Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Совершенствование методов диагностики и лечения резистентного гиперактивного мочевого пузыря и хронического цистита у женщин

На правах рукописи

ТЕТЕРИНА Татьяна Александровна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ МЕТОДОВ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОГО ГИПЕРАКТИВНОГО МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ И ХРОНИЧЕСКОГО ЦИСТИТА У ЖЕНЩИН

14.01.01 - акушерство и гинекология 14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 3 С-КТ 2014

Москва-2014

005553726

005553726

Работа выполнена в федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Аполихина Инна Анатольевна

доктор медицинских наук,

профессор, член-корреспондент РАН Глыбочко Петр Витальевич

Официальные оппоненты:

Попов Александр Анатольевич - доктор медицинских наук, профессор, ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии», отделение эндоскопической хирургии, руководитель

Кривобородов Григорий Георгиевич - доктор медицинских наук, ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, кафедра урологии, профессор

Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки России

Защита состоится «18» ноября 2014 года в 13:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 на базе федерального государственного бюджетного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» по адресу: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4). http://sciensc.ncagp.ru/upfiles/pdf/TetcrinaTA.pdf

Автореферат разослан «_»_2014 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

Нарушения акта мочеиспускания - одна из актуальных и социально-значимых проблем в современном здравоохранении. Не угрожая жизни, такие расстройства вызывают физические и моральные страдания, обусловленные тяжелой психической травмой, развитием невроза и неврастении, а длительное и упорное течение дизурии зачастую создают у таких пациенток впечатление о безнадежности лечения (И.А. Аполихина и соавт., 2012; B.L. Cohen, 2008; G. Felde et al., 2012).

В последнее время в медицинской литературе все чаще появляется термин резистентный гиперактивный мочевой пузырь (ГМП), характеризующийся сохранением симптоматики после проведения пациенткой лечения более, чем двумя М - холиноблокаторами с тренировкой мочевого пузыря в течение более 1 года (S. Minaglia et al., 2005; С.А. Walsh, 2011).

Именно резистентный ГМП является наиболее сложным при подборе адекватной терапии, что, возможно, связано с малоизученными механизмами патогенеза данного симптомокомплекса, при котором важную роль играет персистенция инфекции в слизистой мочевого пузыря. Так, в проведенном пилотном исследовании N. Rodhe и соавт. (2008) у 37% пациенток с резистентным ГМП обнаружена бактериурия > 103 КОЕ/мл, по сравнению с 29% по результатам других авторов.

Рядом авторов при изучении биоптатов мочевого пузыря, взятых у пациентов с ГМП, были выявлены признаки воспаления (L. Birder, W.C. Groat, 2007; Saini et al., 2008; R. Cartwright et al., 2011). Следовательно, у части больных с симптомами ГМП воспалительные изменения детрузора при отсутствии инфекции мочевого тракта могут являться патогенетическим звеном развития данного заболевания.

Однако у пациентов данных групп воспаление не выявляется рутинными методами, в связи с чем представляется необходимым усовершенствование диагностического алгоритма, направленного на выявление бактериурии и других

признаков воспаления слизистой мочевого пузыря (интерлейкины, мочевой фактор роста нервов (м-ФРН)), с целью выбора дальнейшей тактики ведения.

Лечение пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом, вероятно, должно проводиться с учетом наличия воспаления и повреждения уротелия слизистой мочевого пузыря, так как применяемые в настоящее время методы лечения носят лишь паллиативный кратковременный характер. В данном аспекте внутрипузырное применение раствора гиалуроновой кислоты представляется наиболее перспективным (M. Lipovac, 2007; Y.B. Mirkin, 2012). В связи с этим, крайне актуальным является изучение эффективности данного метода терапии резистентного ГМП и хронического цистита, выявление возможных побочных эффектов при его применении, что обусловило целесообразность настоящего исследования.

Цель исследования - определить критерии дифференциальной диагностики резистентного ГМП и хронического цистита, оптимизировать этиотропные и патогенетически обусловленные подходы к их консервативному лечению.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи исследования:

1. Сравнить состав микрофлоры влагалища и мочи у женщин с хроническим циститом и резистентным ГМП.

2. Изучить роль маркеров воспаления и пролиферации (интерлейкин-8 (ИЛ-8), TLR4, CD 117, м-ФРН) в диагностике резистентного ГМП и хронического цистита.

3. Изучить психологические особенности сексуальной функции у женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом.

4. Оценить эффективность антибиотикотерапии и гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия) в лечении резистентного ГМП и хронического цистита у женщин.

Научная новизна

На основании клинико-анамнестических, лабораторно-инструментальных, морфологических и иммуногистохимических данных подтверждена гипотеза об инфекционно-воспалительном генезе резистентного ГМП, вследствие чего

оптимизирован алгоритм дифференциальной диагностики резистентного ГМП и хронического цистита у женщин. Доказана возможность применения маркеров воспаления и пролиферации (ИЛ-8 и м-ФРН) в качестве диагностических для оценки эффективности терапии и прогнозирования течения заболевания. Обоснован консервативный подход к лечению резистентного ГМП и хронического цистита у женщин с применением антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма и курса из 5 внутрипузырных инсталляций гиалуроновой кислоты (гиалуроната натрия).

