Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние вегетативной нервной системы при хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

КУЛИКОВ КИРИЛЛ ГЕОРГИЕВИЧ

УДК616.12-001.64-036.12-02:616.839

СОСТОЯНИЕ ВЕГЕТАТИВНОЙ НЕРВНОЙ СИТЕМЫ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14.00.06 - "Кардиология'

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-2004

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский Государственный

медико-стоматологический университет» министерства здравоохранения

Российской Федерации

Научный руководитель:

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Мартынов Анатолий Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Терещенко Сергей Николаевич

доктор медицинских наук,

профессор Барт Борис Яковлевич

Ведущая организация: Московская Государственная медицинская академия им. И.М. Сеченова.

Защита состоится "18" мая 2004 года в 13.00 часов на заседании диссертационного совета (Д208.041.01) при ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ по адресу: 127006, г. Москва, ул. Делегатская д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ по адресу: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а.

Автореферат разослан " 16 " апреля 2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,

профессор

М.В. Балуда

Список условных обозначений

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АПФ - ангиотензин-превращающий фермент

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ДАД - диастолическое артериальное давление

ПНС - парасимпатическая нервная система

САД - систолическое артериальное давление

СНС - симпатическая нервная система

ФК - функциональный класс

ХСН- хроническая сердечная недостаточность

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

METS - метаболические единицы

NYHA- Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация

SDNN - стандартное отклонение RR интервалов ритмограммы

SDANN - стандартное отклонение от среднего значения интервалов R-R в очередных 5-минутных фрагментах

RMSSD - корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между очередными интервалами R-R

PNN50% - процент разниц между очередными интервалами R-R, превышающих 50 мс

TINN - продолжительность основания треугольника, полученного в результате триангулярной интерполяции гистограммы NN интервалов

HF -мощность колебаний ЧСС в низкочастотном диапазоне (0,15-0,40 Гц)

LF - мощность колебаний ЧСС в низкочастотном диапазоне (0,04-0,15 Гц)

LF/HF - соотношение низких к высоким частотам колебаний ритмограммы

РОС НАЦИОНАЛЬНА* | Би&лнотм I

iSrgjbffi j

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В настоящее время хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из главных проблем в кардиологии, поскольку данная патология остается широко распространенным и прогностически неблагоприятным осложнением всех органических заболеваний сердечнососудистой системы.

На сегодняшний день внедрение в клиническую практику ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) признано основным фактором повышения выживаемости больных ХСН. Тем не менее, неблагоприятный прогноз предопределяет необходимость поиска новых подходов к диагностике и лечению больных с ХСН.

Известно, что состояние вегетативной нервной системы (ВНС) оказывает большое влияние на сердечную деятельность и может, в определённой мере, определять течение и прогноз ХСН (D. Singer и др.; 1995; S. Scalvini; 1998; М. Galiner и др., 2000). Наиболее специфичной и чувствительной методикой, позволяющей определить влияние ВНС на работу сердца является оценка вариабельности сердечного ритма с помощью 24-часового мониторирования ЭКГ по Holter (M. Malik 1993; D. Bonaduce и др., 1999).

Под термином "вариабельность сердечного ритма" (ВСР) принято понимать изменчивость нормальных RR интервалов, а также мощность колебаний ритма сердца в диапазоне высоких и низких частот, определяемую при спектральном анализе суточной ЭКГ (Г.В. Рябыкина., 1998). Многочисленные исследования показали, что мощность в диапазоне высоких частот связана с активностью парасимпатического звена ВНС, а низких -симпатического (С.А. van Ravenswaaij-Arts и др.; 1993; P.' Ponikovski и др., 1997).

В последние годы был установлен факт уменьшения парасимпатической и увеличения симпатической активности при прогрессировании ХСН (В.М. Szabo и др.; 1997 K Soejmia, и др., 2000). Однако, остаётся недостаточно изученной взаимосвязь изменений ВСР с уровнем физической

работоспособности и с клиническим состоянием больных ХСН. Кроме того, литературные данные о возможности увеличения общей ВСР при назначении различных лекарственных средств, в том числе иЛПФ немногочисленны. Влияние препаратов этой группы на частотные характеристики колебаний RR интервалов сводится к снижению симпатического и повышению парасимпатического модулирующего влияния ВНС (Y.H. Zhang и др., 1995; A.G. Kontopoulos и др, 1997). Имеются данные о том, что это сочетается с улучшением течения и прогноза ХСН (Н.И. Пожарская, 2000).

Особое внимание занимает определение роли "провоспалительных цитокинов" в развитии ХСН, связанной с их способностью нарушать эндотелий-зависимую дилатацию артериол, снижать сократимость сердца и активизировать, апоптоз кардиомиоцитов (Ю.Н. Беленков, 2000; S. Adamopoulos, 2000). В настоящее время проведены исследования, демонстрирующие взаимосвязь между активацией нейрогормонов и снижением ВСР у больных ХСН, также имеются данные о. том, что пентоксифиллин обладает свойством нарушать синтез "провоспалительного цитокина" ФНО-а (G.A. Dan, 1999).

Также известно положительное влияние метаболических цитопротекторов, в частности предуктала и милдроната на клинико-функциональное состояние и функциональный класс ХСН (Р.С. Карпов, 2000; А.И. Мартынов, 2001).

Однако, влияние метаболических цитопротекторов и пентоксифиллина в комбинации со стандартной терапией на состояние ВНС у больных с ХСН до настоящего времени не изучалось.

Цель исследования:

Изучение взаимосвязи вариабельности сердечного ритма с клиническим течением и толерантностью к физической нагрузке у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне стандартной терапии в сочетании с метаболическими цитопротекторами и противовоспалительными средствами.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности клинического течения ХСН в зависимости от ВСР.

2. Уточнить прогностическое значение ВСР у больных ХСН.

3. Изучить взаимосвязь ВСР с физической работоспособностью у больных с ХСН.

