Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние углеводного обмена и инкретинового статуса при патологии панкреатодуоденальной зоны

005008899

ЦЫМБАЛЮК ВАДИМ ЮРЬЕВИЧ

СОСТОЯНИЕ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА И ИНКРЕТИНОВОГО СТАТУСА ПРИ ПАТОЛОГИИ ПАНКРЕАТОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ

14.01.04 - Внутренние болезни 14.01.28 - Гастроэнтерология

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 0ЕЗ 2012

Владикавказ - 2012

005008899

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ и в ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Кокуева Ольга Васильевна

доктор медицинских наук, доцент Новоселя Наталья Васильевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Бурдули Николай Михайлович

доктор медицинских наук, профессор Чернышев Анатолий Леонидович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Защита состоится « 2. У» февраля 2012 г. в » часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ

Автореферат разослан « » января 2012 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, — /

д.м.н., профессор Джиоев И.Г.

Общая характеристика работы

Наиболее распространёнными среди заболеваний панкреатодуоденальной зоны являются хронический панкреатит и рак головки поджелудочной железы, заболеваемость которыми составляет 49,5-73,4/100 тыс. и 7,9-8,2/100 тыс. соответственно (Т.Н.Лопаткина, 1997). Связь данных нозологий с нарушенным углеводным обменом изучена недостаточно. Известно, что частота сахарного диабета, как основного проявления гликемического дисбаланса, при хроническом панкреатите линейно зависит от длительности заболевания. По данным Б.Ма1ка (2000), при манифестации хронического панкреатита сахарный диабет диагностируется в 10±3% случаев, спустя 10 лет - в 50—3 /о случаев. Через 25 лет этот показатель составляет 83±4%. Следовательно, почти у 80-90% пациентов с хроническим панкреатитом через 25 лет от начала заболевания велика вероятность нарушения углеводного обмена (Н.Б.Губергриц, 2006). Напротив, у больных раком головки поджелудочной железы манифестный диабет регистрируется в 60-81% случаев, причём чаще это впервые выявленная инсулиннезависимая форма (С.Ши е1 а1., 2011).

Возникновение нарушений гликемии при указанных нозологиях в определённой степени зависит от влияния гормональной системы двенадцатиперстной кишки, механизм участия которой в регуляции углеводного обмена изучен недостаточно. В связи с этим особо значимо открытие веществ, вырабатываемых в двенадцатиперстной и тонкой кишке и модулирующих секрецию инсулина - инкретинов, в частности глюкагоноподобного пептида-1. Считается, что около 60% секретируемого поджелудочной железой инсулина в ответ на приём пищи через рот опосредовано влиянием данного гормона (.Г..ШеитШег, 2011). Логично предположить, что выработка инкретина значительно меняется при патологии панкреатодуоденальной зоны, оказывая определённое воздействие на углеводный обмен. Важное значение приобретают его нарушения, возникающие в том числе и за счёт удаления двенадцатиперстной кишки из состава пищеварительного тракта в результате панкреатодуоденальной резекции. До сих пор не понятно, каков ведущий механизм гликемического дисбаланса, раз-

вивающегося после указанного вмешательства. Нарушения углеводного обмена в данном случае могут возникать как за счёт резекции части (до 50%) поджелудочной железы (Т.Тапака, 1988), так и в результате удаления двенадцатиперстной кишки и потери её инкретинового влияния на Р-клетки. После медиальной резекции поджелудочной железы, в ходе которой удаляется часть органа, а двенадцатиперстная кишка полностью сохраняется, также часто возникает сахарный диабет, причины которого мало изучены. Таким образом, и хронический панкреатит, и рак поджелудочной железы, и состояние двенадцатиперстной кишки по итогам лечения (её наличие/отсутствие) так или иначе влияют на углеводный обмен. Выявление особенностей таких влияний чрезвычайно важно, поскольку позволяет сформировать основу для дальнейшей разработки способов прогнозирования и коррекции гликемических нарушений. Цель исследования:

Оценить состояние углеводного обмена и инкретинового статуса при патологии панкреатодуоденапьной зоны при наличии двенадцатиперстной кишки и после её удаления.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние углеводного обмена у больных с патологией панкреатодуоденапьной зоны при наличии и отсутствии двенадцатиперстной кишки.

2. Оценить состояние эндокринной функции поджелудочной железы у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при наличии и отсутствии двенадцатиперстной кишки.

3. Выявить особенности инкретинового статуса (глюкагоноподобный пептид-1) у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при наличии и отсутствии двенадцатиперстной кишки.

4. Оценить биохимические показатели крови и амилазы мочи; данные ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и патогистологиче-ского исследования (ПГИ) поджелудочной железы, фиброэзофагогастродуоде-носкопии (ФЭГДС) у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при наличии и отсутствии двенадцатиперстной кишки и сопоставить их с характе-

ристиками углеводного обмена, эндокринной функции поджелудочной железы и инкретинового статуса.

