

Наличие у недоношенных детей функциональной надпочечниковой недостаточности, связанной с незрелостью ферментной системы коры надпочечников, может усугублять течение воспалительного процесса в легких и ухудшать прогноз при бронхолегочной патологии у недоношенных детей.

Инфекционные процессы в легких могут также приводить к инактивации сурфак-танта, снижению концентрации сурфактантных протеинов и тем самым вызывать вторичный дефицит сурфактанта [60, 64, 76, 77, 97, 194], что повышает риск формирования БЛД у новорожденных детей. Одним из методов устранения вторичного дефицита сурфактанта могут явиться ингаляции с препаратами экзогенных сурфактан-тов.

Исходя их указанного выше, следует, что комплексная оценка роли инфекционно-воспалительных факторов при БЛД позволит выделить среди недоношенных детей группу повышенного риска по развитию БЛД, особенно ее тяжелых форм, а также разработать алгоритм патогенетической терапии БЛД у недоношенных детей, исходя из характера и степени выраженности местной и системной воспалительной реакции, что позволит снизить степень тяжести заболевания и улучшить качество жизни недоношенных детей.

Цель исследования:

Повышение эффективности профилактики и патогенетической терапии БЛД на основании оценки роли инфекционных факторов, функционального состояния коры надпочечников и системной воспалительной реакции в формировании БЛД у недоношенных детей.

Задачи исследования:

1. Оценить роль инфекционных и неинфекционных факторов, действующих в анте-, интра- и раннем неонатальном периоде в возникновении БЛД, особенно ее тяжелых форм у недоношенных детей.

2. Уточнить взаимосвязь между функциональным состоянием коры надпочечников в периоде новорожденное™ и риском развития БЛД у недоношенных детей.

3. Оценить взаимосвязь между риском развития БЛД и степенью выраженности системной воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях у недоношенных детей в периоде новорожденное™.

4. Оценить роль в диагностике БЛД и прогностическое значение основных рентгенографических изменений в легких у детей с риском развития БЛД.

5. Определить эффективность и целесообразность ингаляций Сурфактанта-БЛ® в комплексной терапии у недоношенных детей с вторичным дефицитом сурфактанта и угрозой формирования БЛД.

Материалы и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре неонатологии ФУВ (заведующая кафедрой - д.м.н., профессор Дегтярева М.В.) ГБОУ ВГТО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцраз-вития России за период с сентября 2007 года по август 2010 года.

Комплексное обследование новорожденных проводилось на базе ОРИТН №1 и ОРИТН №2 Городской Больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы (главный врач - к.м.н. Дуленков А.Б., зав. ОРИТН №1 - к.м.н. Воронцова Ю.Н., зав. ОРИТН №2 - к.м.н. Бабак O.A.).

В основу данной работы были положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 190 новорожденных детей с гестационным возрастом от 22 до 32 недель, у которых отмечались дыхательные расстройства, потребовавшие проведения респираторной терапии в рамках отделения реанимации и интенсивной терапии новорожденных (ОРИТН).

Научная новизна.

В результате детального анализа факторов анте-, интра- и постнатального риска у обследованных детей нам удалось выявить помимо традиционного и основного фактора риска развития БЛД - тяжелого респираторного дистресс синдрома-(РДС) - ряд инфекционных факторов риска у матери и новорожденного ребенка, имеющих важное прогностическое значение относительно развития БЛД у недоношенных детей. Нами впервые описаны изменения при гистологическом исследовании плаценты, которые повышают риск развития тяжелых форм БЛД. Мы выявили взаимосвязь частоты и тяжести БЛД со степенью выраженности системной воспалительной реакции и носительством уреаплазменной инфекции у недоношенных детей. В результате проведенного анализа функции надпочечников мы установили, что ферментная система коры надпочечников у ряда недоношенных детей является незрелой, что создает предпосылки к нарушению выработки адекватного противовоспалительного ответа, усиливает воспалительный процесс в легких и повышает риск развития БЛД. Нами описаны рентгенографические изменения в легких, имеющие важное прогностическое значение при развитии БЛД. Кроме того, мы провели анализ эффективности и безопасности ингаляций с Сурфактантом-БЛ® недоношенным детям с ранними признаками БЛД на фоне текущей пневмонии с целью купирования вторичного дефицита сурфактанта, возникшего вследствие инфекционных поражений легких.

