Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ведению больных с эндометриозом яичников, ассоциированным с бесплодием

На правах рукописи ' П

ПЕРФИЛЬЕВА Ольга Николаевна

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ С ЭНДОМЕТРИОЗОМ ЯИЧНИКОВ, АССОЦИИРОВАННЫМ С БЕСПЛОДИЕМ

14.01.01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 2 АПР 2015

005567603

Омск-2015

005567603

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Клинышкова Татьяна Владимировна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор, Обоскалова Татьяна Анатольевна

заведующая кафедрой акушерства и

гинекологии ГБОУ ВПО «Уральский

государственный медицинский

университет» Минздрава России

доктор медицинских наук, профессор, Кулешов Виталий Михайлович

профессор кафедры акушерства и

гинекологии педиатрического факультета

ГБОУ ВПО «Новосибирский

государственный медицинский

университет» Минздрава России

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « ЪЬ^Ж ^ 2015г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.065.01 при ГБОУ .ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ по адресу: 644043 г. Омск, ул. Ленина, д. 12.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ и на сайте http://omsk-osma.ru.

Автореферат разослан «^^Г 2015 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор , улп А.К. Чернышев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Женское бесплодие сохраняет статус ведущей медико-социальной проблемы (Клинышкова Т. В., 2006; Гаспаров А. С., Дубинская Е. Д., 2013; Gandhi A. R. et al., 2014). В последние годы наблюдается тенденция к увеличению распространенности гешшльного эндометриоза, в том числе среди женщин, не реализовавших репродуктивную функцию. По данным Росстата, заболеваемость женским бесплодием выросла с 524 до 672 на 100 тыс. женщин с 2009 по 2013 гг. К числу наиболее сложных форм бесплодия, с позиции восстановления фертильности, относится генитальный эндометриоз (Аксененко Д. В., 2010; Gupta S. et al., 2008; de Ziegler D„ Borghese В., Chapron C., 2010).

Сохраняется неоднозначность мнений о роли факторов, участвующих в развитии эндометриоза или являющихся его следствием: нарушение соотношения уровней половых гормонов, ведущих к ановуляции и/или недостаточности лютеиновой фазы; генетические аберрации; иммунологические нарушения (Адамян JI. В. и др., 2006; Мишиева Н. Г., 2008; Ярмолинская М. И., 2009; Евтушенко И. Д. и др., 2013; Bohler H. С. et al., 2007; Guo S. W., 2009). При наличии сведений об отдельных параметрах овариального резерва отсутствуют данные по его комплексной оценке, сохраняется противоречивость мнений по исходному состоянию овариального резерва при эндометриозе яичников (Hwu Y. V. et al., 2011; Kitajima M. et al., 2011; Streuli I. et al., 2012). Неоднозначно мнение по поводу маркеров овариального резерва у женщин с бесплодием в зависимости от тяжести эндометриоза яичников (Campos С. S. et al., 2010; Pacchiarotti A. et al., 2014). Недостаточно данных, освещающих эхографические параметры резерва, включая число антральных фолликулов и гемодинамику в яичниковых артериях у инфертильных женщин в зависимости от тяжести процесса и размера эндометриом (Назаренко Т. А., 2008; Younis J. S. et al., 2007; Qiu J. J. et al., 2012).

При эндометриозе яичников не получено убедительных доказательств преимущества хирургического лечения в восстановлении фертильности, отсутствует единое мнение по вопросам гормонотерапии (Kennedy S. et al., 2005; Littman E. et al., 2005; Koch J. et al., 2012). Эффективность восстановления естественной фертильности при эндометриозе яичников составляет 20-53%, а по данным ВРТ не превышает 16,7-33,3% (Боровкова JI. В., 2004; Горский С. Л., 2010; Краснопольская К. В. и др., 2012; Gandhi A. R. et al., 2006; Hou Z. et al., 2013). Учитывая высокую частоту редукции овариального резерва при хирургическом лечении эндометриом, намечается изменение тренда в пользу

консервативного подхода к лечению эндометриоза яичников (Ruiz-Flores F. J., Garcia-Velasco J. A., 2012; Psaroudakis D. et al., 2014).

Степень разработанности темы. Ограничены сведения об использовании современных неинвазивных методов диагностики эндометриоза яичников (Inagaki J. et al., 2011; Reis F. M. et al., 2012; Gajbhiye R. et al., 2012; Akiyama I. et al., 2013). Среди биохимических маркеров овариального резерва (АМГ, ингибин В) актуальным является изучение активина А, относящегося к группе пептидов, вырабатываемых в яичнике, уровень которого подвергается изменениям при эндометриозе яичников (Florio P. et al., 2003; Tiemey Е. P., Giudice L. С., 2004; Stoikos С. J. et al., 2010; Li H., Huang F„ 2010). В соответствии с международным консенсусом по эндометриозу (2013) и отечественными рекомендациями (2013) признается целесообразность эмпирической терапии с целью сохранения овариального резерва при отсутствии на сегодняшний день данных по ее эффективности (Гаспаров А. С. и др., 2014).

Цель - улучшение результатов лечения больных с эндометриозом яичников, ассоциированным с бесплодием, путем совершенствования диагностического подхода и врачебной тактики ведения.

Задачи исследования:

1. Определить клинико-лабораторные особенности течения эндометриоза яичников у пациенток с бесплодием.

2. Проанализировать ультразвуковые и биохимические показатели овариального резерва у пациенток с эндометриозом яичников и бесплодием.

3. Провести сравнительный анализ результатов исследования биохимических маркеров овариального резерва при эндометриозе яичников у пациенток с бесплодием до и после хирургического лечения.

4. Оценить уровень сывороточного эстрадиола и активина А при эндометриозе яичников у пациенток с бесплодием.

