Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Обоснование системы этапной профилактики,диагностики и прогнозирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей

На правах рукописи

Павлинова Елена Борисовна

ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМЫ ЭТАПНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

16 МАЙ 2013

Москва-2012

005058676

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России

Научные консультанты:

- доктор медицинских наук, профессор Геппе Наталья Анатольевна;

- доктор медицинских наук, профессор Кривцова Людмила Алексеевна

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор, заведующий отделением хронических и аллергических заболеваний легких ФГБУ Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава России Мизерницкий Юрий Леонидович;

- доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней медицинского института ГБОУ ВПО Сургутский государственный университет ХМАО-Югры Мещеряков Виталий Витальевич;

- доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российский университет Дружбы народов Овсянников Дмитрий Юрьевич.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздрава России

Защита состоится 2013 года в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.040.10 в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая д.8, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.

Автореферат разослан « istttz^*/ — 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета д.м.н., профессор

Эрдес Светлана Ильинична

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность

Проблема выхаживания недоношенных детей, в том числе с очень низкой и экстремально низкой массой тела (ЭНМТ) - одна из актуальных в современной неонатологии (Володин Н.Н. и др., 2005; Радзинский В.Е., Костин И.Н., 2009). Прогрессивное развитие и совершенствование перинатальных технологий в последнее время позволяет сохранять жизнь глубоконедоношенным детям. Осложнением интенсивной терапии выживших детей является формирование бронхолегочной дисплазии (БЛД), в группе детей с ЭНМТ при рождении частота возникновения данного заболевания достигает 44% (Овсянников Д.Ю., 2011; Hernández-Ronquillo L. et al., 2004; May С. et al., 2007; Howard J., Birenbaum H. et al., 2009).

В настоящее время БЛД расценивается как полиэтиологическое заболевание (Ehrenkranz R.A. et al., 2005; Bhandari А., 2009). Неоднозначность воздействия причинных факторов в генезе БЛД предполагает поиск новых предикторов патологического процесса (Сенаторова А.С. и др., 2010). Некоторые авторы связывают развитие заболевания с генетическими особенностями организма ребенка. Аллели, кодирующие сурфактантные белки, и другие гены, вовлеченные в регуляцию, дифференциацию, рост и альвеоляризацию легочной ткани, Moiyr оказать влияние на формирование тяжелой БЛД (М. Rova М. et al., 2004; Hadchouel A. et al., 2008). Актуальными являются исследования полиморфизма генов, определяющих активность антиоксидантных ферментов, так как в патогенезе заболевания доказана роль окислительного стресса (Manar М. Н. et al., 2004). К ним, в частности, относятся манганинсупероксиддисмутаза (MnSOD) и глютамилцистеинлигаза (GCL).

БЛД характеризуется зависимостью от кислорода в возрасте 28 суток жизни, симптомами дыхательной недостаточности и бронхообструктивным синдромом (Шабалов Н.П., 2009). Однако традиционные методы

определения функции внешнего дыхания у новорожденных детей не могут быть применены, так как они требуют активного сознательного участия пациента в исследовании (Лукина О.Ф., 2005; Егорова В.Б., 2007). Для оценки функционального состояния органов дыхания у новорожденных возможно использование бронхофонографии (БФГ). БФГ позволяет оценивать процессы нарушения бронхиальной проходимости и ее показатели могут быть значимыми для прогноза формирования БЛД у недоношенных детей.

Кроме того, большое значение в возникновении БЛД в последние годы отводится инфекционным возбудителям. Имеются немногочисленные работы (Schelonka R. et al., 2005; Choi et al., 2006), в которых предполагается связь между колонизацией респираторного тракта новорожденных Ureaplasma urealyticum и формированием БЛД. Таким образом, данный вопрос требует дальнейшего изучения.

В настоящее время большинство терапевтических методик основано на ведении БЛД у детей после первого месяца жизни, так как одним из определяющих критериев постановки диагноза служит возраст ребенка - 28 дней (Богданова A.B., 2004; Давыдова И.В., 2008). Перспективная стратегия оказания медицинской помощи должна быть ориентирована на предотвращение заболевания в первые недели после рождения, когда лечебно-профилактические мероприятия наиболее эффективны. В патогенезе БЛД большое значение имеет чрезмерное образование перекисных соединений за счет незрелости и воспалительных изменений легочной ткани, поэтому уделяют особое внимание применению глюкокортикостероидов с целью профилактики и лечения заболевания (Doyle L. W. et al., 2006; Crowley P., 2007; Kramer B. W„ 2008). Назначение стероидной терапии в период новорожденности может быть оправдано лишь высоким риском развития БЛД, так как профилактическая тактика не лишена побочных эффектов (Schinwell E.S. et al., 2000; Nehal A., Parikh et al., 2007). В связи с отсутствием объективных прогностических критериев развития БЛД

до сих пор не разработан дифференцированный алгоритм профилактики заболевания с помощью назначения ингаляционных стероидов и бронхолитиков.

Следовательно, является актуальным уточнить значимость известных факторов риска, а также разработать и включить в оценку прогноза БЛД новые этиологические, функциональные и генетические критерии диагностики. Это поможет усовершенствовать подходы к комплексной медикаментозной профилактике БЛД у недоношенных новорожденных и снизить количество пациентов с тяжелой степенью заболевания.

Цель исследования. Обосновать систему мероприятий по совершенствованию диагностики, прогнозирования и этапной профилактики БЛД у недоношенных новорожденных для снижения перинатальных потерь. Задачи:

1. Изучить частоту формирования и особенности течения БЛД с использованием современных критериев постановки диагноза для оценки различных методов профилактики.

2. Выявить прогностические критерии риска развития БЛД у недоношенных новорожденных с респираторным дистресс-синдромом и определить их значимость в формировании заболевания.

3. Уточнить значение колонизации респираторного тракта атипичными возбудителями в развитии заболеваний органов дыхания у недоношенных детей.

4. Разработать систему комплексной медикаментозной профилактики БЛД у недоношенных новорожденных и оценить ее эффективность.

5. Определить значение БФГ для диагностики, прогнозирования и мониторинга течения БЛД.

6. Установить роль полиморфизма генов, кодирующих антиоксидантаые ферменты (глутамилцистеинлигазу, манганинсупероксидцисмутазу) в патогенезе и прогнозе заболевания.

7. На основании полученных данных создать

прогностическую модель выявления детей с высоким риском развития БЛД для своевременного проведения профилактических мероприятий и предупреждения развития заболевания. Научная новизна

Установлено, что внедрение новых технологий выхаживания недоношенных детей в виде использования сурфактанта и неинвазивной респираторной поддержки влияет преимущественно на снижение тяжести формирующейся БЛД, но не уменьшает частоту развития данного заболевания.

Наиболее значимыми факторами риска формирования БЛД из числа простых и доступных для практики клинических показателей являются гестационный возраст менее 32 недель, потребность в различных видах вспомогательной вентиляции лёгких сразу после рождения, зависимость от кислорода в концентрации более 21% в возрасте старше 7 суток, дыхательная недостаточность продолжительностью более 3 дней после рождения, наличие пневмонии и/или анемии.

Наличие у недоношенного ребенка однонуклеотидных замен в генах, определяющих активность антиоксидантных ферментов глутамилцистеинлигазы и манганинсупероксиддисмутазы, является предиктором в развитии и течении БЛД.

О значительном риске формирования БЛД у недоношенных детей свидетельствует раннее выявление признаков бронхообструкции при проведении БФГ.

Инфицирование Ureaplasma parvum у недоношенных детей из группы высокого риска развития БЛД часто сочетается с клинико-ренггенологическими признаками пневмонии и приводит к формированию заболевания.

Применение впервые разработанной комплексной системы ранней, профилактики БЛД у недоношенных детей из группы высокого риска развития заболевания (патент РФ №2432953, приоритет от 15 июня 2010 года), снижает частоту формирования БЛД у недоношенных детей и уменьшает её тяжесть.

Практическая значимость

Недоношенным детям, имеющим высокий риск развития БЛД, необходимо использование комплексной медикаментозной профилактики до 28 дня жизни с помощью новой медицинской технологии «Комплексная медикаментозная профилактика БЛД у недоношенных детей», которая была утверждена Минздравсоцразвития России 16.08.2011 г. №2011/241, что подтверждено высокой клинической и фармакоэкономической эффективностью метода.

Особую ценность для использования в клинической практике имеют определенные приоритетные предикторы развития БЛД, что позволяет использовать разработанную диагностическую таблицу балльной оценки прогноза БЛД на первой неделе жизни у недоношенных детей для выделения группы риска и своевременного назначения медикаментозной профилактики этой патологии.

Внедрение в практику реализованных в виде компьютерных программ математических моделей, включающих клинические признаки, результаты исследования полиморфизма кодирующих активность ферментов глутатионцистеинлигазы и манганилсупероксидцисмутазы генов и показателей БФГ позволяет с высокой степенью вероятности прогнозировать БЛД и определять дифференцированный подход к терапии.

Основные результаты исследования рекомендованы Минздравом России для использования в лечебных учреждениях, занимающихся выхаживанием недоношенных детей (перинатальный центр, отделения

реанимации и интенсивной терапии и отделения 2 этапа выхаживания недоношенных детей).

Положения, выносимые на защиту:

1. В современных условиях частота формирования БЛД у недоношенных детей остается высокой, несмотря на использование препаратов сурфактанта и щадящей респираторной поддержки, однако отмечается снижение тяжести данной патологии.

2. Комплексная оценка наиболее информативных факторов риска развития БЛД позволяет с высокой вероятностью прогнозировать заболевание.

3. Применение разработанной нами системы этапной дифференцированной медикаментозной профилактики у детей из группы высокого риска формирования БЛД приводит к сокращению срока ИВЛ и значительному уменьшению количества детей, развивших БЛД.