4. Уточнить возможное влияние медикаментозного лечения метаболическими цитопротекторами и противовоспалительными средствами в сочетании со стандартной терапией на клиническое течение заболевания и ВСР у больных с ХСН.

Научная новизна исследования

Изучены особенности клинико-функционального состояния сердечнососудистой системы, течение и прогноз ХСН в зависимости от ВСР.

Отмечена взаимосвязь сниженной ВСР и нарушенного симпато-вагального баланса со сниженной физической работоспособностью у больных с ХСН.

Определена возможность медикаментозного воздействия на увеличение ВСР миокардиальными цитопротекторами и противовоспалительными средствами у больных с ХСН.

Показано благоприятное влияние и безопасность использования метаболических цитопротекторов и противовоспалительных средств у больных с ХСН.

Практическая значимость

Проведённое исследование продемонстрировало значимость ВСР в оценке течения и прогнозировании ХСН. Показано, что снижение ВСР и нарушение симпато-вагального баланса в сторону преобладания симпатических влияний ассоциируется с неблагоприятным клиническим течением ХСН и плохим прогнозом заболевания.

Полученные результаты открывают перспективы использования в клинической практике наряду с общепринятыми медикаментозными методами лечения возможность медикаментозной коррекции ВСР с помощью

метаболических цитопротекторов и противовоспалительных средств у больных ХСН.

Больным с ХСН со сниженной общей ВСР (SDNN<100 мс) и нарушенным симпато-вагальным балансом (LF/HF>2,0) требуется проведение более активной терапии.

Основные положения, вынесенные на защиту

1. Снижение ВСР и увеличение модулирующего влияния СНС у больных с ХСН характерно для больных с высоким ФК ХСН, тесно связано с ухудшением клинической симптоматики и снижением толерантности к физической нагрузке у этих больных.

2. Степень снижения ВСР и увеличения симпато-вагального баланса у больных с ХСН имеет значение в оценке эффективности лечения и прогнозировании выживаемости этих больных.

3. Миокардиальные цитопротекторы и противовоспалительные средства в сочетании со стандартной терапией ХСН оказывают позитивное воздействие на клиническое течение, физическую работоспособность и ВСР у больных с ХСН.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практическую деятельность терапевтических и кардиологического отделения ГКБ № 33 г. Москвы.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 24.03.2004 г. на межкафедральной научной конференции Московского государственного медико-стоматологического университета. Диссертация рекомендована к публичной защите.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 4 работы, 2 — принято в печать. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов, г. Москва, октябрь 2003 г.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 162 источника (52 отечественных и 110 зарубежных). Работа содержит 21 таблицу, 8 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследования проведены у 102 больных ХСН, находившихся на амбулаторном лечении в поликлинике ГКБ № 33 им. проф. А.А. Остроумова в течение 2000-2003 гг. Всем больным проводилось общее клиническое обследование с анализом жалоб, анамнеза заболевания и жизни, объективных и дополнительных методов исследования. В исследование включали пациентов с диагностированной ХСН с нарушением систолической функции ЛЖ, развившейся в результате перенесенного ИМ давностью не менее 6 месяцев. ФВ ЛЖ оценивали при Эхо КГ исследовании. Она составляла у всех пациентов менее 40%, что являлось одним из критериев включения в исследование.

Функциональный класс ХСН оценивали по классификации Нью-Йоркской Ассоциации Сердца (NYHA) (1964 г.) с применением теста с 6-минутной ходьбой. Клиническую выраженность ХСН оценивали по шкале оценки клинического состояния больных ХСН в модификации В.Ю. Мареева в баллах. На каждом этапе подсчитывали сумму баллов для каждого пациента, затем оценивали динамику баллов в процессе лечения.

Наличие и форму стенокардии определяли согласно рекомендациям комитета экспертов ВОЗ (1979 г.), а степень ее тяжести - в соответствии с классификацией Канадской ассоциации кардиологов (1976 г.).

ЭКГ исследование проводилось на электрокардиографе "Fukuda Denshi" FCP-4101U (Япония). ЭхоКГ - на эхокардиографе фирмы "Hewlett Packard" Sonos-5500 (США). Методом "дисков" по Симпсону определялись КДО, КСО, УО, и ФВ ЛЖ.

Толерантность к физической нагрузке определяли с помощью тредмил-системы фирмы Del Mar Avionics (США). При выполнении теста использовали модифицированный протокол Bruce. Оценку результатов тремил-теста проводили по следующим критериям: общее время нагрузки, ЧСС покоя в исходном состоянии, максимально достигнутая ЧСС, САД в покое, ДАД в покое, САД на высоте нагрузки, ДАД на высоте нагрузки, процент прироста САД, работа в метаболических единицах (METS), количество пройденных ступеней, двойное произведение (ЧСС х САД), максимальная депрессия ST.

Значение METS для каждой ступени нагрузочного теста помогает определить переносимость физической нагрузки с учётом таких факторов, как вес, степень тренированности, пол и возраст. Для стандартного тредмил-теста нагрузки без измерения газообмена значение METS при скорости тредмила менее 8 км/ч мы рассчитывали на основе следующей формулы:

METS=Vxl,675+0,30I5xVxG+3,5/3,5; где V - скорость тредмила в км/ч, G - угол наклона тредмила в %. При скорости тредмила более 8 км/час эта формула имеет вид:

METS=Vx3,35+0,15075xVx(H3,5/3,5.

Значения мощности нагрузки в Вт и общего объёма нагрузки в METS сопоставимы, по ним можно говорить о низкой, средней и высокой толерантности к физической нагрузке. Так, для наших больных у мужчин высокой толерантность к физической нагрузке считалось более 100 Вт или более 7 METS, средней - более 50 Вт и более 5 METS, низкой - менее 50 Вт и менее 5 METS. У женщин высокая толерантность к физической нагрузке более 75 Вт и более б METS, средняя - более 35 Вт и более 4 METS, низкая - менее 35 Вт и менее 4 METS.

