Автореферат и диссертация по медицине (14.00.11) на тему:Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.11
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности
На правах рукописи
МИХЕЕВА Вера Георгиевна
003053Э19
СОСТОЯНИЕ ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ Т-КЛЕТОЧНЫМИ ЛИМФОМАМИ КОЖИ НИЗКОЙ СТЕПЕНИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОСТИ
14.00.11 - кожные и венерические болезни 14.00.16 - патологическая физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург 2007
003053919
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский Государственный медицинский университет им. акад. И.П.Павлова Росздрава»
Научные руководители:
доктор медицинских наук профессор Соколовский Евгений Владиславович
кандидат медицинских наук Степанян Марина Левоиовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Данилов Сергей Иванович доктор медицинских наук профессор Тюкавин Александр Иванович
Ведущая организация: ГОУ ДПО « Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава»
.._______________________., 15.002.01 при Военно-
медицинской академии им С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно- медицинской академии имени С.М.Кирова.
Автореферат разослан « 2007 года
2007 г. в
часов на
Ученый секретарь диссертационного совете доктор медицинских наук профессор Пономаренко Геннадий Николаевич
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.
Актуальность темы.
Проблема злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи -лимфом кожи низкой степени злокачественности (ЛК НСЗ), в настоящее время приобретает все большее значение в связи с ростом заболеваемости и накоплением контингента больных. В 90% случаев лимфоидные неоплазии, первично возникающие в коже, относятся к группе Т-клеточных лимфом [Ламоткин И.А. 2001]. По данным петербургских дерматологов, в регионе Санкт-Петербург-Ленинградская область за 25 лет заболеваемость лимфомами кожи (ЛК) возросла в 6,5. раза. Обычно заболевание возникает,после 40 лет. однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости среди лиц молодого и даже детского возраста [Ястребов В.В., Разнатовский И.М., 1996]. При первичных злокачественных ЛК, в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, в коже возникает патологический клон малигнизированных лимфоидных клеток, которые пролиферируют в течение длительного периода без поражения других органов и систем. Это связано, главным образом, с особенностями лимфоидной ткани кожи - она представлена преимущественно рециркулирующей через кожу популяцией лимфоцитов, часть из которых образует скопления вокруг поспсапиллярных венул кожи [Вавилов A.M., Лезвинская Е.М., 1998].
В клинической онкологии тромботические осложнения относятся к наиболее часто встречаемым паранеопластическим синдромам и нередко являются причиной смерти больных со злокачественными опухолями. Чаще эти осложнения проявляются артериальными и венозными, тромботическими окклюзиями, мигрирующим тромбофлебитом, эмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями, тромботической микроангиопатией. Это утяжеляет течение заболевания, а иногда может быть диагностическим признаком, позволяющим заподозрить наличие опухоли.
В основе патогенеза гемостазиологической паранеоплазии лежит активация как коагуляционного, так и тромбоцитарно-сосудистого звеньев свертывания крови, субстратом которого и являются микрососуды кожи. Это обеспечивается: 1) синтезом прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза опухолевыми клетками, 2) прокоагулянтной активностью опухоле-ассоциированных макрофагов, 3) нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами, 4) усилением агрегационных свойств тромбоцитов под влиянием различных факторов [Балуда В.П., 2000; Зербино Д.Д., Лукашевич Л.Л., Серветник М.И., 1994].
Сформированные в зонах опухолевого повреждения кожи микротромбы могут рассматриваться неоднозначно. С одной стороны, возможность усиленного микротромбообразования создает определенную основу для микроэмболии сосудов, в том числе легочной артерии, мозга и нарушения перфузии легких и других жизненно важных органов. Это может быть одним из механизмов летального исхода, так как частота диагностики тромбозов и эмболии при аутопсии достигает 50%, а тромбоэмболия легочной артерии является непосредственной причиной смерти у 18% онкологических больных. Частота тромботических осложнений у онкологических больных в процессе лечения составляет 5-17%/что значительно выше, чем в общей популяции -0,01%. К тому же микроэмболы у больных злокачественными лимфопролиферативными заболеваниями кожи содержат опухолевые клетки -атипичные лимфоциты, способствуя таким образом дальнейшей диссеминации процесса [Данилова А.Б. и соавт., 1998].
С другой стороны, микротромбоз сосудов в зоне опухолевого роста служит одним из способов задержки атипично измененных клеток опухоли в зоне опухолевой пролиферации и своеобразным препятствием для метастазирования [Зербино Д.Д., Лукашевич Л.Л., 1993]. При развитии опухолевых заболеваний, в том числе Т-клеточных ЛК НСЗ, в процесс вовлекаются стенки сосудов в очаге поражения [Персина И.С., 1989; Аравийская Е.Р., 1993].
Эндотелиоциты, вйстилающие интиму сосудов, мало десквамируются у практически здоровых людей. Поэтому увеличение числа эндотелиоцитов, циркулирующих в кровотоке, свидетельствует об их повышенной десквамации [Петрищев H.H. и соавт., 2001]. Это происходит вследствие нарушения их связи с интимой при повреждении стенок сосудов в коже, пораженной опухолевым процессом.
Таким образом, определение количества циркулирующих эндотелиоцитов в крови позволяет косвенно характеризовать степень повреждения сосудистого русла больных ЛК и может использоваться в качестве не инвазивного метода исследования.
В работе рассматриваются больные Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности (ЛК НСЗ) в соответствии с классификацией И.М. Разнатовского с изменениями (1997).
С учетом вышесказанного, изучение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза может оказаться полезным и представлять определенный интерес при обследовании и лечении больных ЛК НСЗ. При воздействии на определенные звенья этой системы у таких больных осуществляется влияние на прогрессию ЛК НСЗ, обусловливая её замедление, улучшение переносимости терапии, что способствует достижению большего терапевтического эффекта. Результаты исследований полезны при расширении арсенала методов, использовавшихся для оценки состояния свертывающей системы крови в дерматоонкологической практике, при лечении, таких больных и оценке прогноза заболевания. Они также расширяют и углубляют представления о неоднозначных разнонаправленных изменениях гемостаза у онкологических больных.
Цель исследования.
Изучить нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности.
Задачи исследования.
1. Провести комплексную оценку функционального состояния тромбоцитов у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
2. Осуществить оценку функционального состояния сосудистой стенки у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
3. Оценить суммарную коагуляционнуто активность у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
4. Разработать дополнения к рекомендациям по обследованию больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
Научная новизна исследования.
Проведено расширенное сочетанное исследование параметров, характеризующих функцию тромбоцитов и состояние сосудистой стенки у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Получены новые данные о состоянии тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных этой нозологии. Установлено выраженное увеличение реактивности тромбоцитов уже на I стадии лимфом кожи низкой степени злокачественности, в то время как существенные изменения эндотелиальной выстилки сосудов были выявлены у больных ЛК НСЗ на III стадии. Выявлен рост коагуляционной активности, отчетливо прогрессирующий от I ко II стадиям лимфомы кожи, с разнонаправленными изменениями на III стадии.
Установлена значимая взаимосвязь между степенью повреждения. функции тромбоцитов и сосудистого русла и скоростью прогрессии опухолевого процесса у больных Ж НСЗ.
Обнаружено, что у больных ЛК НСЗ уровень повреждения сосудистой стенки В большей степени связан с прогрессией заболевания (нарастанием по стадиям), чем с видом лимфомы кожи (мономорфноклеточная или полиморфноклегочная)
Практическая значимость работы.
Разработан новый дополнительный комплекс методов оценки тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ЛК НСЗ. Методы исследования гемостаза (определение агрегационной активности и чувствительности тромбоцитов, уровня фактора Виллебранда (ФВ), количества циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭН), уровней тканевого активатора плазминогена I типа (ТАР I) и ингибитора активатора плазминогена I типа (РА1 I)) могут применяться при комплексном обследовании и лечении больных ЛК НСЗ для формирования более полного представления о состоянии больного. Обоснована необходимость регуляции у больных ЛК НСЗ тромбоцитарной активности и состояния сосудистого эндотелия с целью ранней профилактики тромботических нарушений, включая тромбоэмболию ветвей легочной артерии (ТЭВЛА) и связанных с ними осложнений, а также влияния на степень прогрессии лимфом кожи низкой степени злокачественности [Самсонов В.А. и соавт., 2005].
Личное участие автора в получении результатов.
Для решения поставленных задач автором лично было проведено обследование 65 больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Больные были разделены на 2 группы (мономорфноклеточные лимфомы и полиморфноклеточные) в соответствии с классификацией Разнатовского И.М. (1997). Автор изучала уровни агрегационной активности и чувствительности тромбоцитов, определяла количество циркулирующих эндотелиоцитов в плазме больных и проводила наблюдение и обследование больных на догоспитальном и госпитальном этапах. Проводились сбор анамнеза, объективное исследование и ведение больных лимфомами кожи в условиях дерматологической клиники. Диссертантом были изучены истории болезни пациентов, участвовавших в исследовании, а также проанализированы и суммированы данные клинического обследования.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. У больных на начальных стадиях лимфомы кожи низкой степени злокачественности наблюдаются рост чувствительности тромбоцитов к проагрегаторным стимулам, высокая агрегационная активность при действии низких концентраций индуктора (№2АДФ 1 мкМоль/л в конечной концентрации) и снижение способности тромбоцитов к дезагрегации.
