Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям и показатели здоровья детей на первом году жизни

На правах рукописи

ФЕДЯЕВА Анна Сергеевна

СОСТОЯНИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОГО ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА К ГЕРПЕТИЧЕСКИМ ИНФЕКЦИЯМ И ПОКАЗАТЕЛИ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ НА ПЕРВОМ ГОДУ ЖИЗНИ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

005548840

Нижний Новгород - 2014

2 2 МАП 2314

005548840

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Халецкая Ольга Владимировна

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, начальник кафедры акушерства, гинекологии и неотложной педиатрии с курсом планирования семьи ФГОУ ВПО «Институт ФСБ России»,

г. Нижний Новгород Прахов Андрей Валерьевич

Доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских инфекций Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

г. Казань Анохин Владимир Алексеевич

Ведущая организация:

ФГБУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В,Н. Городкова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита диссертации состоится » ¿У года в часов на

заседании диссертационного совета Д 208.061.02 при Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения РФ по адресу: 603950, г. Нижний Новгород, пл. Минина и Пожарского, 10/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу: г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. За.

Автореферат разослан «_£> Х^/^ г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, /-\Л

кандидат медицинских наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Герпетические вирусы (ТВ) вносят большой вклад в структуру патологии перинатального периода. Это обусловлено повсеместной распространенностью и морфологической разнородностью ГВ, формированием иммунологической толерантности с пожизненной персистенцией и реактивацией на фоне иммуносупрессивных состояний, пантропизмом и способностью ГВ приводить к морфологическим изменениям в клетках и тканях (в нервной ткани - нарушение миелинизации нервных волокон, преимущественно коры, демиелинизация, некроз отдельных нейронов, пролиферация глии). Лимфотропность ГВ обуславливает нарушения в становлении иммунной системы у детей раннего возраста, приводя к возникновению вторичных иммунодефицитных состояний. Клинические проявления герпетической инфекции (ГИ) в неонатальный период отличаются полиорганностью и полиморфностью, наличием различных вариантов течения: от тяжелых генерализованных, до малосимптомных и бессимптомных, последние, как правило, характеризуются длительным инкубационным периодом и отсроченным дебютом, выходящим за рамки периода новорожденное™, что затрудняет своевременную диагностику (Володин H.H. и соавторы, 2002; Шабалов Н.П., 2002; Яцык Г.В., Самсыгина Г.А., 2006; Цинзерлинг В.А. и соавторы, 2002; Нисевич Л.Л., 2001; Краснов В.В., 2004; Сенчук А.Я., Дубоссарская З.М., 2005).

В связи со всем выше изложенным интересно предположение о влиянии ГВ при раннем инфицировании на нервно-психическое, физическое развитие и резистентность детей первого года жизни, что является особенно актуальным при субклинических вариантах течения.

Актуальность данного исследования была предопределена вышеизложенными проблемами, а нерешенные вопросы в данной области определили цель и задачи работы.

Цель научного исследования - изучить состояние специфического гуморального иммунитета' к герпетическим инфекциям (цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), герпесвирусная инфекция 1 и 2 типа (ВПГ-1,2)) и выявить взаимосвязь срока инфицирования и характера инфекционного процесса с уровнем нервно-психического, физического развития и резистентности у детей на первом году жизни.

Задачи исследования:

1. Дать характеристику клинических проявлений и показателей специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (ЦМВИ, ВПГ-1,2) у детей в неонатальном периоде и изучить особенности антителообразования у пациентов в динамике в 3, 6, 12 месяцев жизни.

2. Оценить показатели нервно-психического развития детей раннего возраста в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).

3. Представить показатели физического развития детей раннего возраста в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).

4. Оценить показатели резистентности у детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).

5. Определить современные подходы по ведению детей на первом году жизни в зависимости от срока инфицирования и активности инфекционного процесса, обусловленного герпетической инфекцией (ЦМВИ, ВПГ-1,2).

Научная новизна исследования

1. Представлены новые данные по характеристике специфического гуморального иммунитета к герпетическим инфекциям (ЦМВИ, ВПГ-1,2) у детей на первом году жизни, начиная с периода новорожденное™, и определены особенности антителообразования в динамике в течение 1-го года жизни.

2. Впервые установлено отсутствие малосимптомных и бессимптомных форм инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 и 2 типа, в неонатальном периоде и на первом году жизни, отсутствие негативного влияния данного инфекционного агента на показатели нервно-психического, физического развития и резистентности детей первого года жизни.