Суточное мониторирование ЭКГ проводили 90 пациентам на 3-х канальных регистраторах фирмы ROZINN (США), с программным

обеспечением фирмы "Astrocard" (Россия). Ввод информации с магнитной ленты и её автоматический анализ проводили программно-аппаратными средствами компьютерного комплекса на базе процессора IBM, Pentium-Ill. Затем информацию просматривали и редактировали. Перед вычислением показателей ВСР, записанные в течение суток ЭКГ сигналы подвергались обработке с тем, чтобы исключить из анализа артефакты и те R-R интервалы, которые обусловлены эктопическими импульсами. На непрерывной записи ЭКГ каждый комплекс QRS детектировался и обозначался как нормальный (N) или патологический. Для количественной оценки ВСР использовали только серии следующих друг за другом нормальных интервалов (NN). Одинаковые показатели ВСР, полученные в разных временных отрезках, отличались по величине и не сопоставлялись друг с другом напрямую. При этом из временных параметров ВСР рассчитывали следующие: mNN - среднее от всех интервалов R-R синусового ритма; SDNN - стандартное отклонение от среднего арифметического, определяющее общую вариабельность ритма и суммирующее все источники изменчивости NN интервалов за период наблюдения; RMSSD - корень квадратный из средней суммы квадратов разниц между очередными интервалами R-R; PNN50% - процент разниц между очередными интервалами R-R, превышающих 50 мс. Из спектральных параметров ВСР оценивали: высокочастотные колебания (HF) - 0,15-0,40 Гц, отражающие влияние парасимпатического отдела вегетативной нервной системы на сердечный ритм; низкочастотные (LF): 0,04-0,15 Гц, указывающие на влияние симпатического отдела вегетативной нервной системы. Кроме того, определяли отношение низких к высоким частотам (LF/HF) за весь 24-часовой период записи ЭКГ, отображающее симпато-вагальный баланс.

Всем больным при включении в исследование была назначена базисная терапия иАПФ рамиприлом в дозе 5-20 мг в сутки (95%), В-блокатором метопрололом в дозе 12,5-100 мг в сутки (88%), диуретиками гипотиазидом в дозе 12,5-100 мг в сутки или фуросемидом 40 мг в сутки (56%).

В рамках нашего исследования мы оценивали эффективность метаболической и противовоспалительной терапии в комплексном лечении ХСН. В этой связи все больные были рандомизированы на 4 группы.

Больным, включённым в 1-ю группу (32 чел.) дополнительно к базисной терапии был назначен миокардиальный цитопротектор триметазидин (предуктал) в суточной дозе 60 мг, больным, составившим 2-ю группу (25 чел.), дополнительно к базисной терапии назначали миокардиальный цитопротектор милдронат в дозе 1000 мг в сутки, больным 3-й группы (17 чел.) дополнительно к базисной терапии был назначен пентоксифиллин (агапурин) в дозе 1200 мг в сутки, больные 4-й группы (28 чел.), составившие контрольную группу, получали только базисную терапию иАПФ, В-блокатором и диуретиком. Вышеописанное лечение продолжалось в течение 6-ти месяцев.

Методы математического и статистического анализа

Статистическая обработка данных проводилась на компьютере IBM Pentium-Ш с помощью пакета программ STATISTICA-5,0 (США). При анализе материала рассчитывались средние величины, их средние стандартные ошибки и доверительный 95% интервал. Гипотеза о равенстве средних оценивалась по F-критерию или t-критерию Стьюдента. Вероятность того, что статистические выборки отличались друг от друга, устанавливались при р<0,05. Парная взаимосвязь между двумя и более признаками определялась многомерным методом корреляционного анализа Пирсона. В малых выборках использовались непараметрические методы статистической обработки. При сравнении показателей между группами применялся U-критерий Манна-Уитни, а внутри группы - критерий Вилкоксона.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Общая характеристика больных с хронической сердечной недостаточностью на этапе включения в исследование

Все включённые в исследование больные в соответствии с тяжестью ХСН были разделены на три группы: 1-я группа - 37 с I-П ФК ХСН, 2-я - 44 с ШФК

ХСН, 3-я - 21 с IV ФК ХСН. Сведения по этим группам на момент включения в исследование представлены в табл. 1.

При анализе клинического состояния больных не было выявлено достоверных различий между группами по полу, возрасту, количеству факторов риска ИБС, а также сопутствующим заболеваниям. При этом в отличие от первых двух групп, в третьей у каждого пятого больного выявлялась стабильная стенокардия IV ФК и отмечалась наибольшая длительность ИБС. Вместе с тем, в 1-й группе отмечено преобладание больных со стабильной стенокардией напряжения ¡-И ФК, а во второй группе у больных чаще выявлялось ожирение П-Ш степени и сахарный диабет.

Таблица 1.

Общая характеристика больных с ХСН, включённых в исследование.

Показатели ХСН по 1ЧУНА

1-11 ФК (п=37) ШФК (п=44) IV ФК (п=21)

Пол Муж. 34 (91,9%) 42 (95,4%) 17(80,9%)

Жен. 3 (8,1%) 2 (4,6%) 4(19,1%)

Возраст (М ± ш) 61,9±1,6 63,7±1,4 65,8±1,8

Длительность ИБС (лет) 6,1±1,1 7Д±1,0 7,6±1,1

Стабильная стенокардия напряжения 1-ПФК 35 (95,6%) 30 (68,2%) 5 (23,8%)

П1ФК 2 (4,4%) 14(31,8%) 12(57,1%)

IV ФК 0 0 4(19,1%)

ИМ в анамнезе 37 (100%) 44 (100%) 21 (100%)

Повторный ИМ в анамнезе 8(21,6%) 15 (34,0%) 15 (71,4%)

САД, мм рт.ст. 156,4±7,4 148,2±7,2 140,5± 8,2

ДАД, мм рт.ст. 92,6±5,1 96,9±3,0 90,3±4,2

Ожирение П-Ш ст. 9 (24,3%) 12(27,2%) 4 (19,1%)

Сахарный диабет 6(16,2%) 14(31,8%) 4(19,1%)

Хронический бронхит 12 (32,4%) 15 (34,0%) 10 (47,6%)

Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки 5 (13,5%) 6 (13,6%) 3 (14,3%)

Болезни почек 3 (8,1%) 5(11,3%) 2(9,5%)

Клиническая характеристика больных ХСН в зависимости от ФК.