5. Оценить эффективность лечения пациенток с эндометриозом яичников, ассоциированным с бесплодием, на основании частоты наступления беременности.

Научная новизна. При проведении комплексной оценки биохимических и эхографических показателей овариального резерва установлено отсутствие негативного влияния эндометриоза яичников на овариальный резерв у неоперированных инфертильных пациенток относительно пациенток с опухолевидными образованиями яичников неэндометриоидной природы и здоровых женщин. Увеличение размеров эндометриомы яичника коррелирует со снижением числа антральных фолликулов в пораженном яичнике. Определено негативное влияние хирургического лечения эндометриоза

4

яичников на состояние овариапьного резерва (повышение ФСГ, снижение ингабина В и AMT), с тенденцией к снижению активина А. У инфертильных пациенток с эндометриодными кистами яичников размером более Зсм, установлено повышение уровня сывороточного эстрадиола относительно контроля в отличие от меньшего размера эндометриом, корреляция гиперэстрадиолемии и размера эндометриомы, уровня эстрадиола и активина А. Доказана эффективность эмпирической терапии при эндометриозе яичников с целью восстановления фертильности. Установлено, что у пациенток с эндометриозом яичников частота наступления беременности зависит от возраста женщин и наличия рецидивирующей формы заболевания.

Практическая значимость. Определено клиническое значение маркеров овариального резерва (ФСГ, АМГ, ингибина В), включая уровень активина А, для определения тактики ведения инфертильных пациенток с эндометриозом яичников. С целью восстановления репродуктивной функции предложен алгоритм дифференцированного ведения пациенток с бесплодием в зависимости от размера эндометриомы, уровня показателей овариального резерва, наличия рецидивирующей формы эндометриоза яичников. Установлено, что эмпирическая терапия диеногестом пациенток с бесплодием и эндометриомой яичника до Зсм и двухэтапная схема хирургического лечения с последующей гормональной терапией сопровождаются восстановлением фертильности в 46,2% и 45,8% случаев соответственно.

Методология и методы исследования. Для достижения поставленной цели проведено проспективное сравнительное исследование для определения исходного состояния гормонального профиля инфертильных пациенток с эндометриозом яичников; оценка влияния размеров эндометриомы, хирургического лечения (цистэктомия) при эндометриозе яичников на состояние овариального резерва. Проведен анализ базального уровня сывороточных гипофизарных и яичниковых гомонов, а также эхографических данных (числа антральных фолликулов и индекса резистентности в яичниковых артериях) в зависимости от размеров эндометриомы с применением статистических методов исследования. Полученные данные послужили основой для разработки дифференцированного подхода к лечебной тактике ведения пациенток с бесплодием с целью профилактики редукции овариального резерва: эмпирическая (органосохрашпощая) гормональная терапия и двухэтапное (хирургическое и гормональное) лечение с учетом влияния совокупности факторов (возраста, рецидивирующей формы, размеров эндометриомы и параметров овариального резерва). На основании наблюдения проведена оценка эффективности лечения по факту наступления беременности.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Комплексное изучение маркеров овариального резерва у инфертидьных пациенток с эндометриомами яичников свидетельствует об отсутствии изменений гормональных маркеров резерва в сравнении с пациентками без эндометриоза, но в отличие от пациенток, подвергшихся цистэктомии (уни-, билатеральной) по поводу эндометриоза.

2. Для инфертильных пациенток с эндометриоидными кистами яичников более 3 см характерно снижение числа антральных фолликулов на фоне гиперэстрадиолемии, коррелирующей с уровнем сывороточного активина А, в отличие от пациенток с меньшими размерами эндометриом.

3. Дифференцированный подход к проведению эмпирической и двухэтапной схемы лечения инфертильных пациенток с эндометриоидными кистами яичников с учетом размеров кисты, овариального резерва и рецидивирующей формы заболевания сопровождается восстановлением фертильности в 46,2% и 45,8% случаев соответственно.

Внедрение результатов исследования в практику. Полученные результаты научных исследований внедрены в работу гинекологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Омск-Пассажирский», в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии последипломного образования ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на XIV Всероссийском научном форуме «Мать и дитя» (Москва, 2013);

VIII Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2014); Всероссийском конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья» (Москва, 2014); Международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы и перспективы развития медицины» (Омск, 2014); VII Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Геленджик, 2014); научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны женского здоровья» (Омск, 2014);

IX Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2015).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных

работ, пять из которых в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК для публикации материалов диссертационных работ.

Личный вклад. Автором лично проведен отбор и анализ отечественной и зарубежной литературы, проведены консультативные приемы пациенток с интерпретацией результатов клинико-лабораторного обследования и анализа дифференцированного лечения с оценкой восстановления репродуктивной функции. Формирование базы данных для статистической обработки, анализ

6

полученных результатов, представление результатов исследования в научных публикациях, написание и оформление рукописи диссертации осуществлялись соискателем лично.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 таблицами, 33 рисунками. Библиографический указатель содержит 76 отечественных и 157 иностранных источников.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Работа выполнена на базе гинекологического отделения НУЗ «Отделенческая клиническая больница на станции Омск-Пассажирский» (главный врач - д.м.н. А. А. Кабанов), являющегося клинической базой кафедры акушерства и гинекологии ПДО ГБОУ ВПО «Омский государственный медицинский университет» Минздрава РФ (зав. кафедрой - д.м.н. Е. Н. Кравченко), ООО «Клиника доктора Шаталовой. Гинекологическая эндокринология и репродукция» (главный врач - В. В. Шаталова), ООО «КДЛ ОМТЕСТ» (директор - к.м.н. Н. Г. Гордиенко), ООО КДЦ «Ультрамед» (директор - В. Н. Тодоренко), БУЗОО «Клинический диагностический центр» (главный врач - Н. И. Орлова) с 2012 по 2014 гг.