2. У больных на III стадии лимфомы кожи низкой степени злокачественности тромбоциты рефрактерны к действию высоких концентраций индуктора агрегации (№2АДФ 10 мкМоль/л в конечной концентрации). Изменения состояния эндотелия и сосудистой стенки у данных больных связаны с усилением высвобождения фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена I типа, снижением образования ингибитора активатора плазминогена I типа и с ростом количества десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов.
3. Изменения изученных параметров тромбоцитарного гемостаза корре-лируют со стадийностью течения лимфомы кожи низкой степени злокачественности и мало отличаются друг от друга у больных мономорфноклеточными и полиморфноклеточной лимфомами кожи.
Апробация работы и реализация результатов исследования.
Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002 г).
Материалы диссертации были представлены на V международном съезде дерматологов и венерологов Республики Беларусь (г.Минск, 2006 г). Результаты исследования используются в научной и лечебной работе кафедры дерматовенерологии с клиникой, в учебной и научной работе кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.
Структура диссертации.
Диссертация изложена на 138 страницах, иллюстрирована 16 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель содержит 162 наименований, в том числе 88 отечественных и 74 иностранных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Основу работы составили 65 больных различными формами JIK НСЗ, находившимися на обследовании в клинике дерматовенерологии'СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова. У всех больных был установлен и подтвержден диагноз ЛК НСЗ. Возраст больных колебался от 43 до 65 лет. Контрольная группа включала 17 доноров в возрасте от 47 до 58 лет. Для целей работы представляли интерес данные анамнеза и катамнеза о продолжительности течения заболевания, форме и стадии ЛК НСЗ, сопутствующей патологии, оказывающей прямое или косвенное влияние на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз, прием препаратов различных групп (в особенности влияющих на показатели тромбоцитарно-сосудистого гемостаза). Учитывали возраст и пол больных, последовательность появления клинических симптомов, проводили их всестороннюю оценку и дифференциальную диагностику лимфом кожи со сходными заболеваниями. У нескольких больных (12 человек) из-за возникновения трудностей при постановке диагноза Т-клеточной ЛК НСЗ было проведено иммуногистохимическое исследование биоптата кожи.
В исследовании были использованы следующие методики:
■ Исследование агрегационной активности (метод Born G.V.R., 1963) и чувствительности тромбоцитов (метод Bonne С. et al., 1979) в тромбоцитарной плазме.
ö Оценка количества циркулирующих эндотелиоцитов в плазме (Hladovick, 1977, Н.Н.Петрищев и соавт., 2001).
■ Определение уровня фактора Виллебранда в плазме (ИФА).
■ Определение уровней ТАР I (тканевого активатора плазминогена 1 типа) и PAII (ингибитора активатора плазминогена 1 типа) (ИФА).
■ Характеристика стандартной коагулограммы (по данным истории болезни).
Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Вычисления выполнялись на ПЭВМ с применением стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (Statgraphics v.7,0; Statistics v.3,35; Statistica for Windows v.5 и др.). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий и факторных влияний) принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Агрегационная активность тромбоцитов (ААТ) является одной из главных составляющих тромбоцитарной активности вообще. Были использованы 2 конечные концентрации (1 и 10 мкМоль/л) «мягкого» индуктора №2АДФ, которые позволили изучить динамику агрегационной активности. При анализе ААТ с низкими (1 мкМоль/л) конечными концентрациями №гАДФ у больных мономорфноклеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности (МЖ НСЗ) отмечались следующие изменения главного показателя ААТ -максимальной амплитуды (МА): выраженный достоверный рост агрегационной активности тромбоцитов (на 90%), отмечаемый уже на I стадии МЛК НСЗ и продолжающийся на II и III стадиях заболевания. При анализе ААТ, индуцированной высокими (10 мкМоль/л) конечными концентрациями №2АДФ, отмечался незначительный рост ААТ у больных на I и II стадиях МЛК НСЗ без различий между собой, тогда как тромбоциты больных на III стадии МЛК НСЗ демонстрировали ААТ, мало отличавшуюся от контроля. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что тромбоциты больных на III стадии МЛК НСЗ
стали рефрактерное к действию высоких концентраций индуктора и уже не проявляют большой активности. Это может быть связано с их длительной предшествовавшей активацией в сосудистом русле у больных данной группы. При анализе ААТ с низкими (1 мкМоль/л) конечными концентрациями Ыа2АДФ у больных грибовидным микозом (ГМ) отмечались следующие изменения главного показателя ААТ - МА: выраженный рост агрегационной активности тромбоцитов (на 153%), отмечаемый уже на I стадии ГМ, остающийся высоким на II, и прогрессирующий к III стадии заболевания. Таким образом, при действии низких концентраций индуктора активнее агрегируют тромбоциты больных на III стадии ГМ.
При сравнении ААТ соответствующих стадий у больных МЛК НСЗ и ГМ были выявлены следующие изменения: ААТ у больных на I стадии ГМ была достоверно выше (р=0,03), чем на I стадии МЛКНСЗ. На II и 1П стадиях у больных обеих групп наблюдались значительные колебания амплитуды максимальной агрегации (МА) тромбоцитов. Агрегационная активность при действии низких доз индуктора достоверно не различалась между МЛК НСЗ и ГМ. При использовании высокой (10 мкМоль/л) конечной концентрации индуктора агрегации выявились следующие изменения ААТ. Выраженный рост ААТ отмечался на I стадии ГМ, без существенного увеличения агрегационной активности на II стадии и с последующим снижением ААТ у больных ГМ на III стадии по сравнению с контролем. Полученные данные могут свидетельствовать о том, что тромбоциты больных на III стадии ГМ, еще в большей степени чем тромбоциты больных на III стадии МЛК НСЗ, рефрактерны к действию высокой конечной концентрации индуктора (10 мкМоль/л). Они не только не проявляют высокую чувствительность к индуктору агрегации, но и демонстрируют снижение её амплитуды. Это может быть связано со снижением активности и чувствительности тромбоцитов вследствие их предшествующей длительной внутрисосудистой активации. Также следует отметить следующую существенную особенность, характеризующую агрегационную активность тромбоцитов больных ЛК НСЗ. Она заключается в минимальной
дезатрегационной способности тромбоцитов больных МЛК НСЗ и ГМ (3% и 5% соответственно против 41 % в контроле).
Для углубления представления о механизмах роста агрегационной активности тромбоцитов у больных ЛК НСЗ решено было провести исследование их чувствительности к индуктору агрегации !Ча2АДФ. Уже на I стадии МЛК НСЗ и ГМ процент больных, чувствительных к дозам контроля (100 нм/л в конечной концентрации), снизился до 38% и 35% соответственно (в контроле-100%).
Основная масса больных на 1-Ш стадиях ЛК НСЗ демонстрировали 50% агрегационную активность при действии 1 нМоль/л Иа^АДФ (в конечной концентрации), тогда как ни у одного из доноров контроля при действия конечной концентрации 1 нМоль/л 1\1а2АДФ не отмечалось реакции агрегации тромбоцитов вообще. Таким образом, максимальную чувствительность тромбоцитов к индуктору агрегации ШгАДФ обнаруживали больные на III стадии МЛК НСЗ и ГМ (чувствительность возрастала на 2 порядка), при более выраженных изменениях в группе больных ГМ.
Для характеристики состояния сосудистого эндотелия были применены следующие методы оценки: исследование уровня фактора Виллебранда как показателя адгезивной активности эндотелия, исследование количества циркулирующих эндотелиоцитов, характеризующих уровень их десквамации, и исследование ТАР I и его ингибитора РА11.
Достоверный рост уровня фактора Виллебранда отмечался лишь в плазме больных на II и Ш стадиях МЛК НСЗ (р=0,049; р=0,01 соответственно). Таким образом, для оценки степени повреждения эндотелия на I стадии МЛКНСЗ . исследование уровня фактора Виллебранда не является информативным и, видимо, не может рассматриваться как фактор, усиливающий ААТ больных на I стадии.
При исследовании уровня фактора Виллебранда у больных ГМ отмечался его достоверный рост лишь у больных на III стадии (р=0,0006), для которой характерно значительное повреждение базального слоя кожи и микрососудов.
При сравнении уровня фактора Виллебранда у больных с одинаковыми стадиями МЛК НСЗ и ГМ были обнаружены следующие различия: более выраженный рост высвобождения фактора Виллебранда у больных уже на I стадии ГМ по сравнению с I стадией МЛКНСЗ, с последующим прогессированием на Ш стадии ГМ по сравнению с больными на III стадии МЛК НСЗ.
Более информативными оказались исследования, которые выявляли степень десквамации эндотелия и были посвящены изучению количества ЦЭН в плазме больных.
