Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами

005043880

На правах рука

Вахламов Владимир Алексеевич

Состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами

Специальность 14.01.04 - «Внутренние болезни»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 7 МАЙ 2012

Нижний Новгород - 2012

005043880

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Варварина Галина Николаевна Официальныеоппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой эндокринологии и терапии ФОИС - Леонид Григорьевич Стронгин, ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ и СР РФ (Нижний Новгород)

Доктор медицинских наук, доцент — Постникова Лариса Борисовна, ФГОУ «Институт ФСБ России» (Нижний Новгород)

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский Университет» МЗ и СР РФ (Казань)

Защита диссертации состоится «?/» 2012г. в часов на заседании

диссертационного совета Д 208.061.02 Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, д. 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: 603146, г. Нижний

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук

Ю.А. Орлова

Общая характеристика работы

Актуальность

В настоящее время исследователи и врачи разных специальностей часто встречаются с сочетанной патологией внутренних органов, что затрудняет диагностику и терапию. Проблемы коморбидных состояний являются мало изученными. Особенно актуальны вопросы наиболее часто встречающихся сочетаний сердечно-сосудистой и бронхо-легочной патологии, а также бронхо-легочных и метаболических нарушений.

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний. Статистические данные говорят о постоянном росте заболеваемости, инвалидности и смертности от этой болезни во всем мире. Другие исследования подтверждают нарастание частоты ожирения, достигающей характера эпидемии. БА и ожирение стали рассматривать во взаимосвязи, поскольку обе формы патологии относятся к «болезням модернизации».

Установлено, что бронхиальная астма, артериальная гипертония, ИБС и метаболический синдром имеют общие патогенетические механизмы (системное воспаление, гипоксия и наследственная предрасположенность). Выявлено, что накопление медленного NAT2 фенотипа в популяции больных БА генетически ассоциировано с болезнями легких, ИБС и АГ. Результаты исследования О.М. Урясьева и Ю.А. Панфилова (2008) свидетельствуют о значительной роли метаболического синдрома (МС) в формировании характера клинического течения БА. Наличие метаболических нарушений, прежде всего ожирения, увеличивает бронхиальную гиперреактивность и значительно ухудшает качество жизни больных БА. Ассоциация между избыточной массой тела и снижением легочной функции установлена давно и продолжает изучаться (Parameswaran К. et al., 2006). Исследования последних лет показали, что метаболический синдром/сахарный диабет 2-го типа, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга (Poulain M. et al., 2006). Хронические обструктивные заболевания легких рассматриваются многими авторами как независимый маркер некоторых компонентов МС, таких как снижение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия или редукция минеральной плотности костной ткани (Hjalmarsen A. et al., 1996).

Базисная терапия БА глкжокортикостероидами также способствует развитию ожирения, АГ, остеопороза и др. Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) обеспечивают достаточный контроль бронхиальной проходимости и улучшают качество жизни больных БА.

Установлено, что основной эффект ИГКС достигается при назначении сравнительно низких доз, а высокие дозы обеспечивают лишь небольшое увеличение противовоспалительного действия препарата, но способствуют развитию побочных эффектов. Д.Ш. Мачарадзе (2010) пишет: «Следует признать, что оптимальная стартовая доза ИГКС при лечении БА не определена. Однако давно известно, что назначение ИГКС в высоких дозах больным с легкой/средней персистирующей астмой не сопровождается повышением их эффективности, а риск развития системных побочных эффектов существенно возрастает».

При изучении роли ИГКС в лечении больных БА основное внимание уделяется оценке их эффективности, и, в меньшей мере - безопасности. Сведения относительно нежелательных системных эффектов ИГКС носят разноречивый характер. В литературе чаще обсуждается подавление функции коры надпочечников, действие на метаболизм костной ткани, образование кожных геморрагий, катаракты и глаукомы (GINA, 2006). Среди всех нежелательных эффектов ИГКС в меньшей степени изучены нарушения углеводного обмена. Имеются данные, что ГКС, которые принимают большинство

пациентов БА, могут вызывать инсулинорезистентность на пострецепторном уровне, а она становится связующими звеном между метаболическим синдромом и развитием сахарного диабета (А.Б. Нагорный, 2004; О.В. Скороходкина; Л.Е. Салеева, 2011). Однако до настоящего времени не установлены факторы риска нарушений углеводного обмена, их распространенность, патогенетические механизмы, особенности диагностики и клинических проявлений, а также возможности коррекции у больных БА, получающих глюкокортикостероиды. Наименее изучены особенности метаболических нарушений в зависимости от способа базисной терапии БА, и, прежде всего, диабетогенные эффекты ИГКС.

Цель исследования:

Изучить состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и характер нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой.

2. Дать общую характеристику ожирения, нарушений липидного профиля, инсулинорезистетности и гиперинсулинемии у больных бронхиальной астмой.

3. Выявить факторы риска метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой. Оценить влияние ингаляционных и системных ГКС на состояние углеводного обмена, формирование ожирения, липидный профиль и другие метаболические показатели.

4. Определить особенности патогенеза нарушений углеводного обмена и других метаболических сдвигов у больных бронхиальной астмой, получающих базисную терапию.

5. Показать значение определения уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и НЬА1с для диагностики нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Бронхиальная астма часто сочетается с изменениями углеводного обмена: нарушением гликемии натощак, нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом, в том числе стероид-индуцированным. Распространенность углеводных нарушений у больных бронхиальной астмой значительно превышает их частоту в популяции.

2. Наряду с высокой распространенностью СД и преддиабета у больных бронхиальной астмой нередко выявляются и другие проявления метаболического синдрома: висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия.

3. Лечение больных Б А ингаляционными ГКС сопровождается нежелательными гормонально-метаболическими эффектами, способствующими формированию СД и метаболического синдрома.

4. В генезе СД и других метаболических сдвигов, возникающих на фоне длительной терапии ИГКС, ведущая патогенетическая роль принадлежит инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. При лечении системными ГКС установлено снижение диабетогенной роли инсулинорезистентности наряду с уменьшением уровня инсулина и С-пептида, что свидетельствует об угнетении инсулярного аппарата поджелудочной железы.

5. К предрасполагающим факторам, влияющим на состояние углеводного обмена, развитие ожирения и атерогенной дислшшдемии у пациентов с бронхиальной астмой относятся длительность заболевания и продолжительность базисной терапии, в том числе ИГКС, более 2 лет.

6. Исследование углеводного обмена при БА должно быть комплексным с определением не только уровеня гликемии натощак, но и постпрандиальной гликемии, а также гликированного гемоглобина.

Научная новизна

1. Впервые представлена подробная оценка нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами. Установлена высокая частота ранних нарушений углеводного обмена и сахарного диабета у больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

2. Для комплексной оценки различных гормонально-метаболических сдвигов впервые использовано определение индекса метаболических нарушений (ИМН), что позволило выявить общность патогенетических звеньев формирования висцерального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена у больных БА на фоне базисной терапии ИГКС.

3. Определена ведущая роль инсулинорезистентности в формировании сахарного диабета и метаболического синдрома у больных БА, получающих ИГКС.

4. Впервые проведен сравнительный анализ влияния на углеводный обмен и другие метаболические показатели разных ингаляционных препаратов (беклометазона дипропионата, будесонида и флуктиказона), используемых при базисной терапии БА.