Методом целенаправленного отбора обследовано 142 пациентки в возрасте от 19 до 40 лет с эндометриоидными кистами яичников (ЭКЯ) в рамках проспективного сравнительного исследования (рисунок 1). Количество пациенток, необходимых для исследования, было рассчитано с помощью приложения 81а1Са1с программы ЕрПпРэ (версия 6). Основную группу составили 78 пациенток с ЭКЯ на фоне бесплодия. В зависимости от распространенности эндометриоза яичников выделено две группы: 1-я основная группа - 64 пациентки с односторонними ЭКЯ; 2-я основная группа - 14 пациенток с двусторонними ЭКЯ. В зависимости от размера односторонней ЭКЯ выделено две группы: 1А основная группа - 37 пациенток с ЭКЯ менее 3 см; 1Б основная группа - 27 пациенток с ЭКЯ более 3 см.

Группу сравнения составили пациентки с опухолевидными образованиями яичников неэндометриоидной природы (п=20). Группу контроля составили женщины фертильного возраста без нарушения репродуктивного здоровья (п=67), которые разделены на две группы в зависимости от задач исследования: изучение биохимических маркеров овариального резерва (п=34); исследование ультразвуковых маркеров овариального резерва (п=33).

Критерии включения больных в 1-ю основную группу, репродуктивный возраст, бесплодие, односторонние ЭКЯ, отсутствие сочетанных факторов бесплодия (трубно-перитонельный, маточный, мужской). Критерии включения больных во 2-ю основную группу: репродуктивный возраст, бесплодие, двусторонние ЭКЯ, отсутствие сочетанных факторов бесплодия.

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Критерии включения больных в 1А основную группу, репродуктивный возраст, бесплодие, ЭКЯ менее 3 см, отсутствие сочетанных факторов бесплодия. Критерии включения больных в 1Б основную группу. репродуктивный возраст, бесплодие, ЭКЯ более 3 см, отсутствие сочетанных факторов бесплодия. Критерии включения женщин в группу сравнения: репродуктивный возраст, отсутствие оперативного вмешательства на яичниках в анамнезе, отсутствие ЭКЯ, отсутствие бесплодия. Критерии исключения из исследования: трубно-перитонеальный, маточный факторы бесплодия, мужское бесплодие, отсутствие ЭКЯ, наличие злокачественных новообразований женских половых органов, отказ пациентки от участия в предлагаемом исследовании.

В диагностический комплекс (включая жалобы, данные общего и акушерско-гинекологического анамнеза) входили результаты исследования базального уровня гипофизарных, яичниковых гормонов, гормонов щитовидной железы - ФСГ, ЛГ, Е2, АМГ, ингибин В, активин А, пролактин, ТТГ, антитела к микросомальной тиреопероксидазе в сыворотке крови методом ИФА (ELISA); количественное определение антиовариальных антител; онкомаркера CA 125; УЗИ органов малого таза, молочных желез, щитовидной железы, а также традиционные методы обследования бесплодной пары. Эндоскопическое исследование (лапароскопия, гистероскопия, хромогидротубация) выполнялось в гинекологическом отделении НУЗ «ОКБ на станции Омск-Пассажирский» (зав. отделением - к.м.н. Н. Б. Фролова), включая гистологическое исследование биоптатов ткани яичника и эндометрия (зав. отделением - Н. П. Чернышева).

Статистический анализ. Биометрический анализ осуществлялся с использованием пакета STATISTICAL и возможностей программы Microsoft Excel. Во всех процедурах статистического анализа критический уровень значимости р принимался равным 0,05. Проверка нормальности распределения производилась с использованием критерия Шапиро-Уилки (Петри А., Сэбин К., 2003), проверка гипотез о равенстве генеральных дисперсий - с помощью F-критерия Фишера. Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте в виде M±SE, где М - среднее выборочное, SE -стандартная ошибка среднего (Лапач С. Н., 2000; Голева О. П., 2001). При распределении значений в ряду, отличном от нормального, указывались медиана (Р50), 25-й процентиль (Р25) и 75-й процентиль (Р75) (Гланц С., 1998). При анализе таблиц сопряженности оценивались значения статистики хи-квадрат (%2) либо значения 21 статистики Кульбака, которая рассматривалась как непараметрический дисперсионный анализ (Закс Л., 1976). Направление и силу связи между явлениями определяли с помощью

9

коэффициента Спирмена (г5). Для проверки статистических гипотез использовались непараметрические критерии: для сравнения количественных данных двух связанных групп - критерий ранговых знаков Вилкоксона (Т), количественных данных двух независимых групп - и-критерий Манна-Уитни, количественных данных более чем двух групп - критерий Краскела-Уоллиса (Н) с дальнейшей детализацией различий критерием Данна.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ клинических особенностей эндометриоза яичников у

инфертильных пациенток (средний возраст 30,53±0,59 лет) свидетельствовал о преобладании первичного бесплодия (71,8%). Средний стаж бесплодия составил 2,0 (1,0; 5,0) года при общей длительности от 1 до 13 лет. Первичное бесплодие доминировало независимо от распространенности эндометриоза (р=0,05). Установлены корреляционные связи между бесплодием и распространенностью эндометриоза яичников (г3=-0,52; р=0,000), ЭКЯ и длительностью бесплодия (г3=+0,15; р=0,041).