3. Доказано негативное воздействие раннего инфицирования (внутриутробного, интранатального и постнатального в первые три месяца жизни) цитомегаловирусом на показатели здоровья детей на первом году жизни.

4. Впервые выявлена достоверная зависимость нарушений нервно-психического развития от раннего инфицирования (внутриутробного, интранатального и постнатального в первые три месяца жизни) и активности инфекционного процесса, обусловленного цитомегаловирусной инфекцией, у детей на первом году жизни.

5. Установлена достоверная зависимость показателя резистентности от раннего инфицирования (внутриутробного, интранатального и постнатального в первые три месяца жизни) и активности инфекционного процесса, обусловленного цитомегаловирусной инфекцией, у детей на первом году жизни.

.6. Научно обоснована тактика ведения детей на первом году жизни с риском реализации внутриутробной, интранатальной и постнаталыюй в первые три месяца жизни цитомегаловирусной инфекции, а также с малосимптомными клиническими проявлениями цитомегаловирусной

инфекции в неонатальном периоде, определены показания для проведения лечения в зависимости от варианта течения инфекционного процесса.

Практическая значимость работы

1. Предложен алгоритм обследования детей с риском внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) герпетической инфекции (ЦМВИ, ВПГ-1,2) на первом году жизни.

2. Разработана тактика ведения детей первого года жизни, имеющих риск реализации внутриутробного, интранатального и раннего постнатального (в первые три месяца жизни) инфицирования цитомегаловирусом, а также определены показания для проведения лечения в зависимости от варианта течения инфекционного процесса.

Положения, выносимые на защиту

1. Изучение взаимосвязи клинических проявлений и показателей специфического гуморального иммунитета к ВПГ-1,2 у детей с риском реализации внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) инфекции показало отсутствие малосимптомных и бессимптомных форм инфекции в неонатальном периоде и на первом году жизни, а также негативного влияния данного инфекционного агента на показатели нервно-психического, физического развития и резистентности детей первого года жизни.

2. Раннее инфицирование ЦМВИ (внутриутробное, интранатальное и ранее постнатальное в первые три месяца жизни) оказывает достоверно негативное влияние на рост и развитие ребенка, проявляющееся в нарушении нервно-психического развития, снижении резистентности организма на первом году жизни.

3. Анализ факторов риска, оценка гуморального иммунитета и динамика антителообразования к ЦМВ, изучение корреляционных связей

между сроком инфицирования, активностью инфекционного процесса и показателями нервно-психического, физического развития и резистентности позволили разработать тактику ведения пациентов с риском реализации внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) ЦМВИ на первом году жизни.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений для новорожденных и недоношенных детей №7 и. №8, отделения реанимации и интенсивной терапии государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Детская городская клиническая больница №1 Приокского района г. Нижнего Новгорода», государственного бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Детская городская поликлиника № 1 Приокского района г. Нижнего Новгорода». Результаты исследования используются в образовательном процессе на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации,

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на II Всероссийской итоговой студенческой научной конференции «Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты» (Самара, 2008), на VIII Научной сессии НижГМА «Современное решение актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2009), на IV Европейском конгрессе педиатров (Москва, 2009), на XI Международном медицинском форуме «Современные медицинские технологии на службе охраны здоровья россиян» (Нижний Новгород, 2010), на ХП Международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения - основа повышения качества и

доступности медицинской помощи» (Нижний Новгород, 2011), на III Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011), на IV Всероссийском съезде инфекционистов (Москва, 2012), на X Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2013), на совместном заседании общества неонатологов и акушеров -гинекологов (Нижний Новгород, 2012), на заседании кафедры госпитальной педиатрии Нижегородской государственной медицинской академии (Нижний Новгород, 2013).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представляет собой рукопись на русском языке в объеме 176 машинописных страниц и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, в котором содержится 227 источников, в том числе 127 работ отечественных и 100 работ зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 7 таблицами, 26 рисунком. Материал диссертации получен, обработан и проанализирован автором лично.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Настоящее исследование проводилось в период с 2010 по 2014 гт. на кафедре госпитальной педиатрии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, на базе отделения патологии новорожденных и недоношенных детей №8, работающего в составе государственного

бюджетного учреждения здравоохранения Нижегородской области «Детская городская клиническая больница №1 Приокского района г. Нижнего Новгорода» (главный врач - Н.В. Кисель).