4. Дополнительными предикторами развития БЛД у недоношенных детей с высоким риском развития заболевания являются раннее выявление признаков бронхообструкции и наличие полиморфных вариантов генов МпЭСЮ и ОСЬ. Пациентам с этими факторами риска патогенетически обосновано проведение дифференцированной профилактики с использованием ингаляционных стероидов и бронхолитиков.

5. Разработанные математические модели, описывающие вероятность возникновения БЛД с учетом анамнестических, клинических, функциональных и генетических критериев, позволяют выявлять недоношенных детей с высоким риском развития БЛД, что способствует ранней диагностике заболевания и своевременному проведению профилактических мероприятий.

Апробация материалов диссертации Основные положения диссертации доложены на I съезде семейных врачей Сибирского федерального округа (Омск, 2010), на XV конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2011), на IV Всероссийской научно-практической

конференции с международным участием «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Социальные аспекты детского туберкулеза» (Омск, 2011); на VI Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество» и I Международном Конгрессе по перинатальной медицине, посвященном 85-летию академика РАМН В.А.Таболина (Москва, 2011), на XVI конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2012), на межрегиональной научно-практической конференции «Инновационные технологии в работе врача» (Омск, 2012), на расширенном межкафедральном заседании сотрудников кафедр педиатрии: детских инфекционных болезней, госпитальной педиатрии, педиатрии ПДО, пропедевтики детских болезней и поликлинической педиатрии ОмГМА (Омск, 2012), на XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012), на XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2012).

Внедрение

Результаты диссертационной работы внедрены в практическую деятельность детских лечебно-профилактических учреждений г.Омска: БУЗОО «Областная детская клиническая больница», БУЗОО «Областная клиническая больница», БУЗОО «Клинический родильный дом №1». Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной педиатрии и педиатрии последипломного образования ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Минздрава России. Материалы диссертации включены в Российскую научно-практическую программу «Бронхолегочная дисплазия», по результатам исследования получен патент РФ №2432953, приоритет от 15 июня 2010 года, и утверждена новая медицинская технология «Комплексная медикаментозная

профилактика бронхолегочной дисплазии у недоношенных

новорожденных» Минздравсоцразвития России №2011/241.

Конкретное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, непосредственном наблюдении недоношенных детей (85% общего количества), разработке и выполнении диагностической и лечебной тактики, анализе и обобщении полученных результатов. В печатных работах, выполненных в соавторстве, соискателем лично проведено планирование исследования, выполнены набор и статистическая обработка полученных результатов, сделаны выводы. Вклад автора является определяющим и заключается в прямом участии в выполнении всех этапов научной работы: от постановки и реализации задач для решения научной проблемы до обсуждения результатов в научных публикациях и их внедрения в практику.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 36 работ, из них 14 - в журналах, рекомендуемых ВАК, 1 патент РФ №2432953, приоритет от 15 июня 2010 года.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 263 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и приложений, иллюстрирована 65 таблицами, 41 рисунком. Библиография включает 283 литературных источника, из них 216 иностранных.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объекты и методы исследования

Работа проводилась в два этапа. Дизайн исследования представлен на рисунке 1. Для изучения факторов риска развития БЛД осуществлялся анализ историй болезни недоношенных детей с респираторным дистресс-синдромом новорожденных (РДСН), находившихся на лечении в неонатальном центре г.Омска и областной детской клинической больнице в период с 2006 по 2008

гг., эти дети составили ретроспективную группу (п=161). В ретроспективной группе было выделено 2 подгруппы пациентов: дети, развившие БЛД (1 подгруппа, п=45), а также недоношенные, которые не сформировали заболевание (2 подгруппа, п=116). Аналитическое исследование типа «случай-контроль» позволило определить прогностические критерии развития БЛД и создать на втором этапе группу недоношенных детей с высоким риском развития заболевания, за которыми проводилось проспективное наблюдение (п=121). При достижении порога со знаком «+13» выносили решение о высоком риске развития, а при достижении порога со знаком «-13» - о благоприятном течении заболевания. Из исследования исключили недоношенных детей, находившихся на ИВЛ в связи с тяжелыми перинатальными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) различного генеза; детей с пороками развития легких; детей с врожденными пороками сердца (кроме случаев нарушения адаптации гемодинамики, характерных для недоношенных детей - открытого артериального протока и открытого овального окна) и ЦНС; недоношенных детей с генерализованной внутриутробной инфекцией; с сепсисом; с аспирационным синдромом.

Для оценки эффективности комплексной медикаментозной профилактики на втором этапе было проведено контролируемое рандомизированное проспективное сравнительное исследование. В первый день поступления проспективная группа была разделена на детей, которые получали разработанный комплекс медикаментозной профилактики (основная группа, п=60) и пациентов, которым проводилось лечение в соответствии общепринятыми протоколами (группа сравнения, п=61). Пациенты наблюдались в 2008-2010 гг. на базе отделения реанимации и интенсивной терапии и отделения второго этапа выхаживания недоношенных новорожденных педиатрического стационара городского клинического родильного дома №1, а также областной детской клинической больницы.

Диагноз БЛД выставлялся по международным критериям Jobe и Bancalary (2001) в модификации Российского респираторного общества (2009). В декретированный срок 28 дней жизни диагноз БЛД установлен у 9 детей основной группы (группа 1), а 51 ребенок не развил заболевание. В группе сравнения БЛД диагностирована у 27 детей (группа 2), не имели заболевания 34 ребенка. Проведено катамнестическое наблюдение в течение первого года жизни за детьми с БЛД обеих групп.

У 60 детей проспективной группы, имевших высокий риск развития БЛД, помимо общеклинического обследования, проводилось исследование функции внешнего дыхания методом БФГ. Первая запись БФГ осуществлялась пациентам при стабилизации состояния и экстубации ребенка. Повторные записи бронхофонограмм проводились детям, у которых сформировалась БЛД, в возрасте 1 месяц (постконцептуальный возраст 30-33 недели), в 6 и 12 месяцев жизни. Всего, учитывая повторные измерения, проведено 213 бронхофонографических исследований. В качестве нормативных показателей использовались данные БФГ детей группы контроля, которую составили 45 недоношенных детей с гестационным возрастом 34-36 недель без респираторных нарушений.

32 детям проспективной группы в первые дни поступления в стационар осуществлялось обследование респираторного тракта на микоплазменную, уреаплазменную и хламидийную инфекции. В трахеальном аспирате методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) определялся следующий спектр микроорганизмов: Ureaplasma urealyticum, Ureaplasma parvum, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae.

На первой неделе жизни 60 детям, имеющим высокий риск развития БЛД, было проведено исследование полиморфизма генов антиоксидантных ферментов манганинсупероксиддисмутазы (MnSOD) и

глютамилцистеинлигазы (GCL). Проводилось генетическое исследование венозной крови методом ПЦР с использованием комплекса реагентов «SNP-

экспресс» (производство компании «Литех», Москва). Исследован аллельный полиморфизм 3 генетических маркеров: полиморфизм гена MnSOD 58Т/С, 60С/Т, полиморфизм каталитической субъединицы GCL 129С/Т.

На первой неделе и в конце первого месяца жизни провели биохимическое исследование венозной крови у 60 недоношенных детей группы риска, которое включало определение общей антиоксидантной (total antioxidant capacity, Т_А_С) способности крови, общей окислительной (total oxidant capacity, Т_0_С) способности крови, уровней супероксиддисмутазы (СОД) и глютатиона в сыворотке крови. Значения Т_А_С и Т О_С определяли с помощью микропланшетного колориметрического теста, содержание восстановленного глутатиона определяли методом J. Sedlak et al. (1968), СОД диагностировали с использованием стандартных реактивов фирмы «Randox» (Великобритания) на биохимическом анализаторе «Screen Master» фирмы «Hospitex» (Швейцария).

Для статистической обработки данных использовался пакет прикладных программ Statistica (версия 6.1). Показания к проведению мероприятий по профилактике были определены при ретроспективном анализе историй болезни недоношенных детей с РДСН методом последовательного анализа А. Вальда.

Проверка на нормальность распределения статистических показателей проводилась путем построения гистограмм в программе Statistica, а также с использованием критерия Шапиро-Уилки. При ненормальном распределении количественных признаков данные представлялись в виде Me [QL; QU], где Me — медиана, QL - верхний квартиль, QU — нижний квартиль. Проверка статистических гипотез осуществлялась путем выявления различий между сравниваемыми группами с применением теста Вальда-Вольфовица, U-критерия Манна-Уитни (сравнение двух независимых переменных). Сравнение групп по бинарному признаку проводилось с помощью критерия Х2 с расчетом отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала.

Если абсолютные частоты в четырехпольных таблицах

сопряженности составляли менее 10, то использовался критерий %2 с поправкой Йетса на непрерывность. Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью коэффициента корреляции Спирмена. При всех статистических расчетах критический уровень ошибки р принимался равным 0,05. Оценка клинической эффективности профилактики была проведена методом «number needed to treat analysis». Фармакоэкономическую эффективность подсчитали методом анализа минимизации стоимости. Для расчета риска формирования БЛД у недоношенных детей с помощью программы NCSS 2004 проводилась статистическая обработка множества переменных с применением метода логистической регрессии. Для оценки качества полученной модели применялся ROC-анализ.

Результаты исследования и их обсуждение

В ходе первого этапа осуществлялся анализ историй болезни 161 новорожденного с РДСН, находившихся на лечении в неонатальном центре г. Омска и областной детской клинической больнице в период с 2005 по 2008 гг. В процессе анализа дети были разделены на 2 подгруппы. Первую подгруппу составили 45 детей (27,9%), которые имели БЛД, а вторую подгруппу 116 детей (72,1%), которые не сформировали эту патологию. Для уточнения значимости причин, предрасполагающих к развитию БЛД у недоношенных детей, был проведен последовательный анализ по А. Вальду.

