Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при геморрагическом васкулите у детей разного возраста

Тг ь оа - 8

На правах рукописи

«ППЛПП » ТТАГУТ/Г7А татггл« Ш ЛШН ЛНГЛЬН IУГЛСОПЛ

СОСТОЯНИЕ СОСУДИСТО- ТРОМЕОЦЛТАРНОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ ГШОРРАГИЧЕСКОМ ВАСКУЛИТЕ У ДЕТЕЙ РАЗНОГО ВОЗРАСТА

14.00.09 - Педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург - 158о г.

■ъ

, / <

Работа выполнена ка кафедре педиатрии и 2 Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии к в лаборатории свертывания крови Российского Научно-исследовательского института Гематологии и Гралсфузнологин.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор А.В.Палалк доктор медицинских наук Л.П.Папаяк

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор И.¡«.Воронцов доктор медицинских наук, профессор K.M.Абдулкадыров

Ведущее учреждение:

Санкт-Петербургская Медицинская Академия последипломного образовал ия

Защита диссертации состоится 1935 г> 3

_ час. на заседании диссертационного совета (шифр K08412Q2)

Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинскои Академии (134100, г.Санкт-Петербург, ул.Литовская, д.Е).

С диссертацией можно ознакомитьсл в библиотеке Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии, «вторе^ерат разослан оиуелп. Г.

Ученый секретарь специализированного совета к.ы.к., доцент

А.Я.Трубина

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Геморрагический заскулит (ГВ) является одшш из наиболее распространенных у детей системных иммунных васкулитов, частота которого составляет 23-SS больных на 10000 детей до 14 лет (Папа-як A.B., ш'абалов H.H., 138"). Современные данные позволяют считать. что з последние годы увеличилась заболеваемость ГВ и участились случаи тякелых ферм болезни (Резник 3.Я., 1Э8Э; Латыпова З..М., 1930; Пал Y.. 1331).

Повреждение эндотелия сосудов шмуннкш комплексами приводит к ативации всех звеньев системы гемостаза, однако в настоящее время полагают, что ведущая роль з развитии микротроыботшескпх процессов при ГВ принадлежит тромбоцитам, которые ка фоне резкого еншення антитроыботшесксго потенциала сосудистой стенки находят благоприятные условия для активации (Баркагак З.С., 1988; Барка-ган Л.3., 1393). Для оценки функционального состояния тромбоцитов при ГВ до сих пор использовали лишь методы определения агрегации кровяных пластинок с применением различных икдуцкрукщк агрегацию агентов (Акмут С.Я., 1988; Сухов В.М., 1330: Wiss К., 1333). Но эти методы исследования, как известно, реагируют только на значительные изменения функции кровяных пластинок и не фиксируют саше ранние проявления внутрисосудистой активации тромбоцитов, которые характеризуются изменением формы клеток (Шишкова A.C., 1331). В связи с зтш поиск информативных, простых и доступных для широкого применения лабораторных критериев оценки степени активации со-судисто-троыбоцитарного звена гемостаза для определения тяжести 7В имеет большое практическое значение. Наличие у некоторых больных неоднократных обострении и возможность возникновения рециди-зоз в отдаленные сроки диктует необходимость поиска надежных критериев для прогнозирования течения заболевания и определения полного выздоровления пациентов.

Учитывая особую роль активированных тромбоцитов в развитии ¡зтогекетических нарушений при ГВ, в антитромботшескую терапию

- -t "*

бОЛЬНЫГ' СиЛЗаГеЛЬКО SKJK4SjjT ДезаТрегаНТЫ, KOTCpbiS НйсКЗ,ч5йТ ВСёЫ бОЛЬКЬЫ В ЕОЗЫОлКО öOJItc рЗККпб СрОКП бОЛбВНИ (ПЫ15ЛК A.B., ШЗЙЗ~ лоз Н.П., 19S2; Лившиц А.М., 1992; Баркаган Л.З., 1333; Шилкина H.H., 1933), Поскольку дзхе раннее качало патогенетической тера-пик не исключает возможности возникновения у больных наиболее тяжелых проявлений заболевания - абдоминального п почечного синдромов, актуальным остается выбор объективных лабораторных критериев оценки лрозодшой дезагрегантной терапии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценить степень активации сосудисто-троыбоцптарного гемостаза у больных ГВ для определения тякестп заболевания и эффективности проЕОдикюц терапии дезагрвгакташ!.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Установить возрастные нормативы для показателей сосудис-тс-тромЗоцигарнога гемостаза у детей.

2. Определить особенности клинических проявлений и степень активации сосудисто-тромбощгтарного гемостаза у больных ГВ различного возраста.

3. Выявить степень активации сосудисто-троыбоцптарного гемостаза у больных и реконвадесцентов с разл»г-:ь:ымн клиническими формами ГЗ.

4. Определить лабораторные критерии для прогнозирования обострении болезни.

