Автореферат и диссертация по медицине (14.01.23) на тему:Современный патогенетический подход в лечении хронических воспалительных заболеваний мочевого пузыря

На правах рукописи

КУБИН НИКИТА ДМИТРИЕВИЧ

СОВРЕМЕННЫЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ ПОДХОД В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МОЧЕВОГО

ПУЗЫРЯ

14.01.23 - урология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 8 НОЯ 2013

Санкт-Петербург 2013

005540671

005540671

Работа выполнена на кафедре урологии ГБОУ ВПО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова», МЗ РФ.

Научный руководитель - '

доктор медицинских наук профессор Шпиленя Евгений Семенович Официальные оппоненты:

Ракул Сергей Анатольевич доктор медицинских наук, заведующий отделением урологии Городской больницы №40

Ткачук Владимир Николаевич доктор медицинских наук профессор кафедры урологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, заслуженный деятель науки Российской Федерации

Ведущая организация - ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России

Зашита диссертации состоится « 19 » декабря 2013 г. в 15.00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.05 при ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им С.М. Кирова» МО РФ.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор ^/

Долгов Геннадий Викторович

/.г-''"

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Частота хронических воспалительных заболеваний мочевого пузыря составляет 60% (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2005; Лоран О.Б. и соавт., 2009; Parsons J.K. et al., 2007). При этом хроническим бактериальным циститом (ХБЦ) страдает от 15 до 30% женщин (Перепанова Т.С., 2008; Salvatore S. et al., 2011; Torella M. et al., 2013). Частые рецидивы заболевания, присоединение инфекций, передающихся половым путем (ИППП), приводят к развитию плоскоклеточной метаплазии переходного эпителия (лейкоплакии), которая при гистологическом исследовании выявляется у 50 - 82% больных с ХБЦ (Кондратьева Ю.С., 2010; Царева A.B., 2010). Эта патология имеет не только медицинское значение, но и значительно снижает качество жизни пациентов (Неймарк А.И. и соавт., 2010).

Существующая практика перорального антибактериального лечения ХБЦ не всегда эффективна, кроме того ведет к возникновению различных побочных эффектов и селекции резистентных штаммов микроорганизмов (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2002; Goemaere N.N. et al., 2008; Barber A.E. et al., 2013). Поэтому активно продолжается поиск новых способ лечения данной категории больных.

За последние 10 лет опубликован ряд работ об успешном применении внутрипузырного лекарственного электрофореза (ВЛЭ) в лечении рака мочевого пузыря, интерстициального цистита, гиперактивного мочевого пузыря (Di Stasi S.M. et al., 2001; Loch A„ Stein U., 2004; Knüpfer S. et al., 2011; Di Stasi S.M. et al., 2011). На сегодня накоплен определенный опыт применения ВЛЭ и при хроническом бактериального цистите, однако четких показаний для применения этого способа лечения пока не определено (Протощак В.В., 2012).

Значительные трудности до настоящего времени для врачей представляет и лечение лейкоплакии мочевого пузыря. Применяемые консервативные методы лечения, включающие курсы антибактериальной и противовоспалительной терапии, внутрипузырные инсталляции приводят лишь к кратковременному эффекту и никак не влияют на состояние измененного эпителия и часто сопровождаются побочными эффектами (Возианов А.Ф., 1994; Лоран О.Б. и соавт.. 2009). Хирургическая коррекция лейкоплакии (трансуретральная резекция, электрокоагуляция, лазерная абляция) приводят к значительному повреждению стенки органа, длительному процессу восстановления, сопровождающемуся стойкой дизурией, и рецидиву заболевания (Неймарк Б.А. и соавт., 2003; Ильинская Е.В.. 2007; Costantini Е. et al., 2006).

Все вышесказанное диктует настоятельную необходимость поиска новых патогенетически обоснованных подходов к лечению хронического бактериального цистита и лейкоплакии мочевого пузыря, что и определило цель исследования.

Цель исследования.

Улучшить эффективность лечения больных с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное клинико-лабораторное, инструментальное и микробиологическое обследование пациенток с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря.

2. Определить показания для проведения внутрипузырного лекарственного ионофореза при лечении хронического бактериального цистита с учетом исследования биоптатов слизистой мочевого пузыря.

3. Исследовать эффективность хирургического лечения лейкоплакии мочевого пузыря методом плазмо-кинетической вапоризации.

4. Разработать патогенетически обоснованный алгоритм лечения больных с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря.

Научная новизна.

Получены новые данные о закономерностях патологических изменений при хроническом бактериальном цистите и лейкоплакии мочевого пузыря. На основании исследования биоптатов слизистой мочевого пузыря определены показания к проведению внутриполостного ионофореза у пациенток с хроническим рецидивирующим циститом. Впервые определены показания для лечения лейкоплакии мочевого пузыря методом плазмо-кинетической вапоризации и доказана его высокая эффективность по сравнению со стандартной внутрипузырной терапией.

Практическая значимость.

На основании комплексного обследования разработан дифференцированный подход к лечению больных с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря. Доказано, что при наличии внутритканевой инфекции слизистой проведение пероральной антибактериальной терапии хронического бактериального цистита не целесообразно, в этом случае методом выбора может стать внутрипузырный лекарственный ионофорез. Установлено, что в случае неэффективности консервативной терапии лейкоплакии мочевого пузыря точечная плазмо-кинетическая вапоризация является одним из щадящих хирургических методов лечения, поскольку позволяет удалить только измененный уротелий. Показано, что проведение курса восстановительной внутрипузырной терапии после плазмо-кинетической вапоризации участков лейкоплакии мочевого пузыря позволяет сократить сроки послеоперационной реабилитации до 1 месяца.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Хронический бактериальный цистит у каждой второй пациентки связан с наличием внутритканевой инфекции, что является показанием для проведения внутрипузырного лекарственного ионофореза.