Дисменорея с периода менархе чаще встречалась у пациенток основной группы (59%) по отношению к группе сравнения (30%) (х2=5,37; р=0,021). Указание на хронический сальпингоофорит наблюдалось в 25,6% случаев при отсутствии подтверждения сальпингита на следующем эндоскопическом этапе обследования. У каждой пятой пациентки основной группы (19,2%) выполнено хирургическое лечение в объеме цистэктомии по поводу ЭКЯ в прошлом, из которых 86,7% имели первичное бесплодие. В зависимости от распространенности эндометриоза яичников и размера ЭКЯ частота рецидивирования эндометриоза не имела статистически значимых различий (р>0,05). Длительность периода между оперативным лечением в анамнезе и рецидивом ЭКЯ на этапе включения в исследование колебалась от 1 года до 18 лет. Средняя длительность эндометриоза яичников у пациенток основной группы составила 2,5 (1,0; 6,0) года, не имея различий в зависимости от распространенности эндометриоза и размера кисты (р>0,05).

По результатам ультразвукового исследования органов малого таза у неоперированных пациенток основной группы диагностированы ЭКЯ размером от 10 до 120 мм преимущественно с односторонней локализацией (82%) и одинаковой частотой эндометриом размерами менее Зсм и более Зсм. Для уточнения УЗ-параметров овариального резерва обследовано 36 инфертильных пациенток с ЭКЯ без хирургического лечения в прошлом. Дана оценка числа антральных фолликулов (ЧАФ) на стороне поражения и в контрлатеральном яичнике, индекса резистентности (ИР) в яичниковых артериях. При одностороннем эндометриозе яичника (1-я основная группа) отмечалось

ю

снижение ЧАФ до 6 (0; 10) фолликулов, в контрлатеральном яичнике ЧАФ оставалось без изменений (10 (7; 10) фолликулов) (р=0,001) (таблица 1). При двусторонних ЭКЯ (2-я основная группа) наблюдалось снижение ЧАФ до 7 (5; 7) фолликулов в правом и 7 (3; 8) фолликулов в левом яичниках при отсутствии различий по отношению к группам сравнения (р>0,05).

Таблица 1 - Число антральных фолликулов в яичниках и индекс резистентности в яичниковых артериях при одно-, двусторонних эндометриомах

Показатель 1-я основная группа (п=2б) 0) 2-я основная группа (п=10) (2) Группа контроля(п=33) (3) Pl-2 Pl-Э Рм

ЧАФ (правый и левый яичиик) (Р50 (Р25; 75)) 6(0; 10)* 7 (5; 7) и 7(3; 8) 10 (7; 10) и 9(7; 10) 0,136 0,001 0,470

Н=12.58; d=0.002

ИР (правый и левый яичник) (М±БЕ) 0,71 ±0,03* 0,67±0,04 и 0,56±0,04 0,57±0,01 и 0,58±0,01 0,009 0,000 0,144

Н=24,69; р=0,000

Примечание - »число антральных фолликулов и индекс резистентности на стороне поражения.

При увеличении размера ЭКЯ установлены более выраженные изменения ЧАФ на стороне поражения (таблица 2). ЧАФ в пораженном яичнике при ЭКЯ более 3 см (1Б основная группа) снижалось до 4 (0; 10) фолликулов, что было в 2,5 раза ниже по отношению к контролю (р=0,023). ЧАФ в яичнике при ЭКЯ менее 3 см (1А основная группа) составило 7 (6; 10) фолликулов на стороне поражения, не имея различий с группами сравнения (р>0,05). Снижение ЧАФ коррелировало с размерами (увеличением) ЭКЯ (для правого яичника г5=-0,45; р=0,000; для левого яичника г3=-0,44; р=0,000).

Таблица 2 - Число антральных фолликулов в яичниках и индекс резистентности в яичниковых артериях в зависимости от размера эндометриомы

Показатель 1А основная группа(п=26) (1) 1Б основная группа(п=10) (2) Группа контроля(п=33) (3) Pl-2 Ры Р23

ЧАФ (Р50 (Р25; 75)) 7(6; 10) 4 (0; 10) 10(7; 10) 0,760 0,057 0,023

Н=12,42; р=0,002

ИР (M±SE) 0,74±0,02 0,62±0,03 0,57±0,01 и 0,58±0,01 0,001 0,000 0,211

Н=30,75; р=0,000

При изучении гемодинамики установлено повышение ИР в яичниковых артериях независимо от распространенности эндометриоза и размера ЭКЯ

относительно здоровых пациенток (р<0,05) (таблицы 1, 2). Среднее значение ИР в яичниковой артерии на стороне поражения в 1-й основной группе составило 0,71±0,03, в контрлатеральном яичнике - 0,69±0,05, что значимо выше по отношению к группам сравнения (р<0,05). Среднее значение ИР в яичниковой артерии у пациенток 1А основной группы (0,74±0,02) было выше в сравнении с группами исследования (р<0,05). Полученные данные находят подтверждение относительно снижения ЧАФ на фоне повышения ИР в исследованиях И. А. Озерской (2005), И. Ю. Шуляк (2009), Я. Ашсю и соавт. (2012).

Гормональный профиль пациенток с ЭКЯ до хирургического лечения

оценивали в сравнении со здоровыми женщинами репродуктивного возраста без нарушения фертильности и функциональными кистами яичников (таблица 3).

