Автореферат и диссертация по медицине (14.00.29) на тему:Основные механизмы нарушений системы гемостаза и их коррекция при геморрагическом васкулите у детей

РГБ ОД

1 5 НОН ВО

На правах рукописи

КОЛЕСНИКОВА Ольга Ивановна

ОСНОВНЫЕ МЕХАНИЗМЫ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА И ИХ КОРРЕКЦИЯ ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ВАСКУЛИТЕ У ДЕТЕЙ

14.00.29 — гематология и переливание крови

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Барнаул —1999

Работа выполнена в Алтайском государственном медицинском университете

Научные консультанты

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук

Официальные оппоненты: Академик РАЕН,

доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор Доктор медицинских наук, профессор

А. В. Федоров А. П. Момот.

А. Г. Румянцев; Ю. Е. Малаховский; А. В. Чупрова

Ведущее учреждение:

Сибирский государственный медицинский университет (г. Томск)

Защита состоится «. 22- » СМ^/пЛ^р^ 1999 г. в н часов на заседании диссертационного совета Д 084.25.01 при Ал тайском государственном медицинском университете по адресу: 656099, г. Барнаул, пр. Ленина, 40.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета.

Адрес библиотеки : 656017, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 144.

Автореферат разослан « у » 1999 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета, ---

доктор медицинских наук, профессоп£^-т~)И. Буевич

¿о

fm.su. о и, с

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Геморрагический иммунный микротромбоваску.ттит (болезнь Шенлейна-Геноха) — одно из самых распространенных заболеваний из группы гиперсенситивных васкулитов, с преимущественным поражением сосудов микроциркуляторного русла кожи; желудочно-кишечного тракта и почек. Геморрагический васкулит (ГВ) занимает особое место в детской клинической практике как в связи с высокой частотой — 23-25 на 10000 детского населения в год (Н.П. Шабалов, 1999), так и в связи с тяжелым поражением желудочно-кишечного тракта и почек, определяющих тяжесть и прогноз заболевания (М.А. Моргунова, 1978: A.B. Папаян. Н.П. Шабалов, 1982; Н.М. Балабина, 1987; A.B. Федоров и др., 1988; Л.Н. Кострю-кова, А.П. Кочеткова, 1988; Т.Г. Плахута и др., 1996; И.И. Балашова, Т.А. Нагаева, 1997; Ю.И. Гринштейн, 1998; Н.П. Шабалов, 1999; Behrman, Vaughan, 1989; Cappel, 1990; Reif, 1991; Baneijee et al., 1991; Miura, 1993; Gauthier, 1993; Jennette, 1994; Claudy, 1995; Balmelli et al., 1996). Проблемам этиологии, патогенеза и лечения ГВ посвящен ряд работ отечественных и зарубежных авторов (А.И. Воробьев и др., 1979; З.С. Баркаган, 1980, 1988; A.B. Федоров, 1981; E.H. Семен-кова 1989, 1996; Ю.Е. Малаховский и др., 1991; JI.3. Баркаган, 1993; A.B. Чупрова, 1993; H.H. Калинин, 1996; П.А. Воробьев, 1997, 1998; Т.Г. Плахута, 1999; Antolin et al., 1989; Hughes, Khamashta, 1990; Mills, 1990; Michel et al., 1992; Watts, Scott, 1995; Smith, 1995).

Тяжесть геморрагического васкулита и его исход определяют абдоминальный синдром и поражение почек. Показано, в частности, что абдоминальный синдром при ГВ у детей встречается у 4066% больных и, отличаясь особой тяжестью, может стать причиной катастрофических ситуаций, угрожающих жизни детей (Г.Н. Акжигитов и др., 1985; A.B. Мазурин, 1996; М.А. Осипова, Г.М. Ардуванова, 1996; Balslev, 1990; Cappel, 1990; Cull, 1990; Altinors et al., 1991; Alquacil et al., 1992; Balmelli et al., 1996). Потенциально наиболее опасным проявлением ГВ является поражение почек, которое отмечается у 28-62% детей и может привести к хро-

низации патологического процесса (A.A.Ильин, 1984; М.С.Игнатова, Ю.Е. Вельтищев, 1989; Н.Д.Савенкова, A.B. Папаян, 1995; И.Е. Тареева, 1995; Б.И.Шулутко, 1995; A.B. Мазурин, 1996; H.A. Коровина и др., 1998; A.B. Папаян, Э.К. Петросян, 1998; H.H. Лаврентьева и др., 1999; Behrman, Vaughan, 1989; Gauthier, 1993; Miura, 1993). Между тем лечение этих клинических синдромов, ввиду недостаточной изученности патогенеза, представляет трудную задачу и не всегда бывает успешным. При этом результаты терапии в значительной мере зависят от наличия фоновых заболеваний и источников поддержания иммунокомплексного процесса.