5. Оценить влияние различных вариантов дезагреганткоп терапии ка показатели сосудисто-троыиоцптарного гемостаза у больных ГВ и определить целесообразность и сроки ее применения у рекокза-лесцентов заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Впервые установлены пределы нормальных колебании показателей резистентности капилляров (РК) и мср^офуккцпокальннх параметров внутрпсосудистой активзцпн тромбоцитов (ВАТ) у здоровых детей различного возраста. Более выраженная: ВАТ определена у здоровы:-; детей да 3 лет по сравнении с более старшими детьми.

Впервые проведено динамическое научение показателен РК и ВАТ у больных ГВ в активную фазу и через один, три, шесть и двенадцать месяцев после выписки из стационара. Выявлено существенное »'величение РК и ВАТ по мере нарастания тяжести заболевания.

Впервые показано, что у бальных ГВ раннего возраста имеются Золее выраженные нарушения РК п ВАТ по сравнению о. пациентами старше 3 лет.

Впервые установлено, что в качестве лабораторных ' критериев !ля раннего прогнозирования обострения болезни шгут служить, сле-;ующ:е показатели РК и ВАТ: РК - 500,0 мм рх. ст. и выше; суммар-'ое содержание активированных форм тромбоцитов - 40,0% и более; одержннпе "малых" обратимых тромбоцитарных агрегатов - 8,0 и бо-ее, "средних" - 4,5 и более на 100 свободных тромбоцитов.

Показано, что у рекоквалесцентов ГВ имеются 'признаки повы-енкой ВАТ, что определяет целесообразность проведении терапии еэагрегаяташ в амбулаторных условиях.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ

Впервые установленные возрастные нормативы показателей РК п и имеют большое практическое значение дли оценки сострлнил со-•дисто-троыбоцитарного гемостаза у больных с разлгпными наруше-¡яыи в микроциркуляторком русле.

Показатели РК н ВАТ могут быть рекомендованы в качестве обь-~пены>: лабораторных критериев оценки тяжести ГВ.

Высокие показатели РК и ВАТ могут служить ранними прогностически неблагоприятными факторами риска развития обострения ГВ.

Морфофункцианзлышв параметры ВАГ могут быть рекомендованы для оценки эффективности терапии деаагрегангамн.

Доказана целесообразность проведения дезагрегантноп терапии у реконналесцентов ГВ э течение 4 недель у детей без поражения почек п е течение 12-16 недель у детеГ1 с почечным синдромом с целью более быстрой нормализации параметров сосудиста-тромОоци-тарного гемостаза и предотвращения рецидива заболевания.

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы используются з клинической практике отделения общей гематологии и гематолопгческого диспансера ДГЕ N1 Санкт-Петербурга, а также б учебном процессе со студентами 5-6 курсов и слушателями факультета усовершенствования врачей Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.

По материалам диссертация опубликовано 4 работы- Результаты исследования доложены 1Э.01.19Э4 т. на заседании общества педиатров Санкт-Петербурга. Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры педиатрии N 2 СПбГПМА.

ОБЪЕМ Л СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

диссертация изложена на страницах машинописи, из них страниц текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 80 отечественных и 94 зарубежных источника литературы. Основные положения проиллюстрированы 8 рисунками и таблицами.

ПОЛОЖЕНИЯ, ЕЫНОСИМЬЕ НА ЗАЩИТУ

1. У здоровых детей до 3 лет установлена большая степень ак-'ивадпи сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, чем у детей старшего ¡озраста. Это может быть причиной более интенсивного развития мкротромботического процесса у детей младшего возраста при пато-юпш, приводящей к активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

2. Тяжесть клинических проявлений при ГЕ зависит от степени ктивации сосудисто-трскибоцитарнога гемостаза, для оценки которо-•о могут быть использованы показатели резистентности капилляров и юрфофункцгюнальные параметры знутрисосудистой активации тромбоцитов.

3. Повышенные показатели резистентности капилляров и внутри-:осуднсгой активации тромбоцитов у реконвалесценгоз ГВ свкдетель-;твуют о наличии латентно текущего васкулита, что определяет це-гесообразкость продолжения дезагрегантной терапии аыбулаторно до юлкой нормализации параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

ОБЪБМ И ГуЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Под нашим наблюдением находилось 150 больных ГВ в возрасте 5Т 1 года 3 месяцев до 14 лет с различными клиническими формами заболевания: 40 (25,7") было с кожной формой. 58 (38,5%) - с кож-io-суставной, 30 (20,0*0 - с кожно-сустазко-абдоышальной; почеч-шй синдром отмечался у 22 (14,7Z) детей. Лабораторное исследова-ше параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза проведено у .38 пациентов в динамике заболевания: при поступлении в стационар (о начала лечения, на фоне терапии и после окончания лечения, а также в отдаленные сроки - через 1-3-5-12 месяцев после выписки is стационара. Контрольную группу составили "79 здоровых детей в юзраоте от 5 мес до 14 лет, не имевших признаков кровоточивости.