Таблица 3 - Сравнительный анализ базального уровня гипофизарных и яичниковых гормонов до хирургического лечения (Р50 (Р25; Р75))_

Показатель Основная группа (п=34) (1) Группа сравнения (п=20) (2) Группа контроля (п=33) (3) Н-критерий, p-level Pl-3 Pl-2

ФСГ, мМЕ/л 5,8 (4,8; 6,8) 5,5 (4,9; 6,6) 5,2 (4,6; 6,0) Н=0,50; р=0,779 - -

ЛГ, мМЕ/л 6,0 (4,9; 7,9) 4,0 (3,5; 4,8) 5,0 (3,6; 6,4) Н=5,70; р=0,041 0,188 0,017

Эстрадиол, пмоль/л 203,5 (161,0; 320,0) 152,5(113,0; 190,5) 136,0 (97,0; 203,8) Н=5,10; р=0,078 0,058 0,054

Ингибин В, пг/мл 95,5 (76,0; 136,5) 97,1 (76,2; 119,5) 98,9 (77,4; 116,3) II-0,94; р=0,626 - -

Активин А, пг/мл 134,1 (108,2; 155,1) 114,8(104,0; 117,2) 117,0(104,9; 132,3) Н=1,06; р=0,589 - -

АМГ, нг/мл 2,7 (1,2; 5,1) 3,0 (2.5; 3,5) 3,7(1,9; 4,7) Н=0,32; р=0,853 - -

Пролактин, МЕ/мл 342,2 (240,6; 407,7) 265,0 (258,9; 271,1) 511,6(354,4; 648,5) Н=5,62; р=0,060 - -

ттг, мкМЕ/мл 1,4(0,9; 2,3) 1,4 (1,3; 2,5) 1,9 (1,1;2,8) Н=1,64; р=0,439 - ■ -

AT ТПО, МЕ/мл 0,3 (0,3; 12,7) 0,3 (0,3; 0,3) 0,3 (0,3; 0,6) Н=1,06; р=0,588 - -

У неоперированных пациенток основной группы по отношению к группам исследования отсутствуют существенные изменения уровня ФСГ, ЛГ, АМГ, ингибина В, активина А (р>0,05), что не противоречит данным литературы (Campos С. S. et al., 2010; Stoikos С. J., 2010; Reis F. M., 2012; Kim J. Y. et al., 2013). В зависимости от распространенности эндометриоза и размера ЭКЯ также не установлено различий по уровню ФСГ, ЛГ, АМГ и активина А

(р>0,05), но обращает внимание более низкий уровень ингибина В при двусторонних ЭКЯ (на 39,3%, р=0,036) в сравнении с односторонними (рисунок 2). Выявлены корреляционные связи между уровнем AMT и возрастом (iy=-0,32; р=0,008), уровнями АМГ и ингибина В (rs=+0,52; р=0,006).

В основной группе в сравнении с контролем и группой сравнения наблюдалась тенденция к повышению уровня Е2 (на 33,2% и 25,1% соответственно, р=0,05). Учитывая общеизвестный факт повышения Е2 при эндометриозе, проведен сравнительный анализ его уровня в зависимости от распространенности эндометриоза и размера ЭКЯ. Независимо от размера ЭКЯ (1А и 1Б основные группы) отмечалось повышение уровня Е2 относительно контроля (р<0,05) с более высоким уровнем Е2 при ЭКЯ более Зсм (на 49%, р=0,033), уровень Е2 коррелировал с увеличением размера ЭКЯ (rs=+0,43; р=0,045) (рисунок 3). По результатам корреляционного анализа установлена взаимосвязь между уровнем Е2 и уровнем активина А (rs=+0,55; р=0,028), что согласуется с данными экспериментального исследования (Trombly D. J., 2009).

180,0 160,0 140,0 120,0 100,0 80,0 60,0 40,0 20.0 0,0

1123 оя. Q

68,2* 1 —

1-я 2-я Группа

основная основная контроля группа группа

Рисунок 2 - Уровень ингибина В до хирургического лечения при одно-, двусторонних эндометриомах Обозначения на рисунке: *р<0,05 при сравнении с 1-й основной группой.

1 А основная 1 Б основная Группа группа группа контроля

Рисунок 3 - Уровень эстрадиола до хирургического лечения в зависимости от размера

эндометриомы

Обозначения на рисунке: *р<0,05 при сравнении с группой контроля.

Гормональный профиль пациенток с ЭКЯ до и после хирургического лечения. Установлено повышение ФСГ (на 25%, р=0,009) при снижении ингибина В (р=0,033) у пациенток основной группы по отношению к его дооперационному уровню, с более высокими показателями ФСГ (на 33,3%, р=0,0001) в сравнении с группой контроля (рисунки 4, 5, таблица 4).

Рисунок 4 - Уровень ФСГ до и после Рисунок 5 - Уровень ингибина В до хирургического лечения и после хирургического лечения

Выявлено снижение АМГ (на 52%, р=0,004) после цистэктомии у пациенток основной группы в сравнении с его дооперационным уровнем и более низким АМГ (на 56,7%, р=0,0002) в сравнении с контролем (таблица 4, рисунок 6).

Таблица 4 - Сравнительный анализ базального уровня гипофизарных и яичниковых гормонов до и после хирургического лечения (Р50 (Р25; Р75))

Показатель Основная группа до операции(п=34) (1) Основная группа после операции (11=34) (2) Группа контроля (п=33) (3) Pl-2 Рм

ФСГ, мМЕ/л 5,8 (4,8; 6,8) 7,8(5,2; 10,1) 5,2 (4,6; 6,0) 0,009 0,000

ЛГ, мМЕ/л 6,0 (4,9; 7,9) 6,0 (3,6; 7,6) 5,0 (3,6: 6,4) 0,535 0.379

Эстрадиол, пмоль/л 203,5 (161,0; 320,0) 186,5(132,0; 345,0) 136,0 (97,0; 203,8) 0,567 0,389

Ипгибин В, пг/мл 95,5 (76,0; 136,5) 84,2 (45,8; 95,9) 98,9 (77,4; 116,3) 0,033 0,132

Активин А, пг/мл 134,1 (108,2; 155,1) 108,3 (93,8; 118,8) 114,8(104,0; 117,2) 0,065 0,678

АМГ, нг/мл 2,7 (1Д; 5,1) 1,3 (0,7; 1,7) 3,0 (2,5; 3,5) 0,004 0,000

Наблюдалась тенденция к снижению уровня активина А (на 19,2%, р=0,065), в сравнении с его исходным уровнем (рисунок 7).