При исследовании количества ЦЭН у больных МЛК НСЗ отмечался достоверный рост десквамации эндотелия у больных на II стадии, прогрессивно нарастающей к III. Аналогичные изменения были отмечены у больных на П и III стадиях грибовидного микоза. Таким образом, количество ЦЭН нарастает по мере прогрессирования ЛК и мало зависит от вида лимфомы кожи (мономорфноклеточная или полиморфноклеточная). Одним из информативных показателей, характеризующих тромборезистентные свойства сосудистой стенки (антиадгезивную и фибринолитическую активность эндотелия), служит тканевой активатор плазминогена I типа (ТАР I). В доступной литературе мы не встретили сведений о содержании ТАР I у больных ЛК НСЗ (единичные сообщения о содержании ТАР I у дерматологических больных относятся, в основном, к больным меланомой кожи).
При исследовании содержания ТАР I у больных МЛК НСЗ обнаружились следующие изменения: на I и II стадиях МЛК НСЗ отмечались недостоверные изменения содержания ТАР I в плазме больных, тогда как на III стадии лимфомы кожи количество ТАР I достоверно возрастало, превышая норму на 174,3% (р=0,02).
Как известно, PAI I представляет собой антагонист ферментативного действия ТАР I и, наряду с ингибитором II типа, является фактором характеристики тромбогенных свойств сосудистой стенки. В нашем исследовании параллельно определению содержания ТАР I проводилось исследование уровня его естественного ингибитора (PAI I). Это позволило комплексно оценить состояние
сосудистой стенки, касающееся регуляции фибринолиза и его возможного взаимодействия с тромбоцитарной функцией.
Были получены следующие данные: на Г стадии у больных МЛК НСЗ не отмечалось достоверных изменений содержания РА1 I в плазме, а на II стадии выявлено достоверное снижение уровня ингибитора в плазме на 29,5% (р=0,04), которое продолжалось у больных и на III стадии. Достоверных отличий в уровнях РА11 у больных, находящихся на разных стадиях МЛК НСЗ, не выявлено. Другие изменения отмечались у больных ГМ. На I стадии отмечались колебания содержания ТАР I, близкие к значениям у контрольных доноров; на II стадии -отмечалось недостоверное его увеличение. На П1 стадии ГМ выявлен выраженный скачкообразный рост содержания ТАР I в плазме на 186,6 % (р=0,02), по сравнению с больными П стадии ГМ, и на 319,6% (р=0,016) и 308,7% (р=0,001) превышающий величину ТАР I в плазме больных этой формой ЛК НСЗ на I стадии и контрольных доноров соответственно. При сравнении соответствующих стадий у больных МЛК НСЗ и ГМ были выявлены следующие изменения: содержание ТАР I у больных на I и II стадиях заболевания достоверно не отличаются между собой. Тогда как у больных на П1 стадии ГМ содержание ТАР I в плазме на 50 % превышает аналогичный показатель у больных на III стадии МЛК НСЗ. Таким образом, у больных ГМ рост активности ТАР I, отмечавшийся на III стадии ГМ, приобрел выраженные изменения.
В группе больных на I стадии ГМ не отмечалось достоверных изменений в уровне РА11, тогда как на П и III стадиях было выявлено выраженное снижение уровня РА11. При сравнении больных с аналогичными стадиями МЛК НСЗ и ГМ не выявлено достоверных различий между ними. Таким образом, больные МЛК НСЗ и ГМ демонстрировали однонаправленные колебания уровня РА1 I-наметившаяся тенденцию к снижению на I стадии с последующим достоверным снижением уровней ингибитора на II и 1П стадиях заболевания в обеих группах. Следует предположить, что для изменения уровня РА11 более значимым является не вид ЛК НСЗ, а ее стадия. Более того, не было отмечено прямых корреляции между интенсивностью снижения РА11 и величинами ТАР на различных стадиях
ЛК НСЗ. Отсутствие выраженного роста РА1 I у данных больных является дополнительным аргументом в пользу низкой степени злокачественности подобных опухолей, согласно формирующейся концепции в онкологии.
При анализе данных коагулограмм у больных МЛК НСЗ отмечались изменения при прогрессии заболевания от I к Ш стадии. Были обнаружены больные с синдромом гиперкоагуляции на I стадии МЛК НСЗ (3% гиперкоагуляция, 97% изокоагуляция), неоднозначные изменения в коагуляционной активности наблюдались у больных на II и III стадиях заболевания. На II стадии МЛК НСЗ гипокоагуляция наблюдалась у 11% больных, гиперкоагуляция у 24% , при изокоагуляции у 65% больных. Так, на III стадии МЛК НСЗ, где фактически более чем у половины больных отмечались изменения коагулограммы, наблюдались гипокоагуляция (22% больных) и гиперкоагуляция (35% больных), при изокоагуляции у 43% больных. Достоверных различий в' коагуляционной активности у больных на II и ГО стадии не было отмечено.
При анализе данных коагулограмм у больных грибовидным микозом при прогрессии заболевания от I к III стадии также наблюдались изменения. Отмечалось появление больных с синдромом гиперкоагуляции на I стадии - 5 %, при изокоагуляции у 95% больных. Наблюдались изменения коагуляционной активности у больных на II и III стадиях заболевания. Так, на II стадии ГМ гиперкоагуляция была отмечена у 28 % больных, гипокоагуляция - у 19%, при изокоагуляции у 53%-больных. В то же время, на III стадии ГМ у 78% больных была изменена коагуляционная активность (у 44% больных была отмечена гиперкоагуляция, у 34% - гипокоагуляция) и лишь у 22% больных коагуляционная активность оставалась неизменённой (изокоагуляция).
При сравнении соответствующих стадий больных МЛК НСЗ и ГМ были выявлены следующие изменения: коагуляционная активность у больных на I и П стадиях заболевания в сравниваемых группах не различалась между собой. При сравнении коагуляционной активности у больных на III стадии МЛК НСЗ и ГМ отмечалось достоверное (р=0,01) уменьшение больных с изокоагуляцией, фактически в 2 раза на III стадии ГМ (22% - ГМ, 43% - МЛК НСЗ). Эти данные
позволяют сделать вывод о более выраженных коагуляционных изменениях у
больных на III стадии лимфомы, особенно характерные для III стадии ГМ.
ВЫВОДЫ
1. У больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности агрегационная активность тромбоцитов при действии низких концентраций индуктора агрегации (Ыа2АДФ 1 мкМоль/л в конечной концентрации) существенно увеличивается уже на I стадии (при мономорфноклеточных - на 90%, при грибовидном мйкозе - на 153%) и сохраняет эту же направленность на II и III стадиях заболевания. Способность тромбоцитов к дезагрегации у данных больных снижена. На III стадии заболевания тромбоциты рефрактерны к действию высоких конечных концентраций индуктора агрегации (Ыа2АДФ 10 мкМоль/л) и в данных случаях не проявляют выраженной агрегационной активности. У больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности чувствительность тромбоцитов к №2АДФ резко увеличена на всех стадиях.
2. У больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности уровень повреждения сосудистой стенки нарастает по мере прогрессии заболевания и мало зависит от вида лимфомы (мономорфноклеточной или полиморфноклеточной), но четко связан с прогрессией заболевания. Лимфомы кожи низкой степени злокачественности относятся к группе онкологических заболеваний, для которых характерен рост ТАР I и снижение PAI I (на III стадии).
3. У больных разными видами лимфомы кожи низкой степени злокачественности наблюдается рост суммарной коагуляционной активности, отчетливо прогрессирующий от I ко II стадиям заболевания, с разнонаправленными ее изменениями на П1 стадии. Это проявляется в наличии больных как с гиперкоагуляцией, так и с гипокоагуляцией, при небольшом количестве больных с изокоагуляцией. На III стадии грибовидного микоза количество больных, имевших изокоагуляцию, было снижено в 2 раза по сравнению с III стадией мономорфноклеточных лимфом кожи (22%- при грибовидном микозе, 43%- при мономорфноклеточных).
4. На I стадии лимфомы кожи низкой степени злокачественности у больных необходимо исследовать параметры тромбоцитарного звена гемостаза с использованием мягкого индуктора в низких конечных концентрациях (На2АДФ 1 мкМоль/л). На II - III стадиях лимфомы кожи больным следует исследовать стандартную коагулограмму и учитывать выявленные изменения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при проведении комплексной терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных на I стадии лимфомы кожи низкой степени злокачественности необходимо исследовать параметры тромбоцитарного звена гемостаза (агрегационную активность по методике Born G.V.R. и чувствительность тромбоцитов по методике Bonne С.).
2. Для раннего начала профилактики тромбоэмболических осложнений при лимфоме кожи низкой степени злокачественности рекомендуется использовать феномен скачкообразного роста чувствительности тромбоцитов в качестве критерия для выявления пациентов с гиперреактивными тромбоцитами.
3. Агрегационную активность тромбоцитов у больных на начальных стадиях лимфомы кожи низкой степени злокачественности рекомендуется исследовать с помощью низких концентраций мягкого индуктора агрегации (1 мкМоль /л №2АДФ в конечной концентрации).
4. При исследовании сосудистого звена гемостаза у больных на I стадии лимфомы кожи низкой степени злокачественности уровень фактора Виллебранда определять необязательно из-за малой информативности.
5. Рекомендуется проведение стандартной коагулограммы больным на II и III стадиях лимфомы кожи низкой степени злокачественности.
