Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Прогностические критерии развития бронхолегочной дисплазии со стороны антиоксидантной системы у недоношенных детей с различными сроками гестации

На правах рукописи

005003436

РОМАНОВА-САЛМИНА ВАЛЕНТИНА ДМИТРИЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ СО СТОРОНЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ СРОКАМИ ГЕСТАЦИИ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 т 2011

САМАРА, 2011

005003436

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Каганова Татьяна Ивановна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Захарова Людмила Игоревна

доктор медицинских наук, профессор Ахмадеева Эльза Набиахметовна

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

/Р (7

Защита состоится «/¿> » /^¿^¿'/Л- 2011 г. в/^7 часов на заседании диссертационного совета^ Д 20^85.04 при ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России по адресу: г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171

Автореферат разослан «^>Г 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Е.С. Гасилина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Рождение детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела — одна из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с высокой смертностью, высокими затратами оказываемой медицинской помощи этим детям, их инвалидизацией в последующем.

Частота недоношенности составляет в России - 5-10%, в США - 8,9%, в Швеции - 5,4%, во Франции - 5,6% (Шабалов Н.П., 2004; Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., 2005; Володин H.H., 2010; Davis J.M., Rosenfeld W.N., 2005; Laptook A. R., Salhab W., al., 2007).

Одним из критериев уровня развития страны и уровня оказания медицинской помощи является показатель младенческой смертности. В целом по России за последние годы этот показатель снижается и за 2009 год составляет 9,2 %о. В странах Евросоюза такой показатель отмечался в середине 80-х годов, и сейчас он значительно ниже. Значимый вклад в показатель младенческой смертности вносит смертность недоношенных детей, которая остается высокой, несмотря на достигнутые успехи в охране здоровья матери и ребенка. Вот почему улучшение оказания помощи недоношенным детям является одним из приоритетных направлений развития перинатальной помощи в Российской Федерации.

Среди патологических состояний у недоношенных детей особое место занимают респираторные расстройства, объединяемые в синдром дыхательных расстройств (респираторный дистресс-синдром новорожденных), занимающий важное место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных и во многом определяющий показатели младенческой смертности. Частота его у недоношенных детей составляет — 30-80%. У недоношенных детей, находившихся на продленной искусственной вентиляции легких, может развиться бронхолегочная дисплазия, имеющая хроническое течение.

Частота БЛД, по данным отчетов различных центров, составляет 20% от числа всех детей, потребовавших проведение ИВЛ, с колебаниями 5% до 68 %, и зависит от массы тела при рождении и гестационного возраста.

Летальность составляет 14-36% в возрасте первых 3-х месяцев, 11% -на первом году жизни (Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., 2005; Ветеркова З.А., Вернигора С.Е., соавт.. 2009; Володин H.H., 2010; Acolet D., 2005; Davis J.M., Rosenfeld W.N., 2005).

С развитием технологий выхаживания и респираторной терапии недоношенных детей отмечается рост частоты БЛД на фоне снижения смертности среди детей с ЭНМТ и гестационным возрастом менее 30-ти недель (Овсянников Д.Ю., соавт , 2010; Володин H.H., 2010; Greenough А., Kotecha S., al., 2006).

Патофизиологические механизмы развития БЛД является предметом пристального внимания клиницистов, биохимиков, патофизиологов, морфологов.

Привлекают внимание исследования зарубежных и отечественных авторов в области антиоксидантной системы в неонатальном периоде. Анатомическая и биохимическая незрелость легочных структур создают предпосылки для повреждающего действия кислорода при ИВЛ. Прежде всего, это касается сниженного уровня ферментов и внеклеточных субстанции антиоксидантной защиты, на фоне, которого развивается патологически активное перекисное окисление липидов.

Дальнейшие исследования необходимы для прогноза развития БЛД, последствия которой являются результатом влияния множества повреждающих факторов на незрелое легкое ребенка, в свою очередь нуждающихся в тщательном изучении.

При помощи интервенционных исследований могут быть выделены и впоследствии оценены, различные подходы в профилактике и терапии бронхолегочной дисплазии, что приведет к снижению инвалидизации и улучшит качество жизни недоношенных детей.

Цель исследования: прогнозирование развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей разного гестационного возраста на основании определения клинико-патогенетических факторов риска.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-анамнестические особенности реализации бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различных сроков гестации.

2. Провести корреляции, между активностью перекисного окисления липидов по показателям диеновых кетонов и коньюгатов у недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста и реализацией риска развития бронхолегочной дисплазии, в динамики первого года жизни.

3. Оценить динамику активности антиоксидантной защиты по показателям антиокислительных ферментов (каталаза и супероксиддисмутаза) в группах наблюдения.

4. Провести клинико-морфологические сопоставления при респираторном дистресс-синдроме и бронхолегочной дисплазии у умерших недоношенных детей групп наблюдения.

5. Провести оценку реализации риска развития бронхолегочной дисплазии методом системного многофакторного и дискриминантного анализа, разработать многофакторные математические и дискриминантные прогностические модели.

Научная новизна исследования

• Впервые описаны два прогностических варианта развития событий у недоношенных детей с РДС, находящихся на искусственной вентиляции легких: первый с развитием бронхолегочной дисплазии, опосредуемой метаболической дискоординацией и смещением равновесия между перекисным окислением липидов и уровнем антиоксидантной защиты в сторону перекисного окисления липидов; второй — без реализации бронхолегочной дисплазии на фоне смещения равновесия в сторону антиоксидантной защиты.

• Впервые разработаны прогностические модели (дискриминантные уравнения) и алгоритм прогноза, которые позволяют прогнозировать формирование бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей и оптимизировать схемы профилактики в зависимости от реализации прогностического сценария развития событий.

• Предложены дополнения к морфологической характеристики стадий бронхолегочной дисплазии, в которой показано появление деструктивных и необратимых признаков (зона вторичного ателектаза с интерстициальным или перибронхиальным фиброзом и зона вторичного ателектаза с очагами эмфиземы) лишь в IV стадию БДД; раннее появление признаков защитного механизма (макрофаги, лимфоцитарные инфильтраты) в I -II стадию БЛД.

Практическая значимость

• Установленные прогностические варианты развития и многофакторные модели патологического процесса при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей позволяют ориентироваться в прогнозе заболевания, могут служить основой для индивидуализации и повышения эффективности профилактики и терапии заболевания, снижения хронической дыхательной недостаточности и инвалидизации на первом году жизни.

• В схему обследования недоношенного ребенка рекомендуется добавить комплекс лабораторных методов для определения показателей перекисного окисления липидов (ДКК) и антиоксидантной системы (СОД, КАТ) с целью определения прогноза развития бронхолегочной дисплазии.

• Создан алгоритм определения прогностического сценария развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, в том числе адаптированный компьютерный этап на основе компьютерной программы многофакторного и дискриминантного анализа и моделирования.

• Результаты работы могут быть использованы и используются в работе специализированных перинатальных центров, отделений реанимации новорожденных, в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Бронхолегочная дисплазия представляет собой многофакторный патологический процесс, в котором значимым звеном является метаболический дисбаланс между перекисным окислением липидов и уровнем антиоксидантной защиты со смещением в сторону перекисного окисления липидов.

2. Клинико-морфологические сопоставления свидетельствуют о проявлении признаков защитных механизмов на ранних стадиях бронхолегочной дисплазии (4-10 дни жизни), деструктивные изменения выражены в последних стадиях развития патологического процесса (после 20 дня жизни).

3. Прогноз развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, возможен по разработанным многофакторным моделям, что позволит своевременно строить лечебные и профилактические мероприятия.

Публикации и внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику работы отделения реанимации и выхаживания недоношенных ММУ ДГКБ №1 г.о. Самары.

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях с врачами на кафедре педиатрии ИПО, в процессе обучения студентов педиатрического факультета, врачей-интернов по специальности педиатрия ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов научных исследований.