- CJ -

Состояние сосудистой стенки - резистентность капилляров -определяли по величине минимального петехиального дазления, при котором у обследуемого не внутренней поверхности предплечья появляются первые 1-3 пегехии. Исследования проводили с помощью ан-гпорезисхометра (Шишкова • А.С., Мчедлишвили Б.В., 1974). Для оценки внутрисосудистой активация тромбоцитов применяли морфо-функционадькый микроскопический метод наследования формы кровяных пластинок в циркулирующей крови с одновременной количественной оценкой имеющихся обратимых тромбоцитарных агрегатов по А.С.Шити-ковой (1ЭЭ1).

Результаты исследования обработаны 'методами вариационнои статистики с вычислением критерия Стьюдента, Унлкоксона-Ман-на-Уихни и относительной вероятности. Критический уровень достоверности соответствовал Р<0,05.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

При анализе кпикическои картины ГВ у 150 детей усхеновлено, что заболевание чаще отмечалось у пациентов до 7 лет (48,1%), реже у деген в возрасте 7-10 лет (28,7%) и 11-14 лет (23,2%). Среди заболевши:-; преобладали девочки (59,3?»). Наибольшее количество больных регистрировали в зимне-весенний периоды года (69,3а). У 92,7% больных имелись различные сопутствующие заболевания и патологические состояния. У детей до 7 лет достоверно чаще отмечали проявления пищевой и лекарственной аллергии - в 48,6% наблюдении, тогда как у более ставших больных - в 28,1% случаев (Р<0,05). Очаги хронической инфекции чаще обнаруживали у детей в возрасте 11-14 лет (53,4%) по сравнению с детьми до 7 лет (7,7%, Р<0,001). Ведущим разрешающим фактором ГВ у детей зо всех возрастных группах была ОРВИ. Продромальный период заболевания чаще отмечался у детей до 7 лет (58,3%), резке у больных 7-10 лет (32,6%, Р<0,01) и 11-14 лет (11,4%, Р<0,001).

Кодкын геморрагический синдром наблюдался у всех больных, у

7% детей сыпь являлась единственным признаком, на основания :орого был установлен диагноз заболеванил. Типичная для ГВ пят-;то-папулезная геморрагическая сыпь наблюдалась у всем детей в ■расте до 10 лет, тогда как у пациентов 11-14 лег преобладала ¡ечная геморрагическая сыпь (62,9%, Р<0,001). Некротическая ¡ь имелась у 28,8% больных, преимущественно у детей с почечным щромом (81,1«). Атипичные варианты сыпи (о зкссудативным ком-;ентом, ыелкопятнистал, крупнопятнистая) чаде обнаруживай-! у •ей до 7 лет.

Поражение суставов было выявлено у 102 (68,0%) больных, чаще ;етей до 10 лет (81,9%) по сравнению с пациентами 11-14 лет :,3%, Р<0,001). Преимущественно наблюдали поражение голенсстоп-: суставов, реже коленных, локтевых и лучезаплстных. У детей до :ет нередко отмечали поражение двух групп суставов с выраженным ком периартикулярной клетчатки.

Абдоминальный синдром отмечался у 41 (£7,3%) пациента, в 3% случаев он был первым проявлением заболевания. Абдомпнать-: синдром чаще возникал у детей до 10 лет (34,3%) по сравнении ольными в возрасте 11-14 лет (8,6%, Р < 0,001). Особенностью омпнального синдрома у детей до 7 лет явилось более частое обучение рвоты и стула с примесью крови (52,5%) по сравнению с ее старшими детьми (S6,4%, F<0,05).

Ангионевротические отеки чаще наблюдались у детей до 7 лет -2,3% случаев, тогда как у больных старше 7 лет - лишь в 23,8% людекий (Р<0,02).

Поражение почек отмечалось у 22 (14,7%) больны?:. Частота никновения почечного синдрома у наблюдаемых больных разного раста была следующей: до 7 лет - 3,7%, в возрасте 7-10 лет -3%, у детей 11-14 лет - £2,9%. Поражение почек у всех больны;-: о зафиксировано на 2-3 неделе от начала заболевания и проявля-ь только патолопгческшли изменениями в анализа;: мочи, у боль-отсутстЕовалп отеки и гипертония. У 59,1% пациентов ¡алелись нзиторные изменения в анализах мочи в виде микрогематурии

(эритроциты or 5 до 15 в поле зрения) и мпкропротезшурии (белок от следов до 0,066 г/л). У 40,ЭХ детей наблюдались выраженные гематурия (эритроциты от 50-80 в поле зрения до мочи цвета "мясных помоев") и протеинурия (белок от 0,9 до 2,5 г/л).