В этой связи очень важной задачей является анализ особенностей клинического течения, расшифровка некоторых основных, но недостаточно изученных аспектов патогенеза ГВ, особенно в случаях сочетания с другими заболеваниями. По мнению большинства авторов, степень выраженности нарушений гемостаза определяет многообразие клинических синдромов, их сочетание и тяжесть заболевания, и существенно меняется при различных формах ГВ (Л.Г.Федорова, 1983; A.B. Суворова, 1987; С.Я. Анмут, 1988; A.M. Лившиц, 1991). Вместе с тем, A.B. Папаян и Н.П. Шабалов (1982) отмечали, что преморбидный фон ребенка может предопределять начало, характер течения и клинические проявления ГВ. Клинические исследования, проводившиеся в этом направлении, немногочисленны и основаны на констатации частоты сопутствующих заболеваний и отягощенного акушерского анамнеза у детей при разных формах ГВ (Л.Н.Якунина, 1992; Т.Н. Нагаева, 1997). Было отмечено, что такое фоновое состояние, как геморрагическая мезен-химальная дисплазия (ГМД), оказывает неблагоприятное влияние на характер течения ведущих клинических синдромов при михрот-ромбоваскулите у детей (Т.Л. Ненашева, 1996). Однако особенности клинического течения микротромбоваскулита на фоне ГМД изучены недостаточно, что способствует пролонгированному течению заболевания и развитию осложнений базисной терапии.

Одним из основных механизмов развития микротромбоваскулита является повреждение стенки сосудов циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК), что сопровождается сложными на-

рушениями всех звеньев системы гемостаза с микротромбообразо-ванием и нарушением микроциркуляции. Хотя роль нарушений со-судисто-тромбоцитарного звена гемостаза в патогенезе ГВ и очевидна. но остается в настоящее время наименее изученной. В ходе накопления данных о механизмах сосудисто-тромбоцитарных нарушений при ГВ показана сложность этого процесса, сопровождающегося потреблением функционально полноценных кровяных пластинок в процессе микротромбообразования. Степень этих нарушений в немалой мере определяет характер клинических проявлений и тяжесть геморрагического синдрома при ГВ у детей (A.B. Федоров, 1981; Л.Г.Федорова, 1983). Однако до настоящего времени мало изучены причины и механизмы развития геморрагического синдрома. несомненно определяющего тяжесть микооттюмбоваскулита v детей.

Известно, что ГМД клинически сама проявляется геморрагическим синдромом, а также характеризуется сложными нарушениями гемостаза, обуславливающими кровоточивость (З.С. Баркаган, 1988; Г.А. Суханова, 1993; З.С. Баркаган, Г.А. Суханова, И.Г. Пере-гудова, 1993; Л.П. Цьгакина, 1997; Т.А. Батрак, 1999). Поэтому представлялось важным изучить эти аспекты патогенеза при ГВ у детей на основе клинических данных и комплексного исследования системы гемостаза с помощью современных стандартизованных и высокочувствительных методов, отвечающих задачам ургентной диагностики и приемлемых для педиатрической практики.

Ввиду более тяжелого течения ГВ у детей при поражении внутренних органов и важной роли фибринолитической системы в патологии почек возникла необходимость изучить особенности нарушения этой системы при поражении почек у больных микротромбо-васкулитом. Существующие в настоящее время неоднозначные мнения о характере этих нарушений свидетельствуют о сложных сдвигах в системе фибринолиза и во многом связаны с использованием в ранее проведенных исследованиях малоинформативных методов диагностики (A.A. Ильин, 1984; Т.Л.Ненашева, 1996; Miura, 1987, 1993; D-Monpoint, 1991; Gauthier, 1993). В связи с этим одной из задач нашего исследования явилось детальное изучение фибриноли-

тического потенциала крови и мочи — как нам представляется, важного прогностического критерия риска поражения почек и эффективности лечения микротромбоваскулита у детей.