Исследование состояло из трех этапов.

На первом этапе в исследование было включено 75 новорожденных детей и их матерей.

Критерии включения в исследование:

1. Период новорожденное™.

2. Гестационный возраст 30 недель и более.

3. Малосимптомные формы ВУИ или наличие риска реализации ВУИ по данным анамнеза без явных клинических проявлений на момент включения в исследование.

Критерии исключения из исследования:

1. Наследственные заболевания, хромосомная патология, болезни обмена веществ, заподозренные при поступлении или диагностированные при динамическом наблюдении.

2. Врожденные пороки развития нервной системы.

3. Перинатальное поражение головного мозга травматического или токсико-метаболического генеза.

4. Клинико-лабораторные данные ВУИ не герпетической этиологии.

Все дети находились под динамическим наблюдением в течение 1-го года жизни с повторным изучением состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ и ВПГ-1,2 типа при поступлении в стационар, в 3, 6 и 12 месяцев.

На втором этапе исследования в 3 месяца на основании полученных клинико-лабораторных данных все дети были разделены на две группы.

I группу (п=39) составили дети с подтвержденной лабораторно в период новорожденное™ ВУИ или с ранней постнатальной в первые три месяца жизни инфекцией герпетической и/или цитомегаловирусной

этиологии. Критерии включения в I группу (наличие одного из признаков): 1) наличие 1§ М при первичном исследовании; 2) появление ^ М в динамике; 3) появление ^ й в динамике у ранее серонегативных детей; 4) снижение индекса авидности (ИА) ^ й и появление ^ й с низким и переходным ИА к 3 месяцам; 5) нарастание титра ^ й в 4 и более раз; 6) выделение ДНК возбудителей хотя бы в одной биологической жидкости.

Ко II группе (п=36) были отнесены дети, не имеющие лабораторных признаков текущей ВУИ в периоде новорожденное™ и в первые три месяца жизни. Критерии включения во II группу (наличие одного из признаков): 1) сохранение серонегативности; 2) сохранение в динамике ^ в с высоким ИА без нарастания титра; 3) сохранение в динамике ^вс переходным ИА при отсутствии тенденции к снижению ИА и без нарастания титра в динамике; 4) ДНК возбудителей не была выделена.

Третий этап исследования включал в себя динамическое наблюдение за детьми обеих групп в течение 1-го года жизни. Проводились оценка соматического, неврологического статуса, НИР и ФР, резистентности организма. В возрасте 3, 6 и 12 месяцев проводилась повторная оценка серологического статуса детей с анализом антителообразования.

Методика исследования получила одобрение и утверждена Этическим комитетом при ГБОУ ВПО «Нижегородская медицинская государственная академия» Минздрава России (Протокол №12 от 28.12.2010 г.). Исследование проведено с письменного информированного согласия родителей пациента.

Клинико-лабораторное исследование пациентов выполнено на базе ГБУЗ НО «ДГКБ №1» г. Нижнего Новгорода (главный врач - Н.В. Кисель). ПЦР - диагностика проводилась на базе «Нижегородский НИИ эпидемиологии и микробиологии имени академика Блохиной Минздрава России» (директор - Е.И. Ефимов).

В процессе проведения исследования применялись следующие

методы обследования:

1. Оценка анамнеза и выявление факторов риска реализации ВУИ путем анкетирования, личной беседы и анализа медицинской документации.

2. Соматическое и неврологическое обследование по стандартной методике.

3. Исследование специфического гуморального иммунитета -определение специфических AT к ВПГ-1,2, ЦМВ классов Ig М и Ig G с определением ИА Ig G у матери и ребенка методом ИФА.

4. Определение ДНК возбудителей раздельно в биологических жидкостях (кровь, моча, ликвор) у ребенка методом ПЦР.

5. Инструментальные методы исследования: УЗИ внутренних органов, нейросонография с использованием аппарата «Vivid Ergo» с микроконвексным и конвексным датчиками мощностью 5-8 МГц, по показаниям компьютерная томография головного мозга (с использованием 64-срезового компьютерного томографа «Ungenuity СТ» («Phillips»)), электрокардиография, эхокардиография, электроэнцефалография и другие исследования.

6. Лабораторные методы исследования: общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровня билирубина и его фракций, креатинина, мочевины, общего белка, глюкозы, активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, определение С-реактивного белка, прокальцитонина, по показаниям - исследование коагулограммы, иммунограммы.