а а;,"

Рисунок 6 - Уровень АМГ до и после Рисунок 7 - Уровень активина А до и хирургического лечения после хирургического лечения

В зависимости от тяжести эндометриоза установлено более выраженное повышение ФСГ при одно-, двусторонних ЭКЯ в сравнении с контролем (в 1-й основной группе - на 28,8%, р=0,0002; во 2-й основной группе - на 39,5%, р=0,040); снижение АМГ в обеих группах (в 1-й основной группе - на 62,2%, р=0,0016; во 2-й основной группе - на 89,2%, р=0,0024), более выраженное после 2-сторонней цистэктомии (на 71,4%, р=0,034) (рисунки 8, 9).

14,0 Й12.0 |ю,о 8,0

Ь 6-°

4,0 2,0 0,0

7,3

5,2

ЧН

5,0 4,5 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 -1,0 -0,5 0,0

I

,4

.0,4^

3,7

1 -я основная 2-я основная группа группа

Группа контроля

1-я основная2-я основная Группа группа группа контроля

Рисунок 9 - Уровень АМГ после хирургического лечения

Рисунок 8 - Уровень ФСГ после хирургического лечения Обозначения на 8, 9 рисунках: *р<0,05 при сравнении с группой контроля.

В зависимости от размера ЭКЯ (1А и 1Б основные группы) отмечалось снижение АМГ (на 62,2%, р=0,005 и на 70,3%, р=0,021 соответственно) в обеих группах относительно контроля (рисунок 10); снижение ингибина В в обеих группах относительно контроля с более выраженным снижением при ЭКЯ более Зсм (на 83,2% и 85,2% относительно 1А основной группы и контроля соответственно, р<0,05) (рисунок 11). Установлено повышение ФСГ в 1А основной группе (на 33,3%, р=0,005) относительно контроля.

5,0

ч Е 4,0

= 3.0

2,0

и

1,0

<

0,0

' 3,7

гЬ 1,4 г+н 1,1 *

1

1 А основная 1 Б основная Группа группа группа контроля

^20,0 -§00,0 -

= 80,0 -щ

= 60,0 >0 40,0

В 20,0

98,9

86,9

14,6*

ь ё

1 А основная 1 Б основная Группа группа группа контроля

Рисунок 11 - Уровень ингибина В после хирургического лечения

Рисунок 10 - Уровень АМГ после хирургического лечения Обозначения на 10, 11 рисунках: *р<0,05 при сравнении с группой контроля.

Уровни ЛГ и Е2 после цистэктомии не подвергались существенным изменениям независимо от распространенности эндометриоза и размера ЭКЯ (р>0,05).

Таким образом, у инфертильных пациенток с ЭКЯ после хирургического лечения более подвержены изменениям уровни ФСГ, ингибина В и АМГ с наибольшим снижением ингибина В и АМГ при двусторонних ЭКЯ и эндометриоме более Зсм, что согласуется с данными в ряда авторов (И.аГй Р. е1 а!., 2012; СеКк И.О. е! а1., 2012; А1Ьога Б. е1 а1., 2014).

Результаты лечения. Проведен многосторонний анализ частоты наступления беременности (ЧНБ) у инфертильных пациенток с ЭКЯ в зависимости от дифференцированной тактики ведения данного контингента больных, распространенности эндометриоза, размера ЭКЯ, а также от исходов лечения. В зависимости от дифференцированной тактики ведения пациенток, которая определялась размером ЭКЯ, наличием рецидивирующей формы эндометриоза, исходным уровнем ФСГ, ингибина В и АМГ, из основной группы выделено две группы пациенток (рисунок 12).

Рисунок 12 - Алгоритм дифференцированного ведения инфертильных пациенток с эндометриоидными кистами яичников

1-я группа (п=13) получала гормональное лечение диеногестом 2 мг по стандартной схеме в течение 6 месяцев (эмпирическая терапия); 2-я группа (п=48) проводила двухэтапное лечение (хирургическое лечение с последующей гормональной терапией в очередном цикле с использованием агонистов Гонадотропин-рилизинг гормона, диеногеста, комбинированных оральных контрацептивов по схеме). На этапе лечения основная группа включала 61 пациентку ввиду изменения репродуктивных планов, несоблюдения схемы лечения, включая отказ от экстракорпорального оплодотворения.

В соответствие с дифференцированной тактикой ведения разработаны дополнительные критерии включения в исследование. Критерии включения в 1-ю группу: первичная ЭКЯ менее Зсм; рецидивирующая ЭКЯ менее Зсм; сниженный овариальный резерв (ФСГ более 8,08 мМЕ/мл, АМГ менее 1,00 нг/мл, ингибин В менее 45,0 пг/мл); нормальный овариальный резерв и отказ от оперативного лечения. Критерии включения во 2-ю группу: первичная ЭКЯ размером более Зсм; рецидивирующая ЭКЯ размером более Зсм; нормальный овариальный резерв.

Эффективность лечения в группах оценивалась по ЧНБ (спонтанной) в течение 6 месяцев после завершения эмпирической терапии и 12 месяцев после окончания комбинированного лечения.

В зависимости от дифференцированной тактики ведения инфертильных пациенток с ЭКЯ кумулятивная ЧНБ в течение 6 месяцев после эмпирической терапии ввиду более активной тактики ведения с учетом снижения овариапьного резерва и возраста женщин составила 46,2% (6/13) случаев (рисунок 13). Кумулятивная ЧНБ у прооперированных пациенток в течение 12 месяцев после комбинированного лечения составила 45,8% (22/48) случаев.