Апробация результатов работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на: городских и областных научно-практических конференциях «День неонатолога» (Самара, 2007-2011); научно-практической конференции «Современные технологии в педиатрической практике» (Самара, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Здоровье здоровых» (Самара, 2010); Поволжской региональной научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии» (Ульяновск, 2009); региональной конференции «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2009, 2010); научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской реабилитации, восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии» (Самара, 2010); Девятом Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010); региональном научном форуме «Мать и дитя» (Самара, 2010).

Оформлено рационализаторское предложение №166 от 09.09.2011 г.

Связь с темами НИР

Исследование выполнялось в соответствии с плановой тематикой научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (№ госрегистрации 01200405625).

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы «Результаты собственных исследований», заключения, выводов и практических рекомендаций. Список использованной литературы включает в себя 247 наименований, из которых 136 отечественных и 111 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 29 таблицами, 30 рисунками, 2 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач в течение 2007-2010 гг. проведено динамическое наблюдение за 171 недоношенным ребенком в возрасте от 3-х дней до 1-го года. Исследования проводились на базе ММУ ДГКБ№1 им. H.H. Ивановой (главный врач - к.м.н. М.Ю. Антимонова).

Для оценки результатов исследования все дети были разделены на две клинические (I и II) и одну контрольную (III) группы. Каждая группа разделялась на 3 подгруппы, характеризующие гестационный возраст и массу тела при рождении согласно классификации Н.П. Шабалова (2004); распределение обследованных детей по клиническим группам представлено в таблице 1.

Таблица 1

Распределение обследованных детей по клиническим группам

------Подгрушш А (ЭНМТ, срок В (ОНМТ, срок С (НМТ, срок

гестации 22-27 гестации 28-31 гестации 32-35

Группы — недель) неделя) недель)

I (п 64) с БЛД 21 22 21

II (п 64) без БЛД 21 21 22

III (п 43) контрольная без ИВЛ 0 22 21

Для решения поставленных задач всем детям в динамике проводился анализ анамнестических данных и комплекс клинических, биохимических и инструментальных исследований.

Анамнестические данные: матери - возраст, течение настоящей и предыдущих беременностей, акушерский анамнез: наличие генитальной и экстрагенитальной патологии, наличие вредных привычек, срок родов, способ родоразрешения; ребенка - срок гестации и масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар, проведение реанимационных мероприятий, введение и количество доз куросурфа, проведение ИВЛ и длительность вентиляции.

Клинические и физикальные исследования включали: динамику массы тела, температурную кривую, аускультацию легких, шкалу Сильвермана для оценки дыхательной недостаточности; насыщение крови кислородом; режим ИВЛ, включая: минутный объём дыхания (МОД, л/мин), дыхательный объём (ДО, мл), частоту дыханий (ЧД, 1/мин), максимальное давление в дыхательных путях (Р макс., см вод. ст.), давление инспираторной паузы (Р паузы, см вод. ст.), среднее давление в дыхательных путях (Р ср., см вод. ст.), положительное давление в конце выдоха (ПДКВ, см вод. ст.), концентрацию кислорода во вдыхаемом воздухе (Fi02).

Инструментальные исследования включали: Ра02 и РаС02, сатурацию, рентгенографию грудной клетки, ЭКГ, ЭхоДопКГ, НСДГ; умершим детям: гистологическое исследование тканей легкого.

Всем пациентам проводилась стандартная терапия РДС: введение сурфактанта, оксигенотерапия, антибактериальная, дезинтоксикационная, гормональная, витаминотерапия. Профилактика БЛД проводилась по принятому протоколу в отделении (Н.П. Шабалов, 2004). Терапия БЛД включала фармакотерапию: бронхолитики, муколитики, диуретики, кортикостероиды, витамины А и Е.

ИВЛ проводилась по протоколу РАСПМ, принятому в отделении, 128 детям (группы I и II): в первые минуты жизни 50% детей, в первые часы (13,5 час жизни) - 31 % детей, в первые сутки (3,5 - 24 часа) - 19% детей. Респираторная коррекция пролонгировалась в течение 28 дней (включительно) и более 28 дней. Среднее количество дней на ИВЛ составило 29,6±2,8 дня.

После экстубации и прекращения ИВЛ дети находились под наблюдением в отделении реанимации в течение 2-6 дней, в зависимости от состояния. Далее переводились в отделение второго этапа - выхаживания недоношенных детей. После выписки из отделения второго этапа, детям предлагалась четырехкратная госпитализация (в течение первого года жизни) в отделение «Стационар дневного пребывания для новорожденных детей с последствиями перинатальной патологии» (третий этап выхаживания).

Биохимические исследования включали определение: Ht, К, Na, белок, белковые фракции, анализ крови и мочи; специальные методы исследования включали определение в сыворотке крови: антиоксидантных ферментов (КАТ, СОД), первичных продуктов перекисного окисления липидов: ДКК.

Забор венозной крови на определение параметров АОЗ и ПОЛ проводили на 4, 14, 30, 90, 180, 365 дни жизни ребенка, не более 0,5 мл, что не превышало допустимую норму и не приводило к гиповолемии. Всего

произведено 2599 специальных исследований крови, из них 855 определений - КАТ, 866 - СОД и 878 - ДКК.

Определение активности СОД проводили по методу B.C. Гуревича (1990), КАТ - по методу М.А. Королюк и соавторов (1988), уровень ДКК -по методике И.Д. Стальной (1977), в модификации В.А. Костюка (1991).

С целью выявления структурных изменений в ткани легкого у детей с РДС и БЛД проводили морфологический анализ у 31 умершего ребенка.

Весь полученный числовой материал подвергался статистической обработке с заданным уровнем значимости полученных результатов 0,05. Математическая обработка данных проводилась на персональном компьютере AMD Athlon (tm) ХР 2200 в среде Windows ХР с использованием программы Microsoft Office Excel 2003, статистического пакета Statistica 6.0 фирмы STATSOFT. В схему статистического исследования входили: проверка соответствия данных нормальному распределению; дескриптивная статистика с использованием непараметрических и параметрических критериев для определения значимости различий; корреляционный, регрессионный, дискриминантный анализ. Системный многофакторный анализ количественных характеристик, сгруппированных в зависимости от срока гестации, массы при рождении, длительности ИВЛ, позволил определить влияние ИВЛ на показатели антиоксидантной системы, получить математические модели и определить прогностическое развитие БЛД на ранних сроках. (Б.А. Углов с соавт., 1994; В.П. Боровиков, 2001; О.Ю. Реброва, 2003).

В основу математического моделирования сценария развития событий мы взяли показатели, определяющие состояние здоровья и патогенетические сдвиги в организме ребенка при формировании БЛД.

Часть признаков (показатели ПОЛ и АОЗ) имели количественные характеристики и общеизвестные нормы и использовались без введения специальной оценки. Для математической обработки признаков качественного характера потребовалась введение бальной оценки. Отсутствие признака оценивалось как 1 балл (это соответствует норме), наличие признака у 10% пациентов - 2 балла, у 20% - 3 балла, у 40% - 4 балла и т.д. Такой подход позволил сделать оценку формирования БЛД объективной, а различные признаки сопоставимыми.

В процессе анализа мы учитывали принцип адаптивного характера развития организма, который позволяет оценить не только морфофункциональное состояние физиологических систем организма, но и их специфическую чувствительность к различным внешним воздействиям (в том числе к воздействию ИВЛ).

Варианты клинико-патогенетического сценария развития событий мы рассматривали в двух направлениях: в направлении реализации развития БЛД или отсутствия таковой, которые определили модели формирования БЛД в их современном виде.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты клинического обследования недоношенных детей

Нами выявлены особенности перинатального периода, течения периода новорожденное™ и РДС у недоношенных детей в зависимости от реализации БЛД и принадлежности к гестационной подгруппе.