При оценке клинической характеристики больных ХСН в зависимости от ФК при включении в исследование (табл. 2) заметно выделялись такие её проявления как слабость, одышка и застой в большом круге кровообращения, причём все эти симптомы превалировали у больных 3-й группы.

Таблица 2.

Клиническая характеристика выраженности ХСН при включении в исследование (%).

Показатели ХСН по NVHA

1-ИФК, (п=37) III ФК (п=44) IV ФК (п=21)

Одышка 22 (59,4%) 38 (86,3%) * 21 (100%)*

Наличие набухших шейных вен, сохраняющееся в положении стоя 2 (5,4%) 3 (6,8%) 2 (9,5%)

Увеличение печени 10(27,0%) 35 (79,5%) * 20 (95,2%) *

Отёки нижних конечностей 2 (5,4%) 32 (72,3%) * 19 (90,5%) *

Наличие застойных хрипов в лёгких 0 5(11,4%) 7 (33,3%)

Учащённое сердцебиение 5 (13,5%) 14(31,8%) 14(66,6%)

Кашель 4(10,8%) 7(15,9%) 3 (14,2%)

Утомляемость 11 (29,7%) 38 (86,3%) * 21 (100%)*

Приступы удушья (сердечной астмы) 1 (2,7%) 5(11,4%) 8 (38,0%)

Ритм галопа 0 3 (6,8%) 5 (23,8%)

Клиническое состояние больных ХСН по В.Ю. Марееву (средний балл) 1,6±0,1 3,2±0,1 • 4,4±0,2 V*

6-минутный тест- ходьба (метры) 382,7±35,3 254,5±39,7 * 135,8±21,2 * ** >

- р<0,05 по сравнению с пациентами с I-II ФК по NYHA. * - р<0,05 по сравнению с пациентами с III ФК по NYHA.

Взаимосвязь вариабельности ритма сердца с выраженностью ХСН

При оценке взаимосвязи вариабельности сердечного ритма с выраженностью ХСН (табл. 3), можно констатировать, что лишь усреднённый интервал ЯЯ, а также SDNN и HF достоверно снижались, а показатель LF/HF -значимо возрастал пропорционально прогрессированию ХСН.

Таблица 3.

Показатели ВСР и ФК ХСН по NYHA при включении в исследование (М±ш).

Параметры ВСР XCH noNYHA

1-ПФК 1ПФК IV ФК

(n=32) (n=37) (п=21)

Средний RR интервал, мс 739,6±31,S 698,0±35,3 671,6±31,5

SDNN, мс 112,9±13,7 87,2±11,5 * 56,7±18,2

SDANN, мс 79,1±5,3 77,3±6,2 71,5±6,7

SDNNi, мс 34,5±3,7 27,5±3,0 25,3±3,9

PNN50% 2,7±0,2 2,2 ±0,2 1,9±0,1

RMSSD, мс 29,2±3,4 25,1±2,9 30,3±2,5

TTNN, мс 369,8±20,1 290,2±21,3 288,4421,4

TotP, мс? 10258,1±211,3 9812,0±205,9 10822,8±199,3

ULF, мс2 8337,3±109,9 8655,6±202,4 10392,4±182,5

VLF, мс2 1016±40,2 899±42,2 957,6±39,3

HF, мс? 76,4±5,1 55,8±5,0 * 45,9±4,5 *,♦»

LF, мс? 122,2±10,7 128,7±9,8 133,8±9,4

LF/HF 1,5±0,4 2,2±0,2* 2,9±0,3 V*

* - р<0,05 по сравнению с пациентами с 1-П ФК по КУНА.

♦ * - р<0,05 по сравнению с пациентами с 1П ФК по ИУНЛ.

Изменения этих показателей свидетельствуют о снижении общей ВСР и увеличении симпатических влияний на сердечную деятельность. В то же время остальные показатели ВСР не претерпевали существенных изменений, что, по-видимому, объясняется меньшей их подверженностью влиянию избыточной продукции симпато-адреналовой системы при клинически выраженной ХСН.

Исходя из вышеизложенного, представляется интересным поиск корреляционной взаимосвязи вышеотмеченных параметров ВСР с клиническими проявлениями ХСН и оценка возможной прогностической значимости этих показателей ВСР при ХСН (табл. 4). Наиболее выраженная

прямая корреляционная взаимосвязь наблюдалась между ЬР/ИР и ФК ХСН, а наиболее выраженная обратная корреляционная взаимосвязь - между и

ФК ХСН. Эти результаты объясняются тем, что при развитии хронической сердечной недостаточности у больных с постинфарктным кардиосклерозом и сниженной систолической функцией по мере увеличения объёмов и развития ремоделирования миокарда левого желудочка происходит компенсаторная гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем, приводящая к повышенному образованию ангиотензина II, выбросу норадреналина и других вазоконстрикторов.

Таблица 4.

Корреляционная взаимосвязь некоторых параметров ВСР с ФК ХСН.

Показатели ВСР ФК ХСН по NYHA

г Р

SDNN, мс -0,79 0,0001

Средний RR интервал, мс 0,25 0,009

HF,mc? 0,31 0,005

LF/HF 0,63 0,002

При выраженной ХСН эти изменения достигают максимума. Об этом косвенно свидетельствуют уменьшение числового значения параметров SDNN и увеличите LF/HF, отражающее гиперактивацию симпатического отдела вегетативной нервной системы.