Рисунок 13 — Удельный вес частоты наступления беременности у пациенток 1-й и 2-й групп в зависимости отдифференцированной тактики ведения

В зависимости от распространенности эндометриоза кумулятивная ЧНБ у пациенток с односторонними ЭКЯ (1-я основная группа) составила 46,9% (23/49) случаев, у пациенток с двусторонними ЭКЯ (2-я основная группа) -41,7% (5/12) случаев (/~'-0,30; р=0,585). В зависимости от размеров односторонней ЭКЯ кумулятивная ЧНБ у пациенток 1А основной группы (14/30) в сравнении с 1Б основной группой (9/19) не имела различий, составив 46,7% и 47,4% случаев соответственно (^2=0,00; р=0,962).

Итак, у пациенток с ЭКЯ и бесплодием (1-я и 2-я группы), 80,3% (49/61) из которых имели односторонний процесс, кумулятивная ЧНБ составила 45,9% (28/61) случаев: спонтанная беременность - 64,3%/18 случаев, ЧНБ после экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) -35,7%/10 случаев (рисунок 14).

Рисунок 14 — Удельный вес кумулятивной частоты наступления беременности у пациенток 1-й и 2-й групп

В зависимости от исходов восстановления фертильности после завершения терапии проведен анализ факторов, сопровождающих течение эндометриоза яичников, у пациенток с отсутствием беременности (таблица 5).

Таблица 5 - Характеристика восстановления репродуктивной функции у инфертильных пациенток с эндометриозом яичников

Показатель I группа беременность «+» (п=28) 11 группа беременность «-» (п=33) Критерий / Р

Возраст женщин более 30 лет 7 23 12,11 0,0005

Длительность бесплодия более 2 лет 10 13 0,09 0,768

Рецидивирующая форма эндометриоза яичников 3 12 5,37 0,0204

Сниженный овариальный резерв* 6 10 0,62 0,432

*ФСГ более 8,08 мМЕ/мл, ингибин В менее 45 пг/мл, АМГ менее 1нг/мл

При отсутствии беременности у пациенток с эндометриозом яичников после лечения, установлено преобладание женщин в возрасте старше 30 лет (в 2,8 раз), преобладание рецидивирующей формы эндометриоза яичников в анамнезе

(в 3,4 раза) и снижение овариального резерва (в 1,4 раза) по отношению к пациентками с благоприятным исходом лечения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Актуальность проведенного исследования обоснована тем, что, несмотря на достижения современной репродуктологии, число инфертильных пациенток с эндометриозом яичников не имеет тенденции к снижению, кроме того, в настоящее время отсутствует единство в подходах к лечению пациенток с эндометриозом яичников. Высокая частота редукции овариального резерва при хирургическом лечении эндометриом диктует необходимость научного поиска рационального ведения этих пациенток. Результаты проведенного исследования доказали эффективность дифференцированного подхода к лечению пациенток с эндометриозом яичников на основании усовершенствования диагностического этапа, включая комплексную оценку маркеров овариального резерва, и лечебного компонента курации, включая эмпирическую терапию и двухэтапное лечение. Разработанный алгоритм дифференцированного ведения позволил добиться оптимизации в восстановлении фертильности пациенток с эндометриозом яичников.

ВЫВОДЫ

1. Для больных с эндометриозом яичников, ассоциированным с бесплодием, характерно: дисменорея (59%), преобладание первичного бесплодия независимо от тяжести процесса и размера эндометриоидных кист яичника, указание на наличие хронического аднексита в анамнезе (25,6%), рецидивирующее течение эндометриоза яичников в каждом пятом случае (р<0,05).

2. Оценка ультразвуковых параметров овариального резерва инфертильных пациенток с эндометриозом яичников свидетельствует о корреляции числа антральных фолликулов с размерами эндометриомы (rs=-0,44; р=0,000): снижение числа антральных фолликулов (4 (0; 10)) при односторонних эндометриомах более Зсм на фоне повышения индекса резистентности в яичниковых артериях на стороне поражения в отличие от меньших размеров кисты (7 (6; 10)) относительно здоровых женщин (10 (7; 10)) (р<0,05).

3. Уровни биохимических маркеров овариального резерва (ФСГ, AMT, ингибин В), включая сывороточный активин А, инфертильных пациенток с эндометриозом яичников не имеют различий относительно здоровых женщин. При односторонних эндометриомах не установлено снижения овариального резерва в зависимости от их размеров. При двусторонних кистах наблюдается снижение уровня ингибина В в сравнении с односторонним процессом (р<0,05).

19

4. У прооперированных пациенток с эндометриозом яичников и бесплодием наибольшим изменениям подвержены уровни ФСГ (повышение), ингибина В и AMT (снижение) в сравнении с данными до цистэктомии (р<0,05), при тенденции к снижению сывороточного активина А (р=0,06). Частичная редукция овариального резерва коррелирует со степенью распространения эндометриоза и размерами эндометриомы (р<0,05).

5. У больных с эндометриодными кистами яичников, превышающими Зсм, выявлено повышение уровня сывороточного эстрадиола относительно контроля в отличие от меньших размеров эндометриом, прямая корреляционная связь гиперэстрадиолемии и размера эндометриомы (rs=+0,43; р=0,045), однонаправленный характер повышения уровня эстрадиола и активина (rs=+0,55, р=0,028).

6. После завершения эмпирической терапии и двухэтапной схемы лечения беременность наступила у 46,2% и 45,8% инфертильных пациенток с эндометриозом яичников в течение одного года соответственно (р>0,05). Восстановление репродуктивной функции при дифференцированном ведении инфертильных пациенток с эндометриозом яичников зависит от возраста и наличия рецидивирующей формы эндометриоза яичников.