Дети, реализовавшие риск развития БЛД (I группа), чаще были рождены от первой беременности (33% и 25% соответственно, р<0,05). Соотношение оперативных и самопроизвольных родов в обеих группах было одинаково (оперативных - 45% и 48%, самостоятельных - 55% и 52% соответственно, р>0,05). Осложненные беременности (гестоз, угроза прерывания ) встречались у 75% женщин I группы и 72 % женщин II группы (р>0,05). Оценка по шкале Апгар при рождении в обеих группах была от 3-х до 5-ти баллов.

РДС у детей I и II групп средне-тяжелой степени была у 23,4% и 21,9% детей соответственно, тяжелой степени - у 76,6% и 78,1% детей (р>0,05).

У большинства детей обеих групп отмечалась типичная клиническая картина, характерная для РДС: одышка с затруднением выдоха, брадипноэ, ослабленное дыхание, крепитирующие хрипы. Показатели Р02 крови оставались сниженными (45-50 мм рт.ст.), показатели РС02 - высокими. При рентгенологическом исследовании легких отмечались чередования участков пониженной прозрачности легочной ткани, чаще в среднемедиальных отделах, с усилением интерстициального рисунка (фиброза) и участков гипервоздушности, сегментарные или долевые ателектазы.

Среди сопутствующих заболеваний в I группе чаще диагностировали ВЖК (32,8% и 29,7% детей, соответственно, р<0,05). У пациентов, реализовавших развитие БЛД, чаще наблюдались более тяжелые степени ВЖК (ВЖК Ш-1У - 62% и 57,9% соответственно, р<0,05). РН и частичная атрофия зрительного нерва чаще были отмечены у детей I группы (7,8 % и 3,1% соответственно, р<0,05) в более тяжелых формах (РН II степени - 40%, р<0,05). Инфекционных осложнений у детей обеих групп не было.

Наибольшее количество осложнений, тяжелая клиническая картина, были отмечены у детей с ЭНМТ (А подгруппа), что свидетельствовало о незащищенности и незрелости органов и систем в этот период гестации. Наименьшие число осложнений имели дети из НМТ (С подгруппа).

По мере прогрессирования БЛД у детей I группы отмечали следующие осложнения: гипертрофия правого желудочка - у 33% детей, повышение резистентности легочных сосудов - у 34 % детей, гипертрофия левого желудочка - у 46 % детей. Персистирующая легочная гипертензия проявлялась у 18% детей. ИВЛ-ассоциированная пневмония встречалась у 36% детей. В дальнейшем у них отмечались: правожелудочковая недостаточность (31%), легочное сердце с кардиомегалией (17%), гепатомегалия (20%).

Проводя СМА течения периода новорожденное™ у наблюдавшихся детей, мы выявили наибольшее отклонение интегрального показателя у детей, реализовавших развитие БЛД (МВ=1,14), что показывало более значительное накопление патологических изменений в организме ребенка. У детей этой группы с большей частотой встречались: тяжелые формы РДС, сопровождавшиеся дыхательной недостаточностью, часто определялись ателектазы, наблюдались ВЖК. Все эти признаки имели высокие весовые коэффициенты и оказали большое влияние на формирование БЛД, являясь благоприятным фоном для ее развития, (для РДС средней тяжести Pi=263,3; для наличия дыхательной недостаточности Pi=156,3; для наличия ателектазов Pi=219,5; для ВЖК Pi=173,8). Дети не реализовавшие развитие БЛД (II группа), имели меньшую степень выраженности патологических изменений периода новорожденное™ (МВ=0,92), что способствовало возможности противостоять негативному влиянию ИВЛ.

Результаты исследования ПОЛ у недоношенных детей

Потребление и обмен кислорода — «универсального горючего» аэробного организма - сопровождается нежелательным побочным эффектом - возникновением свободных радикалов, обладающих высокореакционным действием, вызывающих ПОЛ (Van Marter L. J., Allred E. N., al., 2000; Haddad J.J., Land S.C., 2002; Frey В., Shann F., 2003). Известно, что одним из основных механизмов формирования БЛД является метаболическая дискоординация - нарушение равновесия между ПОЛ и АОЗ (Микашинович З.И., Нагорная Г.Ю., соавт., 2001; Но J.J., Subramaniam P., al., 2002). Смещение прооксидантно-антиоксидантного равновесия в направлении активации процессов ПОЛ рассматривается исследователями как сигнал для запуска стресс-реакции (Барабой В.А., 1978), и соответственно является механизмом развития БЛД (Абдушелишвили Н.М., Никитин В.В., соавт., 2004).

Оценка ПОЛ проводилась по показателям ДКК (рис. 1).

Общая динамика ДК не зависела от групповой принадлежности детей и характеризовалась повышением уровня всех метаболитов к 14-м суткам с последующим постепенным снижением к 180-му дню. В дальнейшем уровень СХТ1 и СХТ2 вновь повышался, а уровень СФ1 и СФ2 продолжал снижаться, то есть процесс ПОЛ шел по одинаковой схеме, характерной для каждого показателя и возраста ребенка.

Динамика уровня диеновых кетонов (СТХ1 и СФ1) во всех группах характеризовалась нарастанием к двум неделям, затем постепенным снижением с достижением минимальных значений к 180-м суткам и вновь увеличением к 365-м суткам. Исключение составил уровень СФ1, который подгруппах В и С продолжал снижаться.

Рис 1. Динамика уровня диеновых коньюгатов (1 - СХТ1; 2 - СХТ2; 3 - СФ1; 4 - СФ2) в сыворотке крови у детей групп сравнения

Динамика уровня диеновых коньюгатов характеризовалась повышением уровня СХТ2 к 14-му дню жизни, затем постепенное снижением к полугоду и вновь повышение к годовалому возрасту. Уровень СФ2 во всех подгруппах значительно повышался к 14-му дню, затем наблюдалось постепенное снижение и стабилизация после 6-ти месяцев.

Уровни показателей были индивидуальны для каждой группы детей и зависели от гестационного возраста. Чем меньше гестационный возраст, тем выше эти показатели. Так дети с ЭНМТ (подгруппа А), имели самые высокие уровни ДКК с момента рождения до 1 года, что свидетельствовало о максимальной морфофункциональной незрелости. Даже к годовалому возрасту процесс ПОЛ у них шел с максимальной активностью.

Выявлена зависимость уровня ДК от реализации БЛД. Так на 14-е сутки происходил значительный рост показателей ДК во всех группах (р<0,005), выявлены максимальные показатели за все дни наблюдения (р<0,005). Уровень содержания метаболитов был достоверно выше у детей, реализовавших БЛД (I группа) (СХТ1 — 0,75±0,12 нмоль/мл; СФ1 -4,37±0,23 нмоль/мл; СХТ2 - 6,53±1,13 нмоль/мл; СФ2 - 14,9±1,03 нмоль/мл). Это

говорит о максимально активном процессе ПОЛ именно на 14 сутки. Можно предположить, что именно на этом сроке происходят необратимые изменения в структуре легкого, которые ведут к развитию БЛД у детей в I группе.

Достоверное превышение уровня всех метаболитов у детей I группы сохранялась до 30-го дня жизни, даже после экстубации ребенка, что позволяет предполагать, что процесс ПОЛ активен без влияния ИВЛ, так как организм перестроился на максимальную работу.

К возрасту 180-ти суток показатели ДКК во всех группах имели самые минимальные значения за все дни наблюдений (р<0,005). По-видимому, лишь к полугоду организм начинает адаптироваться к условиям внеутробной жизни. Разность содержания ДКК у детей различных групп становилось недостоверной.