Практическая значимость Разработан дифференциально - диагностический алгоритм, который может быть использован при обследовании пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом. Выявлены этиопатогенетические факторы при хроническом цистите и возможные механизмы рецидивирования. Проведено обоснование показаний и доказана безопасность и эффективность применения гиалуроната натрия при резистентном ГМП и хроническом цистите, что позволило значительно улучшить результаты лечения пациенток, повысить качество их жизни и увеличить безрецидивный период при хроническом цистите в 3 раза.

Положения, выносимые на защиту

1. Резистентный ГМП и хронический цистит имеют схожий инфекционно-воспалительный генез с различной степенью выраженности.

2. В комплекс обследования женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом целесообразно включать исследования, направленные на выявление цервицита (бактериоскопическое и культуральное исследование отделяемого цервикального канала, определение инфекций урогенитапьного тракта (ГГ. игеаПйсит, и. рагуит и ВПГ 1 и 2 типа) методом полимеразной цепной реакции (ПЦР)).

3. Определение концентрации ИЛ-8 и м-ФРН рекомендуется использовать в качестве маркеров воспаления в диагностике и прогнозировании эффективности терапии хронического цистита и резистентного ГМП.

4. У женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом необходимо проводить раннюю диагностику с помощью специализированных анкет и опросников и своевременную коррекцию нарушений сексуальной функции.

5. Комбинированная терапия, включающая 10-дневный курс антибактериальной и терапии гиапуронатом натрия, повышает эффективность лечения хронического цистита на 21,6% и резистентного ГМП - на 40%.

Внедрение результатов работы в практику Алгоритм обследования и лечения женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом внедрен в практику гинекологического отделения восстановительного лечения, научно-поликлинического отделения ФГБУ «НЦАГ и П имени В.И. Кулакова» Минздрава России и гинекологического отделения поликлиники ОАО «Газпром».

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями сертификационных и циклов тематического усовершенствования кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова.

Личный вклад автора Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке цели и задач, клинико-лабораторном обследовании и лечении пациенток согласно разработанному алгоритму, сборе биологического материала. Диссертантом проведена статистическая обработка материала и обобщение полученных результатов.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Научные положения диссертации соответствуют формулам специальностей 14.01.01 - «акушерство и гинекология» и 14.01.23 - «урология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследований специальностей, конкретно пунктам 3 и 5 паспорта акушерства и гинекологии, и пунктам 1, 2 и 3 паспорта урологии.

Апробация диссертационного материала Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межклинической конференции гинекологического отделения восстановительного

лечения ФГБУ «НЦАГиП им. В.И.Кулакова» МЗ РФ И ноября 2013 г, на заседаниях апробационной комиссии 2 декабря 2013 г и Ученого совета Центра 10 декабря 2013 г; XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012); XIII Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва,

2012); VII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва,

2013); V Всероссийском конгрессе «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2013); XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» и V Съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2013); VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014); Юбилейном Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); VII региональном научном форуме и Пленуме Российского общества акушеров-гинекологов (Геленджик, 2014); XV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Мать и дитя, 2014); Ежегодном конгрессе Международной урогинекологической ассоциации (IUGA, Брисбан, 2012).

Публикации

По результатам проведенного исследования опубликовано 20 научных работ, в том числе 7 - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, 1 учебно-методическое пособие, 2 государственных патента на изобретение.

Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 168 страницах и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 35 рисунками. Библиография включает в себя 29 отечественных и 135 зарубежных источника. В приложении представлены анкета для оценки индекса женской сексуальной функции (ИЖСФ), опросники установок к сексу Г. Айзенка, представлений о сексуальных ролях Ю.В. Чебаковой и поло-ролевой опросник С. Бем (BSRI) с дополнительной шкалой, оптимизированный алгоритм диагностики и лечения резистентного ГМП и хронического цистита у женщин.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Обследовано 250 женщин в возрасте от 18 от до 55 лет (средний возраст 35,9±3,4 лет), обратившихся в гинекологическое отделение восстановительного лечения и научно-поликлиническое отделение ФГБУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова» Минздрава России. 68 пациенток не соответствовали критериям включения в исследование; 103 женщины после комплексного обследования были расценены нами как условно здоровые и образовали контрольную группу. Исследуемая группа состояла из 79 женщин, среди которых 47 с хроническим циститом (средний возраст - 30,7±1,2 лет) и 32 с резистентным ГМП (средний возраст - 35,4±1,7 лет). Обследование, лечение и последующее наблюдение за пациентками осуществлялось в течение 3 лет (2011 - 2013 гг).

Методы исследования

В настоящей работе проведено поэтапное комплексное диагностическое обследование всех пациенток, включающее:

I. Общеклиническое исследование (сбор жалоб, анамнеза, общий осмотр, измерение роста и веса, определение индекса массы тела по Вгеу).

II. Специальные методы: регистрация ритма суточного мочеиспускания и объема выделяемой мочи с помощью дневников мочеиспускания в течение 3 дней; бактериоскопическое исследование (микроскопия отделяемого шейки матки и влагалища); ПЦР отделяемого уретры для выявления U. urealiticum, U. parvum, М. hominis, М. genitalis, вируса простого герпеса 1 и 2 типов, цитомегаловируса, Chi. trachomatis; посев отделяемого влагалища на флору и чувствительность к антибиотикам; общий анализ мочи с определением бактери- и лейкоцитурии на проточном цитофлюориметре; посев мочи на флору и чувствительность к антибиотикам; масс-спектрометрия мочи; комбинированное уродинамическое исследование; ультразвуковое исследование мочевого пузыря; определение объема остаточной мочи; цистоскопия с биопсией стенки мочевого пузыря.