Показатели физической работоспособности по данным тредмил-теста у больных с ХСН при включении в исследование

При оценке толерантности к физической нагрузке в зависимости от ФК ХСН, обращает на себя внимание снижение толерантности к физической нагрузке по мере увеличения ФК, выражающееся в снижении общего времени нагрузки на тредмиле (рис. 1) и работы в METS (рис. 2).

* р<0,05 по сравнению с пациентами с 1-11 ФК по №УНА ** р<0,05 по сравнению с пациентами с Ш ФК по №УНА

Рис. 1. Взаимосвязь продолжительности нагрузки на тредмиле с ФК ХСН.

При этом, высокая толерантность (достижение общего объёма нагрузки более 7 METS) была у большинства пациентов с I-II ФК ХСН и не отмечалась у больных с выраженной ХСН, тогда как низкая толерантность (достижение общего объёма нагрузки менее 5 METS) зарегистрирована у 100% больных IV ФК ХСН. Средняя толерантность к физической нагрузке (достижение общего объема нагрузки более 5, но менее 7 METS) превалировала у пациентов с III ФК ХСН по NYHA (табл. 5).

Таблица 5.

Толерантность к физической нагрузке в зависимости от выраженности ХСН(%).

Толерантность 1-Ы ФК III ФК IV ФК

п=36 п=39 п=14

Высокая 29 (80,5%) 4 (10,3%) 0

Средняя 7 (19,5%) 25 (64,1%) 0

Низкая 0 10(25,6%) 14(100%)

Таким образом, на основании полученных нами данных можно отметить, что у больных с выраженной ХСН отмечается достоверно более низкое значение таких показателей ВСР, как стандартное отклонение RR интервалов в течение суточного мониторирования ЭКГ SDNN, высокочастотного спектра колебаний HF и длительности среднего RR интервала, а также достоверно большее значение показателя, отражающего симпато-вагальный баланс LF/HF, по сравнению с пациентами с клинически невыраженной ХСН. Изменения этих параметров свидетельствуют о снижении общей ВСР и увеличении симпатических влияний на сердечную деятельность. При этом наиболее выраженная прямая корреляционная взаимосвязь наблюдалась между SDNN и ФК ХСН по NYHA, а наиболее выраженная обратная корреляционная взаимосвязь у LF/HF и ФК ХСН по NYHA, что отражает увеличение симпатических влияний на сердечную деятельность с увеличением ФК ХСН. Пациепты с IV ФК ХСН по NYHA характеризуются наиболее сниженной толерантностью к физической нагрузке, что проявлялось наиболее выраженным достоверным снижением показателя работы в METS, общим временем нагрузки и количеством пройденных ступеней на тредмиле.

Вариабельность сердечного ритма и клиническое течение ХСН на фоне 6-месячной терапии с использованием дополнительных препаратов

Как было показано выше, наибольшую взаимосвязь с выраженностью ФК ХСН имели такие параметры ВСР как SDNN и LF/HF. В связи с этим все

включённые в исследование пациенты были разделены на две подгруппы с низкой и высокой ВСР (SDNN <100 мс и >100 мс, соответственно) и различной степенью модулирующего влияния СНС и ПНС (LF/HF >2,0 и < 2,0, соответственно). Оценка динамики изменений ВСР на фоне комбинированной 6-месячной терапии проводилась по этим параметрам ВСР.

При анализе эффективности 6-месячной стандартной терапии ХСН в сочетании с миокардиальными цитопротекторами в зависимости от исходной ВСР и симпато-вагального баланса, было выявлено, что дополнительное назначение к стандартной терапии ХСН предуктала (рис. 3) и милдроната (рис. 4) сопровождалось сходной тенденцией к улучшению клинического состояния больных. При этом у пациентов с нормальной ВСР и сохранённым симпато-вагальным балансом исходно проявления декомпенсации были существенно менее выраженными, а отдельные клинические проявления ХСН, такие как

Одышка Утомляемость

ятрмоо 8огтч>мо 1_г/нг<о.о илл»и от'члкмо гоччиоо и/те<го ы/нм.»

Выраженность ХСН 6-мянутиый тест-юдьба

* До лечения ■ Поел* лечения

* - р<0.05 в сравнении с БВЫЫ < 100 мс в исходном состоянии;

* * в сравнении и/Ш7 < 2.0 в исходном состоянии;

*** в сравнении с ББИМ > 100 мс в исходном состоянии; ***♦ в сравнении с и/Ш7 > 2.0 в исходном состоянии.

Рис. 3. Динамика клинических проявлений ХСН в зависимости от ВСР при лечении предукталом.

выраженность одышки, утомляемость, количество баллов при оценке клинического состояния ХСН даже значительно регрессировали на фоне 6-месячной комбинированной терапии. При этом в этих же подгруппах отмечалось значительное увеличение расстояния, пройденного во время 6-минутного теста-ходьбы. Вместе с тем, дополнительное назначение к стандартной терапии ХСН противовоспалительного препарата пентоксифиллина сопровождалось лишь незначительной тенденцией к улучшению клинического состояния во всех подгруппах больных.

Одышка Утомляемость

Выраженность ХСН 6-минутный тест-ходьба

* До лечения ■Поел* лечений

* - р<0.05 в сравнении с БО№>1 < 100 мс в исходном состоянии; ** в сравнении ЫУШ7 < 2.0 в исходном состоянии; *** в сравнении с > 100 мс в исходном состоянии; **♦* в сравнении с ЫУНР > 2.0 в исходном состоянии.

Рис 4. Динамика клинических проявлений ХСН в зависимости от ВСР при лечении милдронатом.