5. Разработать способ прогнозирования углеводного статуса у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки (её наличии и отсутствии). Научная новизна

По специальности «Внутренние болезни» впервые:

1. Проведена комплексная оценка ряда показателей, характеризующих состояние углеводного обмена, эндокринной функции поджелудочной железы и ин-кретиновый статус у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при наличии и отсутствии двенадцатиперстной кишки;

2. Установлено, что гликемия у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой статистически значимо превышает аналогичный показатель у больных хроническим неосложнённым панкреатитом с её наличием, однако, достоверно не отличается от гликемии у остальных пациентов с сохранной двенадцатиперстной кишкой, в частности, у больных хроническим панкреатитом, осложнённым воспалительными и/или кистозными изменениями и у субъектов после медиальной резекции поджелудочной железы с хроническим панкреатитом, осложнённым кальцифицирующими и/или обструктивными изменениями;

3. Установлено, что у пациентов с раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой и больных хроническим неосложнённым и осложнённым панкреатитом с её наличием уровни С-пептида достоверно не различаются;

4. Разработан способ прогнозирования углеводного статуса у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки (её наличии и отсутствии), с помощью которого можно заблаговременно предсказывать степень нарушения углеводного обмена и оптимизировать лечебно-диагностические алгоритмы.

По специальности «Гастроэнтерология» впервые:

1. Дана подробная характеристика показателей состояния поджелудочной железы, печени, жёлчного пузыря и желудочно-кишечного тракта в их взаимосвязи с инкретиновым статусом при хроническом неосложнённом и осложнённом панкреатите;

2. Установлено, что у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденапьной резекции двенадцатиперстной кишкой уровень глюкагоноподобного пептида-1 достоверно ниже в сравнении с аналогичным показателем у пациентов с её наличием, в частности, у больных хроническим неосложнённым панкреатитом и хроническим панкреатитом, осложнённым воспалительными и/или кистозными изменениями, однако, не отличается от значений инкретина до и после медиальной резекции поджелудочной железы у субъектов с хроническим панкреатитом, осложнённым кальци-фицирующими и/или обструктивными изменениями;

3. Установлено, что тощаковые уровни гликемии и глюкагоноподобного пептида-1 у больных хроническим осложнённым панкреатитом с наличием двенадцатиперстной кишки положительно коррелируют между собой;

4. Выявлена особенность инкретинового статуса у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой, заключающаяся в наличии обратной корреляционной связи между тощаковыми уровнями гликемии и глюкагоноподобного пептида-1, отличающая их от пациентов с хроническим осложнённым панкреатитом с сохранной двенадцатиперстной кишкой, для которых характерна аналогичная прямая зависимость;

5. На основании лабораторно-инструментальных показателей состояния поджелудочной железы, печени, жёлчного пузыря и верхнего отдела пищеварительного тракта у больных при патологии панкреатодуоденальной зоны с учётом наличия или отсутствия двенадцатиперстной кишки выделены факторы, способствующие нарушению углеводного обмена.

Практическая значимость исследования

Выявление у пациента с патологией панкреатодуоденапьной зоны (хроническим неосложнённым/осложнённым панкреатитом, раком головки поджелудочной железы) факторов, способствующих нарушению углеводного обмена, позволяет говорить о возможном развитии или усугублении гликемических отклонений у него и создаёт предпосылки для коррекции профилактических и лечебных мер.

Применение «Способа прогнозирования углеводного статуса» позволяет заблаговременно предсказывать декомпенсацию углеводного обмена в зависимости от патологии панкреатодуоденапьной зоны, типа лечения и сохранности по его итогам двенадцатиперстной кишки и, следовательно, заранее оптимизировать лечебно-диагностические алгоритмы.

Выявленные особенности инкретинового статуса у больных с отсутствующей в результате панкреатодуоденапьной резекции двенадцатиперстной кишкой создают предпосылки для разработки схем лечения нарушения углеводного обмена у таких пациентов на основе имеющихся инкретиновых препаратов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Гликемия у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденапьной резекции двенадцатиперстной кишкой статистически значимо превышает аналогичный показатель у больных хроническим неосложнённым панкреатитом с её наличием, однако, достоверно не отличается от гликемии у остальных пациентов с сохранной двенадцатиперстной кишкой, в частности, у больных хроническим панкреатитом, осложнённым воспалительными и/или кистозными изменениями и у пациентов после медиальной резекции поджелудочной железы с хроническим панкреатитом, осложнённым кальцифицирующими и/или обструктивными изменениями.

2. У пациентов с раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой и больных хроническим неосложнённым и осложнённым панкреатитом с её наличием уровни С-пептида достоверно не различаются.

3. Особенность инкретинового статуса у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой заключается в наличии обратной корреляционной связи между тощаковыми уровнями гликемии и глюкагоноподобного пептида-1, в отличие от пациентов с хроническим осложнённым панкреатитом с наличием двенадцатиперстной кишки, для которых характерна аналогичная прямая зависимость.

Личный вклад автора

Диссертантом самостоятельно выполнено физикапьное обследование больных, составлены и отредактированы базы данных, включающие контрольный и клинический материал, проведена их статистическая обработка. Автором самостоятельно написан текст диссертации, а также большинство публикаций по теме исследования.