III. Иммунологическое: исследование м-ФРН и ИЛ-8 в моче.

IV. Морфологическое и иммуногистохимическое исследования биоптатов стенки мочевого пузыря. Исследовано 30 биоптатов, из них 16 получены от пациенток с хроническим циститом (ср. возраст 41,8±2,3 г) и 14 - от пациенток с резистентным ГМП (ср. возраст 38,0±5,4 г). Оценка интенсивности ИГХ реакции для TLR4 проводилась по 6 - ти балльной системе: 2 балла - до 20% окрашенных клеток; 4 балла - от 20 до 40% окрашенных клеток; 6 баллов - более 40% окрашенных клеток, а для CD117 - по проценту окрашенных клеток в 5 полях зрения на увеличении 40.

V. Психо-сексологическое исследование: обследовано 20 женщин с резистентным ГМП (ср. возраст - 34 года) и 20 с хроническим циститом (ср. возраст - 25 лет). Контрольную группу составили 20 условно здоровых женщин, не имеющих нарушений мочеиспускания (ср. возраст - 24,8 лет). В ходе обследования применялась структурированная клинико-психологическая беседа; индекс женской сексуальной функции (ИЖСФ); опросник установок к сексу Г. Айзенка; психосемантическая методика «Представления о сексуальных ролях»; полоролевой опросник С. Бем (BSR1), шкалы «у меня сейчас» и «у меня до болезни».

VI. Статистические методы. Статистическую обработку полученных результатов проводили на персональном компьютере с использованием программы Statistîca 7.0 for Windows (Stat. Soft, США). Достоверность различий между группами по количественным признакам оценивали непараметрическими критериями Краскала-Уоллиса и Манна-Уитни. Для определения различий между номинальными показателями (%) использовали критерий Пирсона (Хи-квадрат) и точный критерий Фишера для малых выборок.

С использованием таблицы случайных чисел была проведена блочная рандомизация, вследствие чего пациентки были разделены на 4 группы:

1 группа (ср. возраст - 31,1±2,2 лет) - 19 женщин с хроническим циститом, которым был проведен 10-дневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма, после которого произведены 4 внутрипузырные инстилляции 50 мл гиалуроната натрия по 1 процедуре в неделю. При этом 7 (36,8%) пациенток были пролечены левофлоксацином по 500 мг внутрь 1 раз в день, 11 (57,9%) - цефиксимом по 400 мг внутрь 1 раз в день и 1

(5,3%) - монуралом 3,0 г внутрь однократно в сочетании с нитрофурантоином по 100 мг 2 раза в день в течение 7 дней (в связи с наличием микст-инфекции и разной чувствительности микроорганизмов).

2 группа (ср. возраст - 30,4±1,4 лет) - 28 женщин с хроническим циститом, которым был проведен только 10-дневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма: 11 (39,3%) пациенток принимали левофлоксацин по 500 мг внутрь 1 раз в день и 16 (57,1%) - цефиксим по 400 мг внутрь 1 раз в день.

3 группа (ср. возраст - 32,4±2,4 лет) - 17 женщин с резистентным ГМП, которым была проведена комплексная терапия антибактериальными препаратами и курс из 4-х внутрипузырных инсталляций гиалуроната натрия. 7 (41,2%) пациенткам был назначен 10-дневный курс левофлоксацина по 500 мг внутрь 1 раз в день и 10 (58,8%) - 10-дневный курс цефиксима по 400 мг внутрь 1 раз в день.

4 группа (ср. возраст - 38,9±2,3 лет) - 15 женщин с резистентным ГМП, получивших только 10-дневный курс антибактериальной терапии с учетом чувствительности микроорганизма. При этом 6 (40%) принимали левофлоксацин по 500 мг внутрь 1 раз в день и 9 (60%) - цефиксим по 400 мг внутрь 1 раз в день.

Во всех группах проводилось динамическое наблюдение через 2 недели, 6 и 12 мес после проведенного лечения. На 2 визит не явились 4 пациентки - 1 из 1-й группы и 3 из 4-й.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ клинико-анамнестических данных пациентов, включенных в исследование, показал, что исследуемые параметры существенно и достоверно не различались между группами (р > 0,05). Некоторую неоднородность групп по возрастному составу можно объяснить большим количеством пациенток репродуктивного возраста от 20 до 45 лет в группе с хроническим циститом, а также преобладанием пациенток более старшего возраста в группе с резистентным ГМП. Длительность заболевания составила 6,9±1,03 лет в 1-й группе, 6,5±1,1 лет во 2-й, в 3-й группе - 8,1±1,4 лет и в 4-й группе - 11,3±2,2 лет. Количество рецидивов в год в 1 группе - 5,4±0,4, во 2-й - 6,9±0,5 (р > 0,05).

В ходе опроса и оценки жалоб до лечения пациентки 3 и 4 групп чаще предъявляли жалобы на ургентные позывы, частое мочеиспускание и ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, в 1 и 2 группах - на жжение, рези при мочеиспускании и разбрызгивание струи мочи (р < 0,01).