5. Впервые обосновано обязательное включение определения постпрандиальной гликемии и НЬАI с в перечень методов выявления СД у больных БА.

Практическая значимость работы

Показана высокая распространенность нарушений углеводного обмена, а также висцерального ожирения, артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии у больных бронхиальной астмой. Установлено негативное влияние длительного высокодозового лечения ингаляционными глюкокортикостероидами на состояние углеводного обмена и другие метаболические процессы. Определены особенности диагностики нарушений углеводного обмена и других метаболических изменений у больных бронхиальной астмой.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на научных сессиях молодых ученых Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2010, 2011), заседании нижегородского регионального отделения Российской ассоциации эндокринологов (Нижний Новгород, 2012), а также на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2012).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического отделения ГБУЗ НО «ГКБ №10» г. Нижнего Новгорода.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи и 1 тезисы в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на /Й^страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы содержит 191 источник, из них 130 отечественных и 61 иностранный. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе Нижегородской государственной медицинской академии и пульмонологического отделения ГБУЗ НО «ГКБ №10» города Нижний Новгород. Проведенное исследование одобрено Комитетом по этике при Нижегородской областной клинической больнице им. Н.А.Семашко (протокол №47 от 30 сентября 2008 года). Всего обследовано 174 пациента с неконтролируемой БА средней и тяжелой степени. В первую группу вошли 58 больных с неконтролируемой БА в возрасте от 38 до 73 лет, которые по причине низкой комплаэнтности не получали систематической базисной терапии ГКС. Для купирования симптомов БА использовались р2-агонисты короткого действия и теофиллины. При тяжелых обострениях пациенты госпитализировались и получали короткие курсы системных ГКС. Частота госпитализаций составляла не более 2 раз в год. В зависимости от длительности БА первая группа была разделена на две подгруппы:

1а группу составили 18 больных с длительностью Б А менее 2 лет и частотой госпитализаций не более 1 раза в год;

16 группу составили 40 пациентов с продолжительностью БА>2 лет и частотой госпитализаций не более 2 раз в год.

Во вторую группу вошли 85 больных с неконтролируемой БА в возрасте от 39 до 72 лет, получавших базисную терапию ингаляционными ИГКС в средних и высоких дозах по критериям вПЧА 2002,2006.

Вторая группа подразделялась на 2а и 26 группы в зависимости от длительности постоянного лечения ИГКС:

2а группу составили 15 пациентов с длительностью базисной терапии от полугода до 2 (1[1;1,5])лет.

26 группу составили 70 пациентов с длительностью базисной терапии от двух до 10 (4[3;6]) лет.

Кроме того в рамках 26 группы было выделено 3 подгруппы в зависимости от получаемого ИГКС:

1) Подгруппа препарата «Симбикорт» была представлена 17 пациентами;

2) Подгруппа препарата «Серетид» была представлена 29 больными;

3) Подгруппа беклометазона днпропиопата (БДП), включала 19 пациентов, из которых 17 получали препарат «Беклазон Эко Легкое Дыхание», а два больных -«кленил».

В третью группу вошли 31 пациент с неконтролируемой БА в возрасте возрасте от 44 до 73 лет, получавшие в качестве базисной терапии таблетированные глюкокортикостероиды - преднизолон (5-20 мг/сут.) или полькорталон (4-16мг/сут.). Продолжительность базисной терапии составила от трех до 34 (18[13;23]) лет.

Для верификации диагноза бронхиальная астма и установления степени тяжести и уровня контроля данного заболевания проводилось исследование ФВД, больные были протестированы с помощью вопросника по контролю симптомов астмы АСО-5. При оценке полученных данных использовались критерии вША 2002,2006г.

Как видно из таблицы 1, большинство больных имели длительный стаж Б А. При этом во всех трех группах БА была неконтролируемой. Средние значения показателя ОФВ1 в первой группе больных соответствовали бронхообструкции средней степени тяжести, в то время как во второй и третьей группах соответствовали критериям среднетяжелой и тяжелой БА. У большинства больных БА отмечалась АГ.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных БА в зависимости от характера

базисной терапии ГКС

Показатель 1 группа 2 группа 3 группа

п 58 85 31

муж/жен.,п 15/43 15/70 7/24

Возраст, лет 53,14±10,28 54,09±9,42 58,42±8,62

Длительность БА, лет 3,5 [1;10,25] 9[4;15] 25[20;33]

Тест АС<3-5, баллы 3,49±1,07 3,74±1,28 3,6±1,29

ОФВ1, % от должн. 64,02± 17,50 59,98± 16,98 52,97± 12,48

Распространенность АГ 92% 86% 97%

Критериями исключения из исследования были тяжелые эндокринные заболевания (патология щитовидной железы, гипофиза, сахарный диабет 1 типа), анемии, тяжелая декомпенсированная сердечная, печеночная, почечная недостаточность, хроническая обструктивная болезнь легких.

На первом этапе исследования (рис. 1) проводилось общеклиническое обследования, включавшее подробный сбор анамнеза, жалоб, перкуссию, пальпацию, аускультацию, измерение роста, веса, объема талии, выполнялись стандартные лабораторные и инструментальные исследования.

На втором этапе исследования больные разделялись на группы в зависимости от получаемой базисной терапии. Особое внимание обращалось на приверженность пациентов к лечению, состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели, длительность БА, характер и длительность базисной терапии ГКС.

Дизайн исследования!

Рис. 1. Дизайн исследования

Наряду с общеклиническими методами обследования у всех больных исследовались:

1. Показатели, характеризующие ожирение и его степень: определение роста, веса, индекса массы тела (ИМТ), объема талии (ОТ), индекса ОТ/рост (О.Н. Ковалева, 2009);

2. Показатели углеводного обмена: гликемия натощак, постпрандиальная гликемия, гликированный гемоглобин (HbAlc), фруктозамин, иммунореактивный инсулин (ИРИ), С-пептид, индексы НОМА-IR, CARO;

3. Другие метаболические показатели: липидный профиль (общий холестерин (ОХС), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛГТВП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), коэффициент атерогенности (КА), аполипопротеин Al (апо-А1), аполипопротеин В (апо-В)); кортизол натощак, мочевая кислота крови (МК).

Уровень глюкозы определялся референтным методом с помощью прибора SUPER EGL (Германия), а также глюкометром Accu-Chek Aktive фирмы Roche (Германия). Измерение глюкозы в капиллярноей крови проводилось дважды: утром натощак и в Ю00(постпрандиальная гликемия). Большинству больных проводились оральный тест толерантности к глюкозе, исследование гликемического профиля.

Дня определения уровня HbAlc использовался метод высокоэффективной жидкостной хроматографии с помощью автоматического анализатора D-10 (BIO-RAD, США), который является золотым стандартом в количественных исследованиях гликированного гемоглобина в крови. Прибор протестирован и сертифицирован в соответствии NGSP (Национальная Программа Стандартизации Гликированного гемоглобина). У ряда больных уровень HbAlc определялся быстрым ионообменным методом с помощью фотоэлектрокаллориметра КФК 3.

Определение ИРИ и С-пептида проводилось утром натощак с помощью электрохемилюминисцентного анализатора для иммунологических исследований Elecsys 2010 (ROCHE, SWITZERLAND).