Практическое использование полученных результатов

По материалам диссертации имеется 13 публикаций, из них 2 в реферируемых журналах, получено 3 патента на изобретения.

Результаты исследования представлены на международном конгрессе «Человек и лекарство. Краснодар-2008» (Краснодар, 2008 г.), IX съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2009 г.), 15-й и 16-й Российской гастронеделе (Москва, 2009 и 2010 г.г.), 16-м Российском конгрессе «Ге-патология сегодня» (Москва, 2011 г.).

«Способ прогнозирования углеводного статуса у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки» внедрён в практическое здравоохранение на базе ГУЗ «ККБ №1 им. профессора С.В.Очаповского». Результаты исследования внедрены также в программы циклов усовершенствования на базе кафедры хирургии №1 ФПК и ППС ГБОУ ВПО КубГМУ Минздравсоцразвития России.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 186 страницах. Состоит из введения, обзора литературы, описания объекта и методов исследования, четырёх глав собствен-

ных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии (54 отечественных и 77 зарубежных источников), содержит 10 рисунков, 26 таблиц.

Материалы и методы исследования

В работе использованы методы, рекомендованные в стандартах диагностики и лечения органов пищеварения, утверждённых приказом Минздрава РФ № 125 от 17.04.98 г. Всего обследовано 128 человек, которых распределили на 4 группы. Первую (контроль) - составили пациенты с хроническим неослож-нённым панкреатитом (ХНП) с индуративными изменениями поджелудочной железы (ПЖ), леченые консервативно, с сохранной двенадцатиперстной кишкой (ДПК) - «ХНП» (п=19), вторую - страдающие хроническим осложнённым панкреатитом (ХОП) с воспалительными и/или кистозными изменениями ПЖ, которым проводилось её малоинвазивное дренирование, с сохранной ДПК -«ХОП-1» (п=32), третью - субъекты с ХОП с кальцифицирующими и/или об-структивными изменениями, которые подвергались медиальной резекции (MP) ПЖ, с сохранной ДПК - «ХОП-2» (п=35) и четвёртую - больные раком головки ПЖ, которым осуществлялась панкреатодуоденапьная резекция (ПДР), с отсутствующей по её результатам ДПК - «Рак головки ПЖ» (п=42). Пациентам всех выборок проводились физикальные, биохимические, ультразвуковые и эндоскопические исследования. У субъектов групп «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ» дополнительно осуществлялось ПГИ ПЖ.

Биохимические исследования крови (определение амилазы и липазы, билирубина, щелочной фосфатазы и у-глутамилтранспептидазы, аланинамино-трансферазы, аспартатаминотрансферазы, общего белка, альбумина, холестерина, триглицеридов, глюкозы) и мочи (амилаза) проводились ферментативными методами с помощью наборов Thermo Scientific на аппарате «Cobas Integra 800» (Швейцария). Уровни С-пептида и глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора «Peninsula Laboratories Inc.» (США) на анализаторе «Тесап Sunrise» (Швейцария).

УЗИ органов брюшной полости проводилось двухмерным методом с по-

мощью сканера «Aloka 3500 Pro Sound» (Япония). ФЭГДС осуществлялась по общепринятой схеме эндоскопами «Olympus GIF 1Т30» (Япония). ПГИ проводилось врачом-патогистологом в соответствии с действующими инструкциями.

Статистическая обработка материала осуществлялась на компьютере. Анализ распределения производили по Шапиро-Уилку. При сопоставлении выборок применялись критерии Краскела-Уоллиса, Манна-Уитни, х2-Пирсона и Фишера. Внутригрупповые различия фиксировались с помощью критериев Вилкоксона и ^-МакНемара. Корреляцию определяли по Спирмену. Уровень значимости для всех вычислений - р<0,05. Данные представлены в виде моды (Мо), медианы и интерквартильного промежутка.

Результаты собственных исследований

При комплексной оценке показателей ПЖ, печени и жёлчного пузыря в их взаимосвязи с инкретиновым статусом получены следующие результаты. Определено, что наибольшие размеры головки ПЖ характерны для пациентов группы «Рак головки ПЖ» - 47,5 (35; 60) мм (р<0,05), тела ПЖ - для больных выборок: «ХОП-1», «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ» - от 15 до 20 мм по медиане (р<0,05) и хвоста ПЖ - для совокупности «ХОП-1» - 26,5 (25; 35) мм (р<0,05). Неровность контуров ПЖ наиболее типична для пациентов выборки «ХОП-2» (35/35 - 100%) и наименее - для группы «ХНП» (12/19 - 63,2%) (р<0,05). Высокая частота нечёткости контуров ПЖ обнаруживается в выборках «ХОП-1» (25/32 - 78,1%) и «ХОП-2» (31/35 - 88,6%), а наименьшая - в контроле (7/19 -36,8%) (р<0,05). Повышенная эхогенность ПЖ более характерна для пациентов с ХНП (11/19 - 57,9%) и онкобольных (25/42 - 59,5%) (р<0,05). Максимальная частота пониженной эхогенности ПЖ зафиксирована в группе «ХОП-1» (15/32 -46,9%) (р<0,05), а смешанной - в «ХОП-2» (23/35 - 65,7%) (р<0,05). Структура ПЖ для каждой из выборок в основном неоднородна (р<0,05). Наибольший диаметр главного панкреатического протока определяется в группах «ХОП-2» (7 (5; 10) мм) и «Рак головки ПЖ» (5 (4; 8) мм) (р<0,05), а его самый малый просвет - у больных ХНП (1 (1; 1) мм) (р<0,05). Высокая частота извитости Вирсунгова протока зафиксирована в выборке «ХОП-2» (15/35 - 42,9%)