При заполнении дневников мочеиспускания в течение 3-х дней до лечения женщины 3 и 4 групп, страдающие резистентным ГМП, отметили в 2 раза больше суточных мочеиспусканий (р < 0,05). На наличие ургентных позывов указали 88,2% пациенток с хроническим циститом и 100% с резистентным ГМП, при этом 3 и более ургентных позыва отмечали 23,5% женщин с хроническим циститом и 100% с резистентным ГМП (р < 0,01).

Анализ результатов мазка на флору выявил, что у женщин с резистентным ГМП чаще встречается цервицит (р < 0,01), а в группе женщин с хроническим циститом - в 2 раза чаще вагинит (р < 0,01). В некоторых исследованиях была доказана роль хронических цервицитов в индукции ГМП. Так, по мнению Во Song и соавт. шейка матки - наиболее иннервируемый орган женской половой системы, при наличии ее заболеваний запускается мощная импульсация к соседним органам, в частности, патологический висцеро-висцеральный рефлекс на мочевой пузырь, приводящий к его дисфункции. По данным нашего исследования, цервицит встречался у 81,3% женщин с резистентным ГМП и 63,8% с хроническим циститом.

Также при ПЦР-диагностике урогенительных инфекций (УГИ) у половины пациенток в обеих группах обнаружена U. parvum, у 1/3 - V. lirealyticum; у большинства пациенток обнаружен ВПГ 2 типа, что совпадает с результатами, полученными Хазан П.Л. и соавт. (2010 г). Статистически значимых различий между группами не выявлено.

По результатам культурального исследования у пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом в биоценозе влагалища и структуре патогенной флоры мочи наиболее часто встречалась Е. coli, что согласуется с мировыми данными.

С помощью метода проточной цитофлюориметрии нами выявлено, что уровень лейкоцитурии до лечения в 1 и 2 группах женщин с хроническим циститом

оказался в 3 раза выше по сравнению с женщинами, страдающими резистентным ГМП (р < 0,05). При этом у пациенток с хроническим циститом степень лейкоцитурии превышала 10 ед. в поле зрения, в то время как в группах с резистентным ГМП этот показатель был менее 5 ед. в поле зрения (рис. 1).

Степень бактериурии во всех группах пациенток превышала 104/мл, однако в группах с хроническим циститом степень бактериурии была статистически значимо выше по сравнению с группой с резистентным ГМП (р < 0,05). Таким образом, можно предположить неполноценность и неадекватность иммунного ответа у пациенток с резистентным ГМП, так как отсутствует лейкоцитурия при наличии истинной бактериурии. Полученные результаты согласуются с данными КЬазпуа Л.К. и соавт.(2011) и КоёЬе N. и соавт. (2008), которые обнаружили у 37% пациенток с резистентным ГМП бактериурию > 103 КОЕ/мл, по сравнению с 29% по результатам других авторов.

У некоторых пациенток с резистентным ГМП при культуральном исследовании мочи и проведении идентификации микроорганизма методом масс-спектрометрии возбудитель не обнаружен. Показанием к назначению антибактериальной терапии у таких пациенток являлось наличие лейкоцит- и/или бактериурии > 104/ мл, а также наличие признаков воспаления при проведении цистоскопии с/без биопсии стенки мочевого пузыря.

После проведенной терапии в 1 группе женщин отмечается снижение среднего числа мочеиспусканий в сутки в 1,3 раза (8,3±0,8 до 6,4±0,5), количества ургентных позывов в 4 раза (с 2±0,4 до 0,4±0,2), числа ночных мочеиспускания - в 2 раза (с 0,6±0,2 до 0,3±0,1) (р < 0,001), среднее число мочеиспусканий днем в норме и статистически значимо не изменилось. Во 2-й группе нами выявлено снижение среднего числа мочеиспусканий в сутки и среднего числа мочеиспусканий днем в 1,3 раза (8,9±0,б до 7,1±0,4 и с 8,3±0,5 до 6,6±0,4 соответственно), количества ургентных позывов в 3 раза (с 2,5±0,4 до 0,8±0,2) (р < 0,001), среднее число ночных мочеиспусканий не превышало 2-х раз за ночь и статистически значимо не изменилось. В 3 группе - снижение среднего числа мочеиспусканий в сутки в 1,3 раза (с 13,7±0,8 до 10,8±0,5), количества ургентных позывов в 2 раза (с 5,8±0,4 до 3,2±0,3), ночных мочеиспусканий - в 2 раза (с 3±0,9

до 1,4±0,2) (р < 0,001), среднее число мочеиспусканий днем превышало норму после лечения и статистически значимо не изменилось. В 4 группе обнаружено статистически значимое снижение всех показателей в динамике (р < 0,01). Таким образом, важно отметить факт большей эффективности лечения с проведением курса внутрипузырных инсталляций гиапуроната натрия в 1 и 3 группах пациенток, при этом в 1 группе эффективность терапии оказалась выше на 25% (р <0,0001).

Во всех группах достигнута высокая эффективность терапии со снижением уровня лейкоцитов в моче (рис. 1) менее 10 ед. в поле зрения (р > 0,05), а также бактериурии в 10 раз (р < 0,05). Важно отметить, что в 1-й и 2-й группах женщин, страдающих хроническим циститом, отмечено более выраженное снижение лейкоцит- и бактериурии по сравнению с 3-й и 4-й группами (р < 0,05).