2. Лейкоплакия мочевого пузыря является следствием неэффективности лечения хронического бактериального цистита из-за присоединения инфекций. передающихся половым путем, и должна быть верифицирована гистологически.

3. Плазмо-кинетическая вапоризация лейкоплакии мочевого пузыря является эффективным и щадящим методом удаления участка изменённой слизистой мочевого пузыря при отсутствии ответа на консервативную терапию.

4. Пациентам после выполнения плазмо-кинетической вапоризации участков лейкоплакии слизистой показан курс комплексной послеоперационной реабилитационной терапии.

5. Дифференцированный подход к лечению хронического бактериального цистита и лейкоплакии мочевого пузыря позволяет повысить эффективность и снизить количество рецидивов.

Внедрение в практику.

Результаты диссертации внедрены в клиническую практику клиники урологии и консультативно-диагностического центра Северо-Западного Государственного медицинского университета им. И.И Мечникова (СПб, ул. Кирочная, 41), клиники урологии и центральной клинико-диагностической поликлиники Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (СПб, пр. Загородный, 47) и урологического отделения ФГУ «Национальный медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова (СПБ, наб. реки Фонтанки. 134) при лечении больных с хроническими воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на III Международном молодёжном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения-2009» (Санкт-Петербург, 2009), научно-практической конференции, посвященной 120-летию со дня основания кафедры урологии и андрологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования (Санкт-Петербург, 2011), Юбилейной X Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург. 2011). на Пленуме Правления Российского общества урологов (Кисловодск, 2011). X Региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы диагностики и лечения урологических заболеваний» (Барнаул, 2011), VI конгрессе Российского общества

онкоурологов (Москва. 2011). Доклады по теме диссертации заслушивались на второй международной конференции по нанобиотехнологиям «НаноБио '08» (Санкт-Петербург, 2008), 5-й и 6-й городской научно-практической конференции «Актуальные вопросы урологии и гинекологии» (Санкт-Петербург, 2010, 2011), Невском урологическом форуме "Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний нижних мочевых путей и предстательной железы у мужчин" (Санкт-Петербург, 2012), Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы онкоурологии. Заболевания предстательной железы. Новые технологии в урологии" (Абзаково, 2013), на Пленуме Правления Российского общества урологов (Москва, 2013).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, в том числе 5 статей в центральных периодических изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 2 патента на полезную модель и 1 патент на изобретение.

Личный вклад автора.

Личный вклад автора в получение результатов, выносимых на защиту, является определяющим. Автор принимал непосредственное участие в выполнении основного объема клинических и инструментальных исследований, изложенных в диссертационной работе, включая отбор пациентов, их обследование и лечение, проведение динамического наблюдения, анализ и оформление результатов в виде публикаций и научных докладов.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 147 страницах, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 52 рисунками. Библиографический указатель включает 196 источника, из них 83 отечественных и 113 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

В основу исследования легли результаты анализа данных 196 пациенток, которые в период с ноября 2010 года по март 2013 гг. находились на обследовании, лечении и динамическом наблюдении в клинике Э.Э. Эйхвальда СЗГМУ им. И.И. Мечникова с диагнозом: хронический рецидивирующий бактериальный цистит и лейкоплакия мочевого пузыря. Возраст больных колебался от 19 до 63 лет. Продолжительность заболевания составила от 7 месяцев до 12 лет. В более чем 60% случаев клинические проявления

заболевания имели практически постоянный характер и лишь у 5.67% обострения возникали не более 3-х раз в год.

Все больные прошли стандартизованное клиническое обследование, которое включало сбор жалоб, вьиснение анамнеза болезни и жизни. Пациенткам было предложено заполнить дневник мочеиспускания и опросник «Шкала симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания». Лабораторная диагностика включала в себя общий и биохимический анализ крови, общий анализ мочи и посев мочи по стандартной методике. Значимой считалась контаминация более 103 КОЕ/мл. Неотъемлемой частью обследования был гинекологический осмотр в кресле, в который входила оценка состояния слизистой влагалища, локализация и подвижность наружного отверстия уретры с помощью пробы O'Donnel. Всем пациенткам во время влагалищного осмотра производился забор материала из уретры и цервикального канала для диагностики урогенитальной инфекции. Ультразвуковое обследование проводилось трансабдоминальным способом с использованием конвексного датчика с частотой 3 МГц на компактном аппарате Mindray М7 (Китай). Уродинамическое обследование выполнялось для исключения наличия инфравезикальной обструкции и нейрогенных расстройств мочеиспускания. Урофлоуметрия проводилась на аппарате MMS Solar Uro (Нидерланды) или «Urodin 1000» Medtronic (США).

Всем больным, включенным в наше исследование, проводилась цистоскопия с биопсией мочевого пузыря. Эндоскопическое исследование осуществлялось цистоскопом фирмы Olimpus с рефлектором Альбарана и оптикой 30°, биопсия выполнялась с помощью специальных щипцов. Полученные биоптаты слизистой, были подвергнуты патоморфологическому и бактериологическому исследованиям.

Критерии включения пациентов в исследование были следующие:

• женский пол;

• возраст от 15 до 70 лет

• рецидив заболевания >2 раз в течение 6 месяцев или >3 раз в год

• характерная для рецидивирующего цистита клиническая картина (учащенное мочеиспускание, никтурия, боль в надлонной области и уретре)

• наличие участков лейкоплакии слизистой мочевого пузыря.

Критерии исключения:

• признаки острого бактериального цистита

• наличие заболеваний, вызывающих стойкую дизурию (мочекаменная болезнь, гиперактивность детрузора. туберкулез мочевого пузыря, интерстициальный цистит, рак мочевого пузыря, эндометриоз, уретрит специфической этиологии).