6. При проведении комплексной терапии больных лимфомой кожи низкой степени злокачественности необходимо учитывать изменения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Михеева В.Г. Особенности тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности /В.Г. Михеева // Реология и гемостазиология. / Сборник материалов V съезда дерматологов и венерологов Республики Беларусь, - г. Минск, 2006. - С.407-409.
2. Соколовский Е.В. Нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. / ЕВ Соколовский., H.H. Петрищев, МЛ.Степанян, В.Г. Михеева. // Клиническая дерматология и венерология,- 2005. - №1.- С.46-49.
3. Михеева В.Г. Некоторые особенности тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных грибовидным микозом. / В.Г.Михеева, МЛ.Степанян //«Гемореология в микро- и макроциркуляции». / Тез. научн. практ. конф,-Ярославль, 2005,- С.110.
4. Михеева В.Г. Агрегационная функция тромбоцитов у больных лимфомами кожи. / В.Г.Михеева // Актуальные проблемы патофизиологии / Сб. мат. научн. конф. - СПб., 2000. - С.92-95.
5. Михеева В.Г. Функциональная активность тромбоцитов у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. / В.Г.Михеева // Актуальные проблемы патофизиологии / Сб. мат. научн конф. - СПб., 2001,-С.141-143.
6. Михеева В.Г. Нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных лимфомами кожи. / В.Г.Михеева // Система гемостаза. /Под ред. Н.Н.Петрищева. - СПб, 2003. - С. 148-153.
Подписано в печать И.ог е% Формат 60x84'/,
Объем 1 п.л._Тираж 100 экз._Заказ № 131
Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6
Оглавление диссертации Михеева, Вера Георгиевна :: 2007 :: Санкт-Петербург
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Клинико-морфологическая характеристика и классификация лимфом кожи.
1.1.1. Грибовидный микоз как одна из форм ЛК НСЗ.
1.1.2. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз в норме и при онкологических заболеваниях.
1.2. Характеристика сосудистых повреждений при онкологических заболеваниях.
1.2.1. Эндотелиальные повреждения при онкопатологии.
1.2.2. Роль ТАР I и РА11 в нормальном гемостазе и изменение их уровней у больных онкопатологией.
1.2.3. Роль фактора Виллебранда и изменение его активности у больных онкопатологией.
Глава 2.КЛИНИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных.
2.2. Методы исследования тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных с ЛК НСЗ.
2.2.1. Методика изучения агрегационной активности тромбоцитов.
2.2.2. Методика определения уровня фактора Виллебранда.
2.2.3. Методика подсчета эндотелиальных клеток в плазме крови.
2.2.4. Методика определения уровня ТАР 1.
2.2.5. Методика определения уровня РА11.
2.2.6. Биопсия кожи. Гистологическое исследование.
ГлаваЗ. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1. Агрегационная активность тромбоцитов.
3.1.1. Агрегационная активность тромбоцитов больных на I стадии МЛК НСЗ.
3.1.1.2. Агрегационная активность тромбоцитов больных на II стадии МЖ НСЗ.
3.1.1.3. Агрегационная активность тромбоцитов больных на III стадии МЖ НСЗ.
3.1.4. Агрегационная активность тромбоцитов больных на I стадии ГМ.
3.1.5. Агрегационная активность тромбоцитов больных на II стадии ГМ.
3.1.6. Агрегационная активность тромбоцитов больных на III стадии ГМ.
3.2. Чувствительность тромбоцитов.
3.2.1. Чувствительность тромбоцитов у больных МЖ НСЗ.
3.2.2. Чувствительность тромбоцитов у больных ГМ.
3.2.3. Чувствительность тромбоцитов в группе контрольных доноров.
3.3. Уровень фактора Виллебранда.
3.3.1. Изучение уровня фактора Виллебранда у больных МЖ НСЗ.
3.3.2. Изучение уровня фактора Виллебранда у больных ГМ.
3.4. Циркулирующие эндотелиоциты.
3.4.1. Циркулирующие эндотелиоциты у больных МЖ НСЗ.
3.4.2. Циркулирующие эндотелиоциты у больных ГМ.
3.5. Уровни РAI I и ТАР I у больных Ж НСЗ.
3.5.1. Уровни PAII и ТАР I у больных МЖ НСЗ.
3.5.2. Уровни PAI I и ТАР I у больных ГМ.
3.6. Коагуляционная активность у больных Ж НСЗ.
Введение диссертации по теме "Кожные и венерические болезни", Михеева, Вера Георгиевна, автореферат
Актуальность темы.
Проблема злокачественных лимфопролиферативных заболеваний кожи -лимфом кожи низкой степени злокачественности (ЛК НСЗ) в настоящее время приобретает все большее значение в связи с ростом заболеваемости и накоплением контингента больных. По данным петербургских дерматологов, в регионе Санкт-Петербург- Ленинградская область за 25 лет заболеваемость лимфомами кожи (ЛК) возросла в 6,5 раз. Обычно заболевание возникает после 40 лет, однако в последнее время наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости среди лиц молодого и даже детского возраста (88).
При первичных злокачественных ЛК, в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, в коже наблюдается возникновение патологического клона лимфоидных клеток без поражения других органов и систем в течение длительного периода. Это связано, главным образом, с особенностями лимфоидной ткани кожи - она представлена преимущественно рециркулирующей через кожу популяцией лимфоцитов, часть из которых образует скопления вокруг посткапиллярных венул кожи (47).
В клинической онкологии тромботические осложнения относятся к наиболее часто встречаемым паранеопластическим синдромам и нередко являются причиной смерти больных со злокачественными опухолями. Чаше эти осложнения проявляются артериальными и венозными тромботическими окклюзиями, мигрирующим тромбофлебитом, эмболией легочной артерии, небактериальным тромбоэндокардитом, парадоксальными кровотечениями, тромботической микроангиопатией (10). С тех пор, как в 1865 г. А.ТгошБеаи впервые описал развитие мигрирующего тромбофлебита нижних конечностей у больных раком желудка, матки и яичка, многочисленные клинические и патологоанатомические исследования позволили установить связь между развитием опухолевого процесса и активацией системы свертывания крови, утяжеляющей течение заболевания, а иногда даже служащей диагностическим признаком, позволяющим заподозрить наличие опухоли (9).
В основе патогенеза гемостазиологической паранеоплазии лежит активация как коагуляционного, так и тромбоцитарно-сосудистого звеньев свертывания крови, субстратом которого и являются микрососуды кожи. Это обеспечивается:
1) синтезом прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза опухолевыми клетками,
2) прокоагулянтной активностью опухолеассоциированных макрофагов, 3) нарушением структурной целостности и функциональной стабильности сосудистого эндотелия опухолевыми клетками и цитокинами, 4) усилением агрегационных свойств тромбоцитов под влиянием различных факторов (10).
Сформированные в зонах опухолевого повреждения кожи микротромбы могут рассматриваться неоднозначно. С одной стороны, возможность усиленного микротромбообразования создает определенную основу для микроэмболии сосудов, в том числе легочной артерии, мозга и нарушения перфузии легких и других жизненно важных органов (29). Это может быть одним из механизмов летального исхода, так как частота диагностики тромбозов и эмболии при аутопсии достигает 50%, а тромбоэмболия легочной артерии является непосредственной причиной смерти у 18% онкологических больных (105). Частота тромботических осложнений у онкологических больных в процессе лечения составляет 5-17%, что значительно выше, чем в общей популяции - 0,01% (96). К тому же микроэмболы содержат опухолевые клетки-атипичные лимфоциты, способствуя таким образом дальнейшей диссеминации процесса.
С другой стороны, микротромбоз сосудов в зоне опухолевого роста служит одним из способов задержки атипично измененных клеток опухоли в зоне атипичной пролиферации и своеобразным препятствием для метастазирования (109). При развитии опухолевых заболеваний, в том числе Т-клеточных ЛК НСЗ, в процесс вовлекаются стенки сосудов в очаге поражения. Эндотелиоциты, выстилающие интиму сосудов, мало десквамируются у практически здоровых людей. Поэтому увеличение числа эндотелиоцитов, циркулирующих в кровотоке, свидетельствует об их повышенной десквамации (54). Это происходит вследствие потери их связи с интимой при повреждении стенок сосудов в коже, пораженной опухолевым процессом.
Таким образом, определение количества циркулирующих эндотелиоцитов в крови позволяет косвенно характеризовать степень повреждения сосудистого русла больных ЛК и может использоваться в качестве не инвазивного метода исследования (53).
С учетом вышесказанного, изучение тромбоцитарно-сосудистого гемостаза может оказаться полезным и представлять определенный интерес при обследовании и лечении больных ЛК НСЗ. При воздействии на определенные звенья этой системы у таких больных осуществляется влияние на прогрессию ЛК НСЗ, обусловливая её замедление, улучшение переносимости терапии, что способствует достижению большего терапевтического эффекта. Результаты исследований полезны при расширении арсенала методов, использовавшихся для оценки состояния свертывающей системы крови в дерматоонкологической практике, при лечении таких больных и оценке прогноза заболевания.
Цель исследования.