В ходе сравнительного анализа эффективности терапии у женщин с хроническим циститом отмечается снижение частоты рецидивов заболевания: в 1 группе в 3 раза (с 5,4±0,4 до 1,7±0,3 рецидивов в год) и во 2-й группе - в 2,4 раза (с 6,9±0,5 до 2,9±0,3 рецидивов в год) (р < 0,05).

До лечения Через 2 нед после лечения Через 6 мес после

лечения

Группа 1 (п= 19) м Группа 2 (л = 28) □ Группа 3 (п= 1") и Группа -4 (п = 15)

Рисунок 1. Показатели лейкоцитурии у обследуемых женщин до и после лечения

Уровень ИЛ-8 в моче женщин с хроническим циститом был в 2,4 раза выше, чем в контрольной группе, а в группе с резистентным ГМП - в 1,7 раза (р < 0,05).

Отмечалась статистически значимое снижение концентрации ИЛ-8 в 1, 2 и 3 группах женщин после лечения (табл. 1), в то время как в 4 группе с резистентным ГМП статистически значимой разницы не обнаружено. Данный факт может быть обусловлен недостаточностью проведения курсов антибактериальной и терапии гиалуронатом натрия, снижением эффективности последнего в динамике с течением времени. Однако в группах пациенток, которым проводилась комбинированная терапия, эффективность была выше в среднем на 31%, что, вероятно, связано с проведением терапии гиалуронатом натрия, который восстанавливает поврежденный слой уротелия.

Таблица 1

Концентрация ИЛ-8 в моче обследуемых женщин

Группы Визит 1 Визит 2 Визит 3

пациенток (до лечения) (через 2 недели (через 6 месяцев

после лечения), после лечения),

пг/мл пг/мл

1 (п= 19) 59,5±20,5 23,1±8,5* 9,4±2,8*

2 (п = 28) 53,3±16 24,5±8* 11,3±3,8*

II (Г) 45,4±12,5 29,9±10,8 11,7±3,2*

4 (п= 15) 32,5±9,9 26,9±10,1 20,5±6,9

Контроль (п = 80) 23,7±2,9

* Различия значимы по Хи-критерию Пирсона ср < 0,01

Концентрация м-ФРН до и после лечения в группах пациенток статистически значимо не различалась, что подтверждает наш постулат о роли воспалительной реакции при резистентном ГМП, как при хроническом цистите. При проведении корреляционного анализа Спирмена была обнаружена слабая прямая зависимость между концентрацией м-ФРН в моче и длительностью заболевания (г = 0,27; р < 0,05), а также умеренная прямая зависимость между концентрацией м-ФРН в моче и количеством рецидивов в год после лечения (г = 0,34; р < 0,05). То есть, чем длительнее период заболевания, тем выше концентрация м-ФРН в моче, и тем больше количество рецидивов. Таким образом, определение м-ФРН может рассматриваться как значимый биомаркер для диагностики и мониторирования

течения ГМП, а также прогнозирования эффективности терапии хронического цистита, что подтверждает мнения многочисленных исследователей.

2.6 2,4 2,2 2,0 1,8 1.6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0

В1 В2 Группа 1 (п = 19)

т

т .....т а

т □ т т

В1 В2 Группа 2 (п = 28)

В1 В2 Группа 3 (п= 17)

Т

Р<0,5

В1 В2 Группа 4 (п= 15)

а Меап □ МеагАЭЕ I Меап±1,9б*ЗЕ

Рисунок 2. Концентрация м-ФРН у пациенток до и после лечения

Морфологическое исследование полученных биоптатов у пациенток показало, что атрофия эпителия и мышечного слоя более выражены у женщин с хроническим циститом, отек стромы и гипертрофия мышечного слоя - в группе с резистентным ГМП (р < 0,05). При этом клетки воспалительного инфильтрата экспрессировали ТЬЯ4 (лимфоциты, макрофаги, лейкоциты и др.) в большом количестве в обеих группах, статистически значимых различий по группам не выявлено (рис. 3). Однако наличие экспрессии ТЬЯ4 в клетках эндотелия сосудов отмечено, преимущественно, в группе с хроническим циститом, что, возможно, отражает большую интенсивность воспалительной реакции у данной группы пациенток (р < 0,001).

Экспрессия TLR4

4,9 5,5

3,9

0.6 0,5 0,3 СИ

Эпителий Стромя Эндотелий сосудов ■ Резистентный ГМП (п = 14)

Экспрессия CD117

35 30 25 20 15 10 5 0

0,3 0,2

31

29

МПЭ МРЭ Строма

□ Хронический цистит (п = 16)

Рисунок 3. Иммуногистохимическая экспрессия ТЬЯ4 и СЭ117 в слизистой мочевого пузыря у пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом (Примечание. МПЭ - многослойный плоский эпителий, МРЭ - многорядный эпителий)

При оценке экспрессии CD117 в воспалительном инфильтрате стромы отмечено высокое накопление маркера в клетках в обеих группах. Но при резистентном ГМП отмечалась тенденция к более выраженной экспрессии маркера, особенно в клетках стромы, что, вероятно, является следствием наличия большего количества клеток с пейсмейкерной активностью в стенке мочевого пузыря при данном состоянии (рис. 3). CD117 является также маркером клеток с пейсмейкерной активностью, поэтому высокая концентрация CD117+ клеток в строме подтверждает современный постулат о роли данных клеток в формировании спонтанной миогенной активности окружающих их гладкомышечных клеток и приводящую к их гипертрофии. Помимо этого, данный факт объясняет и отличия в клинической картине исследуемых патологических состояний.