• острые воспалительные заболевания женских половых органов.

После проведения первичного и углубленного обследования в зависимости от наличия или отсутствия участков лейкоплакии и проводимого лечения, больные были разделены на 4 группы (табл. 1).

Таблица 1

Рандомизация пациенток по группам

Группы больных Проводимое лечение Количество больных %

Больные без участков лейкоплакии мочевого пузыря

1а Пероральная терапия ципрофлоксацином (группа сравнения) 44 22,7

16 Внутрипузырный лекарственный электрофорез 87 44,8

Больные с участками лейкоплакии

2а Консервативное внутрипузырное лечение (группа сравнения) 21 10,9

26 Комплексное лечение методом плазмо-кинетической вапоризации 42 21.6

Всего - 194 100

Процедура внутриполостного лекарственного ионофореза проводилась по разработанной совместно с Протощаком В.В. методике (патент РФ № 2466755 от 20.11.2012 г.) с использованием, созданных с ним же, оригинальных электродов (патент РФ №101928 от 10.02.2011 г. и патент РФ №101927 от 10.02.2011 г.) и аппарата для подачи постоянного электрического тока «Элфор-проф» (Россия) (Протощак В.В., 2012). Процедура проводилась следующим образом: пациентка укладывалась на кушетку, после чего проводилась обработка наружных половых органов и уретры водным раствором хрогексидина. Далее по уретре смазанный любрикантом внутрипузырный электрод вводился в мочевой пузырь. После установки выполнялось промывание полости мочевого пузыря стерильным физиологическим раствором, с последующим ее заполнением раствором лекарственного препарата. Рабочий канал электрода заглушался. Затем на область малого таза надевался наружный электрод, на который предварительно наносился токопроводящий гель «Унимаке» отечественного производства. Далее токонесущие провода от разных полюсов физиотерапевтического аппарата с помощью зажимов-крокодилов и штекера подсоединялись к наружному и внутреннему электродам. После установки электродов на них от аппарата

«Элфор-проф» подавался постоянный электрический ток, силу которого постепенно повышали с 0 до 15 мА. Длительность процедуры составляла 20-25 мин, после которой подачу тока прекращали, снимали наружный электрод, выпускали содержимое мочевого пузыря и извлекали внутренний электрод. В качестве лекарственного раствора использовали: 60 мл физиологического раствора с 50 мл 1% раствора ципрофлоксацина (чувствительность к препарату была достаточной у всех пациенток), с добавлением раствора дексаметазона 0.4% - 4 мл и раствора пентоксифиллина 2% - 5 мл (всего 120 мл). Представленную смесь препаратов форетировали от положительно заряженной активной части внутриполостного электрода два раза в неделю № 5. Затем проводился ионофорез уже от катода внутриполостного электрода раствором гепарина натрия в дозе 25 000 ЕД разбавленной 50 мл дистиллированной воды.

Для проведения плазмо-кинетической вапоризации лейкоплакии мочевого пузыря использовались резектоскоп фирмы «Olympus» со специальным вапортродом типа «кнопка» и электрохирургический блок UES 40 фирмы «Olympus», высокочастотный кабель фирмы «Olympus», а так же система эндоскопического контроля фирмы «Olympus».

Основным принципом плазмо-кинетической вапоризации является эффект кобляции или контролируемой абляции. В физиологическом растворе при соприкосновении электрода с поверхностью ткани на его кончике образуется уникальная корона ионизированного газа в виде неравновесной плазмы. Получаемый плазменный пучок формируется и поддерживается при низком напряжении всего 100-300 Вт, что ведет к снижению общего термального эффекта (менее 70°С против 300-400°С при обычной трансуретральной резекции) и глубины проникновения заряженных ионов от 50 до 100 мкм (при толщине нормального уротелия 200 мкм). Использование плазменной энергии позволяет быстро и точно удалять ткань, в то же время, уплотняя смежные структуры, останавливая кровотечение, минимальное распространение тепла и отсутствие высушивания глубоких тканей уменьшает операционное время и способствует быстрой регенерации тканей.

Методика проведения операции: под внутривенной анестезией после обработки наружных половых органов раствором антисептика в мочевой пузырь по уретре заводился резектоскоп. Полость органа заполнялась 250300мл 0,9% р-ра NaCl. После визуализации участка лейкоплакии к ней подводился электрод. Режим работы коагуляция мощность 120 Вт в основной зоне и 100Вт в области шейки мочевого пузыря. За счет достаточной площади рабочей поверхности вапортрода, коагуляция проводилась 3-10 касаниями, что снижало время операции до 5-10 минут. После завершения коагуляции установка катетера в мочевой пузырь не требовалась. В послеоперационном периоде всем пациенткам в обязательном порядке назначалась антибиотикотерапия, курс внутрипузырных инсталляций донаторами гликозоаминогликанов (гепарин, гиалуроновая кислота) и симптоматическое лечение. Пребывание в стационаре не превышало 1 сутки.

В послеоперационном периоде (группа плазмо-кинетической вапоризации) и во время проведения комплексного внутрипузырного лечения (группа 2а) всем пациенткам в обязательном порядке назначалась антибиотикотерапия согласно определенной ранее чувствительности (в случае отсутствия флоры профилактически назначался ципрофлоксацин 250мг по1т 2 раз в день) длительностью 10 дней. Курс внутрипузырных инстилляций проводился в режиме через день лекарственным раствором: гепарина натрия 25 ООО ЕД, р-р гидрокартизона 2,5% - 2мл, димексид 30% - 10мл в 30 мл дистиллированной воды - №10.