К годовалому возрасту показатели диеновые кетоны (СХТ1, СФ1) и диеновые конъюгаты (СХТ2, СФ2) демонстрировали обратно пропорциональную зависимость. У СХТ1 и СХТ2 происходил единственный за все исследование рост показателей, которые были максимально высокими во всех подгруппах (р<0,005). И наоборот, происходило единственное за все исследование снижение показателей СФ1 и СФ2, которые были максимально низкими во всех группах (р<0,005). Переменные коррелировали между собой в отрицательной динамике (г=-0,71). Процесс ПОЛ начинал идти по «взрослому типу», т.е. организм переставал реагировать на какие либо воздействия активацией ПОЛ.

Системный многофакгорный анализ ПОЛ позволил подтвердить полученные данные.

Мы видели большее отклонение относительной разности параметров в положительную сторону у детей, реализовавших развитие БЛД (колебания ОРП: для СХТ1 I гр. - 0,27-0,58, II гр. - -0,12-0,23; для СФ1 I гр. - 0,24-0,55, II гр. - -0,03-0,31; для СХТ2 I гр. - 0,16-0,73, II гр. - 0,07-0,31; для СФ2 I гр. --0,05-0,51, II гр. — 0,05-0,37). Это свидетельствовало о том, что уже с 14-х суток активность ПОЛ у детей, реализовавших БЛД, выше по всем показателям ДК, то есть с двухнедельного возраста закладывалась патогенетическая основа заболевания.

Многофакторная модель ПОЛ отражала нарастание активности ПОЛ более значимое у детей I группы (МВ=0,42 и МВ=0,15 соответственно).

Таким образом, полученные многофакторные модели показали развитие патологического ПОЛ при обоих вариантах развития событий. Патологический метаболизм, более выраженный у детей, реализовавших БЛД, обеспечивал развитие данного варианта болезни. Образующееся в процессе ПОЛ гидроперекиси неустойчивы, их распад приводит к появлению разнообразных вторичных и конечных продуктов, представляющих собой высокотоксичные соединения (диеновые коньюгаты, шиффовы основания и др.), которые оказывают повреждающее действие на мембраны и клеточные структуры (Гусев Е.И., Скворцова В.И., соавт., 1999 Колупаев Ю.Е., Карпе Ю.В., 2009). Гидроперекиси являются мутагенами и обладают выраженной

цитотоксичностью. Они подавляют активность гликолиза и окислительного фосфорилирования, ингибируют синтез белка и нуклеиновых кислот, нарушают секрецию триглицеридов гепатоцитами, ингибируют различные мембранносвязанные ферменты кислоты. Описанные патогенетические процессы и лежат в основе формирования БЛД. Клиническим эквивалентом модели ПОЛ у детей I группы была БЛД. При отсутствии реализации БЛД доказана менее выраженная дискоординация ПОЛ, стабильные менее значимые отклонения интегральных показателей во все возрастные периоды.

Учитывая, гипотетическое положение о максимальном риске формирования БЛД у детей с ЭНМТ (подгруппы А) мы провели сравнительный анализ ПОЛ у таких детей в зависимости от реализации риска развития БЛД.

Получены данные о зависимости развития БЛД в последствие от активности ПОЛ.

Показано, что наиболее активные процессы ПОЛ были у незрелых недоношенных детей, которые имели более высокие показатели ДКК, коррелировавшие с высоким риском развития БЛД. Различия между показателями в группах начинают «стираться» с 6-ти месяцам жизни, что связанно с постепенной адаптацией ребенка к факторам риска после рождения, а так же с перестройкой организма в связи патологической активностью ПОЛ и влиянием ИВЛ на протяжении более 28 дней.

Полученные данные соответствуют литературным. Обмен веществ у недоношенных детей характеризуется более интенсивным использованием жиров по сравнению с углеводами (Лебедева О.В., Кирилочев O.K., соавт., 2009; Джубатова P.C., Исмаилова М.А., соавт., 2011). Это ведет к активному синтезу липидов, более высокому уровню ненасыщенных жирных кислот в крови. Повышенная активность окислительно-восстановительных процессов наблюдается в период перехода новорожденного к самостоятельному дыханию (Русанов С.Ю., соавт., 1985; Н.С. Кольцова, 2009).

Максимально высокие показатели ДКК и максимальная разница в показателях между группами у детей с ЭНМТ были на 14 сутки ИВЛ. Можно предположить, что именно тогда происходят необратимые процессы в легких, ведущие к формированию БЛД на ранних сроках и именно в этот срок можно прогнозировать дальнейшее развитие БЛД.

На 30-90-е сутки наблюдалось снижение показателей ДКК в обеих группах, что говорит о начале уменьшения активности ПОЛ. Сохраняющееся превышение показателей более 60 дней после экстубации ребенка показывало активность процессов ПОЛ даже без влияния ИВЛ.

К полугодовалому возрасту показатели ДКК имели минимальные значения за все дни наблюдений (р<0,005), что говорит о долгом процессе восстановления и адаптации к нормальному процессу ПОЛ после ИВЛ и перестройке на «взрослый тип работы» к годовалому возрасту. Наличие ИВЛ у детей с ЭНМТ является фактором, который заставляет работать ПОЛ по максимальной схеме вплоть до года.

Результаты исследования АОЗ у недоношенных детей

Накопление в организме продуктов ПОЛ, развитие эндотоксикоза приводит к истощению АОЗ (Mori Т., Asano Т., al., 1999). Оценка АОЗ включала изучение внутриклеточных антиокислительных ферментов (КАТ и СОД) (рис. 2).

Рис.2. Динамика активности каталазы и супероксиддисмутазы в сыворотке крови у детей групп сравнения

Система ферментов, состоящая из СОД, КАТ, пероксидазы и глутатинпероксидазы - самая мощная и филогенетически наиболее древняя система, защищающая клетки и организм в целом от токсического действия радикалов кислорода и перекисей липидов. Эти энзимы последовательно катализируют реакции АОЗ (Фридович И., 1979; Ковальчук-Ковалевская О.В., Блохина H.A., соавт., 2009). Нарушение в одном из звеньев АОЗ, может привести к нарушению системности ингибирования и усилению процессов ПОЛ, которые оказывают повреждающее влияние на всех уровнях организации биосистемы: от клеточных мембран до целостного организма

Получены данные о том, что уровни КАТ и СОД имели одинаковую динамику в течение первого года жизни у детей всех групп и гестационных возрастов, которая характеризовалась нарастанием уровня ферментов с максимумом к 180-му дню и снижением к годовалому возрасту. Это позволило высказать предположение об общей схеме развития АОЗ у недоношенных детей.

Уровни показателей были индивидуальны для каждой группы и подгруппы детей.

Вьивлена зависимость уровня КАТ и СОД от гестационного возраста ребенка. Дети с ЭНМТ (подгруппа А), имели самые низкие показатели антиоксидантных ферментов, что связанно с морфофункциональной незрелостью ребенка (в том числе и АОЗ).

Уровень КАТ и СОД также зависел от принадлежности ребенка к группе. Минимальные показатели принадлежали детям из I группы, которые реализовали развитее БЛД. Максимальные — детям из II группы. Более высокий уровень антиоксидантных ферментов у пациентов II группы позволяет думать о наличии активной АОЗ, что, по всей вероятности, позволило им избежать формирования БЛД, несмотря на влияние ИВЛ. То есть низкие показатели уровня КАТ и СОД соответствовали высокому риску развития БЛД.

Особенно важны в формировании БЛД 14-е сутки жизни (зона риска развития БЛД), когда выявлен рост показателей ферментов во всех группах (р<0,05). Учитывая, что именно на этом сроке происходят необратимые изменения в структуре легкого, ведущие к развитию БЛД, организму ребенка требуется максимальная АОЗ. Можно прогнозировать риск развития БЛД, если на 14-е сутки активность ПОЛ максимальна, а АОЗ минимальная.