(р<0,05), что подтверждает значительную выраженность панкреатического об-структивного процесса в данной группе. Кальцифицирующие изменения ПЖ в виде вирсунголитов и панкреатолитов также наиболее характерны для совокупности «ХОП-2» (26/35 - 74,3%) (р<0,01). Значительная частота кист ПЖ определена у пациентов выборок «ХОП-1» (17/32 - 53,1%) и «ХОП-2» (16/35 -45,7%) (р<0,05), при этом максимальный размер данных образований зафиксирован в группе «ХОП-1» (45 (20; 50) мм) (р<0,05). Воспалительный инфильтрат ПЖ также чаще обнаруживается у больных выборок «ХОП-1» (20/32 - 62,5%) и «ХОП-2» (24/35 - 68,6%) (р<0,001). Его размеры во всех группах сходны (р>0,05) и не превышают по верхнему квартилю 50 мм. Подытоживая панкреатические характеристики, а также учитывая результаты ПГИ ПЖ для выборок «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ», необходимо констатировать, что преобладающим типом патологических изменений ПЖ являются: для больных ХНП - «ин-дуративный», для группы «ХОП-1» - «паренхиматозный» и «индуративный», для выборки «ХОП-2» - «паренхиматозный+кальцифицирующий», «обструк-тивный+кальцифицирующий», для группы «Рак головки ПЖ» - «обструктив-ный» и «индуративный» (р<0,05).

Ультразвуковая оценка печени показала, что размеры правой печёночной доли у пациентов всех групп идентичны (р>0,05) - нормальны или незначительно увеличены. Максимальный размер левой доли зафиксирован у больных ХНП (68 (50; 79) мм) (р<0,05). Наибольшая частота повышенной эхогенности печени также определена в контроле (15/19 - 78,9%) (р<0,05). Закругление края органа чаще отмечено у пациентов группы «ХОП-1» (17/32 - 53,1%) (р<0,05). Таким образом, «Признаки жирового гепатоза» (увеличение правой/левой доли печени, её повышенная эхогенность, закругление края) в основном типичны для больных ХНП и в меньшей мере - для пациентов группы «ХОП-1» (р<0,05). Также установлено, что для каждой из выборок характерны преимущественно ровные печёночные контуры (р<0,05). Для всех групп типична в основном неоднородная структура органа (р<0,05), причём чаще она встречается у больных ХНП (17/19 - 89,5%) (р<0,05). Высокая частота обеднённого сосудистого ри-

сунка отмечена в выборках «ХНП» (9/19 - 47,4%) и «ХОП-1» (9/32 - 28,1%) (р<0,05). Таким образом, проявления декомпенсации жирового гепатоза и фиб-ротического процесса в ткани печени (неоднородность структуры, неровность контуров, обеднение рисунка) в наибольшей степени характерны для больных ХНП и в несколько меньшей - для пациентов группы «ХОП-1» (р<0,05).

Анализ состояния жёлчного пузыря (ЖП) показал, что его нормальные размеры чаще определяются в выборках «ХНП» (17/19 - 89,5%) и «ХОП-1» (23/32 - 71,9%) (р<0,05), а увеличенные - в равной степени (рХ),05) характерны для субъектов всех групп. Уменьшение ЖП наиболее типично для онкобольных (14/42 - 33,3%) (р<0,05). Утолщение стенки ЖП одинаково (р>0,05) редко встречается у всех пациентов. Неоднородный характер её структуры со сходной (р>0,05) низкой частотой фиксируется в группах «ХОП-1» (8/32 - 25%), «ХОП-2» (4/35 - 11,4%) и «Рак головки ПЖ» (10/42 - 23,8%). При анализе содержимого ЖП различий не выявлено, в том числе и касающихся частоты таких изменений, как «камни», «сладж» и «камни+сладж», хотя тенденция к преобладанию неоднородности пузырной желчи более типична для онковыборки (12/42 -28,6%) (р>0,05). Таким образом, «Признаки хронического холецистита» (увеличение/уменьшение ЖП, утолщение его стенки, неоднородность её структуры и его содержимого) наиболее свойственны онкобольным (р<0,05). В выборках «ХОП-1» и «ХОП-2» также имеются пациенты с данными «Признаками», однако, в целом для этих групп характерно нормальное состояние ЖП (р<0,05). В контроле в большинстве случаев определяется интактный пузырь (р<0,05). Отсутствие различий по наличию «Признаков желчекаменной болезни» («сладж», «камни», «камни+сладж») свидетельствует об одинаково высокой (до половины случаев) частоте данной патологии в анализируемых группах.