Вспомогательное консервативное лечение во всех группах включало в себя: нестероидный противовоспалительный препарат (нимесулид до 10 дней); а-адреноблокатор (Омник) по 1 таблетке на ночь в течение 1 месяца: иммуномодулятор (Генферон по 1 000 000 ME) 2 раза в сутки в течение 10 дней в виде ректальных суппозиториев.

Результаты лечения оценивались после окончания курса лечения и через 3, 6 месяцев. Всем пациенткам предлагалось заполнить опросник «Шкала симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания», дневник мочеиспускания в течение суток. Проводилось общелабораторное обследование, бактериологическое исследование мочи и контрольная цистоскопия.

Критериями выздоровления больных считалось: отсутствие жалоб и клинически значимых изменений в общих анализах крови и мочи, отрицательный бактериологический посев мочи, отсутствие признаков воспаления и участков лейкоплакии слизистой оболочки мочевого пузыря.

При сравнительном анализе количественных показателей, отражающих клиническое, лабораторное и функциональное состояние пациенток, выполнялся с помощью метода описательной статистики. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий, для сравнения средних использовали t-критерий Стьюдента. В случаях распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий, использовали непараметрические U-критерий Манна-Уитни (для независимых выборок) и Т-критерий Вилкоксона (для связанных выборок). Обработка и графическая инсталляция полученных данных выполнялась на персональном компьютере в программах Statistica 6.6 RUS и МО Excel 2010.

Результаты исследования

При комплексном обследовании пациенток с хроническим бактериальным циститом были полученные следующие данные. Общий анализ мочи выявил лейкоцитурию у 73 пациенток (55,7%), бактериурию у 67 (51,4 %). Результаты бактериологического исследования проб мочи: в 108 случаях (82,5%) наблюдался рост уропатогенной флоры. Микробное число колебалось от 103 до 108 КОЕ/мл. Превалирующим возбудителем была Escherihia Coli. Все

уропатогены обладали доказанной чувствительностью к ципрофлоксацину. Микроскопическое исследование мазков из уретры и шейки матки методом полимеразной цепной реакции выявило наличие Ureaplasma urealiticum Chlamidia trachomatis. Trichomonas vaginalis, Micoplasma hominis и Candida albicans либо их сочетание в 56 (42,7 %) случаях.

Эндоскопическое исследование мочевого пузыря у 100% пациенток выявило патологические изменения слизистой оболочки, которые в большинстве своем локализовались в области треугольника Льето и шейки. При гистологическом исследовании наиболее часто встречались участки слущенного десквамированного эпителия, его истончение до 1-2 слоев клеток, очаговая или диффузная инфильтрация тканей. Бактериологическое исследование биоптатов выявило наличие уропатогенов в 90,1% случаев. Важен тот факт, что выделенные из мочи и слизистой мочевого пузыря микроорганизмы совпадали лишь в 36,6% случаях, у 7 (5,3%) пациенток микроорганизмы были обнаружены в образцах мочи, но отсутствовали в биоптатах, у 19 (14,5 %) женщин уропатогены не определялись в моче, но были обнаружены в слизистой.

При контрольном обследовании больных группы 1а с ХБЦ после курса пероральной антибактериальной терапии результаты были следующими. Болевой и дизурический синдромы были полностью купированы у 36 (81,8%) пациенток, жалобы на учащенное мочеиспускание предъявляли 7 (16%) больных. Средний суммарный балл опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» достоверно снизился в 2,1 раза и составил 8,6 балла (р < 0,001). Анализ дневников мочеиспускания показал уменьшение количества мочеиспусканий за сутки в 1,4 раза до 8,8 (р < 0,001), а числа ночных мочеиспусканий в 1,3 раза до 1,2 (р < 0.001). Императивные позывы и эпизоды ургентного недержания мочи встречались в два раза реже исходного (р < 0,05). Среднеэффективный объем мочевого пузыря увеличился до 196±15мл после проведенного курса лечения.

После завершения терапии всем больным 1а группы было также проведено повторное исследование мочи. Лейкоцитурия выявлена у 4 (9%), бакгтериурия у 8 (18,2%) пациенток. При бактериологическом исследовании в 16 (36,4%) образцах наблюдался рост (КОЕ/мл >103) при этом необходимо отметить, что 8 (18,2%) проб мочи были стерильны изначально. Таким образом, полной эрадикации удалось добиться менее, чем в половине случаев.

Через 3 месяца у 3 пациенток развился клинический рецидив заболевания. Частота мочеиспусканий за сутки уменьшилась с 12,3±1,2 до 10,1±1,5, ночью с 1,5±0,5 до 1,3±0,5 (р<0,05). Среднеэффективный объем мочевого пузыря составил 151±12. Средний суммарный балл опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» у пациенток группы 1а после проведённого курса консервативной терапии был меньше исходных значений в 1,5 раза и составил 12,1 балла (р < 0.001). Общий анализ мочи выявил лейкоцитурию у 9 (20.4%) пациенток. При исследование

мочи на флору в 21 случае наблюдался рост уропатогенов с уровнем общего микробного числа более 103. Необходимо отметить, что более чем в 90% случаев видовой состав уропатогенов выеденных в слизистой изначально и выявленных в моче после лечения совпадал. Контрольная цистоскопия выявила патологию слизистой у 30 (68,1%) больных. При осмотре через полгода наблюдалось усиление клинических проявлений заболевания и нарастание лабораторно-инструментальных признаков рецидива хронического цистита (табл. 2).