7. Оценка ФР на первом году жизни с использованием центильного метода по одномерным центильным шкалам (Е. С. Богомолова [и др.], 2011г.).

8. Оценка НПР детей первого года жизни проводилась по методике Фрухт Э.Л., Печора К.Л, Пантюхиной Г.В. (1983 г.).

9. Резистентность организма оценивалась по частоте и тяжести перенесенных острых заболеваний.

Статистическая обработка всех материалов исследования проведена с применением пакета прикладных программ SPSS 17.0 и Statistics 10.0. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При изучении данных анамнеза выявлена высокая частота факторов риска инфекционного характера у матерей исследуемой группы: патологии женской репродуктивной сферы (у 97,10±2,02% матерей) с клиническими проявлениями воспалительного характера во время беременности (у 49,28±6,02%), наличие острых инфекционных заболеваний во время настоящей беременности (у 59,42±5,91%), синдрома гиперандрогении (у 50,72±б,02%), потребовавшего использования стероидных гормонов, которые способствуют снижению иммунных механизмов на фоне физиологической иммуносупрессии во время беременности, длительного безводного периода (у 56,52±5,97%), патологии течения родового акта (у 60,87±5,88%).

Клинические проявления в неонатальном периоде у детей исследуемой группы отличались полиморфностью и полиорганностью, а также имели неспецифический характер. Среди клинических синдромов на первом месте по частоте встречаемости находились изменения центральной нервной системы гипоксического генеза (у 100,00±0,00% пациентов), на втором месте - патология сердечно-сосудистой системы в виде малой аномалии развития сердца (у 90,67±3,36%) и аномалий закрытия межпредсердной пере-городки (открытое овальное окно) (у 76,0±4,93%) и на третьем месте - наличие желтухи конъюгационного генеза (у 77,33±4,83%). Обращало на себя внимание отсутствие тяжелых

генерализованных форм ВУИ. Все клинические проявления имели стертый и малосимптомный характер.

Оценка состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ и ВПГ-1,2 новорожденного ребенка проводилась в сравнении с аналогичными показателями у матери.

Полученные данные подтверждают факт высокой распространенности ЦМВ и ВПГ-1, ВПГ-2 в популяции человека. Серологические признаки активного инфекционного процесса к моменту родов у матерей выявлялись довольно часто при ЦМВИ (в 21,74±4,97%) и значительно реже при ВПГ-1, ВПГ-2 (в 7,25±3,12% случаев). При этом достоверно чаще отмечались признаки реактивации латентной формы инфекционного процесса при ЦМВИ 0^=4,36; р=0,04), серологические признаки первичной инфекции были выявлены в единичных случаях. Вероятно, высокая частота реактивации латентной формы инфекции обусловлена особенностями иммунного статуса женщины во время беременности, имеющими иммуносупрессивную направленность, что является одним из патогенетических механизмов ВУИ:

Изучение специфического гуморального иммунитета к ЦМВ при первичном обследовании новорожденных показало, что достоверно чаще дети (76,00±4,93%; 57 пациентов) имели специфические АТ класса с высокой авидностью (>¿2=12,89; р=0,0003). Серонегативными к ЦМВ при первичном обследовании оказались 6 детей (8±3,13%). У 3 детей (4±2,26%) были обнаружены АТ класса 1§М к ЦМВ при одновременном выявлении АТ класса с высоким показателем ИА, что свидетельствовало о течении ВУИ цитомегаловирусной этиологии. АТ класса с

переходным ИА выявлены в 12±3,75% случаев (9 пациентов) (рис. 1).

При этом наличие ДНК ЦМВ в различных биологических средах встречалось в единичных случаях и совпало с обнаружением АТ класса ^М, что подтверждало течение ВУИ цитомегаловирусной этиологии у данных пациентов.

В динамике в 3 месяца жизни у детей достоверно чаще отмечалось увеличение частоты регистрации серологических признаков активности ЦМВИ до 52% ($=24,86; р=0,0001) в виде определения ^ М в 14,67±4,09%, появление ^ в с низким и переходным ИА у ранее серонегативных детей в 2,67±1,86%, снижения ИА высокоавидных ^ й в 33,33±5,44%, смена М на ^ в с низким ИА у 1,33±1,32% (рис. 2).

70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

|1§§ в!!!