Как показало наше исследование, фактором риска для манифестации БЛД явился гестационный возраст ребенка. У детей ретроспективной группы, развивших заболевание, гестационный возраст составил 28 [26,5; 30], а масса тела 1184,0 [894,5; 1566] граммов, что статистически значимо меньше, чем у пациентов без БЛД (табл.1).

I этап

Ретроспективная группа: дети с РДСН, п=161

II этап

Без БЛД, 2 подгруппа п=116

3-4 день жизни

Недоношенные дети до 35 недель гестации

т

Критерии включения и исключения

Недоношенные дети с высоким риском развития БЛД n=12L

Недоношенные

без риска развития БЛД (группа контроля) п=75

Дети, получившие мед профилактику (основная группа)

п=60

Дети без мед. профилактики (группа сравнения) п=61

Клиническое обследование, R-графия гр. клетки, обследование на инфекции, SNP-полиморфизм, TAC, ТОС, СОД, глютатаон, БФГ

28 депь жизни

4-

4-

Диагностика БЛД

Выписка из стационара

Основная группа

Дети с БЛД (1 группа) Дети без БЛД

Группа сравнення

Дети с БЛД (2 группа) Дета без БЛД

Клиническое обследование, R-графия, БФГ ,ТАС, ТОС, СОД, глютатион

Дети с КЛД (1 группа) п=9

Дети с БЛД (2 группа) п=27

Динамическое наблюдение: клиническое обследование, БФГ в 6 и 12 месяцев.

Рисунок 1. Дизайн клинического исследования.

Таблица 1.

Характеристика первой и второй подгрупп ретроспективной группы,

Ме [С>Ь; С?и]

Признак 1 подгруппа (дети с БЛД) п=45 2 подгруппа (дети без БЛД) п=116 Р*

Масса тела, г 1184.0 [894,5; 1566] 1602.5 [1315; 1882,51 0,000

Длина тела, см 39 [36; 41,51 41 [38; 431 0,032

Окружность головы, см 27 [26; 29] 30 [28; 311 0,001

Окружность груди, см 25 [22,5; 271 26 [24,5; 281 0,025

Гестационный возраст, нед 28 [26,5; 30] 31 [28,5; 33] 0,000

Примечание:

•сравнение двух групп по критерию Манна-Уигни.

Патологическая незрелость легочной ткани способствовала развитию

РДСН и тяжелой дыхательной недостаточности, что требовало проведения ИВ Л. На ИВ Л находился 161 новорожденный (100%) ретроспективной группы. Медиана длительности вентиляции у детей, сформировавших БЛД, составила 12,8 дней [4; 32,5], а у недоношенных без заболевания 6,5 суток [2; 11,75]. 18 детей (40,0%), сформировавших БЛД, вентилировались с применением «жестких» параметров (фракция кислорода в кислородо-воздушной смеси (РЮ2) >0,45, инспираторное давление (Р1Р) >26 см вод.ст.), тогда как у пациентов 2 подгруппы та же вентиляционная поддержка использовалась только в 19,8% случаев (х2=6,91, 0111=0,23, р<0,05). Таким образом, ИВЛ с «жесткими» параметрами сразу после рождения ребенка являлась одним из факторов риска формирования БЛД.

Все недоношенные 1 подгруппы (100%) в декретированный срок 28 дней жизни нуждались в дополнительной оксигенации, а медиана продолжительности кислородотерапии у них составила 45 дней [29,25; 55,5], что достоверно больше (р=0,01, Манна-Уитни), чем у подгруппы детей, которые не развили заболевание.

Вместе с тем, активные формы кислорода генерируются как за счет использования высоких концентраций кислорода при ИВЛ, так и

образования клетками, участвующими в процессе

воспаления. По нашим данным, воспалительная инфильтрация в легких чаще встречалась у детей первой подгруппы - 26 пациентов (57,7%). Только 8 (6,7%) недоношенных второй подгруппы имели пневмонию (х2=53,48, ОШ=4,23, р<0,05).

Кроме того, из сопутствующих заболеваний, усиливающих гипоксию и тяжесть дыхательной недостаточности у недоношенных детей, развивших БЛД, чаще всего наблюдалась анемия смешанного генеза (53,4%) (х2=22,48, 0111=0,25, р<0,05). Этот признак, по нашим расчетам, также является одним из предикторов заболевания.

Из 45 недоношенных, сформировавших БЛД, легкую степень поражения легочной ткани имели 16 детей (35,6%), у 22 пациентов преобладали среднетяжелые изменения (48,9%), 7 детей развили тяжелое заболевание (15,5%).

С помощью математического анализа Вальда уточнена диагностическая значимость предикторов БЛД, составлена прогностическая таблица для комплексной оценки риска развития заболевания (табл. 2). Наиболее значимыми критериями, при наличии которых недоношенный ребенок имел высокий риск развития БЛД, являлись гестационный возраст менее 32 недель, проведение ИВ Л сразу после рождения, зависимость от кислорода в концентрации более 21% в возрасте старше 7 суток, присутствие симптомов дыхательной недостаточности более 3 дней после рождения, наличие пневмонии и тяжелой анемии.

В дальнейшем, полученные данные использовались для включения недоношенных детей в проспективную группу наблюдения, так как только комплексная оценка всех предрасполагающих факторов позволяет с высокой вероятностью прогнозировать формирование БЛД.

Таблица 2.

Диагностическая таблица для прогнозирования возникновения БЛД __у недоношенных детей __

№ Признак Варианты ДК I

1. Гестационный возраст 32-38 недель -12 331,0

Менее 32 недель +4 101,7

2. Наличие пневмонии Нет -5 78,5

Да, типичной этиологии +1 14,6

Да, возможно атипичной этиологии +5 62,9

3. Тяжелая анемия Да +5 78,2

Нет -2 25,0

4. Начало ИВЛ сразу после рождения Да +4 71,7

Нет -3 48,9

5. Продолжительность ИВЛ более 7 суток после рождения Да +2 33,3

Нет -5 80,9

6. Наличие симптомов ДН более 3 суток после рождения Да +3 62,5

Нет -4 77,0

7. Потребность в кислородотерапии в возрасте старше 7 суток Да +14 566,5

Нет -7 282,5

Примечание:

ДК - диагностический коэффициент I — информативность

В проспективную группу был включен 121 ребенок, имевший, в соответствии с прогностическими критериями, высокий риск развития БЛД. Группа, которую наблюдали проспективно, формировалась в период активного применения препаратов сурфактанта в 2008 - 2010 гг. Это недоношенные дети со сроком гестации 27-35 недель, поступившие из родильных домов на второй этап выхаживания в реанимационное отделение стационаров (из них 77 мальчиков и 44 девочки, 4 двойни, а также 2 «неполных» двойни). Все пациенты исследуемой группы находились на ИВЛ по поводу РДСН. Для уточнения особенностей течения РДСН и частоты

встречаемости БЛД в зависимости от применяемых методик профилактики был проведен сравнительный анализ ретроспективной и проспективной групп.

Необходимо отметить более широкое применение препаратов сурфактанта у недоношенных детей в г. Омске в последние годы. Так, по нашим данным, если в 2006-2008 г.г. сурфактант получили лишь 7,5% недоношенных, то в 2008-2010 г.г. этот показатель составил уже 66,1% (Х2=6,01, ОШ=0,4, р<0,05). Это позволило использовать более щадящие методики вентиляции легких у недоношенных пациентов (табл. 3).

Таблица 3.

Параметры ИВЛ у детей ретроспективной и проспективной групп

Параметры ИВЛ Ретроспектив ная группа (п—161) Проспектив ная группа (п=121) Всего, п=282 х2 ОШ

Абс. % Абс. %

«мягкие» (Fi02 < 0,35; Pip < 22 см Н20) 49 30,4 80 66,1 129 35,43* 4,46

средние (FiO: 0,35-0,45; Pip 22-26 см Н20) 71 44,1 30 24,8 101 11,20* 0,42

«жесткие» (Fi02 >0,45; Pip > 26 см Н20) 41 25,5 11 9,1 52 12,31* 0,29

Примечание:

*- р<0,05, различия по признаку статистически значимы (критерий х2)-ОШ - отношение шансов.

Однако применение сурфактанта не оказало существенного влияния на продолжительность ИВЛ: если в ретроспективной группе медиана продолжительности вентиляции была 12,5 [2; 32,75] дней, то в проспективной группе детей этот показатель составил 16,5 суток [2,75; 43,75] (р=0,06, Манна-Уитни).

Нами было установлено, что частота формирования заболевания в г.Омске не имела статистически значимых отличий в «досурфактантный» период (37,1%) и в период активного применения сурфактанта (44,3%). Тем

не менее внедрение современных способов выхаживания

глубоконедоношенных детей способствовало менее тяжелому течению патологии. Стала статистически значимо преобладать легкая форма дисплазии, которая в проспективной группе сравнения развилась у 63,0% детей (рис. 2). Таким образом, одной из современных особенностей является достаточно высокая частота формирования БЛД, несмотря на применение сурфактанта и щадящей респираторной поддержки, поэтому требовалось разработать дальнейшие эффективные профилактические мероприятия.

По данным, полученным нами при ретроспективном анализе, универсальным предиктором БЛД является дыхательная недостаточность, тяжесть которой определила наличие одних факторов риска (ИВЛ, кислородозависимость) и зависела от других факторов риска (пневмония, анемия). Поэтому мы предложили дифференцированный алгоритм назначения ингаляционных стероидов (ИГКС) и бронхолитиков в зависимости от степени дыхательной недостаточности, что позволило более эффективно осуществлять профилактические мероприятия (патент на изобретение №2432953 от 10 ноября 2011 года).