Недостаточная изученность клинического течения, ряда аспектов патогенеза ГВ у детей, сравнительно низкая информативность применявшихся ранее методов исследования системы гемостаза и контроля за лечением значительно снижают эффективность существующей базисной антитромботической терапии микротромбоваскулита.

Решение этих задач позволит уточнить некоторые важные, но мало изученные аспекты патогенеза геморрагического васкулита у детей и разработать более эффективные программы лечения больных ГВ.

Всем этим вопросам посвящена настоящая работа, являющаяся продолжением многолетних исследований, проводившихся по этой проблеме в Алтайском государственном медицинском университете под руководством доктора мед. наук, профессора A.B. Федорова.

Цель работы

Установить роль нарушений различных звеньев системы гемостаза в патогенезе ГВ у детей и на основе их коррекции разработать более эффективные методы лечения.

Задачи исследования

1. Изучить особенности клинического течения ГВ у детей.

2. Изучить состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуля-ционного звеньев гемостаза, а также фибринолитической (плазми-новой) системы при разных клинических формах ГВ.

3. Выявить особенности нарушений системы гемостаза у больных при сочетании ГВ с геморрагической мезенхимальной диспла-зией.

4. Установить связь нарушений различных звеньев системы гемостаза с клиническими проявлениями ГВ у детей.

5. Изучить влияние антикоагулянтной и дезагрегантной терапии на показатели системы гемостаза при ГВ.

6. Разработать оптимальные программы лечения больных с микротромбоваскулитом.

7. Оценить эффективность разработанных программ лечения ГВ у детей.

Научная новизна

Установлено влияние неблагоприятного преморбидного фона (факторов сенсибилизации, предшествующих иммунокомплексному процессу, в том числе вирусных инфекций, сопутствующих заболеваний) на характер клинических проявлений и течение ГВ у детей, что позволяет прогнозировать тяжесть и рецидивы заболевания.

Впервые установлены особенности клинического течения и нарушений системы гемостаза при микротромбоваскулите у детей на фоке ГМД. При сочетании микрстрсмбсйаскулита с ГМД у детей тяжесть заболевания определяет наличие сочетаний различных типов геморрагического синдрома — васкулитно-пурпурного, пятнис-то-петехиального и смешанного (пятнисто-петехиального и гема-томного), связанных с нарушениями всех звеньев системы гемостаза, свойственными как микротромбоваскулиту, так и ГМД. Патогенетически обоснованы эффективные программы коррекции нарушений гемостаза у больных микротромбоваскулитом на фоне ГМД.

Расшифрованы основные механизмы развития геморрагического синдрома у больных с высокой степенью активности абдоминальной формы ГВ, установлена патогенетическая роль освобождения серотонина в развитии кровоточивости при этой форме заболевания.

Установлены особенности изменений сосудисто-тромбо-цитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и фибринолиза у больных с поражением почек при ГВ. Определена патогенетическая и прогностическая значимость снижения фибринолитического потенциала крови и мочи как критерия риска поражения почек при этом заболевании.

Обоснована патогенетическая целесообразность комплексной программы лечения, включающей наряду с базисной антитромбо-тической терапией (дезагрегантами, антикоагулянтами и активаю-

рами фибринолиза) выявление и санацию источников поддержания иммунокомплексного процесса, лечение фоновых заболеваний.

Наиболее эффективным способом коррекции нарушений сосу-дисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза при ГВ у детей является сочетание низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) с курантилом. Применение тиклида в среднетера-певтических дозах, и в дозах в два раза ниже средних, для лечения больных ГВ может сопровождаться усилением геморрагического синдрома. Использование трентала у таких больных малоперспективно.

Практическая значимость работы

Наличие неблагоприятного преморбидного фона (факторов сенсибилизации, предшествующих иммунокомплексному процессу, в том числе вирусных инфекций, сопутствующих заболеваний) у детей с ГВ позволяет прогнозировать тяжесть, рецидивы и исход заболевания.

Группу риска по развитию тяжелого сочетанного геморрагического синдрома составляют больные микротромбоваскулитом с клиническими проявлениями ГМД. Разработана программа патогенетической терапии этих больных, включающая коррекцию нарушений системы гемостаза, свойственных не только ГВ, но и ГМД, что позволяет предупредить развитие выраженного геморрагического синдрома.