Таблица 2

Оценка результатов лечения больных с хроническим рецидивирующим _циститом 1а группы _

Критерии До лечения После лечения Через 3 месяцев Через 6 месяцев

«Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания», баллы 18,1±3,9 8,6±3,4* 12,1±3,1* 16,4±4,2*

Кол-во мочеиспусканий за сутки 12.3±1.2 8,8±1.6* 10,1±1,5* 11,7±1.8*

Кол-во ночных мочеиспусканий 1,5±0,5 1,2±0,4* 1,3±0,5* 1,3±0,4*

Число императивных позывов 0,8±0,5 . 0,4±0.1 * 0,6±0.2* 0.6±0,3*

Среднеэффективный объём мочевого пузыря, мл 127±11 196±15* 151±12* 132±14*

Патология слизистой, % 100 - 68.1 87,8

Лейкоцитурия, % 54,5 9 20,4 36,5

Бактериурия >103 КОЕ/мл, % 81,8 36,4 47,7 60,9

Рецидив заболевания, % - - 3 6

*-р< 0,001

В группу 16 вошло 87 пациенток с хроническим рецидивирующим бактериальным циститом, которые были пролечены методом внутри пузырного лекарственного электрофореза. При контрольном осмотре после завершения лечения (в среднем через 1 месяц) болевой синдром и ноктурия были купированы в 100% наблюдений, дизурия имела место у 6 (6,9%). По результатам ведения опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» у пациенток группы 16 суммарный балл после курса терапии был достоверно ниже начальных значений в 2,6 раза и составил 7.04 балла (р < 0,001). Число мочеиспусканий за сутки нормализовалось и составило 7,6±2,3, количество ночных

мочеиспусканий не превышало 0,9±0.5, императивных позывов - 0,3±0,1(р < 0.001). Среднеэффеюгивный объем мочевого пузыря увеличился до 207±18мл после курса лечения. Исследование мочи выявило лейкоцитурию у 6 пациенток (6,9%) и бактериурию у 7 (8 %), в остальных случаях изменений в анализах мочи не было. Также всем пациенткам 16 группы было проведено повторное бактериологическое исследование мочи, по результатам которого эрадикация возбудителя, наступила в 61 (70,2%) случае.

При использовании оригинальных электродов для проведения ВЛЭ развились лишь местные осложнения: транзиторная гематурия (2,3%) и воспаление уретры (3,4%). Осмотр места контакта кожи таза с электродом-трусами не выявил каких-либо реакций.

- При контрольном обследовании через 3 месяца наличие дизурических проявлений и болевого синдрома отметила 9 пациенток. 4 из них характеризовали свое состояние как клинический рецидив. Частота мочеиспусканий за сутки уменьшилась с 13,3±1,7 до 8,2±2,0, ночью до 0.7±0.3(р<0,05). Средний общий балл опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» у пациенток группы 16 после проведённой терапии был значимо меньше исходных значений в 2,3 раза и составил 7,95 балла (р < 0,001). Императивные позывы и эпизоды ургентного мочеиспускания встречались в 1,5 раза реже, чем до лечения (р < 0,001). Среднеэффективный объем мочевого пузыря составил 175±13мл (р < 0,001). Общий анализ мочи: лейкоцитурия у 8 пациенток (11,9%), бактериурия у 11 (12.6 %). Посев на флору в 12 случаях дал рост уропатогенов с уровнем общего микробного числа более 103. Контрольная цистоскопия выявила патологию слизистой у 22 (25,3%) больных.

Данная положительная тенденция сохранялась на протяжении более 6 месяцев после лечения (табл. 3).

Таблица 3

Оценка результатов лечения больных с хроническим рецидивирующим _циститом 16 группы___

Критерии До лечения После лечения Через 3 месяцев Через 6 месяцев

«Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания», баллы 18,3±4,2 7±3,7* 7,9±3,4* 8,3±3,2*

Кол-во мочеиспусканий за сутки 13,3±1,7 7,6±2,3* 8,2±2,0* 8,8±2,7*

Кол-во ночных мочеиспусканий 1,6±0,6 0,9±0,5* 0,7±0,3* 0,8±0,4*

Число императивных позывов 1,2±0,7 0,3±0,1* 0,6±0,3* 0,5±0,2*

Продолжение таблицы 3

Критерии До После Через Через

лечения лечения 3 месяцев 6 месяцев

Среднеэффективный объём мочевого пузыря, мл 128±13 207±18* 175±13* 181±12*

Патология слизистой, % 100 - 25,3 32,5

Лейкоцитурия, % 56.3 6,9 11.9 12

Бактериурия >10" КОЕ/мл, % 52 10,3 13,8 17

*-р<0,001

Таким образом, полученные данные говорят о важной роли в поддержании хронического бактериального цистита ИППП и наличия внутритканевой инфекции, что снижает эффективность пероральной терапии более чем в два раза. Предложенный способ внутрипузырного ионофореза позволяет осуществлять целевую доставку лекарственных средств, создав в слизистой достаточные для эрадикации концентрации антибактериальных средств. Вместе с тем нормализация эндоскопической картины приводит к значительному и длительному снижению клинических проявлений заболевания и уменьшению числа рецидивов. Минимальное количество побочных эффектов и устойчивая ремиссия заболевания делают внутрипузырный лекарственный электрофорез методом выбора при лечении пациенток с хроническим рецидивирующим циститом при выявлении внутритканевой флоры и неэффективности пероральной антибактериальной терапии.

При комплексном обследовании пациенток с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря главными проявлениям были боли как в надлонной области, так и в проекции уретры различной интенсивности, усиливающиеся перед началом микции и перед наступлением менструации. По результатам клинического анализа крови и мочи значимых изменений выявлено не было. В биохимических анализах крови изменений не отмечалось. Культуральное исследование мазков из уретры и шейки матки показало, что у большинства пациенток (50,8%) определяется как минимум одна урогенитальная инфекция, а у 26 больных ИППП была в анамнезе. Бактериологическое исследования проб мочи выявило уропатогенную флору в 5 случаях (8%). в остальных 58 (92%) - моча была стерильна. При цистоскопии у 100% больных на фоне нормальной слизистой определялись белесоватые участки неправильной формы размерами от 0,5 до 3,5см, возвышавшиеся над неизмененной слизистой в виде «талого снега». Гистологическое исследование биоптатов из очагов измененного уротелия в 53 (84,1 %) случаях выявило плоскоклеточную метаплазию (неороговевающий субтип). а в 10 (15.9 %) - плоскоклеточную метаплазию с явлениями

паракератоза. Полученные данные больных разных групп достоверно не различались (р < 0,05).