Все больные без поражения почек были выписаны из стационара с,выздоровлением. Из 22 больных с почечным синдромом у 10 (45,4л) была достигнута нормализация анализов мочи к моменту выписки, у 12 (54,6Х) сохранялись микрогематурия и ыикропротеинурпя.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Для определения нормальных значении резистентности капилляров (РК) и морфофункциональных параметров внутрисосудисгой активации тромбоцитов (ВАТ) обследовано 279 здоровых детей разного возраста. Показатели РК у здоровых детей не различались в зависимости от возраста и составили в среднем 353,1±3,6 мм рт.ст. (Х±5х, п = 213), пределы нормальных колебаний были от 279,0 до 450,0 мм рт.ст. При определении параметров ВАТ установлено, что в кровотоке здоровых детей, как и у взрослых, преобладают ¡штатные тромбоцит ы (дискоциты} и лиши к6Sольшал часть кровяных пластинок стимулирована (дпскоэхиноцигы, сфероциты, сфероэхиноциты); в циркуляции имеются "малые" (из 2-3 тромбоцитов) и небольшое количества "средних" (из 4 клеток) обратимых тромбоцитарньгх агрегатов (таблицы 1,2). При анализе полученных данных оказалось, что у детей до 3 лет содержание активированных форм тромбоцитов, внутри-сосудистых обратимых агрегатов и доля тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, достоверно , выше, чем у здоровых детей старше 3 лет. Большая выраженность ВАТ у детей до 3 лет гложет быть объяснена возрастными особенностями антитромботического потенциала сосудистой стенки и имеющейся у них сшпатикотонией. Возможно, что указанные особенности ВАТ у детеи раннего возраста могут быть причиной более интенсивного развития микротромботического процесса при патологии, приводящей к активации сосудисто-тромбощ-ггарного звена

Таблпца 1.

Распределение различных морфофункпиональных ферм тромбоцитов V здоровых детей различного возраста, (,/.;, - ¿г.).

дорфофункциональные ■юрмы тромбоцитов Распределение различных форм тромбоцитов у детей в возрасте: Р

До з лет, п=16 3 - 14 лет, п=50

^искоциты 81,1 ± 0.5 (77,6 - 34,7) 87,5 ± 0.4 (82,3 - 92',7) <0,001

¡искозхиноцнты 16,3 + 0,4 (13,7 - 18,9) 10,3 ± 0,4 ( 5,8 - 14,7) <0,001

Гфероциты 1,4 ± 0,2 ( 0,3 - 2,5) 1,5 + 0,1 ( 0,0 - 3,1)

"фероэхиноциты 0,8 ± 0,1 ( 0,0 - 1,5) 0,5 + 0,08 ( 0,0 - 1,4) <0,02

Суммарное содержание активированных форм тромбоцитов 18,4 + 0,5 (14,9 - 21,9) 12,2 + 0,4 / г* г> л Г1 П\ ( г,3 - ±1 <0,001

Заполярные формы 0,4 + 0,1 ( 0,0 - 1,3) 0,3 ± 0,06 ( 0,0 - 1,0)

Примечание: в скобках даны пределы нормальных колебаний (X ± ЗЬпл)- Таблица 2. Распределение обратимых тромбоцитарных агрегатов у здоровых детей разного возраста (X ± Зх).

[исло агрегатов, фиходящихся на 100 '.вободных тромбоци- '0В Распределение тромбйцитаркых агрегатов у детей в возрасте: Р

До 3 лет, п=1б 3 - 14 лет, п=50

'Малые" (из 2-3 тромбоцитов) 3,0 ± 0,1 С 2,1 - 3,9) 2,0 + 0,08 С 1,1 - 3,0) <0,001

'Средние" (из 4 тромбоцитов) 0,15+ 0,02 ( 0,0 - 0,3) 0,05+ 0,01 ( 0,0 - 0,2) <0,001

[оля тромбоцитов в грегатах (%) 5,6 ± 0,3 С 4,7 - 8,5) 4,3 ± 0,2 ( 2,1 - 6,5) <0,001

Примечание: в скобках даны пределы нормальных колебании

г\г -1- г. 4. . „ \

гемостаза. При оценке показателей ВАТ у больных ГВ нами учитывались полученные возрастные нормативы показателей.

Известно, что "органом-мишенью" при ГВ является сосудистая стенка, повреждение которой неизбежно приводит к активации сосудисто- тромбоцитарного звена гемостаза, поэтому нам представлялось важным определить степень этой активации при разных клинических формах заболевания. Гак, изучение показателей РК в период выраженных клинических проявлений болезни выявило повышение данного показателя у 29,47. больных при кожной форме, у 62% - при кок-но-суставной и в 100% случаев - при кожно-суогавно-абдоминальной форме и ГВ с почечным синдромом (ПС). Среди детей, имевших повышенную РК, наиболее высокие показатели были выявлены у больных с ПС и при кошо-сустазко-абдоминальной форме - 521,3±9,4 и 483,5±9,3 мм рт.ст. (Х±5х) соответственно. Показатели ВАТ при всех формах ГВ имели однонаправленные изменения. У всех обследованных в разгаре заболевания нами было выявлено снижение содержания в кровотоке интакгных тромбоцитов и увеличение доли стимулированных клеток в среднем в 3,0 раза по сравнению с кормой. Отмечалась также и гиперагрегация кровяных пластинок с повышением содержания "малых" и "средних" обратимых внутрисосудистых тромбоци-тарных агрегатов и появлением в кровотоке "больших" агрегатов, которые отсутствовали у здоровых детей (таблица 3). Доля тромбоцитов, вовлеченных в агрегаты, превышала нормальные значения в среднем в 5,4 раза. Сопоставление параметров ВАТ у больных с различными клиническими формами ГВ показало, что саше высокие показатели чаще всего отмечались у пациентов с кожно-оуставно-абдоми-)

нальной формой и поражением почек - в 75% и в 83,3% случаев соответственно, тогда как при кожной и кожно-суставной ферме ГВ лишь в 29,4% и 23,6% наблюдений (Р<0,01). Интересно, что среди пациентов с различными морфологическими вариантами сыпи саше высокие показатели ВАТ чаще фиксировали у детей, имевших некротическую сыпь - в 84,2% наблюдений, тогда как у пациентов с пятнисто-папулезном и точечной геморрагическая сыпью - в 21,7% случаев

Таблица 3.