Способ комплексной медикаментозной профилактики БЛД у недоношенных новорожденных заключался в том, что ребенку в возрасте 4-7 дней жизни оценивали риск развития БЛД на основании данных прогностической таблицы, назначали суспензию будесонида 0,25 мг через небулайзер с добавлением 1-2 мл 0,9% раствора хлорида натрия 2 раза в день, при симптомах тяжелой дыхательной недостаточности одномоментно проводили ингаляции с 5 каплями беродуала или атровента, при отсутствии возможности снятия с аппарата ИВЛ добавляли аминофиллин внутривенно титрованием 0,5-1 мг/кг/сутки 2 раза в день до снятия с аппарата и 2-3 дня после экстубации, с 14 дня при наличии дыхательной недостаточности назначали будесонид 0,5 мг и беродуал или атровент 10 капель в физиологическом растворе 2 раза в день и продолжали при наличии зависимости от кислорода. При невозможности снятия с аппарата с 14 - го

дня применяли внутривенно дексаметазон 0,05-0,1 мг/кг по стандартной методике.

100% у-

90% |

15.5 "Д

80% 4--------------' :-------------- - ---- Тяжелая БЛД.Х2-0.0}

; ,.■■■.■•■ ..■ 25.9 1 70% ------- • ----------' ' ---

60% 4..... _ .53,9 .

50% -------

I .■■■■■.:■■.

40% 4---------: г

I

30% ----

I ~ 1

20% 4----

!

105« 4-—

/ : ' Б/1Д средней

/ . > гяжссги,х2'2,81

35,6

8 Легкая БЛД

0% !------ - • - -- 4-

Регроспектпвнм Проспективная

группа (п=45) группа(п=3б)

Рисунок 2. Распределение детей с БЛД ретроспективной и проспективной групп в зависимости от степени тяжести заболевания (Условные обозначения:* - достоверность результатов при уровне значимости р<0,05, критерий/).

Для оценки клинической эффективности способа было проведено

проспективное сравнительное контролируемое исследование. Недоношенные дети с высоким риском развития заболевания (п=121) при поступлении в стационар методом рандомизации были разделены на основную группу (п=60) и группу сравнения (п=61). Пациенты основной группы получали комплексную медикаментозную профилактику по разработанной нами методике, а недоношенные дети группы сравнения получали лечение по обычному протоколу (рис. 1).

Как видно из таблицы 4, дета основной группы и недоношенные дети группы сравнения не отличались по основным антропометрическим показателям и гестационному возрасту, следовательно, данные группы были репрезентативны (табл. 4).

Таблица 4.

Показатели антропометрии и гестационного возраста детей основной группы

и группы сравнения, Ме [QL; QU]

Показатель Основная группа (профилактика) п=60 Группа сравнения (без профилактики) п=61 Р*

Масса тела, г 1482.0 Г998; 17951 1417.0 Г1024,5; 18421 0,320

Длина тела, см 39,5 Г35; 421 39.0 Г34; 411 0,063

Окружность головы, см 28,0 Г27,5;311 27,0 [25; 30] 0,052

Окружность груди, см 26 Г23; 281 25,5 [23,5; 281 0,191

Гестационный возраст, нед 29,0 [27; 31] 30,0 [27; 32] 0,110

Примечание:

* - сравнение двух групп переменных по критерию Манна-Уитни

Состояние при рождении у всех детей оценено как тяжелое или очень

тяжелое, тяжесть состояния была обусловлена наличием дыхательной недостаточности II-III степени и неврологической симптоматикой (синдром угнетения ЦНС) на фоне недоношенности. На ИВЛ находились все недоношенные дети основной и группы сравнения. Сурфактант (препарат «Куросурф», фирма Nycomed) был введен 28 детям основной группы (46,7%) и 42 недоношенным (68,8%) группы сравнения (х2=6,01, 0111=0,40, р<0,05). Сурфактант был использован у 6 детей основной группы, которые сформировали БЛД, и у 22 недоношенных группы сравнения с той же патологией (Х2=1,93, 0111=0,45, р>0,05).

Мы определили результативность применения предложенной нами методики на основании следующих параметров: длительности ИВЛ, кислородозависимости, основных симптомов дыхательной недостаточности -одышки, тахикардии, цианоза; применяемых параметров ИВЛ, а также формирования БЛД на 28 день жизни ребенка.

Анализ параметров ИВЛ недоношенных детей показал, что медиана длительности ИВЛ в группе детей, получивших профилактику, составляла 6 [5; 9,25] дней. При сопоставлении длительности вентиляции легких с

пациентами из группы сравнения получены статистически значимые отличия (р=0,01, Манна-Уитни). Недоношенные дети, которые не получали комплекс профилактических мероприятий, находились на ИВЛ более длительный период - 19,5 [8,25; 31,5] дней. Кроме того, в декретированный срок 14 дней жизни ИВЛ проводилась только 25 недоношенным основной группы (41,7%), а в группе сравнения в это же время вентилировались 37 детей (60,7%), количество которых было достоверно больше (х2=5,16, 0111=0,46, р<0,05). Длительность кислородотерапии у пациентов основной группы была значительно короче (р=0,03, Манна-Уитни) по сравнению с детьми не получившими профилактики. Большая часть недоношенных основной группы (85,0%) в декретированный срок 28 дней жизни не нуждались в дополнительной оксигенации. Симптомы дыхательной недостаточности у пациентов, получивших профилактику, также наблюдались менее длительно, но различия между группами были недостоверны (р=0,52, Манна-Уитни).

Существенных различий при применении различных параметров ИВЛ у детей, которые получали ИГКС и бронхолитики, выявлено не было (табл.5).

Таблица 5.

Параметры ИВЛ у детей основной группы и группы сравнения

Параметры ИВЛ Основная группа (п=60) Группа сравнения (п=61) Всего, п=121 ** ОШ

Абс. % Абс. %

«мягкие» (FiOz < 0,35; Pip < 22 см Н20) 40 66,6 40 65,5 80 0,02 1,05

средние (FЮ2 0,35-0,45; Pip 22-26 см Н20) 16 26,7 14 23,0 30 0,20 0,81

«жесткие» (Fi02 >0,45; Pip > 26 см Н20) 4 6,7 7 11,5 11 1,53 0,58

Примечание:

ОШ - отношение шансов.

БЛД развилась у 9 недоношенных детей основной группы (15,0%) и 27 недоношенных детей группы сравнения, что составило 44,3% (х2=13,83, 0111=0,22, р<0,05). У большей части детей основной группы (6 детей) выявлена БЛД легкой степени; трое пациентов нуждались в дополнительной подаче кислорода и у них диагностирована БЛД средней степени тяжести. Тяжелую степень заболевания не развил ни один ребенок из группы, получавшей комплексную профилактику. Недоношенные группы сравнения имели легкую степень БЛД у 17 детей, среднетяжелую - у 7 детей, тяжелую степень заболевания развили три пациента. Таким образом, количество пациентов, сформировавших БЛД с легкой и среднетяжелой степенью заболевания, в сравниваемых группах достоверно не отличалось.

По данным «number needed to treat analysis», число больных, которых необходимо лечить методом с использованием предложенной профилактической тактики, чтобы достичь определенного эффекта или предотвратить неблагоприятный исходу одного больного (ЧБНЛ), составило 3 пациента. Это свидетельствует о том, что клиническая эффективность метода, использованного у детей основной группы выше, чем лечение по обычному протоколу. Полученные результаты, на наш взгляд, свидетельствуют о высоком противовоспалительном потенциале ИГКС и необходимости их использования у недоношенных детей из группы риска развития БЛД.

В среднем стоимость стационарного лечения пациента, получавшего профилактическую терапию, составила 143168 рублей, а затраты на лечение ребенка без профилактических мероприятий были значительно больше -169402 рубля. Минимизация затрат составила 26234 рубля. Таким образом, не только клиническая, но и фармакоэкономическая эффективность предложенного метода профилактики была достаточно высокой. Проведенный анализ убедительно доказал, что у недоношенных детей из группы риска развития БЛД необходимо использовать поэтапно все антенатальные и постнатальные методы профилактики, т.к. только такой

подход будет способствовать значительному снижению частоты и тяжести заболевания.

Пневмония развилась у 30 недоношенных детей, получавших профилактические мероприятия (50,0%), и у 40 недоношенных детей, которым профилактика не проводилась, что составило 65,6%, хотя различия были статистически недостоверны. В группе сравнения преобладали дети с двусторонней пневмонией (47,5% от всех недоношенных), тогда как в основной группе количество таких пациентов было значительно меньше (20,0%), причем различия были статистически значимы (х2 =10,38, 0111=0,48, р>0,05). Возможно, одной из определяющих причин формирования хронических заболеваний легких у недоношенных детей, в настоящее время следует признать инфекционное поражение органов дыхания. В связи с этим большой интерес представляло изучение роли атипичных возбудителей (хламидии, микоплазмы, уреаплазмы) в патогенезе БЛД.

Из обследованных на атипичную флору 32 детей проспективной группы возбудители из респираторного тракта были выделены у 18 детей, что составило 56,2%. Среди выделенной микрофлоры преобладала и.рагаип (выделена у 14 новорожденных), и.игеа^сит обнаружена у шеста недоношенных, из них у двух - в сочетании с и.рагушп; в одном случае была обнаружена СИЛгасИотаиз в сочетании с и.рагаип, ПЦР на микоплазменную инфекцию была отрицательна у всех обследованных детей.

У обследованных нами недоношенных детей выявление в трахеальном аспирате атипичных патогенов довольно часто (в 72,2% случаев) сочеталось с клинико-рентгенологическими признаками пневмонии. У 12 детей из числа инфицированных данными возбудителями развилась БЛД (66,7%), при этом из 14 недоношенных с отрицательными результатами ПЦР-обследования БЛД отмечалась лишь в четырех случаях (28,6%, р=0,037, Фишера), что может свидетельствовать о возможном участии инфекционных факторов в развитии заболевания (табл. 6).

Таблица 6.