7. Размер эндометриомы яичника (до Зсм, более Зсм) у инфертильных пациенток не влияет на частоту наступления беременности при одностороннем процессе (46,7 и 47,4% соответственно, р>0,05). Восстановление фертильности при односторонних и двусторонних эндометриоидных кистах яичников наблюдалось в 46,9 и 41,7% случаев соответственно (рХ),05). Кумулятивная частота наступления беременности в течение одного года у инфертильных пациенток с эндометриозом яичников составила 45,9%.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Показанием к проведению эмпирической терапии эндометриоза яичников на фоне бесплодия являются: эндометриомы размером до 3 см, сниженный овариальный резерв (уровень ФСГ более 8,08 мМЕ/мл, уровень АМГ менее 1,00 нг/мл, уровень ингибина В менее 45,0 пг/мл, число антральных фолликулов менее 6 в каждом яичнике), рецидивирующее течение заболевания (оперативное лечение в анамнезе с верификацией диагноза эндометриоза яичников).

2. Показанием к хирургическому лечению с верификацией диагноза впервые выявленного эндометриоза яичников на фоне бесплодия являются эндометриомы размером более 3 см с нормальными показателями биохимических и ультразвуковых маркеров овариального резерва (уровень ФСГ 3,03-8,08 мМЕ/мл, уровень AMT 1,00-10,60 нг/мл, уровень ингибина В

20

45-255 пг/мл, число антральных фолликулов 10 в каждом яичнике), в объеме лапароскопической эксцизии с последующей гормональной терапией с целью профилактики рецидива.

3. При отсутствии восстановления естественной фертильности у инфертильных пациенток старшего репродуктивного возраста в течение 12 месяцев после комплексного лечения - направление на проведение вспомогательных репродуктивных технологий независимо от состояния овариального резерва.

4. При исходном снижении овариального резерва у инфертильных пациенток с эндометриозом яичников показано: на первом этапе - проведение эмпирической терапии рецидивирующей формы эндометриоза яичников или двухэтапной схемы лечения с верификацией диагноза впервые выявленного эндометриоза яичников с размером эндометриом более 3 см; на втором этапе -проведение вспомогательных репродуктивных технологий без интервала ожидания беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИСЕРТАЦИИ

1. Особенности гормонального профиля при эндометриоз-ассоциированном бесплодии / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, Н. Г. Гордиенко, Н. Б. Фролова, Е. В. Кузьменко // Материалы XIV Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - Москва, 2013. - С. 309-310.

2. Оценка биохимических маркеров овариального резерва у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. П. Перфильева, Н. Г. Гордиенко, В. И. Кныш // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 123, № 8. - С. 52-56.

3. Клинышкова, Т. В. Состояние овариального резерва при эндометриомах яичника до хирургического лечения / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, Н. Г. Гордиенко // Материалы VIII Международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 2014. - С. 44-46.

4. Клинышкова, Т. В. Сравнительный анализ показателей овариального резерва у неоперированных больных с эндометриоидными кистами яичников / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева // Материалы Всероссийского конгресса с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая помощь - в эпицентре женского здоровья». - Москва, 2014. - С. 209-211.

5. Результаты комплексной оценки маркеров овариального резерва у женщин с эндометриоз-ассоциированным бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, Е. Е. Совейко, В. Н. Тодоренко, С. Б. Шаталова // Мать и Дитя в Кузбассе. - 2014. - № 2 (57). - С. 52-57.

6. Клинышкова, Т. В. Результаты восстановления фертильности при эндометриозе яичников / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, В. И. Кныш // Актуальные вопросы и перспективы развития медицины / Сборник научных трудов по итогам международной научно-практической конференции. — Омск. -2014.-С. 14-16.

7. Клинышкова, Т. В. Результаты комплексного лечения больных с эндометриоидными кистами яичников и бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, С. Б. Шаталова // Материалы VII Регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 2014. - С. 225-226.

8. Клинышкова, Т. В. Результаты лечения больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева // Вести МАНЭБ в Омской области. - 2014. - № 1 (4). - С. 60-62.

9. Результаты восстановления фертильности при эндометриозе яичников, ассоциированного с бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, Н. Б. Фролова, Е. В. Кузьменко И Материалы IX Международного конгресса по репродуктивной медицине. - Москва, 2015. - С. 23-24.

10. Клинышкова, Т. В. Эффективность лечения пациенток с бесплодием и эндометриозом яичников / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева // Гинекология. - 2014. - Т. 16, № 6. - С. 54-57.

11. Клинышкова, Т. В. Диагностические аспекты эндометриоза яичников, ассоциированного с бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева // Врач. -2015. - № 1. - С. 60-63.

12. Влияние размера эндометриомы яичника на состояние овариального резерва пациенток с бесплодием / Т. В. Клинышкова, О. Н. Перфильева, Н. Г. Гордиенко, В. Н. Тодоренко // Российский вестник акушера-гинеколога.-2015.-Т. 15,№ 1.-С. 47-51.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АМГ

Е2

ИР

лг ттг

ФСГ ЧАФ ЧНБ ЭКЯ

антимюллеровый гормон эстрадиол

индекс резистентности лютеинизирующий гормон тиреотропный гормон фолликулостимулирующий гормон число антральных фолликулов частота наступления беременности эндометриоидная киста яичника

ПЕРФИЛЬЕВА ОЛЬГА НИКОЛАЕВНА

СОВЕРШЕНСТВОВАНИЕ ЛЕЧЕБНО-ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ К ВЕДЕНИЮ БОЛЬНЫХ С ЭНДОМЕТРИОЗОМ ЯИЧНИКОВ, АССОЦИИРОВАННЫМ С БЕСПЛОДИЕМ

14.01.01 - акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 01.04.2015г. Формат 60x84/16 Бумага офсетная П.л. -1,0 Способ печати - оперативный Тираж 100

Издательско-полиграфический центр ОмГМУ 644050, г. Омск, пр. Мира, 30, тел. 60-59-08