С целью диагностики инсулинорезистентности проводился подсчет индексов НОМА-IR и CARO с помощью следующих формул:

Индекс HOMA-IR = ИРИ крови натощак (мкЕд/мл)х глюкоза натощак (ммоль/л)/22,5. В норме показатель составляет менее 2,77;

Индекс CARO = глюкоза натощак (ммоль/л) / ИРИ (мкЕд/мл). В норме результат должен быть более 0,33.

Для изучения показателей липидограммы использовался биохимический анализатор Olympus AU 400 ("Beckman Coulter",США).

Уровень кортизола крови исследовался натощак с помощью иммунохимического модульного анализатора Architect I 2000 SR (Abbott Laboratories, США). Мочевая кислота исследовалась на биохимическом анализаторе Olympus AU 400.

В работе впервые использовалось определение индекса метаболических нарушений у больных БА (ИМИ), полученного экспертным путем и отражающего суммарную направленность метаболических сдвигов у данной когорты пациентов.

Индекс метаболических нарушений вычисляется по следующей схеме:

1) ИМТ>30кг/м2 - 1 балл, ИМ1>35кг/м2 - 2 балла, ИМТ>40кг/м2 - Збалла;

2) ОТ = 81-103 см для женщин и ОТ = 95-122 для мужчин - 1 балл, ОТ>Ю4см для женщин (>30% от нормальных показателей) и ОТ>122 см для мужчин - 3 балла;

3) ИРИ = 16-24,9 мкЕД/мл - 1 балл, ИРИ>24,9мкЕД/мл (выраженная гиперинсулинемия) — 3 балла;

4) Индекс HOMA-IR>2,77 усл. ед. или индекс CARO<3,3 усл. ед. - 2 балла, изменение обоих индексов — 3 балла;

5) HbAlc = 5,7-6,4% - 1 балл, НЬА1с>6,5% или установленный ранее СД - 3 балла;

6) Выраженная гиперкортизолемия (кортизол крови натощак>500ммоль/л) — 1 балл, снижение кортизола до 100-51 ммоль/л - 2 балла, кортизол <50 ммоль/л - 3 балла.

7) ТГ>1,7мм оль/л - 1 балл, ОХС>5ммоль/л - 1 балл, ХС-ЛПВП для мужчин<1ммоль/л, для женщин<1,2ммоль/л - 1 балл, ХС-ЛПНП>Зммоль/л - 1 балл; наличие любых 3 из 4 показателей липидного профиля — 5 баллов;

8) Артериальная гипертензия 1 и 2 степени — 1 балл, артериальная гипертензия 3 степени - 2 балла;

9) Гиперурикемия (МК>357 мкмоль/л) -1 балл.

Максимальный МИ составляет 25 усл. ед. Предполагается, что данный показатель может использоваться в суммарной оценке выраженности метаболических нарушений у больных БА и оценке кардиоваскулярного риска. Значения 3-25 считали патологическими.

Статистическая обработка данных выполнялась с помощью программ «M1NITAB 14.1», «BioStat 2009 Professional 5.8.4.», а также «STATISTICA 7.0». При правильном распределении признака различия между группами определялись с помощью дисперсионного анализа, критериев однородности дисперсии, Т-критерия для равных дисперсий и критерия Аспин-Уэлча. При ненормальном распределении использовались ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса, медианный тест, двухвыборочный критерий Манна-Уитни. При проведении корреляционного анализа ориентировались на критерий линейной корреляции Пирсона, критерий ранговой корреляции Спирмена, Тау Кендалла и Гамма. Для сравнения частот применяли критерии Хи-Квадрат, Мантель-Гензеля и точный критерий Фишера-Ирвина. Критерием достоверности считали уровень значимости р<0,05. При 0,1<р>0,05 выносилось суждение о наличии статистической тенденции.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что большинство больных БА имеют те или иные нарушения углеводного обмена. Как видно на рисунке 2, их распространенность нарастает на фоне базисной терапии ГКС. Частота впервые выявленного и диагностированного ранее СД составила 20%, 26% и 40% в 1, 2 и 3 группах соответственно и значительно превышала распространенность диабета в популяции.

\

Частота НТГ и НГН была также наиболее высокой на фоне систематического лечения ГКС (52 и 50% во второй и третьей группах против 39% в первой группе больных). Нормальные показатели гликемии установлены лишь у 49% пациентов первой группы, а также 22% и 10% больных второй и третьей групп соответственно.

Рисунок 2. Частота нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

При дальнейшем рассмотрении показателей углеводного обмена у больных БА, пациенты с ранее установленным СД в исследование не включались, поскольку проводимая сахароснижающая терапия оказывала влияние на полученные результаты.

Анализ средних показателей гликемии у больных БА показал, что они заметно нарастали на фоне базисной терапии как системными, так и ингаляционными ГКС (таблица 2). При этом уровень гликемии натощак в 1 группе был достоверно ниже, чем во второй. Имела место статистическая тенденция к увеличению постпрандиальной гликемии в группе больных, регулярно получавших ИГКС по сравнению с первой группой. Таким образом, базисная терапия ГКС, в том числе и высокими дозами ИГКС способствовала развитию нарушений углеводного обмена.

Таблица 2. Показатели гликемии у больных БА в зависимости от характера терапии

глюкокортикостероидами

Показатель 1гр 2гр Згр Рк\¥,мт*

Гликемия натощак, ммоль/л 5,4 [4,88; 6,46] 6,21 [5,31; 7,56] 5,89 [5,62; 6,79] Рк«=0,098 Рмт=0,083 Р1-2 =0,038 р2-з =0,532 р 1.з=0,263

Постпрандиальная гликемия, ммоль/л 6,57 [6,03; 8,23] 7,56 [6,12; 9,63] 7,11 [6,04; 9,34] РК№=0,391 Рмт=0,383 р,2 =0,049 Рг-з =0,779 р1-з=0,517

*ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса и медианный критерий для сравнения трех групп;

"критерий Манна-Уитни.

При сравнении различных ИГКС по их влиянию на углеводные показатели было выявлено, что средние уровни гликемии натощак и постпрандиальной гликемии были выше в группе препарата «серетид», хотя достоверных различий по НЬА1с при лечении симбикортом, серетидом и БДП установлено не было.

В настоящее время уровень НЪА1с>6,5% считается наиболее стабильным показателем, характеризующим хроническую гипергликемию и признается критерием диагностики СД (АДА, 2010; ВОЗ, 2011). При анализе показателей НЬА1 с, было выявлено, что частота его диабетического уровня нарастала на фоне базисной терапии ингаляционными и, в особенности, системными ГКС (в третьей группе больных - 36%) (рис. 3). Следует также отметить, что кроме этого большинство больных первых двух групп имели значения НЬА1с, относящиеся к категории риска по развитию СД (5,7-6,4%) (приведены только данные, полученные методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, где значения НЪА1с были выше по сравнению с быстрым ионообменным методом, с помощью которого СД был выявлен лишь у одной больной третьей группы).

Таким образом, обязательное включение определения постпрандиальной гликемии и НЬА1с в диагностический минимум всем больным Б А позволило впервые выявить СД у 13%, 17% и 20% у пациентов первой, второй и третьей групп соответственно при наличии выявленного ранее СД у 7%, 9% и 20%. Наиболее информативным методом определения НЪА 1с можно считать высокоэффективную жидкостную хроматографию.