Осложнения РДСН у недоношенных детей группы риска развития БЛД, инфицированных атипичными патогенами

Осложнения РДСН Результат обследования Р*

Положительный, п=18 Отрицательный, п=14

Абс. % Абс. %

Пневмония 13 72,2 8 57,1 0,302

БЛД 12 66,7 4 28>6 0,037

примечание. ~ X ^«/»дл* »»V ------Г

Динамическое наблюдение в течение 1 года проводилось за детьми, у которых развилась БЛД. Патологию сформировали 9 пациентов основной группы (15,0%) и 27 недоношенных детей группы сравнения, что составило 44,3%. В дальнейшем, дети с БЛД, получавшие комплексную профилактику, обозначены как 1 группа, а пациенты из группы сравнения, которым профилактика не проводилась, обозначены как 2 группа (рис. 1).

Продолжительность пребывания в стационаре пациентов с БЛД, получивших профилактику, составила 44,5 койко-дня [29,5; 72], пациентов, которым она не проводилась 52 койко-дня [34,5; 86]. Таким образом, пациенты основной группы имели меньший срок пребывания в стационаре, хотя различия не были статистически значимыми (р=0,12, Манна-Уитаи). Гестационный возраст при выписке детей с БЛД, получивших профилактику, составил 38,5 [36,5; 42] недель, детей 2 группы 39,5 [37,5; 45] недель

(р=0,001, Манна-Уитпи).

В динамике все дети с БЛД 1 и 2 групп были осмотрены в 6 и 12 месяцев жизни. При анализе антропометрических данных в возрасте 6 и 12 месяцев жизни было выявлено, что средние показатели массы и длины тела у большинства детей 1 и 2 групп укладывались в диапазон 3-10 перцентилей для скорригированного возраста, что соответствовало низким показателям физического развития. Однако между группами статистически значимых различий в массо-ростовых показателях не наблюдалось.

Недоношенные дети с БЛД отставали в темпах формирования высших психических функций (ВПФ) на протяжении всего первого года жизни. Хотя количество детей, которые имели нормальное нервно-психическое развитие (НПР), в группах достоверно не отличалось, число пациентов с задержкой НПР было статистически значимо выше среди детей, не получивших профилактических мероприятий (х2=5,73, 0111=0,75, р<0,05). При проведении корреляционного анализа были выявлены положительные связи слабой силы между величиной массы тела детей с БЛД при рождении и задержкой НПР в возрасте 1 года (г=+0,33, р=0,000). Соответственно, дети с низкой и ЭНМТ при рождении имели более выраженное отставание в НПР. Однако мы не обнаружили влияния степени тяжести БЛД на изменение показателей НПР (г= +0,28, р=0,09).

При анализе частоты респираторных заболеваний на первом году жизни было выявлено, что дети 2-ой группы в 2 раза чаще болели острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) в сравнении с детьми 1-ой группы (р=0,02, Манна-Уитни). Обострения БЛД в течение 1 года жизни наблюдались у 4 детей 1-ой группы и 21 ребенка 2-ой группы (х2=5,28, 0111=0,25, р<0,05). Как правило, обострение основного заболевания у детей обеих групп возникало на фоне ОРВИ и протекало типично, с симптомами бронхообструктивного синдрома и дыхательной недостаточности различной степени тяжести. Определена положительная сильная корреляционная связь между возникновением респираторной вирусной инфекции и усилением симптомов заболевания (г= +0,91, р=0,000...). Состояние пациентов 1 группы во всех случаях было расценено как среднетяжелое, во 2-ой группе пятеро детей имели тяжелые проявления и были госпитализированы в стационар (Х2=5,28, 0111=0,25, р<0,05).

В течение 1 года жизни пациенты 1-ой и 2-ой групп получали базисную терапию будесонидом (пульмикорт) в суточной дозе 0,5 - 1,0 мг через небулайзер. При анализе длительности проводимой терапии было выявлено, что пациентам, получившим комплексную профилактику, после выписки из

стационара использовали ИГКС в течение 41 дня [31,5; 52,5], а медиана продолжительности базисной терапии у детей, которым профилактические мероприятия не осуществлялись, была значительно больше - 60 дней [33; 120]. Однако статистически значимых различий между группами не

отмечено (р=0,10, Манна-Уитни).

Та же тенденция отмечалась и при использовании беродуала: медиана продолжительности использования этого препарата у детей 1-ой группы составила 10 дней [7; 15], а у пациентов 2-ой группы 21 день [14; 30]. Различия между группами пациентов с БЛД были статистически значимыми (р=0,01, Манна-Уитни). Таким образом, дети 1-ой группы в меньшем объеме получали базисную и бронхолитическую терапию в связи с благоприятным течением и отсутствием обострений основного заболевания. Была выявлена положительная корреляционная связь слабой силы между использованием профилактических мероприятий и длительностью бронхолитической терапии на первом году жизни (г= +0,33, р=0,04).

В декретированный срок 12 месяцев жизни, после оценки катамнестического наблюдения и проведенного клинического обследования, имиджевой и функциональной диагностики, трем детям 1-ой группы степень тяжести БЛД была изменена на легкую. Во 2-ой группе детей степень тяжести БЛД была снижена только одному пациенту, у остальных сохранялись рентгенологические и функциональные изменения легких

(Х2=6,25, ОШ=14,45, р<0,05).

Для объективной оценки функционального состояния легких в проспективной группе детей с высоким риском развития заболевания проводилось исследование функции внешнего дыхания методом БФГ.

Полученные нами в ходе бронхофонографического обследования данные выявили наличие изменений у детей группы риска развития БЛД по сравнению с контрольными по таким показателям, как акустическая работа дыхания в среднечастотном (АРД3) и общем диапазонах (АРДО, статистически значимых отличий по коэффициенту К в сравниваемых группах не получено (табл. 7).

Таблица 7.

Показатели броихофонограммы у новорожденных группы риска развития

БЛД и у детей группы контроля, Ме [С>Ь; С>и]

Показатель Дети с РДСН, п=61 Группа контроля, п=45 \Vald г-Уа!ие Р*

АР До, мкДж 0,94 [0,14; 2,521 1,12[0,68; 2,091 0,001 0,999

АРДз, мкДж 0,37 [0,06; 0,52] 0,29[0,15; 0,461 -4,107 <0,001

АРД2, мкДж 0,15 [0,05; 0,421 0,27[0,16; 0,371 0,053 0,150

АРД,, мкДж 0,65 [0,12; 1,011 0,58[0,33; 0,841 3,328 <0,001

к, 53,05 [35,26; 71,28] 40,42 [27,54; 61,691 0,004 0,996

к2 18,12 [12,92; 31,341 17,06 [12,24; 26,181" -0,012 0,990

К, 31,29 [17,86; 51,971 20,83 [14,23; 29,841 -0,006 0,995

Примечание:

* - сравнение двух групп переменных по критерию Вальда-Вольфовица.

При динамическом наблюдении у детей, сформировавших ~ БЛД,

получены статистически значимые отличия по основным паттернам БФГ в виде увеличения АРД как в среднечастотном, высокочастотном и общем диапазоне. Также у детей с БЛД и пациентов контрольной группы существенно различались значения коэффициента К2. Такие акустические изменения подтверждают наличие бронхиальной обструкции и рестриктивных нарушений за счет формирующегося фиброза легочной паренхимы к 1 месяцу жизни у недоношенных детей, развивших заболевание (табл. 8).

Таблица 8.

Показатели броихофонограммы у детей с БЛД и у детей группы

контроля, Ме [С>Ь; С>и]

Показатель Дети с БЛД, п=36 Группа контроля, п=45 \Vald г-Уа1ие Р*

АРД о, мкДж 1,88 [1,56; 2,38] 1,12[0,68; 2,091 -0,038 0,969

АРДз, мкДж 0,58 [0,36; 2,13] 0,29[0,15; 0,461 -8,545 <0,001

АРДг, мкДж 0,40 Г0,12; 0,611 0,27[0,16; 0,371 -33,459 <0,001

АРД ь мкДж 1,18 [0,50; 2,89] 0,58[0,33; 0,841 6,884 <0,001

к, 51,24[29,44; 154,02] 40,42 [27,54; 61,691 0,557 0,577

К2 18,29 [7,31; 32,561 17,06 [12,24; 26,181 -2,357 0,018

К3 26,28 [19,67; 89,65] 20,83 [14,23; 29,841 -0,675 0,499

Примечание:

* - сравнение двух групп переменных по критерию Вальда-Вольфовица.

Мы сопоставили значения показателей БФГ в 1, 6 и 12 мес. жизни у детей с БЛД 1 и 2 групп (рис. 3). Показатели АРД2 в динамике были существенно ниже у недоношенных детей 1 группы, которые получали профилактические мероприятия, что свидетельствует о менее выраженных обструктивных изменениях в нижних дыхательных путях и эффективности медикаментозной профилактики.

АРД2. мкДж

0.45 0,4 0.35 О.} 0.25 ОЛ 0.15 ОЛ 0,05 О

1 месяц. р=0.003* 6месяце», р=0,023» 1 год, р=0.031 *

Рисунок 3. Показатель АРД2 в динамике у детей 1 группы (получивших профилактику) и 2 группы (без профилактики). (Условные обозначения:* -различия статистически значимы, р<0,05, Манна-Уитни).

Таким образом, бронхофонографическое исследование подтверждает

эффективность применения разработанного нами комплекса

медикаментозной профилактики и возможность использования данных БФГ

как дополнительного критерия риска развития БЛД.

Помимо этого, было обнаружено, что у детей, которые в последующем

сформировали БЛД, изменения в высокочастотном спектре БФГ

регистрировались уже в период разрешения РДСН, то есть до клинических

проявлений БЛД (табл. 9). Изменение показателей АРД2 и АРД] в эти сроки

можно объяснить наличием субклинической бронхообструкции, не

вьивляемой при обычной аускультации.