Дальнейшее увеличение уровня КАТ и СОД во всех группах вплоть до 180-х суток, вероятно, связано с адаптацией организма ребенка к условиям внеутробной жизни, а так же с прекращением влияния ИВЛ (КАТ: I группа -173,54±24,3 нмоль/мл/мин, II группа-207,61±14,5 нмоль/мл/мин, III группа-187,66±9,6 нмоль/мл/мин; СОД: I группа - 2,49±0,16 ед/мл сыв, II группа -3,74±0,3 ед/мл сыв, III группа - 2,37±0,16 ед/мл сыв; р<0,05). В этот период жизни организму ребенка требуется максимальная АОЗ, что связанно с ростом организма и его адаптационных систем.

Снижение активности АОЗ к годовалому возрасту (КАТ: I группа -79,61±14,88 нмоль/мл/мин, II группа - 82,72±31,5 нмоль/мл/мин, III группа -76,2±33,07 нмоль/мл/мин; СОД: I группа - 1,94±0,1 ед/мл сыв, II группа -2,14±0,52 ед/мл сыв, III группа - 1,87±0,13 ед/мл сыв, р<0,05) связано, с переходом АОЗ ребенка на «взрослый» тип, а так же со снижением влияния агрессивных факторов, в ответ на воздействие которых организм отвечал максимальной активностью АОЗ. Так же на эти сутки происходила смена приоритетов, когда у детей реализовавших развитие БЛД уровень КАТ и СОД выше, чем у детей II группы. Это говорит о том, что максимальная АОЗ все еще актуальна для этих детей в связи с незрелостью организма и пролонгированной активностью ПОЛ.

Таким образом, АОЗ работает значительно активнее у детей из II и III групп, чем у детей из I группы, а чем выше активность АОЗ, тем ниже риск развития БЛД.

Полученные данные были подтверждены результатами корреляционного анализа, показавшего сильную корреляционную связь между уровнем КАТ, СОД и днями заборов крови (г для КАТ и СОД >0,7), что подтверждало возрастание активности АОЗ у недоношенных детей на протяжении первого года жизни.

Изучение корреляционных зависимостей уровней КАТ, СОД и ДКК (для КАТ и СОД г>0,65 в первом полугодии; г<0,5 во втором полугодии) показало наличие сильной отрицательной взаимосвязи до 6-ти месяцев и умеренной отрицательной связи после 6-ти месячного возраста. Полученные данные подтверждают зависимость развития БЛД от активного процесса ПОЛ, на фоне снижения активности АОЗ.

Показано наличие тесной отрицательной зависимости между признаками БЛД у детей и уровнем КАТ, СОД. Чем ниже был уровень содержания ферментов, тем более значимыми были признаки, характеризующие БЛД (КАТ:г=0,82; ШД:г=0,77), то есть появление признаков БЛД обусловлено снижением уровня антиокислительных ферментов.

Корреляция уровня КАТ и СОД с другими переменными, за которых взяли диагнозы у детей из II и III групп: ПП ЦНС, анемия легкой степени тяжести, ООО, неонатальная желтуха отсутствовала (г для КАТ и СОД <0,3).

В ходе корреляционного анализа выявлена сильная зависимость между показателями КАТ, СОД и гестационным возрастом ребенка (КАТ:г=0,74; СОД:г=0,79). Чем ниже срок гестации, тем ниже показатели ферментов. Это еще раз доказывает, что АОЗ идет с минимальной активностью у детей ЭНМТ, соответственно они более подвержены риску развития БЛД.

Системный многофакторный анализ АОЗ показал значимо меньшие отклонения интегральных показателей КАТ и СОД у детей, реализовавших развитие БЛД (колебания ОРП для КАТ -1 группа: от -0,16 до 0,28, II группа: от 0,04 до 0,18; для СОД - I группа: от -0,2 до 0,11, II группа: от -0,05 до 0,6), что свидетельствовало о снижении АОЗ. Исключение составляют показатели в возрасте года, когда уровень АОЗ значимо повышался по показателю КАТ и выравнивался по показателю СОД, что связано, с переходом АОЗ ребенка на «взрослый» тип и со снижением влияния агрессивных факторов.

Интегральные показатели МВ, характеризующие КАТ и СОД в целом, тоже подтверждали полученные результаты: у детей, реализовавших развитие БЛД, МВ КАТ=0,06; МВ СОД=0,01, в то время как, у детей, не реализовавших развитие БЛД - МВ КАТ=0,11 и МВ СОД=0,32.

Высокая активность АОЗ, по всей вероятности, позволила детям II группы избежать формирования БЛД, несмотря на влияние ИВЛ. У детей, реализовавших БЛД, напротив, происходило смещение равновесия ПОЛ и АОЗ в сторону преобладания ПОЛ, что и было одним из основных патогенетических механизмов формирования БЛД.

Результаты исследования структурных изменений в легких у недоношенных детей

С целью выявления структурных изменений в ткани легкого у детей с БЛД был проведен морфологический анализ и разработана морфологическая характеристика стадий БЛД, дополняющая общепринятую классификацию.

По нашим данным ателектазы сохранялись на 4-10-е сутки ИВЛ, некроз эпителия бронхиол начинался на второй неделе, а некроз бронхиол -на две недели позже, чем заявлено в принятой классификации. Облитерирующий бронхиолит был характерен для IV стадии БЛД, а в принятой классификации - для II и III. Отмечалось более позднее исчезновение мерцательного эпителия (после 1 месяца ИВЛ) и развитие деструктивных изменений респираторного отдела (III и IV стадии БЛД). Увеличение числа макрофагов, плазмоцитов и лимфоцитарных инфильтратов происходи уже на I стадии, а в принятой классификации лишь на III стадии БЛД. В предложенной морфологической классификации добавлены такие признаки, как зона вторичного ателектаза с интерстициальным или перибронхиальным фиброзом и зона вторичного ателектаза с очагами эмфиземы. То есть деструктивные и необратимые признаки характерны лишь для IV стадии БЛД. По нашему мнению раньше появляются признаки защитного механизма (макрофаги, лимфоцитарные инфильтраты и т.п.).

Можно предположить, что за время существования принятой классификации произошли изменения в трактовке стадий БЛД по дням пребывания на ИВЛ. А именно: процесс деструкции выражен только в последних стадиях. Это может быть связанно с введением новых протоколов профилактики и лечения БЛД, новых «щадящих» аппаратов ИВЛ.

Результаты исследования формирования БЛД у недоношенных детей методом системного многофакторного анализа

Анализ составляющих моделей (табл. 2, рис. 3) позволил нам выделить два варианта развития событий у недоношенных детей, подвергавшихся воздействию ИВЛ. Вариант, в результате которого формируется БЛД, и более благоприятный, когда недоношенный ребенок относительно здоров.

Таблица 2

Результаты системного многофакторного анализа составляющих моделей реализации БЛД у недоношенных детей (МВ)

Признаки I II

п=64 п=64

Перинатальный анамнез 1,06 1,34

Период новорожденное™ (клиника) 1,14 0,92

СХТ1 0,41 0,13

СФ1 0,36 0,16

О к СХТ2 0,44 0,15

СФ2 0,45 0,17

ПОЛ общее 0,42 0,15

КАТ -0,06 0,11

о < СОД 0,01 0,32

АОЗ общее -0,025 0,22

МВ формирования БЛД 0,41 0,28

МВ, у.е.

а 1 МВ БЛД ■ 2 АОЗ общее

йЗСОД Ш4КАТ

Я 5 ПОЛ общая В6СФ2

в7 СХТ2 В8СФ1

В9СХТ1 ею Клиника

а 11 Перинатальный анамнез _

МВ,у.е.