Динамика показателей ВАТ у больных геморрагическим васкулитом до (I) и после (II) лечения (X ± Бх).

Исследуемые параметры

уппа ледован- к Диско-циты (X) * Суммарное содерж. активир. форм(£) Число агрегатов, на 100 свободных тромбоцитов Доля тромбоцитов в агрегатах а).

"малые" (иг 2-3 тромбоцитов) . "средние" (кз 4-7 тромбоцитов) . "большие" (8 и более тромбоцитов) .

;ороЕые ти,п=50 87,5+ 0,4 12,2+ 0,4 2,00+ 0,03 0,05+ 0,01 отсутствуют 4,3+ 0,2

Больные ГВ, форма:

:ожная, .=17 I II 63,4± 2,7х 77,2+ о1эх 36,4± 2,4х 22,1± 0,9х 0,6х 3,9 + 0,3х 2,2 + . 0,4х 1,0 ± о! 2х 0,1+ 0,05 0,20+ 0,05 21,5+ 1,8х 13,1+ 1|3Х

шно-;уставная ¡=21 I II 61,91: 2,4х »-»гг »4 1. (О, ( ~ 1,0х 36, з± 2 24)21 0,9х 7,1 + 0,4х 4,1 + 0,3х 2,5 ± о! 3х 1,3 + 0,2х 0.2+ о; 09 0,20+ 0,05 21,3+ 1,5х 15,0+ 1ДХ

:олно-уставно-йдоми-[альная 1=12 I II 53,2+ 2,9х 74,3± 1,6х 33,5± г ,4х 25,0± 1,5х 5,6 ± 0,7 4,1 ± 0,4х 3,3 ± 0,6х 1,5 + о! 2х 0,2+ 0,08 0,30+ 0,08 24,3+ 16,2+

! почеч-1ЫМ с;шд-юмом 1=12 I II 62,1+ 1,2х 73,9+ 1!бх 36,8± 1,2 25,6+ 16х 6,2 ± 0,5х 3,6 + о!зх 4,0 + 0 3х 2,6 + 0;Ех 0,2+ 0,05 0,30+ 0,03 25,4+ 1,4х 18,1± 1,8х

Примечание: х - различия по сравнению с контрольной группой достоверны (р<0,001 для всех показателей).

- -

случаев !,Р<0,001). Поскольку некротическая сыпь в разгаре забол ьання в основном наблюдалась у детей с поражением почек и абдоы нздьным синдромом, можно предположить, что наиболее высокие пар метру РК и ВАТ, отмеченные именно у эти:-: больных, являются р зудьтйтом генерализованных нарушений в русле микроциркуляции, к торые клинически реализуются в виде некротической сыпи, абдом нальногй н почечного синдромов. Преобладание точечной геморраг ческой сыпи у больных при кожкой форме, возможна, является клин ческим эквивалентом локализованных процессов, происходящих в ми рососудах, и свидетельствуют о меньшей степени повреждения сос дисто-тромбоцигарного гемостаза у этих пациентов.

Тагам образом, наши исследования свидетельствуют о том, ч при всех форма:-: ГВ имеется активация сосудисто-тромсбоцнтарно: гемостаза, выраженность которой зависит от тяжести клиническ проявлений заболевания. Отмеченные нами высокие показатели РК наблюдаемых больных ГВ могут быть следствием активации коагуляц онного звена гемостаза, которая в тон или инок степени выражена всех пациентов (Папаяя А.В., Шабалов Н.П., 1962; Баркаган З.С 1988). Конечным этапом этой активации в любом случае является а разование фибрина, которое, как известно, наиболее интенсив] осуществляется в местах непосредственного повреждения зндотел) сосудов. "Цементирование" сосудистой сгенки нитями фибрина ыаж> приводить к повышению РК, причем степень этого повышения у кош ретного больного, по-видимо),г/, определяет интенсивность присг< ночного фибрпнообразоваккя, что подтверждается полученными нa^ данными о сочетанием повышении показателей РК и ВАТ у больны:«: наиболее тяжелыми формами ГВ. Поэтому указанные параметры сос") диото-тромбоцитарного гемостаза могут быть попользованы в качес: ве критериев оценки степени внутрисосудистои активации гемостаз;

По мере купирования клинических проявлений болезни на фа лечения у всех пациентов без поранения почек показатели РК и В> постепенно снижались. У детей с ПО, напротив, несмотря на лровс диыузо терапию, показатели РК и ВАТ имели тенденцию к повышению I сравнению с исходными данными и достигали максимальных значен; при появлении мочевого синдрома. Развитие мочевого синдрома, крс