фч»,

Ч

—1— | группа НШ...... 2 гругша

Таблица 9.

Показатели БФГ в период разрешения РДСН у новорожденных, сформировавших БЛД и без исхода в БЛД

Показатель РДСН без исхода в БЛД, п=25 РДСН с исходом в БЛД, п=36 р*

АРД о, мкДж 0,86 [0,10; 2,06] 0,88 [0,14; 2,10] 0,083

АРДз, мкДж 0,25 [0,06; 0,50] 0,27 [0,11; 0,51] 0,054

АРД2, мкДж 0,13 [0,04; 0,41] 0,18 [0,09; 0,55] 0,025

АРД,, мкДж 0,61 [0,12; 0,771 0,66 [0,35; 0,89] 0,041

к, 51,34 [30,45; 65,32] 50,30 [28,01; 57,831 0,746

К2 16,56 [11,96; 28,74] 18,03 [14,56; 31,46] 0,043

К3 29,18 [16,32; 49,84] 29,05 [16,11; 49,64] 0,159

Примечание: * - сравнение двух групп переменных по критерию Манна-Уитни.

Исходя из вышеизложенного, было сделано предположение, что раннее выявление признаков обструкции нижних дыхательных путей в виде увеличения показателей АРД2 и К2 в высокочастотном спектре может свидетельствовать о формирующейся БЛД.

Степень тяжести оксидативного стресса и риск формирования БЛД зависят также от такой фундаментальной составляющей как генетическая предрасположенность. Мы впервые исследовали частоту встречаемости двух полиморфных вариантов генов Мп800 и ОСЬ у 60 недоношенных детей из группы высокого риска развития БЛД для уточнения их вклада в формирование заболевания.

Результаты анализа полиморфных локусов генов Мп800 и ОСЬ группы риска развития БЛД и группы контроля представлены в таблице 10. У пациентов группы риска и у недоношенных пациентов без дыхательных расстройств преобладал обычный генотип 129 СС ОСЬС (х2=3,84, 0111=0,25, р<0,05), 58 ТТ 5оё2 (х2=0,14, ОШ=1,25, р>0,05), 60 СС зо<12 (х2=2,20, ОШ=3,14, р>0,05). Однако в группе риска формирования БЛД достоверно чаще встречалось гетерозиготное носительство полиморфного гена ОСЬС (Х2=5,30, 0111=0,27, р<0,05). Возможно, это сочеталось со снижением защиты

от оксидативного стресса, что способствовало формированию БДД у части пациентов этой группы.

Таблица 10.

Распределение полиморфизмов ОСЬС и зос!2 у детей группы риска

развития БЛД и контрольной группы (абс., %)

Полимор Аллель ЧВ аллеля Генотип ЧВ генотипа

физм Группа риска п=60 Контроль нал группа п=30 Группа риска п=60 Контроль ная группа п=30

ОСЬС 129 С/Т 129 С* 129 Т* 96 (80,0%) 24 (20,0%) 56(93,3%) 4 (6,7%) 129 СС 129 ТТ 129 СТ* 37 (61,6%) 1 (1,7%) 22 (36,7%) 26 (86,7%) 0 4(13,3%)

зос12 58 Т/С 58 Т 107 (89,2%) 55 (91,7%) 58 ТТ 48 (80,0%) 25 (83,3%)

58 С 13 (10,8%) 5 (8,3%) 58 СС 58 ТС 1 (1,7%) 11 (18,3%) 0 5 (16.6%)

вос12 60 С/Т 60 С 107 (89,2%) 58 (96,7%) 60 СС 49 (81,6%) 28 (93,3%)

60 Т* 13 (10,8%) 2 (3,3%) 60 ТТ 60 СТ 1 (1,7%) 10 (16,7%) 0 2 (6,7%)

Примечание:

* различия между группой 1 и 2 статистически значимые (критерий х )■ ЧВ - частота встречаемости.

В процессе наблюдения 27 обследованных детей группы риска развили

БЛД, а у 33 пациентов патология отсутствовала. Более значимые геномные

различия, на наш взгляд, были выявлены между детьми с разными исходами

РДСН (табл. 11).

Таблица 11.

Распределение полиморфизмов ОС-ЬС и зос12 у детей развивших БЛД и не сформировавших заболевание (абс., %)

Полимор Ал ЧВ аллеля Генотип ЧВ генотипа

физм лель С БЛД Без БЛД С БЛД Без

п=27 11=33 п=27 БЛД

п=33

всьс 129 С* 40 (74,1%) 59 (89,4%) 129 СС 14 26

129 С/Т (51,9%) (78,8%)

129 Т* 14 (27,5%) 7(10,6%) 129 СТ* 12 7

(44,4%) (21,2%)

129 ТТ 1 0

(3,7%)

80(12 58 Т 44 (81,5%) 62 (93,9%) 58 ТТ 18 29

58 Т/С (66,7%) (87,9%)

58 С* 10(18,5%) 4(6,1%) 58 ТС* 8 4

(29,6%) (12,1%)

58 СС 1

(3,7%) 0

во<32 60 С 46 (85,2%) 62 (93,9%) 60 СС 20 29

60 С/Т (74,1%) (87,9%)

60 Т 8(14,8%) 4 (6,1%) 60 СТ 6 4

(22,2%) (12,1%)

60 ТТ 1 0

(3,7%)

Примечание;

* различия между подгруппами 1 и 2 статистически значимые (критерий %2) ЧВ - частота встречаемости.

У 12 (44,4%) детей, имевших БЛД, был диагностирован гетерозиготный генотип 129 СТ СОХ. (х2=4,86, 0111=0,35, р<0,05), а также носительство 58 ТС вос12 (х2=4,04, 0111=0,57, р<0,05), что достоверно чаще, чем у пациентов, не развивших заболевание. Частота встречаемости минорных аллелей генов ферментов ОСЬ и МпвСЮ также была в 5 раз выше в группе детей, страдающих БЛД (-129Т вСЬС, х2=4,82, 0111=0,35, р<0,05; -58С эосЕ, х2=5,76, 0ш=0,30, р<0,05). Это позволило сделать предположение, что дети с полиморфными генотипами ОСЬ и МпБОО чаще формируют БЛД, чем дети, не имеющие мутации.

ммоль/л

2 1,8 1,6 1,4 1,2 1

0,8 0,6 0,4 0,2 О

1,8

- 1,07

1,59

0 74

GCLC 129 С/Т*

Ra..

sod2 58 Т/С* sod2 60 С/Т*

есть полиморфизм нет полиморфизма

Рисунок 4. Значения TAC у детей группы риска развития БЛД в зависимости от полиморфизма GCLC и sod2, ммоль/л (Условные обозначения:* - достоверность результатов при уровне значимости р<0,05, критерий Манна-Уитни).

Кроме того, пациенты с полиморфными вариантами гена GCLC, гена 58T/Csod2, а также 60C/Tsod2 имели достоверно более низкие значения общей антиоксидантной способности (рис. 4), СОД (рис. 5) и глютатиона (рис.6) в сыворотке крови, чем дети с обычным генотипом. Наличие однонуклеотидных замен в генах антиоксидантных ферментов могло способствовать повышению синтеза активных форм кислорода, инициации активности матриксных металлопротеиназ и формированию фиброза в легочной ткани. Таким образом, можно предположить, что полиморфизм генов антиоксидантных ферментов имеет патогенетическое значение в формировании БЛД и является одним из факторов риска развития заболевания.

При динамическом наблюдении стало очевидно, что недоношенные пациенты проспективной группы, имеющие стандартные эндогенные и экзогенные факторы риска развития БЛД, не всегда с одинаковой частотой формируют заболевание. Для оценки диагностической и прогностической значимости функционального и генетического обследования проводилась

обработка полученных данных с использованием логистического регрессионного анализа и построение математических моделей расчета вероятности возникновения БЛД.

едСОД/ыл

0,3 , 0.25 I 0,2 0,15 0,1 0.05 0

0.24

0.2

0.19

Ш 0.14 *

: 0 11 - 0,«8

]

5Д 11

есть полиморфизм нет полиморфизма

ОСЬС 129 «0(12 58 Т/С* 50(12 60 ОТ С/Т

Рисунок 5. Значения СОД у детей группы риска развития БЛД в зависимости от полиморфизма СОХ и восй, едСОД/мл (Условные обозначения:* - достоверность результатов при уровне значимости р<0,05, критерий Манна-Уитни).

• есть полиморфизм ■ нет полиморфизма

ммоль/л 1,35 1,3 1,25 1,2 1,15 1,1 1,05 1

ОСГ.С 129 С/Т* 80.12 58 Т/С яо<12 60 С/Т Рисунок 6. Значения глутатиона у детей группы риска развития БЛД в зависимости от полиморфизма вСЬС и 80(12, ммоль/л (Условные обозначения:* - достоверность результатов при уровне значимости р<0,05, критерий Манна-Уитни).

1,31 ----------,

______4_ДЗ. ------------ • 1,24

1 ■ ; Д 1,2

1 1 ......

ГТд 1 1 .

Г ' "1 1 _

1 ■

Для построения математической модели найдены коэффициенты корреляции между переменной развития БЛД и переменными, характеризующими различные клинические симптомы, данные генетического и функционального исследования. Таким образом, статистически достоверно (р<0,05) выявлена прямая слабая корреляционная связь между развитием БЛД и следующими параметрами: длительность ИВЛ (сутки), параметры ИВЛ, возраст гестации, наличие мутации 129 С/Т ССЬС, 58 Т/С зос12 -и прямая средней силы корреляционная связь с длительностью кислородозависимости (сутки), количественными значениями показателей АРД2ИК2.

На основании полученных данных были рассчитаны два уравнения математической модели, включающих генетические и функциональные параметры.