Ш НОРМА 0 РИСК СД вед

Рисунок 3. Частота повышения НЬА1с у больных бронхиальной астмой но методу высокоэффективной жидкостной хроматографии

При анализе средних показателей НЬА1с у больных БА было установлено, что они находились в диапазоне риска развития СД и достоверно нарастали при увеличении продолжительности заболевания и интенсивности базисной терапии ингаляционными и системными ГКС (таблица 3).

Таблица 3. Показатели НЬА1с у больных бронхиальной астмой в зависимости от __ характера базисной терапии__

Показатель 1а-гр п=12 1б-гр п=36 2гр п=52 Згр п=28 Р

HbAlc, % 5,6±0,26 6,22±0,42 6,31±0,74 6,38±0,95 *Рт-еу1а-1б =0,048 **РА\у1 а-2=0,016 **PAWla-3=0,035

*Pt-ev - Т-критерий для сравнения двух групп с равными дисперсиями

**Paw — критерий Аспин-Улча для сравнения двух выборок с правильным распределением и разными дисперсиями.

Кроме исследования HbAlc, у этих пациентов нами проводилось определение уровня фруктозамина. Предполагалось, что данный показатель может использоваться как аналог HbAlc с целью диагностики СД у больных БА, особенно у пациентов с анемией, при которой значение пикированного гемоглобина может снижаться в отличие от уровня фруктозамина (Д. Гарднер, Д. Шобек, 2010). Было установлено, что средние значения фруктозамина у больных БА, длительно получавших базисную ГКС-терапию были выше, чем у пациентов, болеющих менее двух лет и не получающих подобного лечения (таблица

4).

Таблица 4. Показатели фруктозамина у больных бронхиальной астмой в зависимости от способа базисной терапии

Показатель 1а-гр 2гр Згр Рода,в,l Pt-ev,a\v

п=11 п=34 п—26

Фруктозамин 143,5±22,88 175,53±29,18 171,65±55,39 Рода=0,89 Pt-evI "2=0,053

(Рв=0,033, PT-ev2-3=0,791

Рь=0,280) Paw1-3=0,137

Примечание:

Рода - Критерий достоверности «р» однофакторного дисперсионного анализа для

сравнения средних показателей между 3-мя группами;

Рв и Рь - критерии Барлетта и Левена для ориентировочного сравнения дисперсий между тремя группами с целью выбора правильного Т-теста;

— Т-критерий для сравнения двух групп с равными дисперсиями.

Р - критерий Аспин-Уэлча для сравнения двух выборок с правильным распределением и разными дисперсиями.

Таким образом, определение уровня фруктозамина вполне соответствует данным, полученным при исследовании НЬА1с и, следовательно, данный показатель может быть использован для изучения углеводного обмена у больных БА.

Показатели ИРИ и С-пептида, характеризующие наличие гиперинсулинемии, оказались наиболее высокими в группе больных, длительно получавших базисную терапию ИГКС по сравнению с другими группами пациентов (таблица 5).

Таблица 5. Зависимость показателен иммунореакгивного инсулина и С-пептида у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера длительной базисной ___ терапии.___

Показатель 1гр 2а-гр 2б-гр Згр Рдисп. Р

п=42 п=12 п=46 п=28 анализ

ИРИ, 16,21 12,2 20,98 14,55 Pkw=0,166 Pi-2=0,72

мкМЕ/мл [10,26; [9,21; [13,39; [9,14; Рмт=0,244 Р2-з=0,13

25,20] 28,06] 28,84] 23,991 Pi-3=0,05

С-пептид, 4,13 3,84 5,43 4,41 Рода=0,134 Pi-2=0,76

нг/мл ±1,48 ±1,81 ±2,28 ±1,25 (рв=0,098, Рм=0,04

pl=0,442) Pi-3=0,11

Как видно из таблицы 6, индекс инсулинорезистентности CARO был достоверно самым низким у пациентов 26 - группы, что свидетельствует о формировании инсулинорезистентности у больных, длительно получавших высокие дозы ИГКС. Аналогичные закономерности наблюдались при анализе показателей коэффициента НОМА-IR, самые высокие значения которого отмечены также при продолжительном лечении ИГКС.

Таблица 6. Зависимость индексов инсулинорезистентности от характера базисной терапии у больных бронхиальной астмой.

Показатель lrp 2а-гр 2б-гр Згр Pkw.mk Pmw

HOMA-IR 4,28 3,97 4,43 3,16 Pkw=0,285 Р,- 2=0,542

[2,15; [1,47; [2,87; [1,93; Рмк=0,399 Р2-з=0,379

5,63] 6,26] 6,28] 5,081 Р,.3=0,067

CARO 0,37 0,27 0,23 0,34 Pkw=0,100 Pi-2=0,966

[0,18; [0,18; [0,16; [0,19; Рмк=0,428 Р2.з=0,036

0,54] 0,83] 0,34] 0,57] Р,-з=0,040

Таким образом, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, нарастающая на фоне терапии ИГКС, развивались у больных БА параллельно с увеличением числа пациентов с нарушениями углеводного обмена. Это свидетельствует о патогенетической роли снижения тканевой чувствительности к инсулину в дебюте СД у данной категории больных. Снижение инсулинорезистентности у пациентов, получающих системные ГКС, наряду с нарастанием частоты СД, мы рассматривали как включение нового патогенетического механизма - уменьшения активности инсулярного аппарата и формирования дефицита инсулина.

При анализе показателей ИМТ было выявлено, что ожирение чаще всего наблюдалось во 2 группе больных, где оно составило 59% против 39% и 46% в 1 и 3 группах соответственно (рисунок 4). При этом у пациентов первой группы преобладали нормальная или избыточная масса тела, во второй и третьей группах — избыточная масса тела и ожирение I степени. Ожирение 3 степени чаще наблюдалось у больных 2 и 3 групп. Таким образом, базисная терапия ГКС, в т.ч., ИГКС способствовала развитию ожирения.

норма и НМТ ШИМТ ИОЖ1СТ ШОЖ2СТ ШОЖЗСТ

Рисунок 4. Структура ожирения у больных бронхиальной астмой

Средние показатели ИМТ были во второй группе были достоверно выше по сравнению как с первой, так и 3 группой (таблица 8).

Таблица 7. Индекс массы тела у больных бронхиальной асгмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель 1гр 2гр Згр Рки.мт Рм\\<

п=58 п=85 п=31

ИМТ, кг/м2 28,89 31,68 25,31 Рк\у=0,0006 Р,.2=0,0096

[24,69; [27,75; [22,91; Рмт=0,0П Р2_з=0,0005

33,77] 36,85] 34,15] Р,.з=0,098

Как видно из таблицы 8, показатели ОТ и индекса ОТ/рост оказались самыми высокими у пациентов, получавших ИГКС. При этом достоверные различия отмечались только между 1 и 2 группами. Таким образом, пациенты с БА, длительно получающие высокие дозы ИГКС предрасположены к развитию висцерального ожирения. Следует заметить, что у пациентов, получающих системные ГКС, не отмечено снижения ОТ или индекса ОТ/рост на фоне снижения ИМТ. Эти данные могли свидетельствовать о формировании «кушингоидного ожирения» с характерным перераспределением жира у больных БА на фоне терапии системными ГКС.