ме того, сопровождалось достоверным снижением общего количества тромбоцитов, которое, по-видимому, было связано с потреблением кровяных пластинок в процессе внутрисооудистого микротромбообра-зования. Нормализация числа тромбоцитов, снижение РК и ВАТ наблюдались только при улучшении анализов мочи. Поскольку у всех детей с ПС отсутствовали эксграренальные проявления и о поражении почек судили лишь на основании появления на 2-3 неделе заболевания патологических изменении в анализах мочи, то выявляемое у части больных в динамике заболевания повышение пстзателей РК и ВАТ на фоне относительного клинического благополучия, мы расценивали как ранний прогностический признак возможного присоединения ПС.

К моменту" выписки из стационара у ЮОХ обследованных с кожной формой и у 85,7X. пациентов с кожно-сустазнои формой РК не превышала нормальных значений. Напротив, у больных с кожно-сус-тавно-абдоминальной формой и ПС РК хотя и была достоверно ниже исходной, но значимо превышала нормальные величины, составляя 451,7±10,2 и 4?1,б±8,0 мм рт.ст. соответственно. Параметры ВАТ у всех пациентов снижались по сравнению с исходными данными, но оставались достоверно выше показателей у здоровых детей (таблица 3). Наиболее высокие показатели ВАТ при выписке отмечались у детей с абдоминальным синдромом и поражением почек. Полученные нами данные о сохраняющейся активации сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у больных, достигшее клинического выздоровления, позволяют предположить наличие у них латентно текущего васкулита.

Определение исследуемых показателей сооудиого-тромбоцитарного гемостаза у больных ГВ разного возраста показало, что у пациентов до 3 лет показатели РК и ВАТ во все периоды заболевания были достоверно выше, чем у детей старше 3 лет (таблица 4).

В доступной нал литературе мы не встретили работ, посвященных изучению возрастных особенностей состояния сосудисто-тромбо-цигаркого гемостаза у больных ГВ. Однако данные экспериментальных исследований, посвященных изучению возрастных особенностей тром-борезистентности сооудпсток стенки у животных, свидетельствуют о значительном увеличении образования простациклиноподобных веществ у испытуемых старшей возрастной группы по сравнению с животными

¡аблнца 4.

Показатели сосудисто-трсмбоцптаркого гемостаза у больных геморрагическим васкулитом разного возраста. (X £ 5х).

1 |Исследуемые |показатели 1 1 Больные ГВ в возрас те: 1 1 —1 р

..... 1 До 3 лет, п=7 | 1 3 - 14 лет, п=55 П г 1 1

1 |Резистентность 1 капилляров,мм.рт.ст. ! 1 518,4 ± 10,1 ! 1 1 1 485,9 ± 10, 9 1 I<0,05 I 1

1 !Дпскоцпты, (%) 1 1 1 51,2 ± 2,0 ! 1 I 1 58,6 ± 1, 6 1 [<0,05 1 1 (

1 1 Суммарное содержание 1 активированных форм !тромбоцитов, (Л) 43,3 ± 2,6 ! I 1 1 1 40,0 л 1 1 * п |чи,иО 1 1 1 1 I

1 |Доля тромбоцитов, |вовлеченных з агрегаты, (%) 1 1 г,п г\ л. 4 о ' Й.О, и ~ 1 , ^ | ! 1 1 | 23,0 ± 1, 1 ) ¡<0,01 1 1 1 1

младшего возраста (Петрищев Н.Н.,1987). Возможно, полученные нами более высокие показатели сосудисто-тромбоцитарного гемосгазз у здоровых и больных ГВ детей раннего возраста являются результатом исходно низкой тромборезиотектности сосудистой стенки, имеющейся у детей до 3 дет в норме и снижающейся еще больше при развитии ГВ Учитывая, что ГВ нередко протекает с обострениями, причина которых в большинстве случаев остается невыясненной, актуальным представлялся поиск доступных и надежных лабораторных критериев для раннего прогнозирования обострения заболезаккя. Под нашим наблюдением находилось 22 пациента, у которых отмечались обостре-

ния кожного геморрагического синдрома. 7 всех этих больных показатели РК и ВАГ во все периоды заболевания были достоверно выше по сравнении с детьми, у которых не наблюдалось обострений. Как показали наши наблюдения, ранними прогностически неблагоприятными факторами риска развития обострений при ТВ являются следующие показатели сосудисто-тромбоцнгарного гемостаза: РК - 500,0 мм рт. ст. н выше; суммарное содержание активированных форм тромбоцитов - 40,0% и более; содержание "малых" обратимых тромбоцитарных агрегатов - 8,0 и более, "средних" - 4,5 и более на 100 свободных тромбоцитов. Именно у пациентов с такими высокими показателями сосудисто-тромбоцнгарного гемостаза мы отмечали обострения забо-лезанкя. Динамическое обследование больны?:, кроме того,' показало, что повышение параметров РК и ВАТ по сравнению с исходными данными обычно наблюдалось за 1-3 дня до клинического, наступления обострения. Это свидетельствует о том, что на основании значимого повышения РК и увеличения в циркуляции доли стимулированных кровяных пластинок и их обратимых агрегатов по сравнению с исходными данными можно прогнозировать возникновение обострения заболевания за несколько дней.