Уравнение логистической регрессии, включающее полиморфизм генов (уравнение 1), представляется следующим образом:

Х=-8,17+2,92*(В=0)+2,11*(В=1)+1,37*(В=2)+2,00*(С=0)+1,55*(С=1)+2,00* (Б=0)+11,35*(Е=0)+3,48*(Е=1)+2,13*(Р=0)+2,31*(С=0),

где В - длительность ИВЛ, С - параметры ИВЛ, Д - гестационный возраст, Е - длительность кислородзависимости, Р - наличие замены 129 С/Т бСЬС, в — наличие замены 58 Т/С бос12.

Уравнение логистической регрессии, включающее данные БФГ (уравнение 2), выглядит следующим образом:

Х=0,36+0,60*(В=0)+0,29*(В=1)+0,84*(В=2)+2,16*(С=0)+1,25*(С=1)+0,05*(0 =0)+11,97*(Е=0)+3,95*(Е=1)-0,03*Р-1,15*0,

Где В - длительность ИВЛ, С - параметры ИВЛ, Д - гестационный возраст, Е - длительность кислородозависимости, Р - логарифм от численного значения АРДг, в - логарифм от численного значения К2.

Математическая модель прогнозирования риска развития БЛД для уравнений 1 и 2 представляет следующую формулу:

где Р - вероятность того, что у пациента не разовьется БЛД (%), (100 - Р) - вероятность развития БЛД (%), е — основание натурального логарифма (е= 2,71) X - стандартное уравнение регрессии.

Качество разработанных математических моделей исследовалось при помощи проведения ROC - анализа с расчетом площади под ROC - кривой. Площадь под ROC - кривой для первой модели (уравнение 1) составила 0,91358, что свидетельствует о «хорошем» качестве полученной математической модели. Площадь под ROC - кривой для второй модели (уравнение 2) составила 0,90685, что также свидетельствует о «хорошем» качестве модели.

Кроме того, для простоты выполнения математических действий, проводимых врачом, мы создали компьютерную программу, где на основании изменения данных основных переменных математической модели индивидуально для каждого недоношенного ребенка рассчитывается риск развития БЛД в процентном соотношении.

Как показали расчеты, у детей, сформировавших БЛД, вероятность ее возникновения, оцененная на основании клинико-анамнестических данных, результатов БФГ и генетического обследования, составляла от 53,8% до 97,5%; у детей проспективной группы без исхода в БЛД этот показатель был в пределах 36,5%. Исходя нз вышеизложенного, в группу высокого риска формирования БЛД следует относить детей со значением Р > 50%, однако следует учитывать, что данный метод является скрининговым.

Подводя итоги динамического наблюдения, мы можем отметить, что при комплексной оценке известных предикторов заболевания недоношенные дети проспективной группы имели в одинаковой степени высокий риск формирования БЛД. Однако течение неонатального периода было более

благоприятным у детей, которым выполнялась этапная

медикаментозная профилактика, что привело к отсутствию формирования тяжелой БЛД и уменьшению прогрессирования легочной патологии на первом году жизни. Кроме того, недоношенные пациенты, имеющие высокий риск развития БЛД, не всегда с одинаковой частотой формировали заболевание, поэтому в своей работе мы выявили новые предикторы (полиморфизм генов 129 С/Т йСЬС, 58 Т/С зос!2, увеличение показателей АРДг и К2 при проведении БФГ) наличие которых имеет значение в патогенезе изменений в легочной ткани, а также подтверждает необходимость раннего прогноза и профилактики БЛД с помощью ИГКС у недоношенных детей, имеющих высокий риск развития заболевания. Выводы:

1. Частота формирования БЛД у недоношенных детей с РДСН ретроспективной группы и у детей проспективной группы была высокой и составила, соответственно, 37,1% - 44,3%. Таким образом, не отмечено тенденции к снижению количества детей с БЛД на фоне широкого внедрения препаратов сурфактанга в клиническую практику, но доля легких форм в структуре заболевания увеличилась с 35,6% до 63,0%.

2. Наиболее значимыми для комплексного прогноза развития БЛД у недоношенного ребенка являлись такие предикторы как гестационный возраст менее 32 недель, проведение ИВЛ сразу после рождения, зависимость от кислорода в концентрации более 21% в возрасте старше 7 суток, симптомы дыхательной недостаточности более 3 дней после рождения, наличие пневмонии и тяжелой анемии.

3. Применение дифференцированной системы профилактических мероприятий детям из группы высокого риска приводит к сокращению срока ИВЛ и значительному уменьшению количества детей, развивших БЛД. Предложенная схема профилактики по данным

фармакоэкономического анализа позволила сократить

затраты на лечение одного пациента в 1,5 раза.

4. Для недоношенных детей из группы риска развития БЛД характерна высокая частота (56,2%) колонизации респираторного тракта атипичными патогенами, среди которых преобладала и.ратип. У детей, инфицированных данными возбудителями, частота развития пневмонии достигает 72,2%, а БЛД формировалась в 2,3 раза чаще (66,3%), чем у недоношенных с отрицательными результатами обследования (28,6%). Инфицирование и.ратнп - дополнительный фактор риска развития БЛД у недоношенных детей.

5. У недоношенных из группы риска развития БЛД, по данным БФГ, раннее выявление признаков бронхообструкции в виде увеличения показателя АРДг более 0,18 мкДж свидетельствует о возможном формировании БЛД, что диктует необходимость дальнейшего применения ИГКС и бронхолитиков. Показатели АРД2 и К2 в 1, 6 и 12 месяцев жизни достоверно снижались у детей с БЛД, которые получали профилактические мероприятия в соответствии с разработанной нами методикой, что свидетельствует об уменьшении бронхообструкции и эффективности проведенной профилактики.

6. Почти у половины детей (44,4%), развивших БЛД, выявлен гетерозиготный генотип 129 СТ вСЬС, а полиморфный генотип 58 ТС зос12 диагностирован у 29,6% (р<0,05). Пациенты с таким полиморфизмом генов МиБСЮ и вСЬ имели более низкий уровень супероксиддисмутазы и глютатиона в сыворотке крови, что могло способствовать повышению синтеза активных форм кислорода, инициации активности матриксных меташюпротеиназ и формированию фиброза в легочной ткани, поэтому продолжение профилактики этим детям с помощью ИГКС было патогенетически обоснованным.

7. На основании проведенного регрессионного анализа

выявлены новые факторы риска развития БЛД у недоношенных новорожденных, которые использованы в математических моделях, описывающих вероятность возникновения БЛД с учетом анамнестических (срок гестации), клинических (длительность и параметры ИВЛ, продолжительность кислородотерапии), функциональных (показатели акустической работы дыхания) и генетических (полиморфизм вСЬС С129Т и 50<12 Т58С) критериев. В группу высокого риска по развитию БЛД следует относить детей, у которых вероятность наступления события > 50%. Раннее прогнозирование БЛД будет способствовать отбору детей для своевременного проведения профилактических мероприятий по предупреждению заболевания. Практические рекомендации:

1. С целью оптимизации исходов респираторного дистресс-синдрома новорожденных и профилактики БЛД всем недоношенным детям рекомендуется исследование функции внешнего дыхания с помощью БФГ после экстубации или определение полиморфных генотипов вСЬС С129Т и 5о<12 Т58С и индивидуальный расчет риска развития БЛД с помощью разработанных математических моделей, реализованных в форме компьютерных программ.

2. Тактику лечебно-профилактических мероприятий у новорожденного недоношенного ребенка необходимо определять с учетом расчета риска развития БЛД.

3. У детей с БЛД применять БФГ для контроля функционального состояния органов дыхания и оценки эффективности проводимой терапии в процессе диспансерного наблюдения в 6 и 12 месяцев жизни.

4. Недоношенным детям, имеющим высокий риск развития БЛД, использовать комплексную медикаментозную профилактику с помощью новой медицинской технологии, утверждённой Минздравом РФ (рис. 7).

1 этап

4 -7 день жизни

Оценка риска развития БЛД. Рентгенография органов грудной клетки (ОГК)

Пульмикорт 0,25 мг + 2 мл. физ. раствора через небулайзер 2 раза в день.

Беродуал или Атровент 5 капель

+ Пульмикорт 0,25 мг + 1 мл физ. раствора 2 раза в день

^одномоментно. у

Отсутствуют возможности снять с аппарата ИВЛ то же для ДН 1-П степени + Аминофиллин в/в титрованием 0,5 - 1 мг/кг/час и 2 дня после экстубации.

Л

V

вдыхательная недостаточность

2 этап

Оценка эффективности проводимых мероприятий на основании:

- наличия симптомов ДН,

- зависимости от Ог и ИВЛ,

- рентгенография ОГК для оценки степени тяжести рентгенологических изменений.

Нет ДН, нет зависимости от 02, патологические изменения на отсутствуют.

ДН 1-П, симптомы которой появляются при вдыхании атмосферного воздуха и купируются

при ингаляции 02> 21%, на умеренное повышение воздушности,

обеднение сосудистого рисунка, перибронхнальная инфильтрация.

ДН 11-Ш, ИВЛ или ?<СРАР, на резкое повышение пневматизацнн, обеднение н деформация сосудистого рисунка по периферии, буллы.

Пульмикорт 0,25 мг + 2 мл. физ. раствора

через небулайзер 2 раза в день.

Беродуал или Атровент 5 капель + Пульмикорт 0,5 мг+ 1 мл физ. раствора 2 раза в день.

Беродуал или Атровент 10 капель+Пульми корт 0,5 мг+ 1 мл физ. раствора 2 раза в день через небулайзер.

/ При невозможности снятия с ИВЛ с I 14 дня Дексаметазон 0,05 -0,1 V мг/кг/сут каждые 12 часов.

Рисунок 7. Этапная медикаментозная профилактика.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Павлннова Е. Б., Кузюкова Н.Г., Сафонова Т.И. Применение бронхофонографии в комплексной диагностике бронхообструктивного синдрома / 16 Национальный Конгресс по болезням органов дыхания : сб. рез. — СПб., 2006.-С. 72.