По данным опросника ИЖСФ, в группе женщин с резистентным ГМП наблюдается нарушение всех сексуальных реакций, а у пациенток с хроническим

циститом снижается либидо и психологическая. удовлетворенность сексуальной жизнью, однако физиологические составляющие сексуальной функции (любрикация, оргазм) оставались в пределах показателей, сопоставимых с данными контрольной группы.

Результаты исследования установок к сексу по данным опросника Г. Айзенка выявили более низкие показатели в контрольной группе по сравнению с пациентками с резистентным ГМП по шкале «сексуальная застенчивость» (р < 0,05), более высокие - по шкалам «дозволенность», «сексуальная невротичность», «отвращение к сексу» и «агрессивный секс» (р < 0,05). Данный факт означает, что женщины с резистентным ГМП имеют более традиционные представления о семейной и сексуальной жизни, отношение к сексу характеризуется большей индифферентностью. Снижение показателей по шкале маскулинности указывает на следование традиционной женской роли в социуме с пассивными, подчиняемыми установками, в т.ч. в вопросах сексуальной практики.

По результатам исследования «Представлений о сексуальных ролях» нами отмечено, что наиболее высокие показатели по шкалам «сексуальный Я-идеал», «маскулинный» и «феминный компонент» наблюдаются в контрольной группе, наиболее низкие - в группе женщин с резистентным ГМП, в то время как по шкалам «сексуальное партнерство» и «сексуальная дисфункция» отмечается обратная динамика показателей.

Качества сексуального партнерства, предполагающие большую податливость и зависимость в отношениях (например, способность чувствовать партнера, моногамность, избирательность), больше представлены в клинических группах, особенно среди пациенток с резистентным ГМП.

Между группами пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом статистически значимые различия были получены по шкале «сексуальная дисфункция»: у женщин с резистентным ГМП данный показатель оказался выше, что согласуется с результатами опросника ИЖСФ о большей выраженности у них снижения различных сексуальных реакций (р < 0,05).

Показатели по методике С. Бем в целом в группах ранжировались в диапазоне от -1 до +1, что свидетельствует о той или иной степени андрогинности

полоролевых представлений. В клинических группах параметры «женских» шкал оказались выше, чем в контрольной выборке, что указывает на большую степень феминности женщин с резистентным ГМП и хроническим циститом. Более высокие показатели феминности у пациенток с резистентным ГМП по сравнению с контрольной группой были обнаружены по шкале «У меня сейчас» (р < 0,05). Статистически значимых различий по параметрам Полоролевого опросника между контрольной группой и пациентками с хроническим циститом, а также между двумя клиническими группами нами не выявлено.

Анализ динамики самопрезентации полоролевых характеристик в данный момент по сравнению с состоянием до болезни показал, что у женщин с резистентным ГМП оценка собственной тендерной роли не изменилась, в то время как в группе с хроническим циститом показатель по шкале «У меня сейчас» является более феминным, чем по шкале «У меня до болезни» (р < 0,05). Выявленные особенности структуры сексуальности и тендерной роли пациенток с резистентным ГМП могут выступать как преморбидные психологические факторы, которые в процессе болезни претерпевают регрессивную динамику, заостряются, что приводит к общей инфантилизации личности. В данном случае тендерный смысл болезни заключается в разрешении конфликта женственности через компенсацию в сфере макросоциальных взаимодействий, что обуславливает особый подход к ведению данных пациенток. По результатам проведенного психосексологического исследования мы пришли к выводу о необходимости комплексного подхода к выбору тактики лечения пациенток с данными расстройствами мочеиспускания, с обязательным наблюдением квалифицированного психолога.

Таким образом, применение внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия в комплексной терапии хронического цистита и резистентного ГМП значительно повышает эффективность лечения. Данная терапия должна проводиться поэтапно: I этап - 10 - дневный курс антибактериальной терапии, выбор антибиотика осуществляется согласно чувствительности выделенного микроорганизма по данным культурального исследования мочи и наличия урогенитальной инфекции при исследовании отделяемого уретры методом ПЦР,

затем II этап - курс из 5 внутрипузырных введений раствора гиалуроната натрия по 50 мл 1 раз в неделю (приложение 1). В связи с тем, что данная терапия недостаточно купирует некоторые симптомы резистентного ГМП (ургентность, количество мочеиспусканий), вероятно, необходимо проведение дополнительных методов лечения на последующих этапах (поведенческая терапия, длительный прием М-холиноблокаторов, физиотерапия и др.). При этом на начальном этапе ведения пациенток с резистентным ГМП, как и с хроническим циститом, необходимо проведение именно патогенетически обоснованной комбинированной терапии под наблюдением врача акушера-гинеколога, врача уролога и психолога.

ВЫВОДЫ

1. В этиологии развития воспалительного процесса в мочевом пузыре ведущую роль играет уреаплазменная инфекция, ВПГ 2 типа, Е. соИ (22,8% случаев) и Е./аесаШ - в 15,2% случаев, что соответствует структуре патогенных микроорганизмов во влагалище.

2. У 81,3% женщин с резистентным ГМП выявлен цервицит, а в группе женщин с хроническим циститом - в 2 раза чаще вагинит, что подтверждает важную роль развития воспаления в слизистой мочевого пузыря при наличии вагинальной инфекции.