Таблица 8. Средиие показатели объема талии и индекса объем талпи/рост у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель 1гр, M±SD 2гр, M±SD Згр, M±SD Р0да,Рц,Рь Pt-ev

ОТ, см 98,87± 17,89 106,29±16,10 99,59±17,25 Рода=0,031 (Рв=0,699, Pl=0,377) Р, -2=0,018 Р2.З=0,071 Рьз=0,863

ОТ/рост 0,612±0,09 0,66±0,09 0,63±0,10 Рода =0,023 (Рв=0,661, Pl=0,418) Р,2=0,006 Р2.з=0,153 Рь з=0,500

Среди нарушений липидного профиля для пациентов с БА были наиболее характерны гиперхолестеринемия и повышение уровня ХС-ЛПНП. При этом гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и повышение ХС-ЛПНП наблюдались чаще в группах пациентов, получавших базисную терапию ингаляционными или системными ГКС. Так, частота гиперхолестеринемии составила 60%, 68% и 78%, гипертриглицеридемии - 20%, 33% и 31%, а повышения ХС-ЛПНП - 56% 73% и 68% в первой, второй и третьей группах соответственно.

Как видно из таблицы 9, средние значения ОХС и ТГ имели тенденцию к нарастанию в ряду 1гр-2гр-3гр, хотя достоверных различий между группами установлено не было. При этом показатели общего холестерина и ХС-ЛПНП были существенно повышены.

Таблица 9. Показатели липидного профиля у больных бронхиальной астмой в _зависимости от базисной терапии.__

Показатель 1гр 2гр Згр Рднсп. анализ Р

ОХС, ммоль/л 5,39±1,26 5,65±1,13 5,97±1,28 Родд-0,160 (Рв=0,681, Рь=0,474) PI.2=0,279 Р2-з=0,278 Р,-з=0,071

ТГ, ммоль/л 1,3 [0,89; 1,68] 1,38[0,88; 1,86] 1,46 [1,00; 2,01] PKW=0,706 Рмт=0,904 Р,-2=0,537 Р2-з=0,794 Р,_з=0,431

хс-лпвп, ммоль/л 1,61 [1,41; 1,83] 1,25 [1,11; 1,79] 1,58 [1,50; 1,96] Pkw=0,029 Рмт=0,188 Pi.2=0,113 Р2.з=0,013 Рьз=0,249

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,69±0,84 3,78±0,65 3,64±1,15 Рода=0,893 (Рв=0,062, Pl=0,154) Р, .2=0,721 Р2-з=0,667 Р,-з=0,898

КАТ 2,9 [2,5; 3,1] 3,3 [2,9; 3,9] 2,45 [1,92; 3,45] Pkw=0,036 Рмт=0,029 Pi_2=0,063 Р23=0,029 Р 1-з=0,173

Ano-Al, г/л 1,51±0,18 1,42±0,17 1,54±0,19 Рода=0,109 (Рв=0,873, Pl=0,987) Pi_2=0,134 Р2-з=0,048 Р, _з=0,647

Апо-В, г/л 1,16±0,26 1,22±0,21 1,19±0,37 Рода=0,820 (Рв=0,054, Pl=0,355) Pi-2=0,444 Р2-з=0,758 Р].з=0,782

Апо-А1 /Апо-В 1,34 [1,11; 1,59] 1,18 [1,05; 1,27] 1,43 [1,03; 1,61] Pkw=0,074 Pmt=0,024 Pi-2=0,069 Р2.з=0,047 Р,.3=0,702

Кроме того, при анализе липидного профиля у больных БА было отмечено, что средние показатели ХС-ЛПВП оказались самыми низкими у больных, получающих ИГКС. При этом во второй группе они были достоверно ниже по сравнению с третьей. КАТ был самым высоким также во второй группе больных БА.

При изучении аполипопротеидного профиля у больных, получавших ИГКС выявлены незначительное снижение средних значений Апо-А1 по сравнению с первой группой и достоверное снижение - по сравнению с третьей группой (р=0,0478). У этих же больных констатирован самый низкий индекс Апо-А1/Апо-В: в третьей группе он был достоверно выше, чем во второй (Pmw2-3=0,0468), а разница между показателем Апо-А1/Апо-В второй и первой групп находилась в середине диапазона значений статистической тенденции (PmwI -2=0,0693). Таким образом, длительная БТ высокими дозами ИГКС способствовала развитию атерогенной дислипидемии.

Большинство больных БА имели снижение уровня кортизола крови натощак, хотя в ряде случаев, особенно у пациентов 1 и 2 групп, встречалось его повышение. При этом наиболее выраженное угнетение 11 НС наблюдалось на фоне базисной терапии СГКС (18,41 [9,30;61,62]нмоль/л).

Средние значения МК во всех трех группах больных соответствовали нормальным значениям и достоверно не различались в зависимости от характера лечения БА.

Для суммарной оценки нарушений обменных процессов у больных бронхиальной астмой нами использовался индекс метаболических нарушений (ИМН). Как видно из таблицы 10, самый высокий показатель данного коэффициента определялся во второй группе больных, где он был достоверно выше, чем в первой (р=0,017). Достоверных различий между второй и третьей группами выявлено не было. Полученные данные подтверждают наличие влияния длительной терапии ИГКС в средних и высоких дозах на развитие различных метаболических нарушений у больных БА.

Таблица 10. Средние показатели индекса метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии

Показатель 1гр, M±SD 2гр, M±SD Згр, M±SD Рода* Рв. Pl Pt-ev

ИМН, усл.ед. 11,47±4,87 15,05±3,55 12,56±4,342 Рода=0,041 (рв=о,440, pl=0,331) Рьг=0,017 Р2-з=0,059 Р,.з=0,502

Изучение корреляционных связей между многими метаболическими показателями у больных БА подтвердило центральную патогенетическую роль гиперинсулинемии и инсулинорезистентности в развитии метаболических нарушений при БА. Наши данные показали, что формирование гиперинсулинемии и инсулинорезистентности имеет достоверную связь с длительностью БА, а также степенью бронхообструкции. Гиперинсулинемия, в свою очередь, влияет на формирование атерогенной дислипидемии и, прежде всего, на повышение уровня ХС-ЛПНП (рис. 5).

Рисунок 5. Корреляционные связи иммунореактивного инсулина у больных бронхиальной астмой, получавших лечение ИГКС

У пациентов, получавших базисную терапию ИГКС, индексы НОМА-IR и CARO коррелировали с длительностью БА, продолжительностью БТ и уровнем ОФВ1 (рисунок 6). Таким образом, инсулинорезистентность у больных БА ассоциировалась с длительной бронхообструкцией и продолжительной базисной терапии высокими дозами ИГКС. Коэффициенты инсулинорезистентности достоверно коррелировали с уровнем гликемии натощак и ХС-ЛПНП.

Рисунок 6. Корреляционные зависимости индексов инсулинорезистентности у больных БА, получающих базисную терапию ИГКС

Полученные корреляции подтверждают наличие у пациентов с БА метаболических нарушений, а также центральную роль в их развитии инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. Кроме того, выявлены факты, подтверждающие общность механизмов развития и прогрессирования БА и нарушений обмена веществ.

Выводы:

1. У больных БА чаще, чем в популяции, выявляются гипергликемия натощак, нарушение гликемии натощак и сахарный диабет, преимущественно стероид-индуцированный. Частота сахарного диабета у пациентов, получающих базисную терапию ИГКС составляет 26% и возрастает до 40% при лечении системными кортикостероидами.