Поскольку к моменту' выписки из стационара нормализации параметров ВАТ не было выявлено ни у одного обследованного, мы проанализировали эффективность применения у больных ГВ как отдельных дезагрегантов о различным механизмом действия, так и комбинированного лечения дезагрегантами. Нами была сопоставлена эффективность двух дезагрегантов - курантила (дшгиридамола), механизм действия которого обусловлен блокированием фосфодпэстеразы и повышением уровня цАМ в тромбоцитах, и аспирина (ацетилсалициловой кислоты), который, блокируя активность циклооксигеказы, кнгибиру-ет продукцию тромбоксана А2. Курантил назначали в дозе 4 мг/кг массы тела в сутки, аспирин - по 100 мг в сутки. В результате исследования установлено, что у больных ГВ оба препарата обладают идентичным дезагрегационкым эффектом, о чем свидетельствовала одинаковая степень снижения показателей ВАТ у больных, получавших эти препараты. Комбинированная терапия препаратами с различным механизмом действия (аспирин в сочетании с курантилом) обеспечи-

вала более быстрое получение дезагрегационного эффекта по сравн нш с одним на применяемых. дезагрегантоЕ (таблица 5).

Таблица

Влияние различных вариантов терапии дезагрегантами на показатели ВАТ у больных геморрагическим васкулитом.

1 ..... ¡Группы больных ...... -1 1 ........ Степень снижения параметров ВАТ (X ± 5к)

Суммарное содержание активированных форм тромбоцитов 1 (Процент тромбоците |в агрегатах 1 1

|Больные, получавшие [коыбинир. терапию |дезагрегантами (п=10) 1,6 ± 0,03 1 | 1,8 ± 0,07 1 1

I Больные, получавшие [один дезагрегант ](п=12) 1,4 ± 0,04 1 I 1,4 ± 0,03 1 1 1

! Р ( <0,001 1 I <0,001

Хотя к моменту выписки из стационара и окончания терапии д загрегантами параметры ВАТ оставались повышенными у всех обслед ванных, однако были статистически ниже у пациентов, получавш: комбинированную дезагрегантную терапию.

Для уточнения сроков нормализации исследуемых параметров о судисто-тромбоцитарного гемостаза и целесообразности применен; дезагрегантов после ' выписки больных из стационара нами было а следовало 74 реконвалесценга ГВ через один, три, шесть и двена, цать месяцев после выписки, из них 17 детей продолжали получа лечение дезагрегантами амбулаторно. Установлено, что независга от того, проводилось ли амбулаторное лечение дезагрегантами, но] мализация показателей РК наступала через 3 месяца после выписк На фоне амбулаторного лечения дезагрегантами отмечалась бол^

быстрая нормализация параметров ВАТ, а именно в течение первого месяца после выписки у реконаалесцентов ГВ без поражения почек и в течение 3-4 месяцев у детей с ПС. Напротив, у реконвалесцентов ГВ, не получавших дезагреганты амбулаторно, показатели ВАТ нормализовались лишь через 3-6 месяцев у детей без поражения почек и к 12 месяцу у детей с ПС, что указывает на необходимость проведения амбулаторного лечения дезагрегангами у реконвалесцентов ГВ.

Таким образом, проведенное нами исследование показала, что резистентность капилляров и морфофункционалыщо параметры внутри-сосудистой активации тромбоцитов объективно отражают степень активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных ГВ, которая. как свидетельствуют наши данные, в большей мере выражена у пациентов с наиболее тяжелыми формами заболевания. В качестве объективных критериев оценки эффективности и определения продолжительности терапии дезагрегаятзми у больных. ГВ могут быть использованы ыорфофункциональные показатели внутрисосудистой активации тромбоцитов.

ВЫВОДЫ

1. Установлены пределы нормальных колебаний показателей резистентности капилляров и морфофункцнонзльных параметров внутри-сосудистой активации тромбоцитов у здоровых детей разного возраста. У детей в возрасте до 3 лет выявлена большая степень активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза по сравнению с детьми старше 3 лет.

2. Установлены возрастные особенности клинических проявлений ГВ у детей: у больных до 7 лет в отличие от более старших пациентов чаще наблюдали продромальный период заболевания, атипичные варианты сыпи, ангионевротические отеки, суставной и абдоминальный синдромы, реже - почечный синдром.

3. При всех формах ГВ установлены однонаправленные изменения параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, которые характеризовались увеличением резистентности капилляров и внутрисосудистой активации тромбоцитов. Во все периоды заболевания показатели

- ¿и -

резистентности капилляров и внутрисосудистон активации троыбоци тов были выше у больных до 3 лет по сравнению с более старшим пациентами.