Вариабельность сердечного ритма и толерантность к физической нагрузке на фоне 6-месячной терапии с использованием дополнительных препаратов

При оценке толерантности к физической нагрузке на фоне 6-месячного лечения предукталом (рис. 5), милдронатом (рис. 6) и пентоксифиллином в сочетании с общепринятой терапией ХСН в зависимости от ВСР уже в исходном состоянии были отмечены различия основных показателей физической работоспособности в изучаемых подгруппах. В целом, у пациентов с нормальной ВСР и сохранённым симпато-вагальным балансом толерантность к физической нагрузке имела тенденцию к более высоким показателям, при этом ключевые её параметры (общее время нагрузки и работа в метаболических единицах) были статистически значимо большими у этих больных. Эти данные свидетельствуют о прямой зависимости между низкой толерантностью к физической нагрузке и сниженной ВСР. На фоне 6-месячной терапии метаболическими цитопротекторами в подгруппе пациентов с SDNN<100 мс толерантность к физической нагрузке практически не менялась (количество пройденных ступеней и работа в метаболических единицах (METS)), более того, была даже отмечена тенденция к уменьшению общего времени нагрузки. В подгруппе пациентов с SDNN>100 мс отмечалось достоверное повышение толерантности к физической нагрузке в виде увеличения общего времени нагрузки, количества пройденных ступеней и проделанной работы в METS. При анализе толерантности к физической нагрузке в зависимости от симпато-вагального баланса (LF/HF) отмечено достоверное возрастание физической работоспособности пезависимо от величины этого показателя. Однако, более выраженное возрастание продолжительности нагрузки и работы в METS отмечено при LF/HF< 2,0.

Подобные результаты были получены и у больных, получавших в сочетании со стандартной терапией ХСН пентоксифиллин, однако выраженность улучшения физической работоспособности на фоне 6-месячной терапии у этих больных была меньшей, чем в группах пациентов, получавших метаболические цитопротекторы.

Общее время нагрузки Максимально достигнутая ЧСС

ЯЖЖЮО 8Ш«Ч»100 и/НМ.0 ЦВНР»1.0 ЯШОМОО ЯГЧГМОО и/ОТОЛ ШМ|

До л»ч»ни» ■ Поел» л«чания |

* - р<0.05 в сравнении с SDNN < 100 мс в исходном состоянии; ** в сравнении LF/HF < 2.0 в исходном состоянии; *** в сравнении с SDNN > 100 мс в исходном состоянии; **** в сравнении с LF/HF > 2.0 в исходном состоянии.

Рис. 5. Толерантность к физической нагрузке в зависимости от ВСР при лечении предукталом.

При оценке динамики показателей ВСР с учётом исходной выраженности её нарушений в зависимости от проводимой терапии больных ХСН (табл. 6) нами выявлены следующие особенности. Наиболее выраженная положительная динамика ВСР отмечена у пациентов, получавших стандартную терапию в комбинации с предукталом или милдронатом. При этом, наиболее существенные благоприятные изменения ВСР наблюдалась в группах с изначально более высокими значениями SDNN и более низкими значениями LF/HF. Это, как было описано выше, ассоциируется с меньшей выраженностью клинических проявлений ХСН и меньшим её функциональным классом до начала лечения. В то же время в подгруппах пациентов, дополнительно получавших пентоксифиллин, а также в контрольной группе эти изменения были незначительными и не носили достоверного характера.

Общее время нагрузки Максимально достигнутая ЧСС Сек уд/мин__________

50М<К10С SDN4.1I>» 1Р/НР<10 ЬГ/НМ-в ПМ1М100 Ы>ЧЧ»1(Ю и/НГ<2.в 1.РЛГР>1»

|»До мини ■После лечения |

* - р<0.05 в сравнении с SDNN < 100 мс в исходном состоянии; ** в сравнении ЬР/ИР < 2.0 в исходном состоянии;

• ** в сравнении с SDNN > 100 мс в исходном состоянии; *** • в сравнении с ЬР/ИР > 2.0 в исходном состоянии.

Рис. 6. Толерантность к физической нагрузке в зависимости от ВСР при лечении милдронатом.

Таблица 6.

Динамика показателей вариабельности сердечного ритма после 6-месячного курса терапии, в зависимости > от исходного состояния ВНС, (Д%)._____

Параметры Предуктал п=32 Милдронат п=25 Пеноксифиллин п=17 Контроль П—16

5ЭШ<100мс +2,9% +2,5% -0,4% +0,6%

БОШ> 100 мс +13,6% * +9,2% +и% +1,7%

и/ОТ <2,0 -27,7% * -16,6% * 0% -6,2%

и/Ш* > 2,0 -8,7% -8,7% -4,3% +4,8%

* р<0.05 по сравнению с исходными данными

При раздельном анализе ВСР у умерших и выживших больных в процессе 6-месячного наблюдения (табл. 7) отмечены те же закономерности: SDNN у умерших пациентов был почти в 2 раза ниже, а ЬР/ИР более чем в 2 раза выше чем у выживших.

Таблица 7

Особенности вариабельности сердечного ритма у умерших в процессе наблюдения больных.

Показатели ВСР Умершие больные (п=8) Выжившие больные (п=82)

Средний интервал 704,3±95,9 716,9±85,2

БОШмс 47,3±6,1 90,7±34,9*

БПАШмс 69,7±19,1 73,4±20,9

БЭШ! мс 26,0±9,1 24,2±9,3

РШ50% 1,4±0,5 2,2±0,6

ШБвБ мс 27,0±8,3 31,3±9,9

ТГШмс 289±53,2 297±44,5

ТсЛР мс2 9582,3±549,7 10243,7±501,3

Ци мс2 8759,3±371,8 9871,4±407,5*

Уи мсг 981±85,6 945,1±79,2

ОТмс* 46,3± 11,3 74,2±9,4*

ЬБмс2 136,1±16,2 123Д±11,0

ЬР/НБ 2,9±0,2 1,3±0,4*

р<0.05 по сравнению с группой умерших больных

Кроме того, у умерших больных было отмечено достоверное снижение показателей ИР и иЬР, что также указывает на повышенное модулирующее влияние СНС у этих пациентов. Это ещё раз свидетельствует о неблагоприятном прогностическом значении низкой ВСР и, по-видимому, позволяет использовать эти показатели как дополнительный критерий оценки течения ХСН и определения эффективности медикаментозной терапии.