а 1 МВ БЛД а 2 АОЗ общее

ЯЗСОД В 4 КАТ

Я 5 ПОЛ общая Я б СФ2

В 7 СХТ2 В 8 СФ1

В9СХТ1 аЮКлиника В 11 Перинатальный анамнез

Рис. 3. Графическое изображение многофакторных математических моделей формирования БЛД у недоношенных детей (1 - модель формирования БЛД; 2 - модель отсутствия формирования БЛД)

Формирование БЛД является патологической реакцией организма ребенка на воздействие ИВЛ. Взвешенное среднее, характеризующее патогенетические сдвиги у детей, реализовавших развитие БЛД, отклоняется гораздо больше, чем у относительно здоровых недоношенных (МВ=0,41). Формирование БЛД характеризовалось особенностями клинической картины периода новорожденное™ (МВ=0,41), патологическим высоким ПОЛ (МВ=0,42), низким уровнем АОЗ (МВ=-0,025), смещением равновесия в сторону ПОЛ (0,42 - -0,025), что приводит к более значимым патологическим сдвигам и отражается в выраженном отклонении взвешенного среднего формирования БЛД (МВ =0,41). У детей, которые не реализовали риск развития БЛД, патологические процессы в организме носят противоположный характер, равновесие ПОЛ-АОЗ смещено в сторону АОЗ (0,15 - 0,22), что позволило им избежать формирования БЛД, несмотря на воздействие ИВЛ.

В итоге нам удалось выделить два варианта развития событий у недоношенных детей, подвергавшихся воздействию ИВЛ. Вариант, в результате которого формируется БЛД, и более благоприятный, когда недоношенный ребенок относительно здоров.

Нами проведен дискриминантный анализ полученных данных, в результате которого были получены дискриминантные модели прогноза развития БЛД у недоношенных детей (табл. 3, табл. 4). Определяющими показателями, позволяющими сделать наиболее верный прогноз оказались значения СФ2, КАТ и СОД на 14 день жизни и СХТ1 на 4 день.

Таблица 3

Дискриминантные уравнения прогнозирования развития БЛД у недоношенных детей

Группа Дискриминантное уравнение

I 72,7хСФ2 14+1043,6хСХТ1 4+0,99хКА 14-53,4хСОД 14-695,9

II 97,6хСФ2 14+1039,7хСХТ1 4+1,5хКА 14-92,9хСОД 14-995,9

III 74,9хСФ2 14+702,5хСХТ1 4+1,2хКА 14-68,бхСОД 14-554,4

Таблица 4

Алгоритм прогнозирования развития БЛД у недоношенных детей

ивл

НЕДОНОШЕННЫЙ РЕБЕНОК

4-е сутки жизни, исследование диеновых кетонов (СХТ1, СФ1) и коньюгатов (СХТ2, СФ2), КАТ,

т ДКК(СХТ1, СФ1, СХТ2, СФ2); | КАТ и СОД

1 ДКК(СХТ1, СФ1, СХТ2, СФ2);

|КАТ и СОД - развитие БЛД маловероятно

МВ=0,28 - развитие БЛД маловероятно

ДИСКРИМИНАНТНЫИ АНАЛИЗ

Коэффициент I > Коэффициент II -развитие БЛД вероятно

Коэффициент I < Коэффициент II -развитие БЛД маловероятно

ВЫВОДЫ

1. У недоношенных детей, реализовавших развитие БЛД, выявлено значимое отклонение интегрального показателя, характеризующего течение периода новорожденное™ и РДС (МВ=1,14). У них с большей частотой встречались: тяжелые формы РДС-Р1=263,3, дыхательная недостаточность-Р1=156,3, ателектазы-Р1==219,5, ВЖК-Р1=173,8; перинатальный анамнез-порядковый номер беременности- Р1=192,3, наличие угрозы прерывания и кровотечения-РМ 11,95. Эти признаки имели высокие весовые коэффициенты и оказали большое влияние на формирование БЛД.

2. У недоношенных детей реализовавших БЛД уровень активности ПОЛ (МВ=0,42) был повышенный, на фоне снижения уровня АОЗ (МВ=0,15), коррелирующий с клиническими признаками болезни (г=0,87) и обеспечивающий развитие данной патологии.

3. Процесс ПОЛ идет по одинаковой схеме вне зависимости от гестационного возраста и реализации развития БЛД, достигает максимума к 14-му дню жизни с последующим снижением и перестройкой на «взрослый тип работы» к годовалому возрасту.

4. Дети, реализовавшие развитие БЛД имели низкий уровень АОЗ (МВ КАТ=0,06; МВ С0д=0,01) по сравнению с детьми не реализовавшими БЛД- ( МВ КАТ=0,11 и МВ СОД=0,32) с момента первых дней жизни, во время искусственной вентиляции легких и в динамике первого года жизни. Уровень антиокислительных ферментов коррелировал с признаками данной патологии (КАТ:г=0,82; СЮД:г=0,77). Высокая активность АОЗ позволяет избежать формирования БЛД.

5. Для современной морфологической картины стадий БЛД характерно: появление деструктивных и необратимых признаков (зона вторичного ателектаза с интерстициальным или перибронхиальным фиброзом и зона вторичного ателектаза с очагами эмфиземы) лишь в IV стадию БЛД; появление признаков защитного механизма (макрофаги, лимфоцитарные инфильтраты) в I - II стадию БЛД.

6. По данным системного многофакторного анализа модели формирования БЛД у недоношенных детей взвешенное среднее, характеризующее патогенетические сдвиги у детей, реализовавших развитие БЛД, отклоняется гораздо больше (МВ=0,41), чем у относительно здоровых недоношенных (МВ=0,28), на основании модели разработана программа, которая на основании клинико-анамнестических параметров определяет риск развития бронхолегочной дисплазии.

7. Созданы прогностические модели (дискриминантные уравнения), которые позволяют прогнозировать формирование БЛД у недоношенных детей и оптимизировать схемы профилактики в зависимости от реализации прогностического сценария развития событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В схему обследования недоношенного ребенка целесообразно включить определение показателей перекисного окисления липидов (диеновых кетонов и коньюгатов) и показателей антиоксидантной защиты (антиокислительных ферментов: каталазы и супероксиддисмутазы) с целью прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии и выбора адекватного метода профилактики.

2. Для объективной индивидуальной оценки прогностического сценария формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, возможно использовать метод системного многофакторного и соответственное компьютерное обеспечение. Метод может найти применение в условиях специализированных центров.

3. Прогноз развития бронхолегочной дисплазии предлагается осуществлять при помощи прогностических моделей (дискриминантные уравнения), которые позволяют прогнозировать течение заболевания и оптимизировать схемы наблюдения детей.

4. Предлагается к использованию алгоритм определения прогностического сценария развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, в том числе адаптированный компьютерный этап, созданный на основе компьютерной программы многофакторного и дискриминантного анализа и моделирования.

5. При обнаружении на 4 сутки жизни дискоординации ПОЛ и АОЗ в сторону ПОЛ, рекомендовано начинать профилактическое лечение бронхолегочной дисплазии.

6. Оценивать возможность развития бронхолегочной дисплазии целесообразно на 14-е сутки жизни ребенка, когда отмечается максимальная патологическая активность перекисного окисления липидов и выраженное снижение антиоксидантной защиты. При обнаружении высокого риска развития заболевания, рекомендовано начинать лечение бронхолегочной дисплазии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Романова-Салмина В.Д. Оценка антиоксидантной системы в развитии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с различным гестационным возрастом / В.Д. Романова-Салмина // Аспирантский вестник Поволжья. -2009. -№7-8. - С. 127-129.

2. Каганова Т.И. Значение перекисного окисления липидов и антиоксидантов в развитии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей / Т.И. Каганова, В.Д. Романова-Салмина // Успехи современного естествознания. - 2010. - С. 109.

3. Романова-Салмина В.Д. Роль каталазы в развитии бронхолегочной дисплазии у детей с экстремальной низкой массой тела: клинико-морфологические параллели / В.Д. Романова-Салмина, Т.И. Каганова, В.А. Плохова, Романова Т.А. // Вопросы практической педиатрии. — 2010. — Т. 5, №3,-С 105-106.