¡¡¡¡¡ш

Рис. 1. Показатели состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ при первичном обследовании новорожденных

□ серонегативные Ш М СТ^6п/ав_В 1в б в/ав

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

52%

1

-—

5,30% 9,40%

■ 111111

Рис.2. Показатели состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ у детей в 3 месяца

Р серонегативные ш активная ЦМВИ И б п/ав Шя б в/ав

I группа 6 II группа 6 I группа 12 II группа 12 месяцев месяцев месяцев месяцев

О серонегативные В[;НИЦ О п/ав 0 ¡е в в/ав I

Рис.3. Показатели состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ у детей в 6 и 12 месяцев в I и II группах обследуемых

Изучение динамики антителообразования к ЦМВ у детей во втором полугодии жизни показало достоверное снижение частоты регистрации серологических признаков активности инфекционного процесса (>¿2=4,43; р=0,03) и единичные случаи постнатального инфицирования (рис. 3).

Сопоставление показателей специфического гуморального иммунитета у матерей и динамики антителообразования к ЦМВ у детей показало возможность внутриутробного, интранатального и раннего постнатального инфицирования детей от матерей как с серологическими признаками активной ЦМВИ, так и с латентно-персистирующей формой инфекции без серологических признаков активации в послеродовый период (14,49±4,24%), что определяет значимость оценки показателей специфического гуморального иммунитета к ЦМВ у детей в динамике в трехмесячном возрасте.

При изучении состояния специфического гуморального иммунитета к ВПГ-1, ВПГ-2 при первичном обследовании было установлено, что 12,00±3,75% (9 пациентов) являются серонегативными к ВПГ-1, ВПГ-2 (первая группа детей). Остальные 88,00±3,75% (66 младенцев) имеют АТ класса с высоким ИА (вторая группа детей). Динамика

антителообразования к ВПГ-1, ВПГ-2 типа к трехмесячному возрасту показала, что достоверно чаще (>¿2=29,19; р=0,0001) у детей второй группы отмечалось сохранение АТ класса в прежнем титре (59 пациентов), лишь у 5 (7,58±3,26%) пациентов произошла элиминация материнских защитных АТ. Тенденция к постепенной элиминации АТ сохраняется на протяжении всего первого года жизни. Так к 6 месяцам элиминация АТ произошла еще у 12 (18,18±4,75%) пациентов, а к году 75,76±5,28% (50 пациентов) второй группы были серонегативными (рис. 4).

100Х 80% 60« 404 20Х 096

12«

17,30!

т

период новорожденное™

3 месяца

6 месяцев

78,7096

1.30У.

12 месяцев

□ серонегативные ЕЗ|{Св/ав__

Рис. 4. Показатели состояния специфического гуморального иммунитета к ВПГ-1,2 на 1-м году жизни

Проведенный анализ факторов риска, клинических проявлений, динамики антителообразования к ВПГ-1,2 типа (с периода новорожденности и в течение первого года жизни) позволяет предположить отсутствие малосимптомных форм ВПГ-1,2 инфекции в неонатальный период и соответственно отсутствие влияния данного инфекционного агента на ФР, НПР и резистентность детей первого года жизни, что является отличием от ЦМВИ, характеризующейся возможностью субклинического течения, поздним, выходящим за рамки неонатального периода, дебютом, что может привести к нарушениям роста и развития ребенка.

Ввиду выше изложенного, оценка состояния здоровья детей была проведена в зависимости от состояния специфического гуморального иммунитета к ЦМВ.

Оценка НПР показала, что в возрасте 3 месяцев дети второй группы достоверно чаще имели нормальные показатели НПР (4 пациента первой группы (10,26±4,86%) и 14 пациентов (38,89±8,12%) второй группы); $=5,18; р=0,02. У 35 пациентов (89,74±4,86%) первой и 22 (61Д1±8,12%) второй группы отмечались изменения мышечного тонуса и тенденция к нарушению формирования двигательных навыков.

В возрасте 6 месяцев отмечалось достоверное ухудшение в развитии в первой группе пациентов, так нормальные показатели НПР имели 2

ребенка (5,13±3,53%) первой и 17 (47,22±8,32%) второй группы 0(2=10,6; р=0,001). Также среди детей второй группы достоверно чаще встречались нарушения в формировании моторных навыков с задержкой на 1 эпикризный срок ($=4,00; р=0,04), тогда как среди детей первой группы преобладали дети с формированием задержки на 2 и 3 эпикризных срока.