Из описанных показателей, коррелированных преимущественно с ростом гликемии, обратную связь с ГПП-1 показали: для групп «ХНП» и «ХОП-1» -«Признаки жирового гепатоза» (г=-0,25, р=0,03; г=-0,49, р=0,02), для «ХОП-2» -ни один и для выборки «Рак головки ПЖ» - все показатели: «Признаки воспалительно-дегенеративного процесса в ПЖ» (неровность, нечёткость контуров

ПЖ, её пониженная/смешанная эхогенность, неоднородная структура) (г=-0,3, р=0,03), «Признаки обструктивного процесса в ПЖ» (расширение Вирсунгова протока, его извитость) (1=-0,21, р=0,04), а также дополнительные факторы: «Условный объём опухоли» (г=-0,2, р=0,04), «Признаки тяжести злокачественного поражения ПЖ» (опухоль неправильной формы, с нечёткими контурами, пониженной/смешанной эхогенности, вовлекающая сосуды, сопровождающаяся лимфаденопатией) (г=-0,61, р=0,02) и «ПГИ опухолевой принадлежности» (снижение степени дифференцировки опухолевого клона и появление смешанных форм) (г=-0,33, р=0,03), что указывает на подавляющие эффекты указанных показателей на инкретиновую систему.

Основные данные углеводного обмена (УО) представлены в таблице 1:

Таблица 1

Показатели углеводного обмена_

Показатели Группа

ХНП ХОП-1 ХОП-2 Рак головки ПЖ

п=19 п=32 п=35 п=42

Гликемия 5,7 9,4 5,8 6,8

при поступлении (ммоль/л) (5,1; 8,5) (6,0; 14,3) (4,9; 9,8) (4,9; 9,4)

Гликемия 8,3 8,7""

после операции (ммоль/л) - - (6,5; 12,1) (6,4; 11,5)

Углеводный декомпен- декомпен- декомпен- декомпен-

статус1 сация сация сация сация

10,5% 46,9% 40% 33,3%

Примечание: р<0,05 для всех данных;1 - условный показатель УО, характеризующий отношение гликемии (послеоперационной для «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ») к пороговому значению в 10 ммоль/л: «>10 ммоль/л» - «условная декомпенсация УО», «<10 ммоль/л» - «условная компенсация УО»;П£1- нет ДПК.

Установлено, что наиболее высокая гликемия при поступлении, соответствующая критериям сахарного диабета (СД), фиксируется в группе «ХОП-1» (р<0,05). Выборки «ХНП», «ХОП-2» характеризуются более низкими уровнями глюкозы крови (р<0,05). В онкогруппе гликемия соответствует СД, однако, ниже по сравнению с «ХОП-1» (р=0,03). Отсутствие различий между выборками «ХНП», «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ» по исходным значениям глюкозы крови

указывает на сходную умеренную тяжесть нарушения углеводного обмена (НУО) в данных группах.

После МР в выборке «ХОП-2» и при отсутствии ДПК в результате пан-креатодуоденальной резекции (ПДР) в группе «Рак головки ПЖ» УО дестабилизируется до уровня совокупности «ХОП-1» (р=0,04). В связи с этим, в отношении пациентов этих трёх групп можно констатировать сходную выраженную тяжесть НУО. Анализ углеводного статуса показывает высокую частоту «условной декомпенсации» УО во всех выборках, кроме контрольной (р<0,05).

Таблица 2

Показатели эндокринной функции поджелудочной железы и __инкретинового статуса_

Показатели (нг/мл) Группа

ХНП ХОП-1 ХОП-2 Рак головки ПЖ

С-пептид при 1,4 1,1 0,4 4,1

поступлении (0,9; 2,2) (0,8; 2,0) (0,2; 0,5) (1,8; 9,9)

С-пептид - - 1,4 1,Г

после операции (0,3; 1,8) (0,7; 2,2)

ГПП-1 при 1,0 1,0 0,6 0,8

поступлении (0,7; 1,6) (0,8; 1,5) (0,5; 0,9) (0,7; 1,0)

ГПП-1 - - 0,6 0,6па

после операции (0,5; 1,6) (0,4; 0,8)

Примечание: р<0,05 для всех данных;пЛ - нет ДПК.