Практическая значимость.

Выявленные инфекционные и неинфекционные факторы позволяют выделять недоношенных детей повышенного риска по развитию БЛД и проводить максимально раннюю профилактику БЛД.

Такие рентгенографические изменения в легких, как длительное сохранение диффузного снижения прозрачности легочных полей, очаговые или инфильтратив-ные тени, рентгенографические признаки буллезной трансформации и фиброзных тяжей в легочной ткани следует использовать в качестве прогностических критериев БЛД. В качестве метода дополнительной оценки тяжести поражения легочной ткани при БЛД рекомендовано использование балльной шкалы Огеепо^И А.

Сформулированы показания к назначению заместительной гормональной терапии с учетом индивидуальной степени функциональной зрелости ферментной системы коры надпочечников ребенка посредством определения концентрации корти-зола и его предшественников (17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортизола).

Недоношенным детям с риском развития БЛД рекомендовано включение в комплексную терапию ингаляций с Сурфактантом-БЛ® в возрасте старше двух недель жизни.

Внедрение в практику.

Практические рекомендации внедрены в работу отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных Городской Больницы №8 Департамента здравоохранения г. Москвы.

Публикация результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ:

1. Володин H.H., Левадная A.B., Бабак O.A., Дегтярев Д.Н. Опыт применения Сурфак-танта-БЛ® у недоношенных детей старше 3 недель жизни. // Вопросы практической педиатрии. - 2008 - Т. 3 - № 5 - С. 14.

2. Володин H.H., Левадная A.B., Hotkamp U., Тюльпаков А.Н. , Терлякова О.Ю. Функциональное состояние коры надпочечников у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией. // Вопросы практической педиатрии. - 2008 - Т. 3.- № 5 - С. 14-15.

3. Левадная A.B., Никонова A.C., Дегтярев Д.Н., Бабак O.A., Воронцова Ю.Н. Влияние уровня провоспалительных цитокинов сыворотки крови на развитие бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных детей. // Вопросы практической педиатрии. - 2009 - Т.4 -№1- С.38.

4. Дегтярев Д.Н., Дуленков А.Б., Каск Л.Н., Левадная A.B., Власихин М.С. Взаимосвязь между гистологическими изменениями в плаценте и развитием бронхолегочной дисплазии у глубоконедоношенных детей. // Вопросы практической педиатрии.- 2009 -Т.4 -№1 - С. 17.

5. Володин H.H., Дегтярев Д.Н., Бабак O.A., Левадная A.B. Использование экзогенного сурфактанта у недоношенных детей при бронхолегочной дисплазии. // Вестник РГМУ, рубрика педиатрия- 2010- №2- С.41-46.

6. Бабак O.A., Воронцова Ю.Н., Геппе H.A., Дегтярев Д.Н., Левадная A.B., Милева О.И., Кузьменко Л.Г., Овсянников Д.Ю., Старевская C.B. Бронхолегочная дисплазия. //

Учебно-методическое пособие под ред. акад. РАМН Н.Н.Володина. // Изд. ГОУ ВПО РГМУ Роздрава. - M - 2010 - С.56.

7. Levadnaya A.V., Babak О.А., Voroncova Y.N., Kirtbaya A.R., Shunikova M.L., Nikonova A.S. Role of antenatal inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. // Материалы международной конференции «25th International Workshop on Surfactant Replacement». - 2010 - C.28.

8. Levadnaya A.V., Babak O.A., Kirtbaya A.R., Shunikova M.L. Surfactant replacement therapy in preterm babies with bronchopulmonary dysplasia // Материалы международной конференции «25th International Workshop on Surfactant Replacement». -2010- C. 21.

9. Kafarskaya L.I., Shunikova M.L., Babak O.A., Levadnaya A.V. Surfactant replacement therapy may decrease the rate of ventilator-associated pneumonia in premature infants. /'/' th

Материалы международной конференции «25 International Workshop on Surfactant Replacement». - 2010- C.20.