Изучить нарушения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Задачи исследования.
1. Провести комплексную оценку функционального состояния тромбоцитов у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
2. Осуществить оценку функционального состояния сосудистой стенки у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
3. Оценить суммарную коагуляционную активность у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
4. Разработать дополнения к рекомендациям по обследованию больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности на 1-Ш стадиях.
Научная новизна.
Проведено расширенное сочетанное исследование параметров, характеризующих функцию тромбоцитов и состояние сосудистой стенки у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Получены новые данные о состоянии тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных этой нозологии. Установлено выраженное увеличение реактивности тромбоцитов уже на I стадии лимфом кожи низкой степени злокачественности, в то время как существенные изменения эндотелиальной выстилки сосудов были выявлены у больных ЛК НСЗ на III стадии.
Выявлен рост коагуляционной активности, отчетливо прогрессирующий от I ко II стадиям лимфомы кожи, с разнонаправленными ее изменениями на III стадии.
Установлена значимая взаимосвязь между степенью повреждения функции тромбоцитов и сосудистого русла и скоростью прогрессии опухолевого процесса у больных ЛК НСЗ.
Обнаружено, что у больных ЛК НСЗ уровень повреждения сосудистой стенки в большей степени связан с прогрессией заболевания (нарастанием по стадиям), чем с видом лимфомы кожи (мономорфноклеточная или полиморфноклеточная).
Практическая значимость.
Разработан новый дополнительный комплекс методов оценки тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных ЛК НСЗ. Методы исследования гемостаза (определение агрегационной активности и чувствительности тромбоцитов, уровня ФВ, количества ЦЭН, уровней ТАР I и РА1 I) могут применяться при комплексном обследовании и лечении больных ЛК НСЗ для формирования более полного представления о состоянии больного.
Обоснована необходимость регуляции у больных ЛК НСЗ тромбоцитарной активности и состояния сосудистого эндотелия с целью ранней профилактики тромбоэмболии ветвей легочной артерии (ТЭВЛА) и связанных с ней осложнений, а также влияния на уровень прогрессии лимфом кожи низкой степени злокачественности (70).
Основные положения, выносимые на защиту
1. У больных на начальных стадиях мономорфноклеточных лимфом кожи низкой степени злокачественности и грибовидного микоза наблюдаются рост чувствительности тромбоцитов к проагрегаторным стимулам, высокая агрегационная активность при действии низких доз индуктора (ИагАДФ 1 нМоль/л в конечной концентрации) и снижение способности тромбоцитов к дезагрегации.
2. У больных на III стадии лимфом кожи низкой степени злокачественности тромбоциты рефрактерны к действию высоких концентраций индуктора агрегации (Ыа2АДФ 10 нМоль/л в конечной концентрации). Изменения состояния эндотелия и сосудистой стенки у данных больных связаны с усилением высвобождения фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена I типа, снижением образования ингибитора активатора плазминогена I типа и с ростом количества десквамированных циркулирующих эндотелиоцитов.
3. Изменения изученных параметров тромбоцитарного гемостаза коррелируют со стадийностью процесса у больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности и мало отличаются друг от друга у больных мономорфноклеточными и поломорфноклеточной лимфомами кожи.
Личное участие автора в получении результатов.
Для решения поставленных задач автором лично было проведено обследование 65 больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности. Больные были разделены на 2 группы (мономорфноклеточные лимфомы и полиморфноклеточные) в соответствии с классификацией Разнатовского И.М. (1997). Автором проводилось изучение уровня агрегационной активности и чувствительности тромбоцитов в плазме больных и велось наблюдение обследованных больных на догоспитальном и госпитальном этапах. Проводился осмотр пациентов лимфомами кожи и сбор анамнеза. Диссертантом были изучены истории болезни пациентов, участвовавших в исследовании, а также проанализированы и суммированы данные клинического обследования.
Апробация работы и реализация результатов исследования.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2002 г)
- V съезде дерматологов и венерологов Республики Беларусь (г. Минск, 2006 г).
Результаты исследования используются в научной и лечебной работе кафедры дерматовенерологии СПбГМУ им.акад.И.П.Павлова.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.
Структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных Т-клеточными лимфомами кожи низкой степени злокачественности"
ВЫВОДЫ
1. У больных мономорфноклеточнымн лнмфомами кожи низкой степени злокачественности и грибовидным микозом агрегационная активность тромбоцитов при действии низких концентраций индуктора агрегации (Ыа2АДФ 1 мкМоль/л в конечной концентрации) существенно увеличивается уже на I стадии (при мономорфноклеточных - на 90%, при грибовидном микозе - на 153%) и сохраняет эту же направленность на II и III стадиях заболевания. Способность тромбоцитов к дезагрегации у данных больных снижена. На III стадии заболевания тромбоциты рефрактерны к действию высоких конечных концентраций индуктора агрегации (Ыа2АДФ 10 мкМоль/л) и не проявляют выраженной агрегационной активности. У больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности чувствительность тромбоцитов к Ка2АДФ резко увеличена на всех стадиях.
2. У больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности уровень повреждения сосудистой стенки нарастает по мере прогрессии заболевания и мало зависит от вида лимфомы (мономорфноклеточной или полиморфноклеточной), но четко связан с прогрессией заболевания (нарастанием по стадиям). Лимфомы кожи низкой степени злокачественности относятся к группе онкологических заболеваний, для которых характерен рост ТАР I и снижение РА11 (на III стадии).
3. У больных разными видами лимфом кожи низкой степени злокачественности наблюдается рост суммарной коагуляционной активности, отчетливо прогрессирующий от I ко II стадиям заболевания, с разнонаправленными ее изменениями на III стадии. Это проявляется в наличии больных, как с гиперкоагуляцией, так и с гипокоагуляцией, при небольшом количестве больных с изокоагуляцией. На III стадии грибовидного микоза количество больных, имевших изокоагуляцию, было снижено в 2 раза по сравнению с III стадией мономорфноклеточных лимфом кожи (22%- при грибовидном микозе, 43%- при мономорфноклеточных).
4. На I стадии лимфом кожи низкой степени злокачественности у больных необходимо исследовать параметры тромбоцитарного звена гемостаза с использованием мягкого индуктора в низких конечных концентрациях (Ыа2АДФ 1 мкМоль/л). На II - III стадиях лимфомы кожи больным следует исследовать стандартную коагулограмму и учитывать выявленные изменения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза при проведении комплексной терапии.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У больных на I стадии лимфом кожи низкой степени злокачественности необходимо исследовать параметры тромбоцитарного звена гемостаза (агрегационную активность по методике Born G.V.R. и чувствительность тромбоцитов по методике Bonne С.).
2. Для раннего начала профилактики тромбоэмболических осложнений при лимфоме кожи низкой степени злокачественности рекомендуется использовать феномен скачкообразного роста чувствительности тромбоцитов в качестве критерия для выявления больных с гиперреактивными тромбоцитами.
3. Агрегационную активность тромбоцитов у больных на начальных стадиях лимфомы кожи низкой степени злокачественности рекомендуется исследовать с помощью низких концентраций мягкого индуктора агрегации ( 1 мкМоль/л №2АДФ в конечной концентрации).
4. При исследовании сосудистого звена гемостаза у больных на I стадии лимфомы кожи низкой степени злокачественности уровень фактора Виллебранда определять необязательно из-за малой информативности.
5. Рекомендуется проведение стандартной коагулограммы больным на II и III стадиях лимфомы кожи низкой степени злокачественности.
6. При проведении комплексной терапии больных лимфомами кожи низкой степени злокачественности необходимо учитывать изменения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Михеева, Вера Георгиевна
1. Абрамычев П.П. К вопросу о Mycosis fïingoides Алибера: Дис. .д-рамедицины. СПб., 1895. - 37 с .
2. Аравийская Е.Р. Клинико-морфологическая характеристика пойкилодермической формы лимфомы кожи: особенности течения, диагностики и терапии проспидином: Дис. . канд. мед. наук: 14.00.11. -СПб., 1993.-202 с.
3. Арутюнов В. Я., Големба П. И. Гемодермии. М.: Медицина, 1964. - 304 с.
4. Арутюнов В.Я., Каламкарян A.A. Проблема гемодермий // Вестн. дерматологии и венерологии. 1967. - № 9. - С. 12-23.
5. Ашмарин Ю.Я. К этиологии, клинике и лечению эритродермий // Вестн. дерматологии и венерологии. 1971. - № 11. - С. 13-19.
6. Ашмарин Ю.Я. Поражения кожи и слизистых оболочек при ретикулёзах. -М.: Медицина, 1972. 188 с.
7. Ашмарин Ю.Я., Бекренев И.П., Найденов Ю.Н. и др. О вариабельности лимфом кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1986. - № 3. - С. 3740.
8. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск: Б.и., 1980. - 310 с.
9. Балуда В. П. Претромботическое состояние: тромбоз и его профилактика. -М.-Амстердам: Зеркало-М, 1999. 297 с.
10. Балуда В.П., Балуда М.В., Тлепшуков И.К. Рак и тромбоз / Под ред. В.П. Балуды. М.-Обнинск: Б.и., 2001.- 153 с.
11. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. и др. Физиология системы гемостаза. М.: Б.и., 1995. - 267 с.
12. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. - 336 с.
13. Бриль М.Т. Фунгоидный микоз в свете учения о ретикулёзах кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1962. - № 9. - С. 14-20.
14. Быковская С. Н., Блохина Н. Г., Сперанский Д. JT. и др. Специфическая противоопухолевая цитотоксичность тромбоцитов периферической крови больных раком лёгкого // Бюл. экспер. биологии и медицины. -1988. -Т. 106, № 6. С. 708-709.
15. Быковская С. Н., Иобадзе М. С., Куприянова Т. А. и др. Цитотоксичность лимфоцитов больных мелономой против аутологичных опухолевых клеток и ее усиление in vivo // Бюл. экспер. биологии и медицины. 1987. - Т. 103, № I. - С. 86-89.
16. Бышевский А.Ш., Зубаиров Д.М., Терсенов O.A. Тромбопластин. -Новосибирск: Изд-во Новосиб. ун-та, 1993. 176 с.
17. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Иммунокомпетентные структуры кожи и их роль в развитии первичных лимфом кожи // Арх. патологии. 1996. -Т.58, №6. - С. 7-11.
18. Вавилов A.M., Лезвинская Е.М. Первичные лимфомы кожи: фенотипическая характеристика основных клинических форм. Классификации // Арх. патологии. 1998. - Т. 60, № 2. - С. 3-7.
19. Винниченко В.В. Ретикулёзы кожи: Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. Донецк, 1973. - 18 с.
20. Воробьев А. И., Чертков И.Л., Бриллиант М. Д. Классификация опухолей системы крови гемобластозов // Арх. патологии. - 1976. - Т. 38, № 3. - С. 923.
21. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор PAII в опухолях человека // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2001. - Т. 131, № 1. - С. 81-87.
22. Герштейн Е.С., Щербаков A.M., Казьмин А.И. др. Активаторы плазминогена урокиназного и тканевого типов и их ингибитор PAI-1 при раке желудка // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 2. - С. 165-169.
23. Гершанович M.JT. Осложнения при химио- и гормонотерапии злокачественных опухолей. М.: Медицина, 1982. - 224 с.
24. Гершанович M.JL, Пайкин М.Д. Симптоматическое лечение при злокачественных новообразованиях. 2-е изд. - М.: Медицина, 1986. - 288 с.
25. Герштейн Е.С., Грицаенко Е.В., Щербаков М.Е. и др. Фактор роста эндотелия сосудов и компоненты системы активации плазминогена при раке и гиперплазии эндометрия // Вопр. онкологии. 2003. - Т. 49, № 6. -С.725-729.
26. Данилова А.Б., Окулов В.Б., Папаян Л.П. и др. Нарушения системы свёртывания крови у онкологических больных // Вопр. онкологии. 1998. -Т. 44, №1.-С. 12-16.
27. Довжанский С.И., Герасимова М.В., Румянцева Е.В. Гемостаз у больных системными заболеваниями кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. -1990.-№ 10.-С.37-39.
28. ЗЗ.Зильбергольц M.JI. Рентгенотерапия в дерматологии. М.: Медгиз, 1959. -167 с.
29. Зимина И. В., Лопухин Ю. М., Арион В.Я. Кожа как иммунный орган: клеточные элементы и цитокины // Иммунология. 1994. - № I. - С. 8-13.
30. Иванов Е.П. Руководство по гемостазиологии: (Нормальные и нарушенные функции системы гемостаза, клинико-лабораторная диагностика кровотечений, тромбозов и ДВС-синдрома). Минск: Беларусь, 1991. - 300 с.
31. Каламкарян A.A. Клиника и терапия ретикулёзов кожи. Ереван: Айастан, 1983. - 174 с.
32. Каламкарян A.A., Мордовцев В.Н.,Трофимова Л.Я. Клиническая дерматология. Редкие и атипичные дерматозы. Ереван: Айастан, 1989. - 567 с.
33. Каламкарян A.A. Некоторые актуальные вопросы клиники грибовидного микоза (Mycosis fungoides) // Вестн. дерматологии и венерологии. 1977. -№ 12.-С. 7-12.
34. Каламкарян А. А. Принципы современной терапии злокачественных лимфом кожи (грибовидного микоза, первичного ретикулёза, ретикулосаркоматоза кожи) и саркомы Капоши // Вестн. дерматологии и венерологии. -1988. № 2. - С. 4-10.
35. Каламкарян А. А. Ретикулезы кожи (клиника, гистология, цитология и терапия первичного ретикулёза и ретикулосаркоматоза кожи): Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1969. - 63 с.
36. Каламкарян А. А., Акимов В. Г., Казанцева И. А. Саркома Калоши. -Новосибирск: Наука, 1986. 111 с.
37. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков H.H. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма. М.: Медицина, 1989. - 111 с.
38. Кульберг А. Я. Регуляция иммунного ответа. М.: Медицина, 1986. - 319 с.
39. Кушлинский Н.Е., Юсифов А.И., Герштейн Е.С. и др. Активаторы плазминогена и их ингибитор в опухолях и опухолеподобных поражениях костей // Бюл. экспер. биологии и медицины. 2001. - Т. 132, № 8. - С. 197199.
40. Ламоткин И. А. Поражения кожи при злокачественных лимфопролиферативных заболеваниях: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.11.-СПб., 2001.-39 с.
41. Ламоткин И.А., Родионов А.Н., Розанов Ю.М. и др. Проточная ДНК-цитометрия в оценке динамики опухолевой прогрессии при лимфомах кожи низкой степени злокачественности // Вестн. дерматологии и венерологии. -1994.-№ 6.-С. 14-15.
42. Ламоткин И.А. Сравнительная характеристика лимфом кожи и других злокачественных неоплазий // Воен.-мед. журн. 2001. - Т. 322, № 4. - С.69-72.
43. Лезвинская Е.М. Иммунопатогенез злокачественных лимфом кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 1997. - № 3. - С. 21-26.4 9. Машки л л ей сон Л.Н. Лечение и профилактика кожных болезней. М.: Медицина, 1964. - 544 с.
44. Новик A.A. Классификация злокачественных лимфом: (Рекомендации ВОЗ). СПб.: ЭЛБИ, 2000. - 126 с.
45. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995. - 224 с.
46. Персина И. С. Клиническая морфология злокачественных лимфом кожи. Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11, 14.00.15. М., 1989. - 30 с.
47. Петрищев H.H., Беркович О.А, Власов Т.Д. и др. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови // Клинич. лаб. диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.
48. Петрищев H.H. Тромборезистентность сосудов. СПб., 1994.- 129 с.
49. Подлящук Л.Д. Рентгенотерапия злокачественных опухолей: Рук-во для врачей. М.: Медгиз, 1952. - 276 с.
50. Потекаев Н. С., Приколаб И. П., Пальцев М. А. и др. Гемобластозы кожи. -М., 1987. С. 4-37.
51. Потекаев Н.С., Иванов О.Л., Кодолова И.М. Критерии ранней диагностики первичного ретикулеза кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. -1973. -№ 5. С. 46-50.
52. Потекаев Н.С., Приколаб И.П., Трофимова И.Б. Лимфомы кожи // Кожные и венерические болезни: Рук-во для врачей / Под ред. Ю.К.Скрипкина. М.,1996. T.III.-С.83-105.
53. Потекаев Н.С. Первичный ретикулёз кожи: Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11, 14.00.15. М., 1974. - 38 с.
54. Потекаев Н.С., Приколаб И.П. Т-клеточные лимфомы кожи (клиника, диагностика, фотохимиотерапия): Метод, рекомендации. М., 1987. - 15 с.
55. Потоцкий И.И. Ретикулёзы кожи. Киев: Здоров'я, 1972. - 296 с.
56. Проскурнина B.C. Материалы к изучению патогенеза грибовидного микоза. Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1975. - 35 с.
57. Разнатовский И.М., Ястребов В.В. Лимфомы кожи. СПб.: НИИХ СПбГУ, 1997.- 55 с.
58. Разнатовский И. М. Парапсориазы // Лимфомы кожи: Рук-во для врачей / Под ред. проф. А.В.Самцова. СПб., 2000. - С. 238-252.
59. Разнатовский И.М. Парапсориазы Брока и их отношение к лимфомам кожи: Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1982.-35 с.
60. Родионов А.Н., Бушмарина М.С., Селиванова Г.В. и др. Реакции лимфатических узлов при лимфомах кожи // Иммунные и общие инфекционные заболевания в дерматологии. Д., 1984. - С. 37-44.
61. Родионов А.Н. Эритродермические лимфомы кожи: (клинические, электронномикроскопические и иммунологические исследования). Автореф. дис. .д-ра мед. наук: 14.00.11. М., 1985. - 48 с.
62. Розенталь С.К. Грибовидный микоз. Mycosis ñingoides // Клиника болезней кожи / Под ред. А.П. Иордана. М.-Л., 1931.- Т. 1, Гл. 27. - С. 637-643.
63. Самаль А.Б., Черенкевич С.Н., Хмара Н.Ф. Агрегация тромбоцитов: Методы изучения и механизмы. Минск: Б.и., 1990. - 101 с.