Установлено, что больные групп «ХНП», «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ» различаются по показателям эндокринной функции ПЖ, но сходны по инкре-тиновому статусу при поступлении: страдающие ХНП имеют нормальный уровень С-пептида и ГПП-1, пациенты с ХОП до МР характеризуются наиболее низким значением С-пептида при нормальной величине инкретина, а субъекты онковыборки - наиболее высоким содержанием С-пептида при нормальном ГПП-1 (табл. 2) (р<0,05). Уровни С-пептида в группе «ХОП-1» нормальны и сходны с контролем и послеоперационными значениями в «ХОП-2» и «Рак головки ПЖ», зато показатели инкретина в указанных выборках различны - наиболее низкий ГПП-1 определяется при отсутствии ДПК после ПДР у онкоболь-

ных (р=0,03). Его уровень в 1,7 раза ниже величины ГПП-1 в группах «ХНП» и «ХОП-1» (р=0,02, р=0,02), однако, достоверно не отличается от до- и послеоперационных показателей в «ХОП-2». При этом, уровни инкретина в выборках «ХНП», «ХОП-1», «ХОП-2» (до/после МР) идентичны и нормальны (р<0,05).

При анализе эндокринной функции ПЖ установлено, что в группе «ХОП-2» низкая величина С-пептида при поступлении (норма - 0,81-3,85 нг/мл) свидетельствует об исходной абсолютной инсулиновой недостаточности. Наблюдаемое после МР увеличение гормона в 3,5 раза недостоверно, что указывает на сохранность инсулиновой недостаточности после операции и подтверждается обратной связью между послеоперационными гликемией и уровнем С-пептида (г=-0,44, р=0,03). В выборках «ХНП» и «ХОП-1» значения С-пептида идентичны (р>0,05) и нормальны. При этом, в контроле отмечается низкая гликемия, а в «ХОП-1» - в 1,6 раза более высокая (р=0,02). В контроле не выявлена корреляция гликемии и уровня С-пептида, что с учётом их относительно нормальных значений указывает на сохранность инсулинового звена. Для выборки «ХОП-1» найдена обратная связь между частотой «условной декомпенсации» УО и С-пептидом (г=-0,27, р=0,04), что на фоне его нормального значения в условиях выраженной гипергликемии свидетельствует о незначительной инсулиновой недостаточности и симптоматическом НУО. Наиболее высокий исходный уровень С-пептида фиксируется у онкобольных (р<0,05). Его увеличение в определённой степени обусловлено опухолевым влиянием, что доказывается снижением содержания гормона в 3,7 раза после ПДР (р=0,02). Специфичность гипер-С-пептидемии подтверждается также тем, что величина гормона при поступлении не коррелирует с аналогичной гликемией, однако, прямо соотносится с частотой «условной декомпенсации» УО (г=0,87, р=0,03). Напротив, послеоперационный уровень С-пептида обратно связан с аналогичной гликемией (г=-0,54, р=0,01), что обусловлено устранением стимулирующего эффекта опухоли в результате её удаления. Более того, длительность основного заболевания у онкобольных прямо коррелирует с уровнем исходного гормона (г=0,84, р=0,04), что также подтверждает специфический характер гипер-С-пептидемии. Содер-

жание гормона после ПДР идентично (р>0,05) контролю и соответствует норме, что с учётом обратной корреляции послеоперационного уровня С-пептида и гликемии указывает на незначительную инсулиновую недостаточность у онко-пациентов после вмешательства.

При анализе инкретинового статуса установлено, что базальная продукция ГПП-1 реагирует компенсаторно на отклонения тощаковой гликемии. Это положение доказывают гормональные изменения у больных ХОП и раком головки ПЖ до и после вмешательств. Так, в группе «ХОП-2» отмечается послеоперационный рост глюкозы крови в 1,4 раза (р=0,04). При этом, величина ГПП-1 после МР достоверно не отличается от исходной (табл. 2), что обусловлено сохранностью ДПК и инкретиновой системы в целом. Корреляционный анализ в данном случае показывает прямые связи между до- и послеоперационной гликемией и аналогичными значениями ГПП-1 (г=0,55, р=0,04; 1=0,59, р=0,003), что свидетельствует в пользу компенсаторного увеличения уровня ба-зального ГПП-1 в ответ на рост тощаковой гликемии. В онкогруппе после удаления ДПК в ходе ПДР гликемия также увеличивается в 1,3 раза (р=0,02). При этом, послеоперационное значение ГПП-1 достоверно не отличается от исходного. Однако, здесь определяется обратная связь между послеоперационными гликемией и ГПП-1 (г=-0,55, р=0,01), что указывает на нарушение компенсаторного инкретинового эффекта и объясняется выключением «проксимапьно-дистальной петли» инкретиновой регуляции, частью которой является ДПК. В результате устраняются стимулирующие влияния из ДПК на дистальные отделы тонкой кишки, что, однако, не ведёт к выраженному падению содержания ГПП-1. С другой стороны, имеется тенденция к снижению выработки инкрети-на, о чём свидетельствует отличие послеоперационного уровня этого гормона у больных с отсутствием ДПК от величины инкретина в группах с её наличием -«ХНП» и «ХОП-1» (р=0,02, р=0,02).

Анализ корреляционных связей лабораторно-инструментальных показателей ПЖ, печени, ЖП и верхнего отдела пищеварительного тракта с характеристиками УО, эндокринной функции ПЖ и инкретинового статуса при учёте

наличия или отсутствия ДГЖ выявил факторы, способствующие НУО.