4. Романова-Салмина В.Д. Клинико-морфологическая характеристика бронхолегочной дисплазии у детей с экстремально низкой массой тела / В.Д. Романова-Салмина, Т.И. Каганова, В.А. Плохова // Материалы IV Съезда общества российских детских патологов. - М., 2010. - С. 109-113.

5. Романова-Салмина В.Д. Роль перекисного окисления липидов развитии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различного гестационного срока / В.Д. Романова-Салмина. // Молодые ученые — медицине: материалы научно-практической конференции. - Самара, 2009. -С.270-275.

6. Каганова Т.И. Роль перекисного окисления липидов и антиоксидантов развитии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с различным гестационным возрастом / Т.И. Каганова, В.Д. Романова-Салмина // Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии: материалы региональной научно-практической конференции. — Ульяновск, 2009. - С.72-75.

7. Каганова Т.И. Перекисное окисление липидов в развитии бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различного гестационного срока / Т.И. Каганова, В.Д.Романова-Салмина, Т.А. Романова // Актуальные проблемы медицинской реабилитации, восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии: материалы научно-практической конференции. — Самара, 2010.-С 129.

8. Каганова Т.И. Комплексная реабилитация детей с последствиями перинатальной патологии / Т. И. Каганова, В.Д. Романова-Салмина, Т.А. Романова, М.А. Сердюк // Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения: материалы научно-практической конференции. - С. 242-244.

9. Романова Т.А. Реабилитация детей с последствиями перинатальной патологии / Т.А. Романова, М.А. Сердюк, В.Д. Романова-Салмина, Ю.А. Хасянзянова, О.Л. Азина, Д.С. Муромов, Л.В. Бумагина. Современные технологии в педиатрической практике: материалы научно-практической конференции. - С. 197-204.

10. Романова Т.А. Роль ранней реабилитации в профилактике заболеваний у детей // Т.А. Романова, М.А. Сердюк, В.Д.Романова-Салмина, Т.И. Пупынина//РМЖ.-2008.- № 18.-С 115-116.

СПИСОК ОБОЗНАЧЕНИЙ И СОКРАЩЕНИЙ

Р1 - весовой коэффициент, коэффициент влияния; г — коэффициент корреляции; АО - антиоксиданты; АОЗ - антиоксидантная защита; БЛД -бронхолегочная дисплазия; ВЖК - внутрижелудочковое кровоизлияние; ВУИ - внутриутробная инфекция; ДК - диеновые кетоны и коньюгаты; ИВЛ - искусственная вентиляция легких; КАТ - каталаза; МВ - интегральный показатель, взвешенное среднее; НМТ - низкая масса тела; ОНМТ - очень низкая масса тела; ОРП - относительная разность параметров; ПОЛ -перекисное окисление липидов; РДС - респираторный дистресс-синдром; РН — ретинопатия новорожденных; СМА — системный многофакторный анализ; СОД - супероксиддисмутаза; СФ - субстрат фосфолипид; СХТ -субстрат холестерин триацилглицерол; ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

РОМАНОВА-САЛМИНА ВАЛЕНТИНА ДМИТРИЕВНА

ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ РАЗВИТИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ СО СТОРОНЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ С РАЗЛИЧНЫМИ СРОКАМИ ГЕСТАЦИИ

14.01.08 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России

Подписано в печать: 15.11.2011 г. Формат: 60x84 1/16. Бумага офсетная. Печать оперативная. Объем: 1,5 усл. печ. л. Тираж: 150 экз. Заказ №300.

Отпечатано в типографии ООО «Сатур»

Актуальность проблемы. Рождение детей с очень низкой и экстремально низкой массой тела - одна из важнейших проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с высокой смертностью, высокими затратами оказываемой медицинской помощи этим детям, их инвалидизацией в последующем.

Частота недоношенности составляет в России - 5-10%, в США - 8,9%, в Швеции - 5,4%, во Франции - 5,6% (Шабалов Н.П., 2004; Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., 2005; Володин H.H., 2010; Davis J.M., Rosenfeld W.N., 2005; Laptook A. R., Salhab W., al., 2007).

Одним из критериев уровня развития страны и уровня оказания медицинской помощи является показатель младенческой смертности. В целом по России за последние годы этот показатель снижается и за 2009 год составляет 9,2 %о. В странах Евросоюза такой показатель отмечался в середине 80-х годов, и сейчас он значительно ниже. Значимый вклад в показатель младенческой смертности вносит смертность недоношенных детей, которая остается высокой, несмотря на достигнутые успехи в охране здоровья матери и ребенка. Поэтому улучшение оказания помощи недоношенным детям является одним из приоритетных направлений развития перинатальной помощи в Российской Федерации.

Среди патологических состояний у недоношенных детей особое место занимают респираторные расстройства, объединяемые в синдром дыхательных расстройств (респираторный дистресс-синдром новорожденных), занимающий важное место в структуре заболеваемости и смертности новорожденных и во многом определяющий показатели младенческой смертности. Частота его у недоношенных детей составляет -30-80%. У недоношенных детей, находившихся на продленной искусственной вентиляции легких, может развиться бронхолегочная дисплазия, имеющая хроническое течение.

Частота БЛД, по данным отчетов различных центров, составляет 20% от числа всех детей, потребовавших проведение ИВЛ, с колебаниями 5% до

68 %, и зависит от массы тела при рождении и гестационного возраста. Летальность составляет 14-36% в возрасте первых 3-х месяцев, 11% - на первом году жизни (Мизерницкий Ю.Л., Царегородцев А.Д., 2005; Ветеркова З.А., Вернигора С.Е., соавт. 2009; Володин H.H., 2010; Acolet D., 2005; Davis J.M., Rosenfeld W.N., 2005).

С развитием технологий выхаживания и респираторной терапии недоношенных детей отмечается рост частоты БЛД на фоне снижения смертности среди детей с ЭНМТ и гестационным возрастом менее 30 недель (Овсянников Д.Ю., соавт., 2010; Володин H.H., 2010; Greenough А., Kotecha S., al., 2006).

Патофизиологические механизмы развития БЛД являются предметом пристального внимания клиницистов, биохимиков, патофизиологов, морфологов.

Привлекают внимание исследования зарубежных и отечественных авторов в области антиоксидантной системы в неонатальном периоде. Анатомическая и биохимическая незрелость легочных структур создают предпосылки для повреждающего действия кислорода при ИВ Л. Прежде всего, это касается сниженного уровня ферментов и внеклеточных субстанции антиоксидантной защиты, на фоне которого развивается патологически активное перекисное окисление липидов.

Дальнейшие исследования необходимы для прогноза развития БЛД: при помощи интервенционных исследований могут быть выделены и впоследствии оценены, различные подходы в профилактике и терапии дисплазии, что приведет к снижению инвалидизации и улучшит качество жизни недоношенных детей.

Цель исследования: прогнозирование развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей разного гестационного возраста на основании определения клинико-патогенетических факторов риска.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-анамнестические особенности реализации бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей различных сроков гестации.

2. Провести корреляции между активностью перекисного окисления липидов по показателям диеновых кетонов и коньюгатов у недоношенных детей в зависимости от гестационного возраста и реализацией риска развития бронхолегочной дисплазии, в динамике первого года жизни.

3. Оценить динамику активности антиоксидантной защиты по показателям антиокислительных ферментов (каталаза и супероксиддисмутаза) в группах наблюдения.

4. Провести клинико-морфологические сопоставления при респираторном дистресс-синдроме и бронхолегочной дисплазии у умерших недоношенных детей групп наблюдения.

5. Провести оценку реализации риска развития бронхолегочной дисплазии методом системного многофакторного и дискриминантного анализа, разработать многофакторные математические и дискриминантные прогностические модели.

Научная новизна исследования

• Впервые описаны два прогностических варианта развития событий у недоношенных детей с РДС, находящихся на искусственной вентиляции легких: первый - с развитием бронхолегочной дисплазии, опосредуемой метаболической дискоординацией и смещением равновесия между перекисным окислением липидов и уровнем антиоксидантной защиты в сторону перекисного окисления липидов; второй - без реализации бронхолегочной дисплазии на фоне смещения равновесия в сторону антиоксидантной защиты.