3. Концентрация ИЛ-8 в моче пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом до лечения в 2 раза выше по сравнению с контрольной группой. После лечения статистически значимо снижается во всех группах. Чем длительнее период заболевания, тем выше концентрация м-ФРН в моче, и тем больше количество рецидивов после проведенного лечения.

4. Наличие экспрессии Т1Ж4 в клетках эндотелия сосудов в группе с хроническим циститом отражает большую интенсивность воспалительной реакции.

5. Высокая концентрация СЭ117+ клеток с пейсмейкерной активностью в строме при резистентном ГМП подтверждает теорию о спонтанной миогенной активности окружающих их гладкомышечных клеток, приводящую к их гипертрофии.

6. У женщин с резистентным ГМП нарушаются все компоненты сексуальной функции с регрессивной динамикой структуры сексуальности и общей

инфантилизацией личности, в то время как у женщин с хроническим циститом физиологические составляющие остаются в пределах нормативных показателей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У пациенток с хроническим циститом и резистентным ГМП необходимо активно выявлять воспалительные заболевания шейки матки с помощью бактериоскопического и культурального исследования отделяемого шейки матки, а также исключать урогенитальные инфекций методом ПЦР (и. игеа1Шсит, и. рагуит, ВПГ 1 и 2 типов) и своевременно проводить лечение с учетом выявленной патологии.

2. В алгоритм обследования пациенток с резистентным ГМП и хроническим циститом рекомендуется включить не только исследование мочи методом проточной цитофлюориметрии для скрининга бактериурии, но и культуральное исследование мочи с определением чувствительности выделенного микроорганизма к антибактериальным препаратам.

3. Определение маркеров воспаления и пролиферации (ИЛ-8 и м-ФРН) рекомендуется использовать в качестве биомаркеров для диагностики и мониторирования течения резистентного ГМП, а также прогнозирования эффективности терапии резистентного ГМП и хронического цистита.

4. Пациенткам с хроническим циститом и резистентным ГМП необходимо проведение курса из 5 еженедельных внутрипузырных инстилляций гиалуроната натрия сразу после 10-дневного курса антибактериальной терапии.

5. Пациенткам с хроническим циститом и резистентным ГМП с целью ранней диагностики сексуальной дисфункции рекомендуется использовать специальные анкеты и опросники, а в комплекс терапевтических мер включить квалифицированную психологическую помощь.

Приложение 1

АЛГОРИТМ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С РЕЗИСТЕНТНЫМ ГИПЕРАКТИВНЫМ

МОЧЕВЫМ ПУЗЫРЕМ

Тщательный сбор и анализ анамнестических данных (неэффективная терапия более, чем 2-мя М-холиноблокаторами с тренировкой мочевого пузыря в течение

более 1 года), оценка жалоб

Общеклиническое исследование (осмотр, определение индекса массы тела по Brey, гинекологический осмотр с оценкой тонуса мышц тазового дна и наличия опущения

органов малого таза по POP-Q)

Специальное обследование (скрининг бактериурии методом проточной цитофлюориметрии с последующим культуральным исследованием; бактериоскопическое исследование отделяемого влагалища, шейки матки и уретры, исследование отделяемого уретры ПЦР для выявления I). игеа1Шсит, и. рагуит, ВПГ 1 и 2 типа; ИЛ-8 и м-ФРН); консультация психолога с ипользованием анкет и опросников

Квалифицированная психологическая помощь

I этап - 10 - дневный курс антибактериальной терапии

II этап - курс из 5 внутрипузырных введений раствора гиалуроната натрия по 50 мл 1 раз в неделю

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Аполихина, И.А. Возможности терапии неосложненных инфекций мочевыводящих путей / И.А. Аполихина, Л.А. Ковалева, Т.А. Тетернна // Медеи. -2011,-№4.-С. 35-37.

2. Аполихина, И.А. Современные подходы к иммунопрофилактике и лечению неосложненных инфекций мочевыводящих путей у женщин / И.А. Аполихина, Т.А. Тетернна // Акушерство и гинекология. - 2011. - №6 - С.

3. Аполихина, И.А. Иммунопрофилактика неосложненных инфекций мочевыводящих путей у женщин: возможности и перспективы / И.А. Аполихина, Т.А. Тетернна // Справочник поликлинического врача. - 2012. - №4. - С. 17-21.

4. Аполихина, И.А. Особенности течения гиперактивного мочевого пузыря - взгляд гинеколога / И.А. Аполихина, Ф.Н. Махмеджанова,

И

125-128.

Т.А. Тетерина, A.C. Саидова // Материалы научно-практической конференции «Фундаментальная и практическая урология». - 2012. - С. 19-20.

5. Махмеджанова, Ф.Н. Особенности эпидемиологических аспектов гиперактивного мочевого пузыря у женщин / Ф.Н. Махмеджанова, И.А. Аполихина, Т.А. Тетерина, В.Е. Балан, A.C. Саидова, H.H. Стеняева // Материалы IV Всероссийского конгресса «Амбулаторно-поликлиническая практика — в эпицентре женского здоровья». - 2012. - С. 291 — 292.

6. Аполихина, И.А. Генетическая предрасположенность к развитию неосложненных инфекций мочевыводящих путей и рефрактерного гиперактивного мочевого пузыря у женщин / И.А. Аполихина, П.В. Глыбочко, Т.А. Тетерина // Экспериментальная и клиническая урология. - 2012. - №4. - С. 14-19.