При контрольном обследовании пациенток группы 2а после проведения курса внутрипузырной терапии болевой и дизурический синдромы были полностью купированы у 18 (85,7%) пациенток; выраженные боли особенно перед началом микции продолжали беспокоить 1 (4,7%) больную. Средняя сумма баллов опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» достоверно снизилась в 2,2 раза и составил 8.4 балла (р < 0,001). Анализ дневников мочеиспускания показал снижение количества мочеиспусканий за сутки в 1,5 раза до 6,9 (р < 0,001), а числа ночных мочеиспусканий в 1,7 раза до 1,3 (р < 0,001) и императивных позывов в 1,9 раза (р < 0,001). Среднеэффективный объем мочевого пузыря вырос до 182±15мл после проведенного курса терапии.

При контрольном обследовании через 3 месяца 15 (71,4%) пациенток отметила значительное снижение дизурических проявлений, у 2 (9,5%) -клиническая картина вернулась к исходному состоянию. Частота мочеиспусканий уменьшилась с 10,4±2,7 до 8,1±2,0 (р<0,001). Среднеэффективный объем мочевого пузыря равнялся 171,7± 16.2мл (р<0,001). Средняя сумма баллов опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» у пациенток группы 2а после проведённого курса терапии был ниже начальных значений в 1,9 раза и составил 9,6 балла (р < 0,001). Императивные позывы и эпизоды ургентного мочеиспускания встречались в 1,5 раза реже, чем до лечения (р < 0,001). Контрольная цистоскопия, проведенная через 3 месяца после курса терапии, выявила участки лейкоплакии у 18 (85,7%) больных. Общий анализ мочи выявил лейкоцитурию у 3 (14,3%) пациенток. При исследовании мочи на флору в 2 случаях наблюдался рост уропатогенов с уровнем общего микробного числа более 10э. Контрольная цистоскопия выявила участки лейкоплакии у 18 (85,7%) больных. При обследовании через 6 месяцев отрицательная динамика продолжала сохраняться (табл. 4).

Таблица 4

Клиническая и инструментальная эффективность комплексного консервативного лечения пациенток с хроническим циститом и лейкоплакией

Критерии До лечения После лечения Через 3 мес. Через 6 мес.

«Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания», баллы 18,4±5,1 8,4±3,2* 9,63±4,1* 11,5±3,6*

Кол-во мочеиспусканий за сутки 10,45±2,7 6,9±1,8* 8,1±2,0* 8,8±2,7

Продолжение таблицы 4

Критерии До лечения После лечения Через 3 мес. Через 6 мес.

Кол-во ночных мочеиспусканий 2,2±1,2 1,35±0,9* 1,4±1,2* 1,7±1,5**

Кол-во императивных позывов 0,9±0.4 0,4±0,2* 0,5±0,3* 0,5±0.2*

Среднеэффективный объём мочевого пузыря, мл 136±15 213±21* 191±19* 149±18

Участки метаплазии, % 100 - 85,7 100

Лейкоцитурия. % - 4,7* 14,3* 23,8*

Бактериурия >10><5 КОЕ/мл, % - 4,7* 9,5* 9,5*

Клинический рецидив заболевания - - 2 5

*р < 0,001; **р< 0,05

Все пациентки с лейкоплакией мочевого пузыря, пролеченные методом плазмо-кинетической вапоризации (группа 26) после завершения курса реабилитационной терапии отметили субъективное улучшение своего состояния Болевой синдром были полностью купирован в 39 (93%) случаях, периодическое жжение и дискомфорт в области уретры продолжали беспокоить 2 (4 7%) больных, чувство тяжести над лоном 1 (2,3%) пациентку. Средняя сумма баллов опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» статистически значимо снизился и составил 4,65 балла (р < 0 001) Анализ дневников мочеиспускания показал уменьшение количества мочеиспусканий за сутки в 1,7 раза до 5,8 (р < 0,001), а числа ночных мочеиспусканий в 3,4 раза до 0,67 (р < 0,001) и императивных позывов в 2,5 раза (р < 0,001). Среднеэффективный объем мочевого пузыря достиг

242±31мл после проведенного курса терапии.

При контрольном обследовании через 3 месяца лишь у 3 больных периодически возникал дискомфорт области уретры, боли при мочеиспускании и внизу живота. Частота мочеиспусканий за сутки не превышала до 5,9±2,0 (р < 0 001) Среднеэффективный объем мочевого пузыря сохранился в пределах нормы и составил 227±24мл. Средняя сумма баллов опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания» у пациенток группы 26 после плазмо-кинетической вапоризации и последующей реабилитационной терапии был статистически ниже начальных значений в 3,7 раза и составил 5,03 ±3,6 балла (р < 0,001). Императивные позывы и эпизоды ургентного мочеиспускания встречались в 2,3 раза реже, чем до лечения (р < 0,00IX Контрольная цистоскопия выявила участки лейкоплакии в области

шейки мочевого пузыря у 2 (4,7%) больных.

Динамика основных клинических проявлений в течение полугода

наблюдения представлена в таблице 5.

Таблица 5

Клиническая и инструментальная эффективность лечения больных с хроническим циститом и лейкоплакией мочевого пузыря 26 группы

Критерии

До

лечения

После лечения

Через 3 мес.