• Впервые разработаны прогностические модели (дискриминантные уравнения) и алгоритм прогноза, которые позволяют прогнозировать формирование бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей и оптимизировать схемы профилактики в зависимости от реализации прогностического сценария развития событий.

• Предложены дополнения к морфологической характеристике стадий бронхолегочной дисплазии, в которой показано появление деструктивных и необратимых признаков (зона вторичного ателектаза с интерстициальным или перибронхиальным фиброзом и зона вторичного ателектаза с очагами эмфиземы) лишь в IV стадию БЛД; раннее появление признаков защитного механизма (макрофаги, лимфоцитарные инфильтраты) в I -II стадию БЛД.

Практическая значимость

• Установленные прогностические варианты развития и многофакторные модели патологического процесса при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей позволяют ориентироваться в прогнозе заболевания, могут служить основой для индивидуализации и повышения эффективности профилактики и терапии заболевания, снижения хронической дыхательной недостаточности и инвалидизации на первом году жизни.

• В схему обследования недоношенного ребенка рекомендуется добавить комплекс лабораторных методов для определения показателей перекисного окисления липидов (ДКК) и антиоксидантной системы (СОД, КАТ) с целью определения прогноза развития бронхолегочной дисплазии.

• Создан алгоритм определения прогностического сценария развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, в том числе адаптированный компьютерный этап на основе компьютерной программы многофакторного и дискриминантного анализа и моделирования.

• Результаты работы могут быть использованы и используются в работе специализированных перинатальных центров, отделений реанимации новорожденных, в процессе обучения студентов различных факультетов медицинского университета и практических врачей-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Бронхолегочная дисплазия представляет собой многофакторный патологический процесс, в котором значимым звеном является метаболический дисбаланс между перекисным окислением липидов и уровнем антиоксидантной защиты со смещением в сторону перекисного окисления липидов.

2. Клинико-морфологические сопоставления свидетельствуют о проявлении признаков защитных механизмов на ранних стадиях бронхолегочной дисплазии (4-10 дни жизни), деструктивные изменения выражены в последних стадиях развития патологического процесса (после 20 дня жизни).

3. Прогноз развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, возможен по разработанным многофакторным моделям, что позволит своевременно строить лечебные и профилактические мероприятия.

Апробация результатов работы

Материалы исследования доложены и обсуждены на городских и областных научно-практических конференциях: «День неонатолога» (Самара, 2007-2011); научно-практической конференции «Современные технологии в педиатрической практике» (Самара, 2010); научно-практической конференции с международным участием «Здоровье здоровых» (Самара, 2010); Поволжской региональной научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии» (Ульяновск, 2009); региональной конференция «Молодые ученые - медицине» (Самара, 2009, 2010); научно-практической конференции «Актуальные вопросы медицинской реабилитации, восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии»

Самара, 2010); Девятом Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2010); региональном научном форуме «Мать и дитя» (Самара, 2010).

Оформлено рационализаторское предложение №166 от 09.09.2011 г.

Публикации и внедрение в практику

Результаты работы внедрены в практику работы отделения реанимации и выхаживания недоношенных ММУ ДГКБ №1 им. Н. Н. Ивановой г.о. Самара.

Результаты настоящего исследования используются в лекционном курсе и на практических занятиях с врачами на кафедре педиатрии ИПО, в процессе обучения студентов педиатрического факультета, врачей-интернов по специальности педиатрия ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России.

По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, из них 3 - в журналах, рекомендуемых ВАК РФ для публикации результатов научных исследований.

ВЫВОДЫ

1. У недоношенных детей, реализовавших развитие БЛД, выявлено значимое отклонение интегрального показателя, характеризующего течение периода новорожденности и РДС (МВ=1,14). У них с большей частотой встречались: тяжелые формы РДС-Р1=263,3, дыхательная недостаточность-РН156,3, ателектазы-Р1=219,5, ВЖК-Р1=173,8; перинатальный анамнез-порядковый номер беременности- Р1=192,3, наличие угрозы прерывания и кровотечения -Р1=111,95. Эти признаки имели высокие весовые коэффициенты и оказали большое влияние на формирование БЛД.

2. У недоношенных детей, реализовавших БЛД уровень активности ПОЛ (МВ=0,42) был повышенный на фоне снижения уровня АОЗ (МВ=0,15), коррелирующий с клиническими признаками болезни (г=0,87) и обеспечивающий развитие данной патологии.

3. Процесс ПОЛ идет по одинаковой схеме вне зависимости от гестационного возраста и реализации развития БЛД, достигает максимума к 14-му дню жизни с последующим снижением и перестройкой на «взрослый тип работы» к годовалому возрасту.

4. Дети, реализовавшие развитие БЛД, имели низкий уровень АОЗ (МВ КАТ=0,06; МВ СОД=0,01) по сравнению с детьми не реализовавшими БЛД- ( МВ КАТ=0,11 и МВ СОД=С),32) с момента первых дней жизни, во время искусственной вентиляции легких и в динамике первого года жизни. Уровень антиокислительных ферментов коррелировал с признаками данной патологии (КАТ:г=0,82; (ЮД:г=0,77). Высокая активность АОЗ позволяет избежать формирования БЛД

5. Для современной морфологической картины стадий БЛД характерно: появление деструктивных и необратимых признаков (зона вторичного ателектаза с интерстициальным или перибронхиальным фиброзом и зона вторичного ателектаза с очагами эмфиземы) лишь в IV стадию БЛД; появление признаков защитного механизма (макрофаги, лимфоцитарные инфильтраты) в I - II стадию БЛД.

6. По данным системного многофакторного анализа модели формирования БЛД у недоношенных детей взвешенное среднее, характеризующее патогенетические сдвиги у детей, реализовавших развитие БЛД, отклоняется гораздо больше (МВ=0,41), чем у относительно здоровых недоношенных (МВ=0,28); на основании модели разработана программа, которая на основании клинико-анамнестических параметров определяет риск развития бронхолегочной дисплазии.

7. Созданы прогностические модели (дискриминантные уравнения), которые позволяют прогнозировать формирование БЛД у недоношенных детей и оптимизировать схемы профилактики в зависимости от реализации прогностического сценария развития событий.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В схему обследования недоношенного ребенка целесообразно включить определение показателей перекисного окисления липидов (диеновых кетонов и коньюгатов) и показателей антиоксидантной защиты (антиокислительных ферментов: каталазы и супероксиддисмутазы) с целью прогнозирования развития бронхолегочной дисплазии и выбора адекватного метода профилактики.

2. Для объективной индивидуальной оценки прогностического сценария формирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей возможно использовать метод системного многофакторного анализа и соответственное компьютерное обеспечение. Метод может найти применение в условиях специализированных центров.

3. Прогноз развития бронхолегочной дисплазии предлагается осуществлять при помощи прогностических моделей (дискриминантные уравнения), которые позволяют прогнозировать течение заболевания и оптимизировать схемы наблюдения детей.

4. Предлагается к использованию алгоритм определения прогностического сценария развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей, в том числе адаптированный компьютерный этап, созданный на основе компьютерной программы многофакторного и дискриминантного анализа и моделирования.

5. При обнаружении на 4 сутки жизни дискоординации ПОЛ и АОЗ в сторону ПОЛ, рекомендовано начинать профилактическое лечение бронхолегочной дисплазии.

6. Оценивать возможность развития бронхолегочной дисплазии целесообразно на 14-е сутки жизни ребенка, когда отмечается максимальная патологическая активность перекисного окисления липидов и выраженное снижение антиоксидантной защиты. При обнаружении высокого риска развития заболевания, рекомендовано начинать лечение бронхолегочной дисплазии.