Данная тенденция динамики показателей НПР у детей обеих групп сохраняется и в возрасте года. Нормальные показатели в развитии имели 4 пациента (10,26±4,86%) первой группы и 17 (47,22±8,32%) второй группы, что является статистически достоверным ($=7,20; р=0,007). Задержка в развитии на 1 эпикризный срок достоверно чаще выявлена у детей второй группы по сравнению с первой группой (19 (52,78±8,32%) и 4 (10,26±4,86%) соответственно); $=8,56; р=0,003, формирование грубых нарушений у детей второй группы не было выявлено, напротив 25 (64,10±7,68%) и б (15,38±5,78%) пациентов первой группы имели задержку НПР на 2 и 3 эпикризных срока соответственно.

Анализ ФР в 3 месячном возрасте не показал достоверных различий между двумя группами детей ($=0,01; р=0,90). Так большинство детей обеих групп имели нормальные показатели ФР (66,67±7,55% первой группы и (63,89±8,01%) второй группы). У 28,21±7,21% (11 детей) первой группы отмечалось нарушение ФР с формированием гипотрофии I степени, у 2 (5,13±3,53%) - II степени. Во второй группе детей формирование гипотрофии I степени отмечалось у 22,22±6,93%.

В возрасте 6 месяцев также не выявлено достоверно значимых отклонений: 79,49±б,47% первой и 63,89±8,01% второй группы имели нормальное ФР ($=0,37; р=0,54). Среди детей первой группы гипотрофия I степени отмечена у 8 (20,51±6,47%), II степени - у 2 (5,13±3,53%) пациентов. Во второй группе высокое гармоничное развитие имели 3 (8,33±4,61%), а гипотрофию I степени - 11 (30,5б±7,68%) детей.

Оценка ФР у детей в возрасте года как в первой, так и во второй группе также показала преобладание пациентов с нормальными

показателями (82,05±6,15% и 61,11±8,12% соответственно), различия не имеют статистической достоверности 0(2=0,67; р=0,42).

Таким образом, инфицирование ЦМВ в первые три месяца жизни имеет меньшее влияние на показатели ФР.

Анализ резистентности у детей в возрасте года показал, что дети первой группы достоверно чаще и тяжелее болели на первом году жизни. Так, в первой группе детей лишь два (5,13±3,53%) ребенка имели высокие показатели резистентности, тогда как во второй группе - 13 пациентов (36,11±8,01%), 0(2=7,54; р=0,006). Средний уровень резистентности был зарегистрирован у 8 (20,51±6,47%) пациентов первой и у 12 (33,33±7,86%) второй группы. Достоверно чаще низкие показатели резистентности отмечались среди детей первой группы 02=4,50; р=0,03). Так 29 (74,36±6,99%) детей первой и 11 (30,56±7,68%) второй группы имели низкие показатели резистентности.

В связи с наличием у детей различных неблагоприятных факторов анамнеза нами была рассмотрена возможность негативного их влияния на показатели НПР, ФР и резистентности.

Проведенный анализ показал достоверное влияние срока родов, массы тела при рождении и способа ведения родов (операция кесарева сечения) на уровень НПР детей на первом году жизни (Я = 0,235; р = 0,04 Я = 0,233; р = 0,04 и Я = 0,291; р = 0,01 соответственно).

Анализ ФР показал, отрицательную корреляционную взаимосвязь с оценкой по шкале Апгар на 1-й и 5-й минуте (Я = -0,31; р = 0,005 и Л = -0,247; р = 0,033 соответственно).

На показатели резистентности оказали влияние следующие факторы: срок родов (Я = 0,245; р = 0,33), масса тела при рождении (Я = 0,269; р = 0,019), наличие осложнений в родах (Я = 0,276; р = 0,016).

Учитывая полученные данные, была проведена оценка распространенности данных факторов риска и клинических проявлений в обеих группах детей. Было получено, что как факторы риска, так и

клинические проявления с сопоставимой частотой встречались как в первой, так и во второй группах. Группы различались только по одному признаку - наличие или отсутствие раннего инфицирования ЦМВ, что свидетельствует, что именно раннее инфицирование ЦМВ (внутриутробное, интранатальное и постнатальное в первые три месяца жизни) приводит к формированию нарушений в НПР и влияет на уровень резистентности.

Доказанный факт негативного влияния раннего инфицирования ЦМВ позволил разработать современную тактику ведения детей из группы риска по реализации внутриутробной, интранатальнои и постнатальной в первые 3 месяца жизни инфекции, представленную на рис. 5.