Для выборки «ХНП» - это признаки поражения ПЖ (повышение уровня амилазы мочи и липазы крови), печени (жировой гепатоз, его декомпенсация с фибротическими изменениями), ЖП (желчекаменная болезнь, осложнённая хроническим холециститом), желудка (язва и эрозии слизистой) (р<0,05).

Для группы «ХОП-1» - это признаки поражения ПЖ (кальцифицирующий процесс), печени (жировой гепатоз), желудка (смешанный гастрит, эрозивные изменения), ДПК (нестенотическая деформация) (р<0,05).

Для совокупности «ХОП-2» - это признаки поражения ПЖ (кальцифицирующий процесс, проявляющийся снижением уровня амилазы мочи и липазы крови), печени (холестаз в виде повышения уровня билирубина общего и прямого, щелочной фосфатазы и у-глутамилтранспептидазы), ЖП (хронический холецистит), ДПК (язва и рубец) (р<0,05).

Для выборки «Рак головки ПЖ» - это признаки поражения ПЖ (воспалительно-дегенеративный и обструктивный процессы), печени (нарушение белко-во-синтетической функции), ДПК (язва, рубец, нестенотическая деформация), специфические характеристики (опухоль с большим условным объёмом, неправильной формы, с нечёткими контурами, пониженной/смешанной эхогенности, вовлекающая крупные сосуды, сопровождающаяся регионарной лимфаденопа-тией, обозначаемая как низкодифференцированная или смешанноклеточная), а также увеличение уровня креатинина и мочевины крови (р<0,05).

После выявления у пациента факторов, способствующих нарушению углеводного обмена, возникает вопрос о возможности его декомпенсации. Ответ на него даёт «Способ прогнозирования углеводного статуса у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки» (патент № 2430681 от 18.06.2010 г.). В результате его применения получают числовое значение, именуемое «углеводным статусом». При УС>1 говорят о высокой вероятности «условной декомпенсации» УО, при УС<0 - о высокой вероятности его «условной компенсации», а величина от 0 до 1 указывает на неопределённость прогноза в отношении состояния УО (р<0,05).

Использование данного способа определяет предпосылки для коррекции профилактических и лечебных антидиабетических мероприятий. В результате складывается «прогностический алгоритм»: «факторы, способствующие НУО» - «прогноз декомпенсации УО» - «противодиабетические меры». Последний его компонент сейчас крайне актуален в связи разработкой инкретиновых препаратов. Выявленные в ходе нашей работы особенности инкретинового статуса у больных с отсутствующей в результате ПДР ДПК, а также у субъектов с её наличием, создают предпосылки для дальнейшей разработки схем лечения НУО у таких пациентов на основе имеющихся инкретиновых препаратов, что важно для практического здравоохранения.

Выводы

1. Углеводный обмен и инкретиновый статус взаимосвязаны между собой в препрандиальном периоде, о чём свидетельствует наличие прямой корреляционной зависимости между тощаковыми гликемией и уровнем глюкагоноподобного пептида-1.

2. Гликемия у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой статистически значимо превышает аналогичный показатель у больных хроническим неосложнённым панкреатитом с её наличием, однако, достоверно не отличается от гликемии у остальных пациентов с сохранной двенадцатиперстной кишкой, в частности, у больных хроническим панкреатитом, осложнённым воспалительными и/или кистозными изменениями и у пациентов после медиальной резекции поджелудочной железы с хроническим панкреатитом, осложнённым кальцифицирующими и/или обструктивными изменениями.

3. У пациентов с раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой и больных хроническим неосложнённым и осложнённым панкреатитом с её наличием уровни С-пептида достоверно не различаются.

4. У больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой определя-

ется обратная корреляционной связь между тощаковыми уровнями гликемии и глюкагоноподобного пептида-1, отличающая их от пациентов с хроническим осложнённым панкреатитом с сохранной двенадцатиперстной кишкой, для которых характерна аналогичная прямая зависимость.

5. Для больных с патологией панкреатодуоденальной зоны, охарактеризованной с помощью лабораторно-инструментальных показателей поджелудочной железы, печени, жёлчного пузыря и верхнего отдела пищеварительного тракта, с учётом наличия или отсутствия двенадцатиперстной кишки сформулированы факторы, способствующие нарушению углеводного обмена.

6. Разработан способ прогнозирования углеводного статуса, позволяющий предсказывать степень нарушения углеводного обмена у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки (её наличии и отсутствии) и оптимизировать лечебно-диагностические алгоритмы.

Практические рекомендации

При разработке плана лечения больных хроническим неосложнённым/ осложнённым панкреатитом, раком головки поджелудочной железы и определении спектра антидиабетических мер следует учитывать факторы, способствующие нарушению углеводного обмена.

Результаты исследования необходимо применять для определения вероятности «условной декомпенсации» углеводного обмена у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки (её наличии и отсутствии) с целью своевременной интенсификации или коррекции антидиабетической терапии.