2. Для больных бронхиальной астмой характерны различные метаболические нарушения. Частота висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии достоверно возрастает на фоне терапии ИГКС.

3. Среди факторов риска метаболических нарушений у больных Б А ведущая роль принадлежит кортикостероидной терапии, в том числе ингаляционной. При лечении больных ИГКС на формирование инсулинорезистентности, ожирения и сахарного диабета влияют интенсивность лечения и длительность БА.

4. Основными звеньями патогенеза СД и других метаболических нарушений у больных БА на фоне базисной терапии ИГКС являются инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, индуцированные высокими дозами гормональных препаратов. При лечении системными ГКС в генезе СД приобретает также значение снижение активности инсулярного аппарата поджелудочной железы.

5. Для диагностики СД у больных БА, получающих базисную терапию ингаляционными или системными ГКС недостаточно определения глюкозы крови натощак. Надежными критериями выявления СД у таких пациентов являются повышение постпрандиальной гликемии и НЬА1с.

Практические рекомендации:

1) При осуществлении контроля БА путем базисной терапии необходимо учитывать вероятность развития побочных метаболических нарушений. Все больные БА, и особенно получающие базисную терапию высокими дозами ИГКС или пероральными ГКС нуждаются в систематическом ежегодном обследовании с целью исключения нарушений углеводного обмена. Чтобы не пропустить патологию углеводного обмена у данной когорты пациентов нельзя ограничиваться исследованием уровня гликемии натощак. Надежными диагностическими критериями являются повышение постпрандиальной гликемии и уровня НЬА1с. Наиболее информативным можно считать метод определения НЬА1с путем высокоэффективной жидкостной хроматографи.

2) Больным БА, получающим базисную терапию необходимо проводить регулярные обследования на наличие АГ, ожирения, дислипопротеинемии, а также своевременную коррекцию выявленных нарушений. Оптимизация базисной терапии БА должна сводиться к уменьшению дозы ИГКС до уровня минимально достаточной за счет комбинации его с длительно действующим Р2-агонистом, тиотропиумом бромидом и др.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Вахламов В.А., Варварина Г.Н., Мальцева А.Л. Влияние терапии ингаляционными кортикостероидами на состояние углеводного обмена и некоторые другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой. Сборник тезисов докладов XI V российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 16-20 апреля 2007г. — С. 69.

2. Вахламов В.А., Варварина Г.Н., Мальцева A.JI. Влияние базисной терапии бронхиальной астмы глюкокортикостероидами на состояние углеводного и липидного обмена. Вопросы диагностики и лечения нейроэндокринных заболеваний: сб. науч. работ. - Н.Новгород, 2007. - С. 138-140.

3. Вахламов В.А. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой. Сборник тезисов IX юбилейной научной сессии молодых ученых и студентов, посвященной 90-летию Нижегородской государственной медицинской академии «Современное решение актуальных проблем в медицине».- Н.Новгород, 18 марта 2010 г,-С. 10-11.

4. Вахламов В.А., Варварина Г.Н. Нарушения углеводного обмена на фоне базисной терапии бронхиальной астмы. Сборник тезисов V Всероссийского диабетологического конгресса. - Москва, 23-26 мая 2010 г. - С. 493.

5. Вахламов В.А. Мальцева А.Л. Нарушения углеводного обмена у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами. Сборник материалов X научной сессии молодых ученых и студентов «Современное решение актуальных научных проблем в медицине», Медицинский альманах. - март 2011. — С. 73.

6. Вахламов В.А., Меньков Н.В. Метаболические нарушения у больных бронхиальной астмой на фоне базисной терапии глюкокортикостероидами. Медицинский альманах. -2011. - № 5 (18). - С. 181-184.

7. Вахламов В.А., Макарова Е.В., Варварина Г.Н. Роль базисной терапии глюкокортикостероидами в формировании метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой. Современные технологии в медицине. — 2011. №4. — С. 165-168.

8. Вахламов В.А., Варварина Г.Н., Ерискина A.A., Орлова Ю.А. Нарушение углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами. Современные технологии в медицине, 2012, №1. —С. 129-132.

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ — артериальная гипертензия

Апо-А1 — аполипопротеин Al

Апо-В — аполипопротеин В

ACQ-5 - вопросник по бронхиальной астме

БА — бронхиальная астма

ГКС - глюкокортикостероиды

ИКС — ишемнческая болезнь сердца

ИГКС — ингаляционные глюкокортикостероиды

ИМН - индекс метаболических нарушений

ИМТ — индекс массы тела

ИРИ — иммунореактивный инсулин

ИССД - индуцированный стероидами сахарный диабет

КАТ — коэффициент атерогенности

CARO — индекс инсулинорезистентности CARO

М — среднее арифметическое

Ме - медиана

МК — мочевая кислота

МС — метаболический синдром

НГН — нарушение гликемии натощак

H I 1' — нарушение толерантности к глюкозе

ОТ — объем талии

ОТ/росг - индекс объем талии/рост

ОХС - общий холестерин

ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1 секунду Р - коэффициент достоверности

Paw — параметрическийи двухвыборочный критерий для равных дисперсий Аспин-Уэлча Рв — критерий сравнения дисперсий в более чем трех группах Барлетта Pkw - ранговый дисперсионный анализ Крускала-Уолиса Pl — критерий сравнения дисперсий Левена

Рмт - медианный критерий (тест) доя приблизительного сравнения медиан в более чем двух выборках при неправильном распределении

Pmw - непараметрический двухвыборочный критерий для сравнения медиан Манна-Уитни Рода — однофакторный дисперсионный анализ

Pt-ev— параметрический двухвыборочный критерий для равных дисперсий

Rs — ранговая корреляция Спирмена

г — коэффициент линейной корреляции Пирсона

СГКС - системные глюкокортикостероиды

СД — сахарный диабет

SD - стандартное отклонение

ТТ — триглицериды

ФВД - функция внешнего дыхания

HbAlc — гликированный гемоглобин

ХС-ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности ХС-ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности HOMA-IR — индекс инсулинорезистентности HOMA-IR

Подписано в печать 17.04.2012 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л.1,00. Заказ № 161. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40

В настоящее время особый интерес кардиологов, пульмонологов, эндокринологов и других специалистов вызывают проблемы сочетанных заболеваний. Появляются исследования, касающиеся коморбидности сердечно-сосудистой и бронхолегочной патологии [10, 15, 42, 44, 50, 51, 73], а также бронхолегочных и метаболических нарушений [72, 83, 115, 139, 142, 181, 184].

Бронхиальная астма является одним из наиболее распространенных заболеваний [29]. Статистические данные говорят о постоянном росте заболеваемости, инвалидности и смертности от этой болезни во всем мире. Известно, что БА сокращает среднюю продолжительность жизни мужчин на 6,6 лет и женщин на 13,5 лет, является причиной инвалидности в 1,5% от общего числа инвалидов по всем причинам и 1,4% всех госпитализаций. Финансовое бремя, связанное с диагностикой и лечением БА, оказывает существенное влияние на экономику стран. По данным Н.М. Ненашевой (2010), в настоящее время наблюдается увеличении распространенности Б А во всех регионах мира [85]. Другие исследования подтверждают нарастание частоты ожирения. БА и ожирение стали рассматривать во взаимосвязи, поскольку обе формы патологии относятся к «болезням модернизации» [115].