Комплексная программа исследования системы гемостаза при микротромбоваскулите у детей, включающая исследование сосудис-то-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, конечного этапа свертывания и фибринолиза, позволяет выявлять разнонаправленные нарушения, дифференцированно назначать базисную терапию и контролировать ее эффективность.

Снижение фибринолитического потенциала крови и мочи является прогностическим критерием риска поражения почек у больных ГВ. Своевременная коррекция фибринолитической активности крови позволяет снизить частоту поражения почек при ГВ у детей.

Комплексная программа патогенетической терапии ГВ у детей, включающая наряду с базисной антитромботической терапией (дезагрегантами, антикоагулянтами и активаторами фибринолиза), выявление и санацию источников поддержания иммунокомплексно-го процесса и лечение фоновых заболеваний, позволяет не только уменьшить тяжесть ведущих клинических синдромов, но и предупредить возможные осложнения, улучшить прогноз и снизить число рецидивов заболевания.

Внедрение в практику

Разработанные комплексные программы лечения больных ГВ внедрены в гематологическом отделении Алтайской краевой клинической детской больницы. В практику этого же лечебного учреждения внедрены следующие методы исследования гемостаза: определение содержания серотонина в тромбоцитах и реакция его освобождения, определение уровня фактора Виллебранда, тканевого активатора плазминогена: метод сорбции гепаринов при определении активированного парциального тромбопластинового времени, прот-ромбинового времени, концентрации фибриногена, активности антитромбина III; эхитоксовый тест, аутополимеризация фибрин-мономеров, метод определения растворимых фибрин-мономерных комплексов с использованием количественного фенантролинового теста и теста склеивания стафилококков; определение фибриноли-тической активности крови с использованием хромогенного субстрата — азофибрина, которые описаны в монографии З.С. Баркагана и А.П. Момота «Основы диагностики нарушений гемостаза» (1999). Разработан и внедрен в практику способ определения фибриноли-тической активности мочи. Внедрен в практику отделения травматологии и ортопедии разработанный способ профилактики кровоточивости у больных с ГМД.

Разработанные программы лечения больных ГВ включены в методические рекомендации для врачей-педиатров, гематологов, интернов «Роль нарушений системы гемостаза в патогенезе геморрагического васкулита у детей и возможности медикаментозной коррекции» (Барнаул, 1997).

Основные положения диссертации используются в учебном процессе на кафедрах детских болезней педиатрического факультета и педиатрии факультета усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского университета.

Основные результаты работы доложены на научно-практической конференции РАН «Клиническая лабораторная диагностика — состояние и перспективы» (С.-Петербург, 1996), I Конгрессе педиатров-нефрологов России (С.-Петербург, 1996), IV и V ежегодных нефрологических семинарах с участием стран СНГ, членов международного общества нефрологов и Европейской нефрологической ассоциации (С.-Петербург, 1996, 1997), национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 1997), VI Русско-японском медицинском симпозиуме (Хабаровск, 1998), на научно-практических конференциях Алтайской краевой клинической детской больницы (1998,1999).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 1 в зарубежной печати. Получено 2 приоритетные справки на изобретения.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 251 страницах машинописи, иллюстрирована 60 таблицами и 22 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, описания характеристики обследованных больных и методов исследования, 4 глав с изложением результатов собственных наблюдений и исследований, заключения, выводов и списка литературы (389 источников).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Установлено влияние неблагоприятного преморбидного фона (факторов сенсибилизации, предшествующих иммунокомплек-сному процессу, в том числе вирусных инфекций, сопутствующих заболеваний) на характер клинических проявлений и течение ГВ у детей, что позволяет прогнозировать тяжесть, рецидивы и исход заболевания.

2. К особенностям клинического течения микротромбоваску-лита на фоне ГМД относятся высокая активность, пролонгированное течение, ранние сроки поражения почек, тяжесть геморрагического синдрома. При сочетании микротромбоваскулита с ГМД у детей тяжесть заболевания определяет наличие сочетаний различных типов геморрагического синдрома — васкулитно-пурпурного, пят-нисто-петехиального и смешанного (пятнисто-петехиального и ге-матомного), связанных с нарушениями всех звеньев системы гемостаза, свойственными как микротромбоваскулиту, так и ГМД.