Таким образом, можно констатировать, что по величине некоторых показателей ВСР (ББК^. ИР, ЬР, ЬР/ИР) можно судить о выраженности клинических проявлений ХСН и, в определённой мере, прогнозировать дальнейшее её развитие, поскольку пациенты с 8БКК>100 мс и ЬР/ИР<2,0 изначально имеют меньшее количество клинических проявлений ХСН и, соответственно, более низкий ФК ХСН по сравнению с больными с 8БКК<100 мс и ЬР/ИР>2,0. Кроме того, стандартная терапия ХСН в сочетании с миокардиальными цитопротекторами была более эффективна у этих больных. В то же время сниженная ВСР с нарушенным симпато-вагальным балансом

ассоциируется с более тяжёлым клиническим течением ХСН и менее выраженным эффектом стандартной терапии, в том числе и при дополнительном назначении миокардиальных цитопротекторов или противовоспалительных средств. Возможно, для лечения этих больных необходима более агрессивная терапия ß-блокаторами и/или иАПФ. Показатели физической работоспособности исходно и после 6-месячного лечения были ниже в группе больных со сниженной ВСР и нарушенным симпато/вагальным балансом; возрастание толерантности к физической нагрузке происходило преимущественно в группах пациентов с SDNN>100 мс и LF/HF<2,0, что свидетельствует о средней степени тяжести ХСН и относительной обратимости процесса.

При сравнении групп пациентов с разной лекарственной терапией ХСН, наибольшая динамика показателей ВСР, клинического состояния и показателей физической работоспособности отмечалась у пациентов, получавших предуктал и милдронат в сочетании со стандартной терапией ХСН, чем у пациентов контрольной группы (получавших только стандартную терапию ХСН), а также больных, получавших дополнительно к стандартной терапии пентоксифиллин, клиническое состояние и физическая работоспособность которых практически не изменялись.

При изучении возможной взаимосвязи параметров ВСР с летальностью, нами получены данные, свидетельствующие о резких изменениях показателей SDNN, LF/HF, HF, ULF у умерших больных, что указывает на важность определения ВСР не только как дополнительного критерия тяжести течения ХСН, но и как предиктора смертности у этих больных.

ВЫВОДЫ.

1. У больных с выраженной ХСН отмечено снижение вариабельности сердечного ритма, а также увеличение симпато-вагального баланса.

2. Снижение показателя ВСР - SDNN и увеличение симпато-вагального баланса ассоциируется с неблагоприятным прогнозом ХСН, в частности с темпами её прогрессировать, а также смертностью больных.

3. У больных с исходно высокой вариабельностью сердечного ритма и нормальным симпато-вагальным балансом отмечается более благоприятное динамика клинического течения ХСН, чем у больных с исходно низкой вариабельностью сердечного ритма и с преобладанием влияния симпатической нервной системы на фоне 6-месячного лечения ХСН.

4. У больных ХСН, характеризующихся сбалансированным модулирующим влиянием симпатической и парасимпатической нервной системы и высокой вариабельностью сердечного ритма отмечена более благоприятная динамика толерантности к физической нагрузке, чем у больных с симпатикотонией и сниженной ВСР на фоне 6-месячного лечения ХСН.

5. Терапия миокардиальными цитопротекторами в сочетании со стандартной терапией оказывает более благоприятное влияние на клиническое состояние и толерантность к физической нагрузке больных ХСН по сравнению с пентоксифиллином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с выраженной ХСН, с целью выявления высокого риска и профилактики смерти необходимо мониторирование показателей суточной вариабельности сердечного ритма.

2. При выявлении низкой вариабельности сердечного ритма и выраженных клинических проявлений ХСН, к стандартной терапии целесообразно добавление миокардиальных цитопротекторов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Ю.А. Васюк, А.Б. Хадзегова, Е.Н. Ющук, ILB. Крикунов, К.Н. Сологуб, К.Г

Куликов. Применение нагрузочной эхокардиографии с добутамином для диагностики ишемической болезни сердца и выявления жизнеспособного миокарда. Клиническая медицина. - №3. - 2001 г. - С. 16-20.

2. Е.Н. Ющук, Ю.А Васюк, О.П. Дударенко, Е.Л. Школьник, А.Б. Хадзегова,

К.Г Куликов, А.И. Мартынов. Возможности противовоспалительной терапии пентоксифиллином в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. Москва - 2003 г. - С. 57-59.

3. А.И. Мартынов, К.Г. Куликов, Е.Н Ющук, О.П. Дударенко, Ю.А. Васюк.

Клинико-функциональное состояние и вариабельность сердечного ритма у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне 6-месячной стандартной терапии в сочетании с миокардиальными цитопротекторами. Кардиоваскулярная терапия. - №3. - 2004 г. - С. 18-22.

4. К.Г. Куликов, Е.Н. Ющук, О.П. Дударенко, Ю.А. Васюк, А.И. Мартынов.

Влияние медикаментозной терапии на вариабельность ритма сердца при хронической сердечной недостаточности. Клиническая фармакология и терапия.-Том 13-3.-С. 14-19.

Принято к исполнению 13/04/2004 Исполнено 14/04/2004

Заказ № 125 Тираж: 100 экз.

ООО «11-й ФОРМАТ» ИНН 7726330900 Москва, Балаклавский пр-т, 20-2-93 (095)318-40-68 www.autoreferat.ru

Р-79 74

Состояние вегетативной нервной системы (ВНС) оказывает большое влияние на сердечную деятельность и может, в определённой мере, определять течение и прогноз хронической сердечной недостаточности (ХСН) [12, 37]. Наиболее специфичной и чувствительной методикой, позволяющей определить влияние вегетативной нервной системы на деятельность сердца является оценка вариабельности сердечного ритма с помощью 24-часового мониторирования ЭКГ по Holter [20, 51, 59, 119].