4. Установлена зависимость тяжести течения ГВ от степени ак тиезцпп сосудисто-тромбощггарного гемостаза: сньще высокие пака затели резистентности капилляров и внутрисооудистоп активаци тромбоцитов выявлены при наиболее тяжелых клинических формах бо лезни с наличием некротических элементов на коже, абдоминальног и почечного синдромов. Указанная тенденция сохранялась и у рекок валесцентоз заболевания.

5. Прогностически неблагоприятными лабораторными критериям, риска развития обострений при ГВ могут служить следующие показа тели: резистентность капилляров - 500,0 мы рт. ст. и выше; сум марное содержание активированных форм тромбоцитов - 40,0% и более-, количество "малых" обратимых тромбоцнтарнкх агрегатов - 3,) и более, "средних" - 4,5 и более на 100 свободны;": тромбоцитов.

6. Комбинированная терапия дезагрегактами с различным меха нпзмом действия (аспирином в дозе 100 мг в сутки в сочетании » курантилом в доге 4 мг/кг з сутки) обеспечивает более выражении] дезагрегационныи эффект по сравнению с одним из применяемых дез-агрегантов.

7. Продолжение дезагрегантноп терапии реконвалесцентам ¿'S после выписки из стационара приводило к более ранней нормализаци! параметров сосудисто-тромбоцитарного гемостаза: черев 1 месяц з детей без поражения почек и через 3-4 месяца у детей с почечньа синдромом. У рекоявалеоцектоз, не получавших дезагреганты, нормализация параметров гемостаза отмечалась соответственно через 3-е и 12 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1.В качестве объективных лабораторных критериев оценки степени активации сосудистс—тромбоцитарного гемостаза у больных ГЕ следует использовать показатели резистентности капилляров и ыор-фофуккциональные параметры внутрисосудистой активации тромбоци-

- с.1 -

roa. Морфофункциональные параметры внутрпсосудиетой активации тромбоцитов позволяют оценить эффективность терапии деэагреганта-■т у больных ГВ.

2. При оценке показателей резистентности капилляров и внут-рпсосудистой активации тромбоцитов у больных ГВ следует учитывать полученные возрастные нормативы.

3. Показаниями к назначению комбинированной терапии дезагре-гантами у больных ГВ являются: возраст пациентов - до 3 лет; наличие некротических элементов на коже и абдоминального синдрома; высокие показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза - резистентность капилляров 500 мм рт.сг. и выше, суммарное содержание активированных форм тромбоцитов - 40,0% и более, количество "малых" обратимых тромбоцитарных агрегатов - 8,0 и более, "средних" - 4,5 и более на 100 свободных тромбоцитов. Назначение комбинированной терапии дезагрегантзми, как правило, предотвращает присоединение почечного синдрома и/или развитие обострения ГВ.

4. После выписки больных из стационара целесообразно продолжать терапию дезагрегантзми у реконвалесцектов ГВ без поражения почек в течение 4 недель, у реконвалесцектов с почечным синдромом - в течение 12-15 недель под контролем морфофункциональных показателей внутрисосудисгой активации тромбоцитов. Амбулаторное лечение дезагрегантзми следует проводить до нормализации параметров внутрисосудистой активации тромбоцитов.

5. Простота и информативность используемых методов исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза позволяет рекомендовать их для широкого применения в клинической практике с целью оценки степени активации сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у детей с различными нарушениями в микрециркуляторном русле и, следовательно, назначения обоснованного адекватного лечения.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, СПУЗJHíKOBАННЫК ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ!

1. Markers of severity of pathological process in 1 noch-Schonlein's purpura. // Abstracts of 13th Internatioi Congress on Trombosis - Bilbao, Spain, June 4-6, 1994. - N I (соавторы - А.Х.Абу Хатем, К.И.Пшеничная, О.Г.Головина и др.).

2. Platelet activation in patients suffering from 1 noch-Schonlein's purpura. // Abstracts of XVth Congress of ' International Society on Trombosis and Haemostasis - Jerusalí Israel, June 11-16, 1995. - N 133 (соавторы - A.X.ACy Хат« К.И.Пшеничная, 0.Г.Головина и др.).

3. Особенности Екутрисосудистой активации тромбоцитов у si ровых и больных геморрагическим васкулитом детей. /V Тезисы дорц да республиканской научно-практической конференции "Актуалы вопросы службы крови и трзнсфузиодогии. - Санкт-Петербург, 19: - с.137 (соавторы - А.С.Шитлкова, А.В.Папаян, К.11.Пшеничная

др.).

4. Оценка Эффективности терапии дезагрегактами при геморр пиеском васкулите с почечным синдромом у детей. // Сборник тр дов III Петербургского нефрологического семинара.- Санкт-Пете бург, 1995 (соавторы - А.В.Папаян, А.С.Шитикова, Л.П.Папаян ДР-).

Автор сердечко благодарит профессора А.В.Папаяна и докто медицински^: наук Л.П.Папаян за научное руководство данной раб той, а также старшего научного сотрудника лаборатории свертывай крови Российского НИИ Гематологии и Трансфузиологии доктора мед цинских наук А.С.Шишкову и сотрудников отделения общей гематол' гия и гематологического диспансера ДГВ Н 1 за помощь в выполнен, работы.