3. Нарушения в системе гемостаза у больных с острым течением кожной и суставной формами ГВ характеризуются активацией сосудисто-тромбоцитарного звена, умеренной гиперкоагуляцией, наличием маркеров внутрисосудистого свертывания крови и угнетением ХПа-зависимого лизиса эуглобулинов. У больных с рецидивирующим течением кожной формы ГВ развиваются более глубокие нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, более выраженная активация свертывания крови, сочетающаяся с угнетением фиб-ринолиза не только по внутреннему, но и по внешнему механизмам.

4. Одним из механизмов кровоточивости и выраженности экс-судативных проявлений у больных с высокой активностью абдоминальной формы ГВ является более интенсивное высвобождение се-ротонина из тромбоцитов в связи с их гиперагрегацией в процессе микротромбообразования.

5. Установлены особенности изменений сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев системы гемостаза и фибринолиза у больных с поражением почек при ГВ. Определена патогенетическая и прогностическая значимость снижения фибри-нолитического потенциала крови и мочи как критерия риска поражения почек при этом заболевании.

6. Разработана комплексная программа лечения ГВ у детей, включающая наряду с базисной антитромботической терапией (дезагрегантами, антикоагулянтами, активаторами фибринолиза) целенаправленное выявление и санацию источников поддержания иммунокомплексного процесса и лечение сопутствующих заболева-

ний, которая позволяет повысить эффективность лечения и предупредить рецидивы заболевания.

7. Оптимальным способом коррекции нарушений системы гемостаза при ГВ у детей является сочетание низкомолекулярного гепарина (фраксипарина) с курантилом. Фраксипарин обеспечивает базисный антитромботический эффект, нормализует в ранние сроки показатели свертывающей активности крови и фибринолиза. Ку-рантил при достаточном дезагрегантном действии, не усиливает геморрагических проявлений при ГВ.

Работа выполнена на кафедрах педиатрии ФУВ (зав. кафедрой — заслуженный врач РФ, д.м.н., проф. A.B. Федоров) и детских болезней педиатрического факультета (зав. кафедрой доц. И.А. Семенов) Алтайского государственного медицинского университета (ректор университета — д.м.н., проф. В.М. Брюханов), на базе гематологического отделения Алтайской краевой клинической детской больницы (зав. отд. — Н.И. Волоскова, гл. врач — заслуженный врач РФ И.Ф. Зайцев) по основному плану НИР в сооответствии с утвержденным Комитетом по науке и технике при Совете Министров Российской Федерации планом приоритетных научных работ по программе 0.69.05, раздел 02.01. Д.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Работа основана на анализе результатов клинических наблюдений и комплексных исследований системы гемостаза у 229 больных с геморрагическим васкулитом в возрасте от 2 до 14 лет. Все пациенты находились на стационарном лечении в онкогематологи-ческом отделении Алтайской краевой клинической детской больницы. Из 229 больных у 44 была изолированная кожная форма, у 74 — суставная, у 68 — абдоминальная и у 43 — почечная форма ГВ. У 33 детей геморрагический васкулит протекал на фоне геморрагической мезенхимальной дисплазии.

Все больные были обследованы при поступлении на высоте клинических проявлений, до начала лечения и в динамике заболевания.

Контрольные исследования проведены у 50 здоровых детей в возрасте от 2 до 14 лет.

У всех больных проводилось комплексное исследование системы гемостаза, включавшее изучение: 1) сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза: резистентность капилляров с помощью эндотели-альной пробы «щипка», подсчет количества тромбоцитов в крови методом фазово-контрастной микроскопии, определение адгезии тромбоцитов к стекловолокну, агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ, адреналином, коллагеном, ристомицином, а также спонтанной агрегации, содержания серотонина в тромбоцитах по Г.Ф. Оксенкругу (1973), реакции освобождения серотонина в модификации А.В.Федорова (1980), П.Н.Трубникова (1997), фактора Виллебранда; 2) коагуляционного звена гемостаза: аутокоагуляци-онный тест (АКТ), активированное парциальное тромбе;!.: астм новое время (АПТВ), протромбиновое время, тромбиновое время, эхи-токсовый тест, концентрация фибриногена в плазме (на коагуло-метре Coag-A-Mate RA4), активность антитромбина III по Abildgaard (1970), количественный фенантролиновый тест, выявляющий тромбинемию по наличию в плазме растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК), содержание в сыворотке и моче РФМК и ранних продуктов деградации фибриногена/фибрина (ПДФ) по тесту склеивания стафилококков по Hawiger et al. (1970) в модификации З.С. Баркагана и др. (1988), А.П. Момота и др. (1996), аутополимеризация фибрин-мономеров. При лабораторном обследовании больных, получающих гепарин перед выполнением тестов, чувствительных к этому антикоагулянту (АПТВ, протромбиновое и тромбиновое время, концентрация фибриногена, активность антитромбина III), плазму дополнительно обрабатывали сорбентами гепарина по методике А.П. Момота и др. (1995) и исследовали дважды — до и после сорбции; 3) фибринолиза: ХПа-зависимый лизис эуг-лобулинов по Г.Ф.Еремину и А.Г. Архилову (1982), спонтанный эуглобулиновый лизис, лизис эуглобулиновой фракции плазмы при стимуляции стрептокиназой по Gidron et al. (1978) в модификации В.Г. Лычева, А.Е.Дорохова (1981), тканевой активатор плазмино-гена, определение плазминогена, плазмина, ингибиторов плазмина в