3

Проведение оценке даяяых шпек»

Первичное обследование ребенка (ИФА+ПЦР), совостввяеняе серохогвчесхяж показателей ребенкан катере

4 1

1гм,пцр± 1гО верех/аэ серотгмя вность ЬО свыс/»

1. Коятрол» ИФА,ПЦ?вбв 12 ыеице»+ дри части» в длительных вятеркуренгных заболевания

2. Наблюдение с о бис став с инфекционистом я шгмувологом

3. Вякцкяадн* вонвдияидуаяьяоыу графику с разрешения иммунолог»

Повторные курсы неврологического лечения

4. Курсы повторной терапии при шетиж&аия инфекцвв

Рис. 5. Алгоритм ведения пациентов с риском реализации внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной (в первые три месяца жизни) цитомегаловирусной инфекции на первом году жизни

выводы

1. У детей с риском реализации внутриутробной инфекции и/или бессимптомными и малосимптомными клиническими проявлениями инфекции в неонатальном периоде отмечается низкая частота регистрации серологических признаков активной цитомегаловирусной инфекции, признаков активной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 и 2 типа, не зарегистрировано ни в одном случае. Это свидетельствует об отсутствии мало- и бессимптомных форм инфекции, вызванной вирусом простого герпеса 1 и 2 типа, в неонатальном периоде, в отличие от цитомегаловирусной инфекции, способной манифестировать в неонатальном периоде в виде мало- и бессимптомных клинических проявлений.

2. Анализ антителообразования к цитомегаловирусу у детей на первом году жизни показал, что к трехмесячному возрасту у них достоверно возрастает частота активных форм цитомегаловирусной инфекции, что свидетельствует о интранатальном и раннем постнатальном (в первые три месяца жизни) инфицировании.

3. Изучение динамики антителообразования к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа показало, что к 3 месяцам жизни увеличивается доля серонегативных детей, что связано с элиминацией материнских антител из кровотока ребенка. Серологических признаков активной герпетической инфекции не было зарегистрировано ни у одного ребенка.

4. Сопоставление клинических данных и показателей специфического иммунитета к вирусу простого герпеса 1 и 2 типа у детей с риском реализации инфекции показало отсутствие негативного влияния данного инфекционного агента на показатели нервно-психического, физического развития и резистентности на первом году жизни.

5. Раннее инфицирование цитомегаловирусом (внутриутробное, интранатальное и постнатальное в первые три месяца жизни) и характер инфекционного процесса имеют достоверную взаимосвязь с последующим нарушением нервно-психического развития у детей на первом году жизни в виде задержки в формировании речевых, двигательных навыков и навыков самообслуживания (у 15,3% - на 3 эпикризных срока; у 64,1% - на 2 эпикризных срока, у 10,3% - на 1 эпикризный срок).

6. Показатели физического развития не зависят от срока инфицирования и характера инфекционного процесса, обусловленного цитомегаловирусной инфекцией.

7. Раннее инфицирование цитомегаловирусом (внутриутробное, интранатальное и постнатальное в первые три месяца жизни) и характер инфекционного процесса имеют достоверную взаимосвязь с нарушением резистентности организма на первом году жизни. Дети, имеющие серологические признаки активной цитомегаловирусной инфекцией до трехмесячного возраста, достоверно чаще и тяжелее болели острыми заболеваниями на первом году жизни (у 25,64% - средние показатели резистентности, у 69,23% - низкие показатели резистентности).

8. Дети с доказанной лабораторно внутриутробной, интранатальной и ранней постнатальной в первые три месяца жизни цитомегаловирусной инфекцией даже при малосимптомных и бессимптомных формах нуждаются в динамическом контроле клинических показателей и показателей состояния специфического гуморального иммунитета к цитомегаловирусу. При установлении активности инфекционного процесса есть необходимость в индивидуальном подходе к назначению терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Обследование на внутриутробное инфицирование цитомегаловирусом должно проводиться всем детям и их матерям из группы риска по реализации внутриутробной инфекции, несмотря на отсутствие тяжелых клинических проявлений у ребенка в неонатальный период для исключения стертых и малосимптомных форм данной инфекции.

2. Обследование на внутриутробное инфицирование цитомегаловирусом детей с. отягощенным анамнезом по его реализации не должно ограничиваться периодом новорожденности, а должно проводиться в динамике до трехмесячного возраста.