Выявленные особенности инкретинового статуса у больных раком головки поджелудочной железы с отсутствующей в результате панкреатодуоденальной резекции двенадцатиперстной кишкой, а также у пациентов с хроническим неосложнённым и осложнённым панкреатитом с её наличием, целесообразно использовать для дальнейшей разработки схем лечения нарушения углеводного обмена у таких больных на основе имеющихся инкретиновых препаратов.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Состояние углеводного обмена у больных после расширенной панкреатдуоденэктомии // 11-й Конгресс с международным участием «Парентеральное и энтерапьное питание»: тезисы докладов.- Москва, 2007,- С. 41-42.

2. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Сравнительная оценка ультразвуковой картины поджелудочной железы и уровня С-пептида у больных раком поджелудочной железы и хроническим осложнённым панкреатитом // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: материалы

14-й Российской гастроэнтерологической недели.- Москва, 2008.- Т. 18, № 5,-Прил. № 32.- С. 74.

3. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Цымбалюк В.Ю. Корреляционная взаимосвязь эндокринной функции и ультразвуковой картины поджелудочной железы у больных хроническим осложнённым панкреатитом // Всероссийская научно-практическая конференция молодых учёных «Актуальные проблемы современной эндокринологии»: материалы.- Москва, 2008.- С. 26.

4. Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Диагностическое значение некоторых биохимических и ультразвуковых показателей у больных хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы // Кубанский научный медицинский вестник.- 2008.- № 6 (105). - С. 44-48.

5. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Дифференциально-диагностическая оценка связи гликемии с некоторыми показателями у больных раком холедоха и раком поджелудочной железы // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология: материалы IX съезда научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ,- Москва, 2009,- № 2,- Прил. № 1,- С. 177-178.

6. Цымбалюк В.Ю., Кокуева О.В., Новоселя Н.В. Прогнозирование нарушений гликемии у больных, подвергшихся панкреатодуоденальной резекции // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: материалы

15-й Российской гастроэнтерологической недели.- Москва, 2009.- Т. 19, № 5.-Прил. № 34.- С. 76.

7. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю., Барышев А.Г., Власкина Л.А. Влияние регуляторов углеводного обмена на канцерогенез поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: материалы 16-й Российской гастроэнтерологической недели,- Москва, 2010,- Т. 20, №5.- Прил. №36.- С. 63.

8. Цымбалюк В.Ю., Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Середа С.А. Состояние углеводного обмена и инкретинового статуса при патологии панкреатодуоденальной зоны // Кубанский научный медицинский вестник.- 2010.- № 3-4 (117118).- С. 196-201.

9. Цымбапкж В.Ю., Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Кристапёва О.Н. Дифференцированный подход к диагностике рака поджелудочной железы и хронического панкреатита // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрок-тологии: материалы 16-й Российской гастроэнтерологической недели,- Москва, 2010,- Т. 20, № 5.- Прил. № 36,- С. 68.

10. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбапкж В.Ю., Кристалёва О.Н. Влияние маркёров холестаза на показатели углеводного обмена у больных раком головки поджелудочной железы // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: материалы 16-го Российского конгресса «Гепатология сегодня».- Москва, 2011,- Т. 21, № 1.- Прил. № 37.- С. 254.

11. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбапкж В.Ю., Барышев А.Г., Середа С.А. Способ прогнозирования нарушения углеводного обмена в послеоперационном периоде у больных, подвергшихся панкреатодуоденальной резекции.- Патент на изобретение № 2368300 РФ (18 стр.). - Опубл. 27.09.2009,- Бюл. № 27.

12. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Способ дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы и хронического панкреатита,- Патент на изобретение № 2421149 РФ (32 стр.). - Опубл. 20.06.2011,- Бюл. № 17.

13. Цымбалюк В.Ю., Кокуева О.В., Новоселя Н.В. Способ прогнозирования углеводного статуса у больных с патологией панкреатодуоденальной зоны при различных состояниях двенадцатиперстной кишки.- Патент на изобретение № 2430681 РФ (18 стр.). - Опубл. 10.10.2011.- Бюл. № 28.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГПП-1 - глюкагоноподобный пептид-1

дпк - двенадцатиперстная кишка

жп - жёлчный пузырь

МР пж - медиальная резекция поджелудочной железы

НУО - нарушение углеводного обмена

пги - патогистологическое исследование

пж - поджелудочная железа

пдз - панкреатодуоденальная зона

ПДР - панкреатодуоденальная резекция

сд - сахарный диабет

УЗИ - ультразвуковое исследование

УО - углеводный обмен

ФЭГДС - фиброэзофагогастродуоденоскопия

хнп - хронический неосложнённый панкреатит

хоп - хронический осложнённый панкреатит

Подписано в печать 10.01.2012 г. Тираж 100 экземпляров Формат издания 60x90 Бумага офсетная Условный печатный лист 1 Заказ № 3 Отпечатано в ИП Щербаков Е.А. «Печатный двор Горячий Ключ» 353290 г. Горячий Ключ, ул. Ленина, 187 Тел./факс: 8(86159) 3-87-68