крови, а также фибринолитической активности мочи (по ее уроки-назной активности) с использованием хромогенного субстрата — азофибрина по В.А. Монастырскому и др. (1988). »

Исследования системы гемостаза проведены по методам, описанным в монографии З.С. Баркагана и А.П. Момота «Основы диагностики нарушений гемостаза» (1999).

Наряду с исследованием показателей системы гемостаза определяли циркулирующие иммунные комплексы в сыворотке преципитацией полиэтиленгликолем по Навкоуа (1978) и криоглобулины по 1поие е1 а1. (1980).

Для оценки степени выраженности клинических синдромов заболевания и клинической эффективности лечения использовали систему кодирования в баллах, предложенную А.В. Суворовой (1987).

В комплексе обследования больных ГВ использовали инструментальные методы: электрокардиографию, эхокардиографию, фиброгастродуоденоскопию, ультразвуковое, рентгенологическое и нейрофизиологические методы исследования. При клиническом обследовании больных ГВ особое внимание уделялось анамнезу заболевания и жизни. Диагностика геморрагической мезенхимальной дисплазии проводилась на основании фенотипического анализа, генеалогического анамнеза, исследований биохимического анализа мочк и суточной мочк на оксипролин, а также обязательного кои сультирования медицинским генетиком, ортопедом, окулистом и кардиологом.

РЕЗУЛЬТАТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С ГЕМОРРАГИЧЕСКИМ ВАСКУЛИТОМ

При обследовании 229 больных детей с различными формами ГВ установлена высокая частота интеркуррентных заболеваний, среди которых чаще встречались очаги хронической бактериальной инфекции, частые острые респираторно-вирусные инфекции, заболевания желудочно-кишечного тракта и пищевая аллергия (табл. 1).

Частота сопутствующих заболеваний у больных геморрагическим васкулитом

Заболевания Кол-во больных %

г. =22 9

Хронические очаги инфекции: 171 74,6

распространенный кариес 93 40,6

тонзиллит .39 ¡7,0

пиелонефрит 11 4,8

периодонтит 10 4,4

отит 10 4,4

гайморит 8 3,5

Частые острые респираторные вирусные 124 54,1

».»нФекиии (более 4 ОЭ-З в год)

Заболевания желудочно-кишечного тракта: 121 52,8

глистные инвазии и паразитарные инфекции 20,9

дискинезии желчевыводящих путей 12,2

дисбактериоз кишечника 14 6,1

гастродуоденит 12 5,2

диспанкреатизм 9 3,9

Пишевая аллергия 42,8

Перинатальное поражение ЦНС 35 15,0

(резидуальные явления)

При этом у большей части детей (147) в анамнезе отмечены: раннее искусственное вскармливание (65 детей), экссудативно-катаральный диатез (47 детей). Эти факторы, наряду с интеркур-рентными заболеваниями, способствовали длительной сенсибилизации и развитию геморрагического васкулита. Установлено, что рецидивы заболевания всегда связаны с наличием у больных очагов хронической бактериальной инфекций, которые являются источниками поддержания иммунокомплексного процесса.

Клинический анализ показал, что на тяжесть абдоминального синдрома существенное влияние оказывают заболевания желудочно-кишечного тракта (глистные инвазии и паразитарные инфекции,

дисбактериоз кишечника, хронический гастродуоденит). Это положение подтверждается корреляционной связью между тяжестью абдоминального синдрома и частотой заболеваний желудочно-кишечного тракта (г=0,48; р<0,05). Усугубляли течение абдоминального синдрома при ГВ длительные нарушения вегетативной регуляции моторной функции желудочно-кишечного тракта вследствие резидуальных явлений натальных кранио-спинальных травм, что подтвердилось корреляционной связью между этими факторами (г=0,52; р<0,05).