64. Самсонов В.А., Чистякова И.А., Шишкова Е.Т. и др. Поражение внутренних органов при грибовидном микозе // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - № 6. - С. 50-51.
65. Самцов A.B., Барбинов В.В. Кожные и венерические болезни: Учеб. для студ. мед. ВУЗов. СПб.: ЭЛБИ, 2002. - 314 с.
66. Скрипкин Ю. К., Лезвинская Е. М. Кожа орган иммунной системы // Вестн. дерматологии и венерологии. -1989. - № 11. - С. 14-18.
67. Тарасов В.В., Барбинов В.В., Ястребов В.А. и др. Генерализация лимфомы кожи низкой степени злокачественности // Журн. дерматовенерологии и косметологии. 2004. - № 2. - С. 25 - 26.
68. Тевзадзе М.Ш. Клинико-морфологическая характеристика грибовидного микоза при лечении проспидином в сочетании с кортикостероидными гормонами // Вестн. дерматологии и венерологии. 1982. - № 4. - С. 10-14.
69. Трофимова И.Б. Современные представления о лимфомах кожи: классификация, патогенез, клиника, лечение // Materia Medica. 2001. - № 3(31).-С. 3-10.
70. Трофимова И.Б. Т-клеточные злокачественные лимфомы кожи: иммуно-фенотипические особенности и терапия: Автореф. дис. . д-ра мед. наук: 14.00.11.-М., 1994.-36 с.
71. Фараджев З.Г., Болвачёва A.B., Быковская С.Н. Цитотоксический эффект тромбоцитов у больных грибовидным микозом и саркомой Капоши // Вестн. дерматологии и венерологии. 1990. - № 10.- С. 34-36.
72. Хэбиф Т.П. Кожные болезни. Диагностика и лечение: Пер. с англ. / Под ред. акад. РАМН, проф. А.А.Кубановой. М.: МЕДпресс-информ, 2006. -671 с.
73. Частная патоморфология кожи / Под ред. В.Н. Мордовцева, Г.М. Цветковой. М.: Медицина, 1993. - 384 с. - (Патология кожи. Т.2).
74. Чернов В.А. Проспидин новый отечественный препарат для лечения злокачественных новообразований // Новые лекарственные препараты. — 1974. - № 8. - С. 2-20.
75. Чистякова И.А., Новоджунова И.А., Вавилов A.M. и др. Пойкилодермическая лимфома как вариант Т-клеточной лимфомы кожи // Вестн. дерматологии и венерологии. 2004. - № 4. - С. 47-48.
76. Шапошников O.K., Браиловский А.Я., Разнатовский И.М. и др. Ошибки в дерматологии: Рук-во для врачей. Л.: Медицина, 1987. - 205 с.
77. Шитикова A.C. Лабораторное исследование функции тромбоцитов в клинической практике и методы контроля за гемостатической и дезагрегационной терапией: Метод, рекомендации. Л., 1984. - 32 с.
78. Шитикова A.C. Клинико-лабораторная диагностика предтромбоза и тромботических состояний. СПб., 1991. - С. 38-52.
79. Шитикова A.C. Тромбоцитарный гемостаз. СПб: Изд-во СПбГМУ, 2000. -227 с.
80. Фараджев З.Г., Болвачёва A.B. Цитотоксический эффект тромбоцитов у больных грибовидным микозом и саркомой Капоши // Вестн. дерматологии и венерологии. -1990. № 10. - С. 34-36.
81. Ястребов В.В. Клинико-морфологическое обследование, лечение больных лимфомой кожи с медленной опухолевой прогрессией в условиях диспансеризации: Дисс.канд. мед. наук: 14.00.01. Л., 1990. - 205 с.
82. Ястребов В.В., Разнатовский И.М. Лимфомы кожи // Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция / Под ред. Е.В.Соколовского. СПб., 2000. С. 3-74.
83. Algara P., Soria С., Martiner P., Sanchez L. et al. Value of PCR detection of TCR gamma gene rearrangement in the diagnosis of cutaneous lymphocyte injures // Diagn. Mol. Path. 1994. - Vol. 3, № 4. - P. 275-282.
84. Allgaer H., Babic R., Grutzner K.U. et al. Tumor-associated proteases and inhibitors in gastric cancer: analysis of prognostic impact and individual risk protease patterns // Clin. Exp. Metastasis. 1998. - Vol. 16, № 1. - P. 62-73.
85. Andreasen P.A., Georg В., Lund L.R., Riccio A. et al. Plasminogen activator inhibitors: hormonally regulated serpins // Mol. Cell. Endocrinol. 1990. - Vol. 68,№ l.-P. 1-19.
86. Baker M.S., Bleakley P., Woodrow G.C. et al. Inhibition of cancer cell urokinase plasminogen activator by its specific inhibitor PAI-2 and subsequent effects on extracellular matrix degradation // Cancer Res. 1990. - Vol. 50, №15. - P. 46764684.
87. Barcos M. Mycosis fungoides. Diagnosis and pathogenesis // Am. J. Clin. Pathol. 1993. - Vol. 99, № 4. - P. 452-458.
88. Bastounis E.A., Karayiannakis A.J., Makri G.G. et al. The incidence of occult cancer in patients with deep venous thrombosis: a prospective study // J. Intern. Med. 1996. - Vol. 239, № 2. - P. 153-156.
89. Bauer K., Cate H., Barzegar S. et al. Tumor necrosis factor infusions have a procoagulant affect on the haemostatic mechanism of humans // Blood. 1989. -Vol. 74, № l.-P. 165-172.
90. Bell W.R. The fibrinolytic system in neoplasia // Semin. Thromb. Hemost. -1996. Vol. 22, № 6. - P. 459-478.
91. Born G.V.R. Aggregation of blood platelets by adenosine diphosphate and its reversal // Nature. -1962. Vol. 194. - P. 927-929.
92. Burg G., Dommann S., Dammer R. Maligne Lymphome der Haut. Therapeutische Umschau. 1993. - Bd. 50, № 12. - S. 828 - 834.
93. Burg G., Dummer R., Wilhelm M. et al. A cutaneous delta-positive T-cell lymphoma that produces interferon gamma // N. Engl. J. Med. 1991. - Vol. 325, № 16.-P. 1078-1081.
94. Cachet C., Hechler B., Leon C. Et al. //Thrombosis and haemostasis.- 1998, Vol.78, №- P. 271-275.
95. Cajot, J.F., Kruithof E.K.O., Schleuning W.D. et al. Plasminogen activators, plasminogen activatorinhibitors and procoagulant analyzed in twenty human tumor cell lines // Int. J. Cancer. 1986. - Vol. 38, № 5. - P. 719 - 727.
96. Cavanaugh P., Sloane B., Honn K. Role of the coagulation system in tumor-cell-induced platelet aggregation and metastasis // Haemostasis. 1988. - Vol. 18, № 1. - P. 37- 46.
97. Coors E., Weiss J. Maligne Lymphome und ähnliche Erkrankungen // Duale Reihe Dermatologie. Moll Ingrid und andere. - 6 Auflage. - S.I., 2005. - S. 350-364.
98. Dano K., Andreasen P. A., Grondhal-Hansen J. et al. Plasminogen activators, tissue degradation and cancer // Adv. Cancer Res. 1985. - Vol. 44. - P. 139-266.
99. Dereure O., Basset-Segtuin N., Guilhou J.J. Mycosis fongoide succedant a un lymphome non-Hodgriniene cutane B // Ann. Dermat. Venereol. 1993. - Vol. 120, №9.-P. 625-627.
100. Donati M.B. Cancer and thrombosis // Haemostasis. 1994. - Vol. 24, № 2. -P. 128-131.
101. Duffy M. J., Reilly D., O'Sullivan C. et al. Urokinase-plasminogen activator, a new and independent prognostic marker in breast cancer // Cancer Res. 1990. -Vol. 50, №21.-P. 6827-6829.
102. Duffy M.J., Maguire T.M., McDermott E.W. et al. Urokinase plasminogen activator: a prognostic marker in multiple types of cancer // J. Surg. Oncol. -1999.-Vol. 71, №2.-P. 130-135.
103. Ferrara N., Vascular endothelial growth factor: molecular and biological aspects // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1999. - Vol. 237. - P. 1-30.
104. Gasparini G. The rational and future potential of angiogenesis inhibitors in neoplasia // Drugs. 1999. - Vol. 58, № 1. - P. 17-38.
105. Giatromanolaki A., Sivridis E., Brekken R. Tumour and Angiogenesis Group. The angiogenic "vascular endothelial growth factor/ fik-1 (KDR) receptor" pathway in patients with endometrial carcinoma // Cancer (Philad.). 2001. Vol. 92,№ 10.-P. 2569-2577.
106. Goldfarb, R. H., and L. A. Liotta. Proteolytic enzymes in cancer invasion and metastasis // Semin. Thromb. Hemostasis. 1986. - Vol. 12, № 4. - P. 294-307.
107. Gottlieb A.B., Chang C.K., Posnett D.N. et al. Detection of transforming growth factor a in normal, malignant and hyperproliferative human keratinocytes // J. Exp. Med. 1988. - Vol.167, № 2. - P. 670-675.