Установлено, что БА, артериальная гипертония, ИБС и метаболический синдром (МС) имеют общие патогенетические механизмы (системное воспаление, гипоксия и наследственная предрасположенность) [129]. Выявлено, что накопление медленного ЫАТ2 фенотипа в популяции больных БА генетически ассоциировано с болезнями легких, ИБС и АГ. Результаты исследования О.М. Урясьева и Ю.А. Панфилова говорят о значительной роли МС в формировании характера клинического течения БА. Наличие метаболических нарушений, прежде всего ожирения, 7 увеличивает бронхиальную гиперреактивность и значительно ухудшает качество жизни больных Б А [115,181]. Ассоциация между избыточной массой тела и снижением легочной функции установлена давно и продолжает изучаться [173]. Установлено, что метаболический синдром/сахарный диабет 2-го типа, с одной стороны, а также нарушение бронхиальной проходимости и снижение легочной функции, с другой, могут взаимно потенцировать друг друга [174]. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) рассматривается многими авторами как независимый маркер некоторых компонентов метаболического синдрома, таких как снижение толерантности к углеводам или сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертензия или редукция минеральной плотности костной ткани [161]. Убедительных данных о подобных связях в отношении Б А в доступной литературе не найдено.

С другой стороны, сама базисная терапия БА способствует развитию ожирения, АГ, остеопораза и др. [83]. Как известно, проблема безопасности ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС), которые пациенты должны принимать годами, является наиболее актуальной [22, 23, 29, 45, 56, 57, 58, 94, 109, 115, 119, 130, 134, 135]. Эти препараты обеспечивают достаточный контроль бронхиальной проходимости и улучшают качество жизни больных. Однако общее воздействие на организм и метаболические процессы даже высоколипофильных соединений явно недооценивается [22]. Известно, что основной эффект ИГКС достигается при назначении сравнительно низких доз, а высокие дозы обеспечивают лишь небольшое увеличение противовоспалительного действия препарата, но способствуют развитию побочных эффектов [66]. Большинству пациентов, часто находящихся на стационарном лечении, назначаются неадекватная высокодозированная базисная терапия ИГКС, а ее следствием становится появление системных метаболических эффектов. Еще одной причиной наращивания дозы ИГКС является нечувствительность ГКС-рецепторов. В частности, в периферических дыхательных путях больных, умерших от астмы, выявлено повышенное число клеток, экспрессирующих глюкокортикоидный рецептор-Ь (лимфоцитов и, в меньшей степени, эозинофилов, моноцитов и макрофагов), что позволяет предположить их связь с нечувствительностью к стероидам [49, 149].

Д.Ш. Мачарадзе пишет: «Следует признать, что оптимальная стартовая доза ИГКС при лечении БА не определена. Однако давно известно, что назначение ИГКС в высоких дозах больным с легкой/средней персистирующей астмой не сопровождается повышением их эффективности, а риск развития системных побочных эффектов существенно возрастает» [72]. Вместе с тем, по данным И.М. Шугуровой (2006) анализ случаев смерти от БА указывает на их связь с несвоевременным назначением гормональной терапии, когда лечение «отстает» от развития заболевания и проводится недостаточно энергично [127].

Следует также отметить, что многие больные БА являются курильщиками, а никотин значительно уменьшает чувствительность к ГКС, становясь еще одним фактором наращивания интенсивности лечения [84]. С другой стороны, у курильщиков быстрее развиваются АГ, ИБС, достоверно нарастает показатель гликированного гемоглобина [8]. По данным иностранных исследований, два фактора - курение и ожирение оказывают синергичное влияние в отношении возникновения инсулинорезистентности, дисфункции эндотелия, интенсификации оксидативного стресса, провоспалительной активации, ассоциированной с элевацией концентрации в плазме крови адипоцитокинов, ИЛ-2, ИЛ-6, ФНО-альфа, что в конечном итоге способствует манифестации кардиоваскулярных и других нереспираторных заболеваний [158].

В настоящее время проводятся исследования, касающиеся влияния ИГКС на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую регулирующую систему (ГГНС), скорость линейного роста детей и др. [107]. Угнетающее действие высоких доз ИГКС на ГГНС доказано практически на всех препаратах [22, 29, 103, 107, 145]. В 2002 г. впервые были описаны 4 случая развития острого надпочечникового криза у четырех больных БА, длительно получавших высокие дозы ИГКС (1 взрослый и 3 детей 7-9 лет) [103].

Особого внимания заслуживают работы, касающиеся нарушения углеводного обмена у больных БА. Исследователи до сих пор не могут дать точный ответ на вопрос, способствует ли патологический процесс, наблюдаемый при БА, развитию гипергликемии или же в возможной связи между астмой и СД играют роль другие факторы (например, генетические, изменение комплайнса, уровня физической нагрузки и т.п.) [115].

До настоящего времени не установлены факторы риска развития индуцированного стероидами сахарного диабета (ИССД), его метаболические и генетические маркеры [83]. Без знания таковых невозможен полноценный контроль нарушения жирового и углеводного и других видов обмена веществ у больных БА, получающих терапию ГКС, а также достижение стойкой ремиссии Б А [83]. Установлено, что ГКС, которые принимают большинство пациентов БА, могут вызывать инсулинорезистентность на пострецепторном уровне, а она становится связующими звеном между метаболическим синдромом и развитием нарушений углеводного обмена. С другой стороны, нечувствительность тканей к инсулину может быть обусловлена курением, которое весьма распространено у пульмонологических больных, и, к сожалению, даже у больных БА. Четко установлено, что у курильщиков отмечается повышение гликированного гемоглобина [8]. Убедительных данных о вероятности формирования пострецепторной инсулинорезистентности на фоне базисной терапии ИГКС в литературе не предоставлено. Вместе с тем, всерьез обсуждается возможность развития гипогликемии на фоне терапии ИГКС, которая объясняется снижением запасов гликогена в печени, а также усилением гипогликемического эффекта инсулина в условиях дефицита кортизола [103]. Как известно, пациенты получающие ГКС, могут характеризоваться и высоким и низким уровнем кортизола крови. Весьма интересным является исследованием TORCH (Towards а Revolution in CORP Helth), убедительно показавшее, что лечение больных ХОБЛ флутикозоном и сальметеролом, несмотря на снижение частоты среднетяжелых и тяжелых обострений, повышает риск пневмонии [3].

Представленные данные заставляют задуматься о безопасности долговременной терапии высокими дозами ИГКС. Вероятно, существуют пациенты, особенно чувствительные к подобному лечению [ЮЗ]. Назначение высоких доз ИГКС таким лицам может вызывать повышенную частоту развития системных побочных эффектов [103]. Пока неизвестны факторы, обусловливающие гиперчувствительность пациента к ГКС. Можно лишь заметить, что число таких больных крайне невелико (4 описанных случая на 16 млн. пациентов/лет применения одного только ФП начиная с 1993 г.) [103]. Современная концепция лечения БА диктует необходимость комбинации (32-агониста длительного действия и ИГКС. Данная терапия весьма целесообразна, поскольку улучшает профиль безопасности лечения за счет снижения дозы ИГКС [29, 49, 58, 67, 85, 98, 103, 121, 166].