7. Махмеджанова, Ф.Н. Распространенность симптомов нарушений функции нижних мочевыводящих путей у женщин / Ф.Н. Махмеджанова, И.А. Аполихина, Т.А. Тетерина, К.О. Асланян // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2012. - С. 308-309.

8. Махмеджанова, Ф.Н. Солифенацин в лечении пациенток с гиперактивным мочевым пузырем / Ф.Н. Махмеджанова, И.А. Аполихина, Т.А. Тетерина, К.О. Асланян // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - 2012. - С. 309.

9. Глыбочко, П.В. Роль полиморфизма генов TLR4 в развитии генетически детерминированных инфекций мочевыводящих путей / П.В. Глыбочко, Т.А. Тетернна, И.А. Аполихина, Ф.Н. Махмеджанова, К.О. Асланян // Материалы XIII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -2012. - С. 246-247.

10. Аполихина, И.А. Гиперактивный мочевой пузырь у женщин: учебное пособие / И.А. Аполихина, Т.В. Лопатина, C.B. Павлович, Ф.Н. Махмеджанова, Т.А. Тетернна, В.В. Ромих - М.: ООО «Компания БОРГЕС», 2012. - 51 с.

11. Махмеджанова, Ф.Н. Распространенность различных типов нарушений мочеиспускания у женщин / Ф.Н. Махмеджанова, И.А. Аполихина, Т.А. Тетерина, В.Е. Балан, A.C. Саидова // Материалы VII Международного конгресса по репродуктивной медицине. - 2013. - С. 7 - 8.

12. Демура, Т.А. Морфологические особенности и экспрессия TLR4 и CD117 при хроническом цистите и резистентном гиперактивном мочевом пузыре у женщин / Т.А. Демура, Т.А. Тетернна, И.А. Аполихина, Е.А. Коган, Г.Д. Ефремов, П.В. Глыбочко // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя» и V Съезда акушеров-гинекологов России. - 2013. - С. 292-293.

13. Тетерина, Т.А. Клинико-морфологические и иммуногистохимические особенности хронического цистита и резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин / Т.А. Тетерина, Т.А. Демура, И.А. Аполихина, Е.А. Коган, П.В. Глыбочко // Сборник научных трудов V научных чтений Всероссийской конференции с международным участием, посвященной памяти член-корр. РАМН, з.д.н. РФ, профессора Олега Константиновича Хмельницкого (4-5 октября 2013, г. Санкт-Петербург). - СПб.: Медпресса, 2013. - С. 318 - 321.

14. Тетерина, Т.А. Современный взгляд на диагностику и лечение рефрактерного гиперактивного мочевого пузыря с позиций доказательной медицины / Т.А. Тетерина, Ф.Н. Махмеджанова, И.А. Аполихина, П.В. Глыбочко // Акушерство и гинекология. - 2013. - №1. - С. 19-26.

15. Тетерина, Т.А. Роль воспалительных заболеваний шейки матки в патогенезе гиперактивного мочевого пузыря / Т.А. Тетерина, И.А. Аполихина // Материалы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине, 2013. -С. 79-80.

16. Припутневич, Т.В. Сравнительный анализ применения масс-спектрометрии и автоматизированной проточной цитометрии для скрининга бактериурии / Т.В. Припутневич, С.А. Зайцева, М.Г. Завьялова, А.Р. Мелкумян, Т.А. Тетерина, E.H. Ильина, С.Д. Митрохин, И.А. Аполихина // Акушерство и гинекология. - 2013. - №9 - С. 53-58.

17. Тетернна, Т.А. Роль маркеров воспаления и пролиферации в диагностике резистентного гиперактивного мочевого пузыря у женщин / Т.А. Тетернна, И.А. Аполихина, П.В. Глыбочко, О.С. Безнощенко, Л.В. Кречетова, Я.Б. Миркин // Экспериментальная и клиническая урология. - 2014. - №1. - С. 92 - 96.

18. Чебакова, Ю.В. Психологические особенности сексуальной функции у женщин с нарушениями мочеиспускания / Ю.В. Чебакова, Т.А. Тетерина, Е.С. Иванова, С.И. Сарыглар, H.H. Стеняева, И.А. Аполихина // Акушерство и гинекология. - 2014. - №3. - С. 61 - 68.

19. Демура, Т.А. Морфологические особенности и экспрессия TLR4 и CD117 при хроническом цистите и резистентном гиперактивном мочевом пузыре у женщин / Т.А. Демура, Т.А. Тетерина, И.А. Аполихина, Е.А. Коган, Г.Д. Ефремов, П.В. Глыбочко // Акушерство и гинекология. - 2014. - №3. - С. 54 - 61.

20. Чебакова, Ю.В. Психологические особенности сексуальной функции у женщин с нарушениями мочеиспускания / Ю.В. Чебакова, Т.А. Тетерина, Е.С. Иванова, С.И. Сарыглар, H.H. Стеняева, И.А. Аполихина // Материалы Юбилейного Всероссийского Конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья». -2014.-С. 342-343.

Подписано в печать:

16.09.2014

Заказ № 10265 Тираж - 120 экз. Печать трафаретная. Объем: 1 усл.п.л. Типография «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 115230, Москва, Варшавское ш., 36 (499) 788-78-56 www.autoreferat.ru