108. Grimaldi G., Di Fiore P., Locatelli E.K. et al. Modulation of urokinase plasminogen activator gene expression during the transition from quiescent to proliferative state in normal mouse cells // Eur. Mol. Biol. Organ J. 1986. - Vol. 5.-P. 855-861.
109. Grondahl-Hansen J., Ralfkier E., Nielsen L.S. et al. Immunohistochemical localization of urokinase- and tissuetype plasminogen activators in psoriatic skin //J. Invest. Dermatol. 1987. - Vol. 88, № 1. - P. 28-32.
110. Grondahl-Hansen J., Lund L.R., Ralfkier E. et al. Urokinase- and tissue-type plasminogen activators in keratinocytes during wound reepithelialization in vivo // J. Invest. Dermatol. 1988. - Vol. 90, № 6. - P. 790-795.
111. Harris L.H., Jaffe S.E., Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the international lymphoma study group // Blood. 1994. - Vol.84, № 5. - P. 1361-1392.
112. Harrison PV. Mycosis fungoides with digital ischaemia due to DIG // Acta Derm. Venereol. -1979. Vol. 59, № 3. - P. 260-261.
113. Heald P.W., Edelson R. Immunology of cutaneous T-cell lymphoma // J. Natl. Cancer Inst. 1991, Vol.83, № 6. - P. 400-404.
114. Heald P.W., Yan S.L., Edelson R.L. et al. Skin-selective lymphocyte homing mechanisms in the pathogenesis of leukemic cutaneous T-cell lymphoma // J. Invest. Dermatol. -1993. Vol. 101, № 2. - P. 222-226.
115. Heidtmann H.H., Hofmann M., Jacob E. et al. Synthesis and secretion of plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors in cell lines of different groups of human lung tumors // Cancer Res. 1989. - Vol. 49, № 24, Pt.l. - P. 6960-6965.
116. Hopper J.E., Haren J.M. Studies on a Sezary lymhocyte population with T-supressor activity. Supprtssion population of lg synthesis of normal peripherial lymphocetes // Clin. Immunol. Immunopathol. 1980. - Vol. 17, № 1. - P. 43-54.
117. Kaudewitz P., Braun-Falco O. Malignant cutaneous lymphomas // Recent advances in dermatology / Champion R.H., Pye R.J. (eds). Edinburgh, 1992. -P. 33-48.
118. Kaudevitz P. Maligne Lymphome der Haut // Braun-Falco O., Plevig G., Wolff H.H. Dermatologi und Venerologie. Berlin, Heidelberg. - 1996. - S. 1397-1425.
119. Kikuchi A., Naka W., Harada T. et al. Parapsoriasis en plaques: its potential for progression to malignant lymphoma // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. -Vol.29, №3.-P. 419-422.
120. Kim E.J., Hess St., Richardson S. K. et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T-cell lymphoma // J. Clinical. Invest. 2005. - Vol. 115, № 4. - P. 797-810.
121. King L.E., Gates R.E., Stoscheck C.M. et al. The EGF/TGFa receptor in skin //J. Invest. Dermatol. 1990. - Vol. 94, № 5. - P. 164-170.
122. Kounis N.G. Thromboembolism, skin lesions and fibrinolytic activity // Angiology. 1979. - Vol. 30, № 10. - P. 659-666.
123. LeBoit P.E. Variants of mycosis fungoides and related cutaneous T-cell lymphoma // Semin. Diagn. Pathol. 1991. -Vol. 8, № 2. - P. 73-81.
124. Lever, W. F., Schaumburg-Lever G. Histopathology of the skin. -Philadelphia, 1983. P. 498-506, 562-575.
125. Lynch J.W., Linoilla I., Sausville E.A. et al. Prognostic implications of evaluation for lymph node involvement by T-cell antigen receptor gene rearrangement in mycosis fiinguides // Blood. 1992. - Vol. 79, № 12. - P. 32933299.
126. Madewall B.R., Feldman B.F., ONeill S. Coagulation abnormalities in dogs with neoplastic disease // Thromb. Haemost. 1980. - Vol. 44, № 1. - P. 35-38.
127. Mignatti P., Rifkin D.B. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis // Enzyme Protein. 1996. - Vol. 49, № 1-3. - P. 117-137.
128. Mignatti P., Robbins E., Rifkin D.B. Tumorinvasion through the human amniotic membrane: requirement for a proteinase cascade // Cell. 1986. - Vol.47, № 4. - P. 487-498.
129. Morioka S., Lazarus G.S., Baird J.L., Jensen P. Migrating keratinocytes express urokinase-type plasminogen activator // J. Invest. Dermatol. 1987. -Vol.88, №4.-P. 418-423.
130. Niedbala M.J., Sartorelli F.C. Regulation by epidermal growth factor of human squamous cell carcinoma plasminogen activator-mediated proteolysis of extracellular matrix // Cancer Res. 1989. - Vol. 49, № 12. - P. 3302-3309.
131. Olerud J.E., Kulin P.A., Chew D.E. et al. Cutaneous T-cell lymphoma. Evaluation of pretreatment skin biopsy specimens by a panel of pathologists //Arch. Dermatol. 1996. - Vol.128, № 4. - P. 501-507.
132. Ossowski L., Reich E. Antibodies to plasminogen activator inhibit human tumor metastasis //Cell. 1983. - Vol. 35, № 3, Pt. 2. - P. 611-619.
133. Ossowski L. In vivo invasion of modified chorioallantoic membrane by tumor cells: the role of cell surface-bound urokinase // J. Cell Biol. 1988. - Vol. 107, №6, Pt.l.-P. 2437-2445.
134. Ossowski L. Plasminogen activator dependent pathways in the dissemination of human tumor cells in the chick embryo // Cell. 1988. - Vol. 52, № 3. - P. 321-328.
135. Pfleger L., Tappeiner J. Zur Kentniss der systemisierten Endotheliomatose der cutanen Blutgesse // Hautarzt. 1959. - Bd. 10. - S.359-363.
136. Picker L.J., Weiß L.M., Medeiros L.J. et al. Immunophenotypic criteria for the diagnosis of non-Hodgkin's lymphoma // Am. J. Pathol. 1987. - Vol. 128, № 1. -P. 181-201.
137. Rook A.H., Heald P. The immunopathogenesis of cutaneous T-cell lymphoma // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1995. - Vol. 9, № 5. - P. 997- 1010.
138. Sappino A.P., Busso N., Belin D., Vassalli J.D. Increase of urokinase-type plasminogen activator gene expression in human lung and breast carcinomas // Cancer Res. 1987. - Vol. 47, № 15. - P. 4043-4046.
139. Sappino A.P., Huarte J., VassalliJ.D., Belin D. Sites of synthesis of urokinase and tissue-type plasminogen activator in the murine kidney // J. Clin. Invest. -1991. Vol. 87, № 3. - P. 962-970.
140. Sato Y., Rifkin D. Inhibition of endothelial cell movement by pericytes and smooth muscle cells: activation of a latent transforming growth factor P-l-like molecule by plasmin during co-culture // J. Cell Biol. 1989. - Vol. 109, № 1. -P. 309-315.
141. Smith J.L., Lane A.C., Hodges E. et al. T-cell receptor variable (V) gene usage by lymphoid populations in T-cell lymphoma // J. Pathol. 1992. - Vol. 166, №2.-P. 109-112.
142. Stein H., Dallenbach F., Dienemann D. Differenzierungslinien hysiologischer und maligner Zellen des lymphatischen Systems // Verh. Dtsch. Ges. Pathol. -1988.-Bd. 72.-S. 57-85.
143. Sterry W., Mielke V. CD4+ cutaneous T-cell lymphomas show the phenotype of helper/inducer cells (CD45RA-, CDw29+) // J. Invest. Dermatol. 1989. - Vol. 93, № 3. - P.413-416.
144. Thestrup-Pedersen K., Kaltoft K. Genotraumatic T-cells and cutaneous T-cell lymphoma. A causal relationship? // Arch. Dermatol. Res. -1994. -Vol. 287, № 1. P.97-101.
145. Volkenandt M., Wienicke R., Koch O.M. Conformational polymorphism of cRNA of T-cell receptor genes as a clone specific molecular marker for cutaneous lymphoma // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol. 101, № 4. - P. 514516.
146. Vowels B.R., Lessin S.R., Cassin M. et al. Th 2 cytokine expression in skin cutaneous T-cell lymphoma // J. Invest. Dermatol. 1994. - Vol. 103, № 5. - P. 669-673.
147. Wasserman J., Biberfield G., Baral E. et al. Supressor T cells in mycosis fungoides and so-called premycotic eruptions // Acta dermatovenerol. 1980. -Vol. 60, № 2. - P. 139-142.
148. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G. et al. Review article. WHO EORTC classification for cutaneous lymphomas // Blood. - 2005. - Vol. 105, № 10. - P. 3768-3785.
149. Wu H., Li Y., Shen Z. Expression of class II major histocompatibility antigen and factor VIII related antigen in endothelial cells of blood vessels in malignant lymphomas // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 1998.- Vol.27, №1.- P. 27-30.