10. Erokhina A.V., Gorbunov A.V., Levadnaya A.V., Pankratyeva L.L.,Volodin N.N., Degt-yareva M.V. Validity of radiographic scoring systems in assessing severity of BPD. // Материалы международной конференции «26th International Workshop on Surfactant Replacement». - 2011.

Публичные выступления.

• Устный доклад на III ежегодном Конгрессе и VI Съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» на тему «Использование экзогенного сурфактанта при бронхолегочной дисплазии» (29-30 сентября 2008 г., г. Москва).

• Стендовый доклад на II ежегодном Всероссийском Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» на тему «Стероидогенез недоношенных детей» (28-29 сентября 2007 г., г.Москва).

• Стендовый доклад в рамках программы «Год Индии в России» на тему «Substitutive surfactant therapy in preterm babies with early signs of bronchopulmonary dysplasia» (25-28 ноября 2008г, г. Дели, Индия).

• Стендовый доклад в рамках отчетной конференции по Госконтрактам «Комплексный подход к профилактике и лечению хронических заболеваний легких у недоношенных детей (контракт 02.512.12.0008)» (12 декабря 2008, г. Москва).

• Стендовый доклад на IV ежегодном Всероссийском Конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» на тему «Роль пренатального воспаления в патогенезе БЛД у недоношенных детей» (28-29 сентября 2009, г. Москва).

• Стендовый доклад в рамках международной конференции «25th International Workshop on Surfactant Replacement» на тему «Surfactant replacement therapy in preterm babies with bronchopulmonary dysplasia» (11 июня 2010г., г.Москва).

• Стендовый доклад в рамках международной конференции «25th International Workshop on Surfactant Replacement» на тему «Role of antenatal inflammation in the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia» (12 июня 2010г., г.Москва). th

• Стендовый доклад в рамках международной конференции «25 International Workshop on Surfactant Replacement» на тему «Surfactant replacement therapy may decrease the rate of ventilator-associated pneumonia in premature infants» (12 июня 2010г., г.Москва).

• Устное выступление на тему «Перинатальные истоки БЛД» на VII ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» (24-25 сентября 2012г., Москва). Объем и структура диссертации. Диссертация написана на русском языке, изложена на 149 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, посвященной результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами, 22 рисунками. Библиография включает 53 источника отечественной и 223 - зарубежной литературы.

Выводы

1. Инфекционными факторами высокого риска развития БЛД у детей со сроком гестации менее 32 недель являются воспалительные заболевания урогени-тальной сферы у матери (хронический пиелонефрит и цистит (СЖ. 2,6 95% С1 [1,08; 6,46]), уреаплазмоз (выделение и.игеа1уйсит методом ПЦР в цервикальном мазке) ((Ж 3,76 95% С1 [1,47; 9,4]), наличие гистологически верифицированного плацентита ((Ж 5,7 95% С1 [2,01; 15,7]), особенно при гнойном характере воспаления.

2. Неинфекционными факторами риска развития БЛД у глубоконедоношенных детей являются аллергические заболевания матери ((Ж 6,6 95% С1 [0,82; 51,8]), курение матери во время беременности (100% детей, рожденных от курящих женщин развили БЛД), бесплодие в анамнезе у матери (СЖ 2,25 95% С1 [0,99-5,03]), ЭКО (СЖ 2,9 95% С1 [0,96-8,6]), многоводие во время беременности (11Я=1,37), ЗВУР тяжелых степеней (СЖ 7,7 95% С1 [0,9; 63,6]).

3. Формирование тяжелых форм БЛД у недоношенных детей обусловлено сочетанием сурфактантной недостаточности с текущими воспалительным процессом в легких (врожденные и нозокомиальные пневмонии (СЖ 4,8 95% С1 [1,6; 14,4]) или сепсисом (СЖ 3,58 95% С1 [1,42; 8,8]).