2. Павлинова Е. Б., Худенко Н.Г., Сафонова Т.И. Бронхофонография как новый метод диагностики бронхообструктивного синдрома у детей /Мать и дитя в Кузбассе. - 2006. - № 4 (16). - С. 29-33.

3. Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Сафонова Т.И., Сафронова Т.В. Эффективность амбулаторного наблюдения детей с бронхолегочной дисплазией / Сборник материалов XII Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2008. - С. 255.

4. Павлинова Е.Б., Оксеньчук Т.В., Маренко Н.Г., Кривцова JI.A. Особенности течения и исходы респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей различного гестационного возраста / Сборник материалов XVI съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2009. - С. 297.

5. Павлинова Е.Б., Оксеньчук Т.В., Маренко Н.Г., Кривцова Л.А. Особенности течения и исходы респираторного дистресс-синдрома у недоношенных детей различного гестационного возраста / Вопросы практической педиатрии. - 2010. - № 5 (3). - С. 12-15.

6. Павлинова Е. Б., Кривцова Л.А., Оксеньчук Т.В. Факторы риска и особенности течения респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных / Сборник трудов XIII Конгресса «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Томск, 2009. - С. 114.

7. Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Кривцова Л.А., Оксеньчук Т.В. Сравнительная характеристика дыхательных паттернов у недоношенных детей в норме и при респираторной дисфункции / Сборник трудов XIII Конгресса «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». - Томск, 2009. - С 113.

8. Павлинова Е. Б., Оксеньчук Т.В., Кривцова Л.А. Применение бронхофонографического исследования для оценки дыхательных расстройств у недоношенных с респираторным дистресс-синдромом / Бюллетень сибирской медицины. - 2010. - № 3. - С. 125-130.

9. Павлинова Е.Б., Оксеньчук Т.В., Кривцова Л.А., Синевич О.Ю. Сравнительная характеристика дыхательных паттернов недоношенных детей по результатам бронхофонографии / Педиатрия. - 2010. - № 4. - С. 40-45.

10. Павлинова Е.Б., Оксеньчук Т.В., Кривцова Л.А., Синевич О.Ю. Особенности течения респираторных расстройств у недоношенных новорожденных различного гестационного возраста / Мать и дитя в Кузбассе. - 2010. - № 2. - С. 36-40.

11. Павлинова Е.Б., Мингаирова А.Г., Сафонова Т.И., Брейль А.П., Корнеева Т.Ю., Оксеньчук Т.В. Значение бронхофонографии в диагностике бронхообструктивного синдрома у детей / Сборник материалов XIV

конгресса педиатров России с международным участием

«Актуальные проблемы педиатрии». - М., 2010. - С. 600.

12. Павлинова Е. Б., Оксеньчук Т.В. Клиническое значение колонизации респираторного тракта атипичными возбудителями у недоношенных детей с респираторным дистресс синдромом / Сборник трудов XX национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2010. - С. 130-131.

13. Павлинова Е. Б. Оценка клинической эффективности комплексной медикаментозной профилактики бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Сборник материалов XV Конгресса педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии». -М., 2011. -С. 637.

14. Павлинова Е. Б. Оценка клинической эффективности комплексной медикаментозной профилактики бронхолегочной дисплазии недоношенных новорожденных / Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - № 1. - С. 31-35.

15.Павлинова Е. Б. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность медикаментозной профилактики бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани : IV Всерос. науч.-практ. конф. - Омск, 2011. - С. 4041.

16. Павлинова Е. Б., Оксеньчук Т.В., Кривцова Л.А. Бронхофонография как метод для прогнозирования исходов респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных / Бюллетень сибирской медицины. - 2011. — № 4. — С. 123-130.

17. Кривцова Л. А., Оксеньчук Т.В., Павлинова Е.Б. Значение атипичных патогенов в исходе респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных / Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - № 3. - С. 22-26.

18. Павлинова Е. Б. Бронхолегочная дисплазия: современное состояние проблемы / Омский научный вестник. - 2011. - № 4. - С. 20-22.

19. Павлинова Е. Б., Веркашинская O.A., Кривцова Л.А. Влияние применения сурфактанта на формирование и течение бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорождённых / Сибирское медицинское обозрение. -

2011.-№ 6.-С. 70-74.

20. Павлинова Е. Б. Анализ полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы у недоношенных новорожденных из группы риска формирования бронхолегочной дисплазии / Вопросы диагностики в педиатрии. - 2011. - № 5. - С. 14-19.

21. Павлинова Е.Б., Кривцова Л.А, Сафонова Т.Н., Брейль А.П., Корнеева Т.Ю. Анализ клинической и фармакоэкономической эффективности комплексной медикаментозной профилактики бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Сибирское медицинское обозрение. -

2012.— Хг 1. — С. 41-46.

22. Павлинова Е. Б. Клиническая и фармакоэкономическая эффективность медикаментозной профилактики бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Фармакотерапия и диетология в педиатрии : сб. материалов науч.-практ. конф. с между нар. участием. - Казань, 2011. —С. 148.

23. Павлинова Е.Б., Веркашинская O.A., Сафонова Т.И., Дашкова Г.Н. Влияние применения сурфактанта на формирование и течение БЛД у недоношенных новорожденных / Сборник трудов XXI Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М. 2011. - С. 230.

24. Способ комплексной медикаментозной профилактики бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных : пат. 2432953 Рос. Федерация : МПК А61К31/58 А61КЗ1/439 А61К31/165 А61К31/522 А61К31/573 А61КЗЗ/14 А61Р11/08 А61Р11/00 / Павлинова Е. Б., Кривцова Л. А., Маренко Н. Г., Оксеньчук Т. В. ; ГОУ ВПО ОмГМА Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Росздрава. - № 2010124331 ; заявл. 15.06.2010 ; опубл. 10.11.2011, Бюл.№31 (ч. Ш).-19с.

25 .Павлинова Е. Б. Полиморфизм генов антиоксидантных ферментов у недоношенных новорожденных группы риска формирования БЛД / Актуальные проблемы педиатрии : сб. материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием. - М., 2012. - С. 549.

26. Павлинова Е. Б., Веркашинская O.A., Кривцова Л.А. Значение применения сурфактанта при формировании БЛД у недоношенных новорожденных / Актуальные проблемы педиатрии : сб. материалов XVI Конгресса педиатров России с международным участием. - М., 2012. - С. 550.

27. Павлинова Е. Б., Веркашинская O.A., Кривцова Л.А Профилактика бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Вестник Уральской государственной медицинской академии. — 2012. - С. 115.

28. Павлинова Е. Б., Кривцова Л.А., Синевич О.Ю. Прогнозирование риска развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Педиатрия. - 2012. - № 2. - С. 23-29.

29. Павлинова Е. Б., Веркашинская O.A., Кривцова Л.А. Влияние ранней профилактики на формирование и течение бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Вопросы практической педиатрии. -2012.-№5.-С. 1-11.

30. Павлинова Е. Б., Геппе H.A. Прогнозирование исходов респираторного дистресс-синдрома у недоношенных новорожденных / Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2012. - С. 113.

31. Павлинова Е. Б., Геппе H.A. Значение полиморфизма генов антиоксидантных ферментов в формировании бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных /Сборник трудов XXII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2012. - С. 115.

32. Павлинова Е. Б. Полиморфизм генов антиоксидантных ферментов как фактор риска развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных / Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием «Фармакотерапия и диетология в педиатрии». -Красноярск, 2012. - С. 37.

33. Павлинова Е.Б., Геппе H.A., Кривцова Л.А., Оксеньчук Т.В. Бронхофонография — новый метод диагностики и прогнозирования

бронхолегочной дисплазии / Вестник СУРГУ. Медицина. - 2012. - №13. -С. 15-23.

34. Павлинова Е.Б., Геппе H.A. Полиморфизм генов антиоксидантных ферментов и формирование бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей / Доктор.ру. - 2012. - №9. - С. 14-20.

35. Павлинова Е.Б., Кривцова Л.А., Сафонова Т.Н., Оксеньчук Т.В. Использование бронхофонографии для диагностики и прогнозирования бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей / Сборник тезисов VII ежегодной научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному». - Москва. - 2012. - С. 51-55.

36. Павлинова Е.Б. в составе экспертов. Научно-практическая программа «Бронхолегочная дисплазия» / М.: Оригинал-макет, 2012. - 88 с.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АРД — акустическая работа дыхания

БЛД — бронхолегочная дисплазия

БФГ - бронхофонография

ВПФ - высшие психические функции

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

НИР - нервно-психическое развитие

ОГК - органы грудной клетки

ОНМТ - очень низкая масса тела (менее 1500,0 граммов) ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция ОШ — отношение шансов ПЦР - полимеразная цепная реакция

РДСН - респираторный дистресс-синдром новорожденных

СОД - супероксиддисмутаза

ЦНС — центральная нервная система

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела (менее 1000,0 граммов) ■ Fi02 - фракция кислорода в кислородо-воздушной смеси, % GCL - фермент глютамилцистеинлигаза

GCLC - ген глютамилцисгеинлигазы каталитической субъединицы

MnSOD — фермент манганинсупероксиддисмутаза

Peep - давление в конце выдоха, см вод. ст.

Pip - инспираторное (пиковое) давление, см вод.ст.

sod 2 - ген манганинсупероксиддисмутазы

На правах рукописи

Павлинова Елена Борисовна

ОБОСНОВАНИЕ СИСТЕМЫ ЭТАПНОЙ ПРОФИЛАКТИКИ, ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ДИСПЛАЗИИ У НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14.01.08-Педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва-2012

Подписано в печать 12.02.2013 Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. - 2,0 Способ печати — оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМА 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08