Под термином "вариабельность сердечного ритма" (ВСР) принято понимать изменчивость нормальных RR интервалов, а также мощность колебаний ритма сердца в диапазоне высоких и низких частот, определяемую при спектральном анализе суточной ЭКГ [77, 101, 146]. Многочисленные исследования показали, что мощность в диапазоне низких частот связана с активностью парасимпатического звена вегетативной нервной системы, а высоких - симпатического [18, 67, 152, 158].

В последние годы был установлен факт уменьшения парасимпатической и увеличения симпатической активности при прогрессировании ХСН [47, 66, 85, 124].

Однако недостаточно изучена взаимосвязь изменений ВСР с уровнем физической работоспособности и с клиническим состоянием больных ХСН. Вместе с тем, литературные данные о возможности увеличения общей ВСР при назначении различных лекарственных средств, в том числе иАПФ немногочисленны [152, 168]. Влияние препаратов этой группы на частотные характеристики колебаний RR интервалов сводится к снижению симпатической и повышению парасимпатической ВНС [18]. Имеются данные о том, что это сочетается с улучшением течения и прогноза ХСН [18, 151, 168].

Особое внимание занимает определение роли "провоспалительных цитокинов" в развитии ХСН, связанной с их свойством отрицательно влиять на процессы ремоделирования миокарда, нарушать эндотелий-зависимую дилатацию артериол, снижать сократимость сердца и активизировать апоптоз кардиомиоцитов [5, 44]. В настоящее время проведены исследования, демонстрирующие взаимосвязь между активацией нейрогормонов и снижением ВСР у больных ХСН, также имеются данные о том, что пентоксифиллин обладает свойством нарушать синтез "провоспалительного цитокина" ФНО- а [5,41,47].

Также известно положительное влияние метаболических цитопротекторов, в частности триметазидина и милдроната на клинико-функциональное состояние и функциональный класс ХСН [2, 11, 25]. Однако, влияние триметазидина, милдроната и пентоксифиллина на состояние ВНС до настоящего времени не изучалось.

Изучение этих аспектов представляется важным для оптимизации лечения ХСН.

Цель исследования:

Изучение взаимосвязи вариабельности сердечного ритма с клиническим течением и толерантностью к физической нагрузке у больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне стандартной терапии в сочетании с метаболическими цитопротекторами и противовоспалительными средствами.

Задачи исследования:

1. Изучить ВСР при различных вариантах клинического течения ХСН.

2. Уточнить прогностическое значение ВСР у больных ХСН.

3. Изучить взаимосвязь ВСР с физической работоспособностью у больных с ХСН.

4. Уточнить возможное влияние медикаментозного лечения метаболическими цитопротекторами и противовоспалительными средствами в сочетании со стандартной терапией на клиническое течение заболевания и ВСР у больных с ХСН.

Научная новизна исследования

Изучены особенности клинико-функционального состояния сердечнососудистой системы, течение и прогноз ХСН в зависимости от ВСР.

Отмечена взаимосвязь сниженной ВСР и нарушенного симпато-вагального баланса со сниженной физической работоспособностью у больных с ХСН.

Определена возможность медикаментозного воздействия на увеличение ВСР миокард иальными цитопротекторами и противовоспалительными средствами у больных с ХСН.

Показано благоприятное влияние и безопасность использования метаболических цитопротекторов и противовоспалительных средств у больных с ХСН.

Практическая значимость

Проведённое исследование продемонстрировало значимость ВСР в оценке течения и прогнозировании ХСН. Показано, что снижение ВСР и нарушение симпато-вагального баланса в сторону преобладания симпатических влияний ассоциируется с неблагоприятным клиническим течением ХСН и плохим прогнозом заболевания.

Полученные результаты открывают перспективы использования в клинической практике наряду с общепринятыми медикаментозными методами лечения возможность медикаментозной коррекции ВСР' с помощью метаболических цитопротекторов и противовоспалительных средств у больных ХСН.

Больным с ХСН со сниженной общей ВСР (SDNN<100 мс) и нарушенным симпато-вагальным балансом (LF/HF>2,0) требуется проведение более активной терапии.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практическую работу ГКБ N33 г. Москвы. Апробация работы

Апробация диссертации состоялась 24.03.2004г. на межкафедральной научной конференции Московского государственного медико-стоматологического университета. Диссертация рекомендована к публичной защите. Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 работ. Объём и структура работы

Диссертация изложена на страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы, включающего источников. Работа содержит 21 таблицу и 8 рисунков. Основные положения, вынесенные на защиту

ВЫВОДЫ.

1. У больных с выраженной ХСН отмечены более низкие значения показателей вариабельности сердечного ритма, в особенности SDNN, а также более высокие значения показателей симпато-вагального баланса, в особенности LF/HF.

2. Снижение показателя ВСР - SDNN и увеличение симпато-вагального баланса ассоциируется с неблагоприятным прогнозом ХСН, в частности с темпами её прогрессирования, а также смертностью больных.

3. У больных с исходно высокой вариабельностью сердечного ритма и нормальным симпато-вагальным балансом отмечается более благоприятное динамика клинического течения ХСН, чем у больных с исходно низкой вариабельностью сердечного ритма и с преобладанием влияния симпатической нервной системы на фоне 6-месячного лечения ХСН.

4. У больных ХСН, характеризующихся сбалансированным модулирующим влиянием симпатической и парасимпатической нервной системы и высокой вариабельностью сердечного ритма отмечена более благоприятная динамика толерантности к физической нагрузке, чем у больных с симпатикотонией и сниженной ВСР на фоне 6-месячного лечения ХСН.

5. Терапия миокардиальными цитопротекторами в сочетании со стандартной терапией оказывает более благоприятное влияние на клиническое состояние и толерантность к физической нагрузке больных ХСН по сравнению с пентоксифиллином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. У больных с выраженной ХСН, с целью выявления высокого риска и профилактики смерти необходимо мониторирование показателей суточной вариабельности сердечного ритма.

3. При выявлении низкой вариабельности сердечного ритма и выраженных клинических проявлений ХСН, к стандартной терапии целесообразно добавление миокардиальных цитопротекторов.

Ill