4. Формированию тяжелых форм БЛД предшествуют длительная перси-стенция гемодинамически значимый ФАП (р=0,03; ИЧез^, неадекватная заместительная сурфактантная терапия при рождении (СЖ 4,2 95% С1 [0,94; 18,4]) и режимы вентиляции с высоким максимальным давлением на вдохе (Р1Р) (р<0,01,1Мез1:) и высокой концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси (БЮг) (р<0,001,1Мез1;).

5. Риск развития БЛД среди глубоконедоношенных детей выше у детей с низкой концентрацией кортизола (р<0,01, Т-Мез^ и повышенными значениями его предшественников в сыворотке крови на первой неделе жизни, что может быть вызвано морфофункциональной незрелостью коры надпочечников и обуславливать сниженный противовоспалительный потенциал.

6. У детей, развивших впоследствии БЛД, по сравнению с детьми без БЛД концентрации ФНО-а и ИЛ-8 в сыворотке крови повышены на протяжении всего первого месяца жизни, а показатели ИЛ-1 |3 повышены в течение первых двух недель жизни (р<0,05, ичеьс), что свидетельствует о более выраженном системном воспалительном ответе, предшествующем формированию БЛД.

7. Длительное (до 40 суток жизни) диффузное снижение воздушности легочных полей увеличивает риск возникновения тяжелых форм БЛД в 2 раза ((Ж 4,0 95% С1 [1,0; 15,9]). Раннее появление и длительное сохранение рентгенографических признаков буллезной трансформации легочной ткани по крупноячеистому типу ((Ж 13,0 95% С1 [2,4; 70,0]) и интерстициальных тяжей в легких ((Ж 4,4 95% С1 [1; 20,3]) являются факторами риска развития тяжелых форм БЛД.

8. Проведение ингаляций с Сурфактантом-БЛ® недоношенным детям с ранними признаками БЛД является эффективным способом ускорения экстубации и снижения степени кислородозависимости у детей с вторичным дефицита сурфактанта из группы риска по раннему формированию БЛД при условии их хорошей индивидуальной переносимости.

Практические рекомендации

1. С целью повышения эффективности профилактики БЛД у недоношенных детей целесообразно выделить группу высокого риска БЛД у глубоконедоношенных детей, исходя из установленных нами инфекционных и неинфекционных факторов риска:

Инфекционные факторы риска развития БЛД:

• Хронические воспалительные заболевания почек, уреаплазменная инфекция у матери;

• Хорионамнионит, плацентит во время данной беременности;

• Внутриутробная, нозокомиальная пневмония и сепсис в неонаталь-ном периоде;

• Выделение Ц.игеаШшт из трахеи ребенка в периоде новорожденное™;

• Воспалительные изменения в клиническом анализе крови в первые 48 часов;

• Повышение концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови ребенка в неонатальном периоде.

Неинфекционные факторы риска развития БЛД:

• Аллергические заболевания и бесплодие у матери;

• Курение матери во время данной беременности, многоводие, ЭКО;

• Задержка внутриутробного развития тяжелых степеней;

• Гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток; в Неадекватная заместительная сурфактантная терапия при рождении и режимы вентиляции с высоким максимальным давлением на вдохе и высокой концентрацией кислорода во вдыхаемой смеси.

2. Рекомендуется проводить оценку функционального состояния коры надпочечников с определением концентраций кортизола и его предшественников (17-гидроксипрогестерона и 11-дезоксикортизола) в сыворотке крови у недоношенных детей на первом месяце жизни для прогнозирования развития БЛД и дифференцированного подхода к решению вопроса о проведении заместительной гормональной терапии.

3. Рекомендуется определять концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-8 и ФНО-а в крови на первом месяце жизни с целью оценки степени выраженности системной воспалительной реакции и прогнозирования развития БЛД у глубоконедоношенных детей.

4. Недоношенным детям из группы высокого риска формирования БЛД в случае сохранения зависимости от респираторной поддержки к третьей неделе жизни рекомендуется проводить ингаляции Сурфактанта-БЛ® в дозе 75мг/кг один раз в сутки, что способствует улучшению механических свойств легких, уменьшению зависимости от респираторной и оксигенотерапии при условии их хорошей индивидуальной переносимости.