3. На основании оценки факторов риска, клинико-серологических показателей обоснован алгоритм обследования детей, имеющих риск реализации внутриутробного, интранатального и раннего постнатального (в первые три месяца жизни) инфицирования, на первом году жизни в зависимости от состояния специфического гуморального иммунитета, а также определены показания для проведения лечения в зависимости от варианта течения инфекционного процесса.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Федяева, A.C. Характеристика специфического иммунитета к герпетическим вирусам у детей раннего возраста и их матерей / A.C. Федяева, Захарова К.В. // Сборник материалов II Всероссийской итоговой студенческой научной конференции 76 «Студенческая наука и медицина XXI века: традиции, инновации и приоритеты». - 2008. -С.253.

2. Федяева, A.C. Особенности специфического иммунитета к герпетическим вирусам у детей раннего возраста / A.C. Федяева, О.В. Халецкая, В.В. Краснов, А.Ю. Шуткова, К.В. Захарова // Сборник материалов XVI Съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - 2009. - С.144.

3. Fedyaeva, A. Indices of psychomotor development of children in the first year of life depending on the state of specific immunity to herpetic infections/ A. Fedyaeva, O. Khaletskaya, A. Shutkova, K. Zaharova, M. Suslova // 4th Europaediatrics, 3-6 July 2009, Moscow, Russia / Abstracts, R238.

4. Федяева, A.C. Состояние специфического иммунитета к герпетическим инфекциям и показатели физического и нервно-психического развития у детей раннего возраста / A.C. Федяева, О.В. Халецкая, А.Ю. Шуткова, К.В. Захарова // Медицинский альманах. - 2009. - №3 (8). -С.156-159.

5. Федяева, A.C. Комплексная оценка состояния здоровья детей раннего возраста, инфицированных герпетическими вирусами в первом полугодии жизни / A.C. Федяева, О.В. Халецкая, А.Ю. Шуткова // Медицинский альманах. - 2010. - №2 (11). - С.84-88.

6. Федяева, A.C. Значимость серологического метода и метода полимеразной цепной реакции в диагностике цитомегаловирусной инфекции у новорожденных детей / A.C. Федяева, О.В. Халецкая, М.А. Суслова, А.Ю. Шуткова // Материалы IV Ежегодного Всероссийского Конгресса по инфекционным болезням. - 2012. - С.407.

7. Федяева, A.C. Влияние внутриутробной и ранней постнатальной герпетической инфекции на нервно-психическое развитие детей первого года жизни / A.C. Федяева, О.В. Халецкая // Сборник материалов X Всероссийского съезда неврологов. - 2012. - С.573.

8. Федяева, A.C. Влияние герпетических вирусов на состояние здоровья детей раннего возраста / A.C. Федяева, А.Ю. Шуткова, М.Н. Григорьева // Сборник тезисов I Молодежного международного форума медицинских наук «MedWAYS». - 2012. — С. 117.

9. Федяева, A.C. Особенности состояния здоровья детей на первом году жизни в зависимости от характера инфекционного процесса и срока инфицирования цитомегаловирусом / A.C. Федяева, Е.В. Болыпова, JI.B. Малышева, М.А. Суслова, О.В. Халецкая // Медицинский альманах. - 2013. - №6 (30). - С. 110 - 113.

10. Федяева, А.С. Современные подходы по ведению детей первого года жизни в зависимости от срока инфицирования герпетическими вирусами / А.С. Федяева, О.В. Халецкая // Врач-аспирант. - 2014. - №2 (63).-С. 84-93.

Список сокращений

ГВ - герпетические вирусы

ГИ - герпетическая инфекция

ЦМВИ - цитомегаловирусная инфекция

ЦМВ - цитомегаловирус

ВПГ-1,2 - вирус простого герпеса 1 и 2 типа

НПР - нервно-психическое развитие

ФР - физическое развитие

ВУИ - внутриутробная инфекция

ИА - индекс авидности

АТ - антитела

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИФА - иммуноферментый анализ ПЦР - полимеразная цепная реакция — иммуноглобулины

Отпечатано с готового оригинал-макета в РИО Нижегородского института управления

Нижегородский институт управления - филиал Российской академии народного хозяйства и государственной службы при Президенте РФ 603950, Нижний Новгород-292, пр. Гагарина, 46 Тел./факс: (831)412-33-01

Подписано в печать 06.05.2014.

Формат 60x84/16. Печать офсетная. Бумага офсетная.

Уч.-изд. л. 1,0. Тираж 100 экз. Зак. 6848._