Таким образом, изучение состояния углеводного обмена и других метаболических показателей у больных БА при различных вариантах базисной терапии ГКС является весьма актуальным и может способствовать оптимизации лечения больных.

Цель исследования:

Изучить состояние углеводного обмена и другие метаболические показатели у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами.

Задачи исследования:

1. Изучить частоту и характер нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой.

2. Дать общую характеристику ожирения, нарушений липидного профиля, инсулинорезистетности и гиперинсулинемии у больных бронхиальной астмой.

3. Выявить факторы риска метаболических нарушений у больных бронхиальной астмой. Оценить влияние ингаляционных и системных ГКС на состояние углеводного обмена, формирование ожирения, липидный профиль и другие метаболические показатели.

4. Определить особенности патогенеза нарушений углеводного обмена и других метаболических сдвигов у больных бронхиальной астмой, получающих базисную терапию.

5. Показать значение определения уровня гликемии натощак, постпрандиальной гликемии и НЬА1с для диагностики нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой.

Научная новизна

1. Впервые представлена подробная оценка нарушений углеводного обмена у больных бронхиальной астмой в зависимости от характера базисной терапии глюкокортикостероидами. Установлена высокая частота ранних нарушений углеводного обмена и сахарного диабета у больных бронхиальной астмой, получающих ингаляционные глюкокортикостероиды.

2. Для комплексной оценки различных гормонально-метаболических сдвигов впервые использовано определение индекса метаболических нарушений (ИМН), что позволило выявить общность патогенетических

12 звеньев формирования висцерального ожирения, нарушений углеводного и липидного обмена у больных БА на фоне базисной терапии ИГКС.

3. Определена ведущая роль инсулинорезистентности в формировании сахарного диабета и метаболического синдрома у больных Б А, получающих ИГКС.

4. Впервые проведен сравнительный анализ влияния на углеводный обмен и другие метаболические показатели разных ингаляционных препаратов (беклометазона дипропионата, будесонида и флуктиказона), используемых при базисной терапии БА.

5. Впервые обосновано обязательное включение определения постпрандиальной гликемии и НЬА1с в перечень методов выявления СД у больных БА.

Практическая значимость работы

Показана высокая распространенность нарушений углеводного обмена, а также висцерального ожирения, артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии у больных бронхиальной астмой. Установлено негативное влияние длительного высокодозового лечения ингаляционными глюкокортикостероидами на состояние углеводного обмена и другие метаболические процессы. Определены особенности диагностики нарушений углеводного обмена и других метаболических изменений у больных бронхиальной астмой.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Бронхиальная астма часто сочетается с изменениями углеводного обмена: нарушением гликемии натощак, нарушением толерантности к глюкозе и сахарным диабетом, в том числе стероид-индуцированным. Распространенность углеводных нарушений у больных бронхиальной астмой значительно превышает их частоту в популяции.

2. Наряду с высокой распространенностью СД и преддиабета у больных бронхиальной астмой нередко выявляются и другие проявления метаболического синдрома: висцеральное ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия.

3. Лечение больных БА ингаляционными ГКС сопровождается нежелательными гормонально-метаболическими эффектами, способствующими формированию СД и метаболического синдрома.

4. В генезе СД и других метаболических сдвигов, возникающих на фоне длительной терапии ИГКС, ведущая патогенетическая роль принадлежит инсулинорезистентности и гиперинсулинемии. При лечении системными ГКС установлено снижение диабетогенной роли инсулинорезистентности наряду с уменьшением уровня инсулина и С-пептида, что свидетельствует об угнетении инсулярного аппарата поджелудочной железы.

5. К предрасполагающим факторам, влияющим на состояние углеводного обмена, развитие ожирения и атерогенной дислипидемии у пациентов с бронхиальной астмой относятся длительность заболевания и продолжительность базисной терапии, в том числе ИГКС, более 2 лет.

6. Исследование углеводного обмена при Б А должно быть комплексным с определением не только уровеня гликемии натощак, но и постпрандиальной гликемии, а также гликированного гемоглобина.

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены на научных сессиях молодых ученых Нижегородской медицинской академии (Нижний Новгород, 2010, 2011), заседании нижегородского регионального отделения Российской ассоциации эндокринологов (Нижний Новгород, 2012), а также на совместном заседании сотрудников кафедры пропедевтики внутренних болезней и проблемной комиссии «Внутренние болезни, кардиология, токсикология, аллергология, эндокринология, фармакология» (Нижний Новгород, 2012).

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу пульмонологического отделения ГБУЗ НО «ГКБ №10» г. Нижнего Новгорода.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных ВАК Минобразования РФ в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста. Она состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии. Список литературы содержит 191 источник, из них 130 отечественных и 61 иностранный. Работа иллюстрирована 61 таблицей и 20 рисунками.

Выводы:

1. У больных БА чаще, чем в популяции, выявляются гипергликемия натощак, нарушение гликемии натощак и сахарный диабет, преимущественно стероид-индуцированный. Частота сахарного диабета у пациентов, получающих базисную терапию ИГКС составляет 26% и возрастает до 40% при лечении системными кортикостероидами.

2. Для больных бронхиальной астмой характерны различные метаболические нарушения. Частота висцерального ожирения, атерогенной дислипидемии, инсулинорезистентности и гиперинсулинемии достоверно возрастает на фоне терапии ИГКС.

3. Среди факторов риска метаболических нарушений у больных Б А ведущая роль принадлежит кортикостероидной терапии, в том числе ингаляционной. При лечении больных ИГКС на формирование инсулинорезистентности, ожирения и сахарного диабета влияют интенсивность лечения и длительность БА.

4. Основными звеньями патогенеза СД и других метаболических нарушений у больных БА на фоне базисной терапии ИГКС являются инсулинорезистентность и висцеральное ожирение, индуцированные высокими дозами гормональных препаратов. При лечении системными ГКС в генезе СД приобретает также значение снижение активности инсулярного аппарата поджелудочной железы.

5. Для диагностики СД у больных БА, получающих базисную терапию ингаляционными или системными ГКС недостаточно определения глюкозы крови натощак. Надежными критериями выявления СД у таких пациентов являются повышение постпрандиальной гликемии и НЬА1с.

Практические рекомендации:

1) При осуществлении контроля БА путем базисной терапии необходимо учитывать вероятность развития побочных метаболических нарушений. Все больные БА, и особенно получающие базисную терапию высокими дозами ИГКС или пероральными ГКС нуждаются в систематическом ежегодном обследовании с целью исключения нарушений углеводного обмена. Чтобы не пропустить патологию углеводного обмена у данной когорты пациентов нельзя ограничиваться исследованием уровня гликемии натощак. Надежными диагностическими критериями являются повышение постпрандиальной гликемии и уровня НЬА1с. Наиболее информативным можно считать метод определения НЬА1с путем высокоэффективной жидкостной хроматографи.

2) Больным БА, получающим базисную терапию необходимо проводить регулярные обследования на наличие АГ, ожирения, дислипопротеинемии, а также своевременную коррекцию выявленных нарушений. Оптимизация базисной терапии БА должна сводиться к уменьшению дозы ИГКС до уровня минимально достаточной за счет комбинации его с длительно действующим (32-агонистом, тиотропиумом бромидом и др.