Через 6 мес.

«Шкала симптомов тазовой боли, императивного учащенного мочеиспускания», баллы

18,6±5,3

4,6±3,3*

5±3,6*

5,3±4,1*

Кол-во мочеиспускании за сутки

9.8±2,5

5,8±1,2*

5.9±2,0*

Кол-во ночных мочеиспусканий

2,3±1,5

0,7±0,8*

0.8±0,7*

6,1±1,9*

0.9±0,7*

Кол-во императивных позывов

0,8±0,3

0,3±0,1*

0,4±0,2*

Среднеэффективный объём мочевого пузыря, мл

121±22 242±31

227±24*

0,4±0,2*

215±32*

Участки метаплазии, %

100

95,3

95,3

Лейкоцитурия, %

2,3*

Бактериурия >10x5 КОЕ/мл, %

4,6*

2,3*

Клинический рецидив заболевания

*р< 0,001

Таким образом, полученные данные комплексного обследования говорят о важной роли в развитии метаплазии переходного эпителия мочевого пузыря частых рецидивов хронического бактериального цистита и присоединения ИППП. Использование плазмо-кинетической вапоризации с последующим курсом восстановительной терапии позволяет добиться значительного и стойкого снижения клинических проявлений лейкоплакии мочевого пузыря. Важным является избавление больных от субстрата заболевания -плоскоклеточной метаплазии уротелия. Ни у одной пациентки мы не наблюдали вновь появившихся очагов лейкоплакии в месте ее вапоризации. Малая глубина проникновения плазменной энергии и ее относительно низкая температура позволяют удалять слой метапалзированного эпителия мочевого пузыря, не повреждая глубжележащие слои стенки. Уже через месяц после операции наступала полная регенерация нормального эпителия. Еще одним преимуществом данной методики является не только удаление измененной слизистой, но и одновременная эрадикация персистирущих там уропатогенов, что отразилось в низком уровне рецидивирования заболевания. В тоже время использование консервативного подхода практически никак не влияло на состояние слизистой, что проявлялось в более выраженной клинической симптоматике даже по завершению курса лечения. А при динамическом

наблюдении более чем в трети случаев приводило к клинико-лабораторному рецидиву хронического бактериального цистита.

На основании полученных данных обследования и результатов проведенного лечения . был предложен алгоритм ведения пациенток с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря (рис. 1).

Пациентка с хроническим бактериальным циститом' --+ "

Комплексное обследование

I

Гистологически подтвержденная. метаплазия уро гелия

Выявление внутритканевой флоры

I--

Неэффективность перорально^ антибактериальной терапии

-- 1

Плазмо-кинетическая валоризация

Внугрипузырный лекарственный '■.электрофорез

Комплексная восстановительная

Контрольный осмотр через 3 месяца пс>сле лечения

Клинико-лабораторный рецидив ■ заболевания

Отсутствий; жалоб и признаков воспаления

Динамическое наблюденне

Рис. 1 . Алгоритм лечения пациенток с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря.

Выводы

1. Комплексное обследование пациенток с хроническим бактериальным циститом, включающее микробиологическое исследование биоптатов слизистой мочевого пузыря и соскоба из уретры и шейки матки, достоверно выявило в 53,4% случаев внутритканевую бактериальную флору, а в 42,7% наличие инфекций, передающихся половым путем, что определяет неэффективность ранее проводимой терапии.

2. При наличии в биоптатах внутритканевой инфекции применение внутрипузырного лекарственного ионофореза позволяет повысить эффективность лечения до 87,4% и снизить количество рецидивов в два раза.

3. У пациенток с гистологически верифицированной лейкоплакией мочевого пузыря в 50,8% определяется как минимум одна инфекция, передающаяся половым путем, а у еще 41% больных она была в анамнезе.

4. При отсутсвии ответа на консервативную терапию метод плазмо-кинетической вапоризации является высокоэффективным подходом к лечению лейкоплакии мочевого пузыря, позволяющим снизить количество рецидивов в 10 раз.

5. Проведение курса комплексной послеоперационной восстановительной терапии после плазмо-кинетической вапоризации позволяет сократить сроки реабилитации до 1 месяца.

6. Дифференцированный подход к лечению пациенток с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря позволяет улучшить результаты лечения и снизить количество рецидивов у данной категории больных.

Практические рекомендации

1. На первом этапе при лечении пациенток с хроническим бактериальным циститом и лейкоплакией мочевого пузыря необходимо комплексное обследование, включающее тщательный сбор анамнеза, заполнение опросника «Шкала симптомов тазовой боли, императивного, учащенного мочеиспускания», дневника мочеиспускания, проведение гинекологического осмотра с взятием соскоба из уретры и шейки матки на ИППП, выполнение общелабораторного обследования с бактериологическим исследованием мочи. Обязательным этапом диагностики служит цистоскопия с биопсией слизистой мочевого пузыря для выявления внутрислизистой флоры и метаплазии уротелия.

2. Пациенткам с хроническим бактериальным циститом при выявлении внутритканевой инфекции и неэффективности пероральной антибактериальной терапии рекомендовано выполнение 5 процедур

внутрипузырного ионофореза от анода раствора: 60 мл физиологического раствора с 50 мл 1% раствора ципрофлоксацина (в случае чувствительности флоры), с добавлением раствора дексаметазона 0,4% - 4 мл, димексида 30%-10мл и раствора пентоксифиллина 2% - 5 мл (всего 130 мл). Затем 5 сеансов ионофореза уже от катода гепарина натрия в дозе 25 000 ЕД разбавленный 50 мл дистиллированной воды.

3. Больным с верифицированной лейкоплакией мочевого пузыря при отсутствии эффекта от комплексного консервативного лечения показано проведение плазмо-кинетической вапоризации измененной слизистой.

4. После проведения оперативного лечения в объеме плазмо-кинетической вапоризации всем пациенткам необходимо выполнение курса восстановительной терапии: антибиотикотерапия согласно определенной ранее чувствительности длительностью 10 дней; внутрипузырные инсталляции в режиме через день лекарственным раствором: гепарина натрия 25 000 ЕД, р-р гидрокартизона 2,5% - 2мл в 30 мл дистиллированной воды - №10; симптоматическое лечение: нестероидные противовоспалительные препараты, а-адреноблокаторы, иммуномодуляторы, гормональная терапия (пациенткам в пери- и менопаузальном периоде).

Публикации по теме диссертации

1. Разработка и клиническая апробация внутрипузырного электрода для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза / Е.С. Шпиленя, Н.Д. Кубин, А.И. Новиков, В.В. Протощак, АЛО. Шестаев, Г.Н. Пономаренко. С.Б. Петров // Актуальные вопросы урологии и гинекологии: материалы 5-й Городской научно-практической конференции, 17 декабря 2010г. - Санкт-Петербург, 2010. - С. 135-136.

2. Создание наружного электрода для проведения внутрипузырного лекарственного электрофореза / В.В. Протошак, Е.А. Андреев, A.B. Кукушкин, С.Б. Петров. Н.Д. Кубин, Е.С. Шпиленя, А.И. Новиков // Актуальные вопросы урологии и гинекологии: материалы 5-й Городской научно-практической конференции, 17 декабря 2010г. -Санкт-Петербург, 2010. - С. 112-114.

3. Применение внутрипузырного электрода для проведения лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря / В.В. Протошак, А.Ю. Шестаев, Е.А. Андреев, Н.Ю. Игловиков, A.B. Кукушкин, A.B. Рассветаев. С.Б. Петров, Н.Д. Кубин, Е.С. Шпиленя, а'И. Новиков // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. Медицина.-2011.- № 1. - С. 156-161.

4. Применение внутритканевого и внутрипузырного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря / А.Ю. Шестаев, Е.С. Шпиленя, В.В. Протощак, Н.Д. Кубин, Е.А. Андреев // Материалы

пленума правления Российского общества урологов, 7-9 сентября 201 Ii. -Кисловодск. 2011. - С. 144-145.

5. Пат. 101927 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Наружный электрод для проведения лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря/ Шестаев А.Ю., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Протощак В.В., Кубин Н.Д., Андреев Е.А.; заявитель и патентообладатель Протощак В.В. - № 2010130370/14; заявл. 28.09.10; опубл. 10.02.11, Бюл. № 4.

6. Пат. 101928 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Внутрипузырный электрод для проведения внутриорганного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря / Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Протощак В.В., Кубин Н.Д. Игловиков Н.Ю., Шестаев А.Ю.; заявитель и патентообладатель Протощак В.В. - № 2010129654; заявл. 15.07.10; опубл. 10.02.11, Бюл. № 4.

7. Разработка и клиническая апробация оригинальных электродов для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза при лечении заболеваний мочевого пузыря / Г.Н. Пономаренко, С.Б. Петров, А.И. Новиков, Е.С. Шпиленя, A.B. Кукушкин, П.А. Бабкин, А.Ю. Шестаев, В.В. Протощак, Д.В. Ковлен, Е.А. Андреев, Н.Ю. Игловиков, Н.Д. Кубин // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2011. - № 2. - С. 18-22.

8. Создание и клиническое использование оригинального наружного электрода для проведения внутриполостного лекарственного электрофореза в лечении заболеваний мочевого пузыря / В.В. Протощак, А.Ю. Шестаев, Е.А. Андреев. Н.Ю. Игловиков, A.B. Кукушкин, A.B. Рассветаев, С.Б. Петров. Н.Д. Кубин, Е.С. Шпиленя, А.И. Новиков // Вестник Военно-медицинской академии. - 2011. - № 1 (33). - С. 103-106.

9. Пат. 2466755 Российская Федерация, МПК A61N 1/04. Способ проведения внутриорганного лекарственного электрофореза при заболеваниях мочевого пузыря/ Шестаев А.Ю.. Кукушкин A.B., Бабкин П.А., Петров С.Б., Шпиленя Е.С., Протощак В.В., Кубин Н.Д., Андреев Е.А.; заявитель и патентообладатель Протощак В.В. - № 201015050780/14: заявл. 10.12.11; опубл. 20.11.12, Бюл. № 32.

Ю.Внутриполостной ионофорез в лечении хронического воспаления мочевого пузыря / Е.С. Шпиленя, Н.Д. Кубин // Материалы пленума правления Российского общества урологов, 6-8 ноября 2013г. - Москва, 2013.-С. 266.

11. Патогенетический подход к лечению лейкоплакии мочевого пузыря / Е.С. Шпиленя, Н.Д. Кубин // Вестник северо-западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. -2013. - Т.5. - № 1. - С. 63-67.

12.Применение внутрипузырного электрофореза в лечении хронического цистита / Е.С. Шпиленя, Н.Д. Кубин // Медицинский вестник Башкортостана. - 2013. - № 2. - С. 268-271.

13.Современный подход к лечению лейкоплакии мочевого пузыря / Е.С. Шпиленя, Н.Д. Кубин // Материалы пленума правления Российского общества урологов, 6-8 ноября 2013г. - Москва, 2013. - С. 267.

Используемые сокращения

ВЛЭ внутрипузырный лекарственный электрофорез ИППП инфекции, передающиеся половым путем ХБЦ хронический бактериальный цистит

Формат 60x84/16 Заказ № 748

Подписано в печать 13.11.13

Объем 1. пл. Тираж 100 экз.

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.