Поражение почек чаще развивалось у больных с высокой активностью абдоминального синдрома и характеризовалось преимущественно гематурическим синдромом (рис. 1).

18,4%

29,6%,

22,4%

□кожная форма

■ суставная форма

О абдоминальная

форма Ш почечная форма

29,6%

Рис. 1. Частота клинических форм у больных геморрагическим васкулитом

У всех больных с поражением почек в анамнезе были выявлены неблагоприятные факторы перинатального периода (нефропатии беременных, обострения хронических заболеваний почек и интер-куррентных заболеваний в первом триместре беременности), а у 21% — вирусоносительство КВз и перенесенные цитомегалия и ток-соплазмоз, которые способствовали снижению компенсаторных возможностей почек у детей и увеличивали риск их поражения при микротромбоваскулите.

У 33 больных микротромбоваскулит сочетался с клиническим» проявлениями геморрагической мезенхимальной дисплазии. При всех клинических формах этой сочетанной патологии отмечено пролонгированное течение основных клинических синдромов, более ранние сроки поражения почек, высокая степень активности и значительная выраженность геморрагического синдрома, обусловленного васкулитно-пурпурным, пятнисто-петехиальным и смешанным типами кровоточивости.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ ГЕМОРРАГИЧЕСКОМ ВАСКУЛИТЕ

Результаты проведенных нами комплексных исследований системы гемостаза с помощью стандартизованных высокоинформативных методов у детей с разными клиническими формами и течением ГВ показали наличие разнонаправленных сдвигов во всех звеньях гемостаза.

У больных с кожной, суставной, абдоминальной (минимальная и умеренная активность) формами ГВ нарушения гемостаза были менее выраженными, в то время как при тяжелых (высокой активности абдоминальной и почечной) формах эти нарушения были более глубокими. Так, при кожной, суставной, абдоминальной (минимальная и умеренная активность) формах ГВ (75% больных) отмечены активация сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, умеренные гиперкоагуляция, тромбинемия и замедление ХИа-зависимого лизиса.

Сравнительный анализ параметров гемостаза при остром течении кожной формы и рецидивирующем течении ГВ позволил установить особенности патологии системы гемостаза у больных с рецидивирующим течением — более низкое, чем при остром течении, количество тромбоцитов (р<0,001), пониженное содержание в них серотонина (р<0,01), нарушение его освобождения (р<0,01), низкая адгезивно-агрегационная функция (табл. 2).

Показатели сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с кожной формой (острое течение) и рецидивирующим течением геморрагического васкулита (Х±т)

Метода исследования Здоровые Острое Рецидивирую- Рш

дети (п=50) течение п=32 (I) щее течение п=]2 01)

Количество тромбоцитов в крови х1(?/л 258,2±6,4 291,9±17,3* 230,3±4,9* <0,001

Адгезия тромбоцитов, % 26,8±0,3 39,1±1,8* 21,7+0,9* <0,001

Агрегация тромбоцитов индуцированная:

- АДФ, % 83,0+0,4 96,4±1,7* 71,3±1,9* <0,001

- адреналином, % 90,4+0,3 105,6±3,1* 94,2±1,5* <0,01

- коллагеном, % 82,1±0,5 86,2±1,4* 65,3±2,1* <0,001

- ристомицином, % 79,5+0,3 91,7±2,5* 68,0±1,3* <0,001

спонтанно?. !4,!±0,1 26,2±1,9* 24.8±0,9* >0,05

Серотонин в тромбоци- 0,79±0,06 0,90±0,05 0,59±0,03* <0,01

тах до агрегации, мкг хЮ9 тромбоцитов

Серотонин, освободившийся (мкг х109 тромбоцитов) после агрегации

индуцированнои:

-АДФ 0,52±0,03 0,55±0,02 0,35±0,02* <0,01

- адреналином 0,63±0,04 0,6210,02 0,39+0,03* <0,01

- коллагеном 0,54±0,03 0,54±0,04 0,34±0,04* <0,01

Фактор Виллебранда, % 102,Ш,3 223,5±4,7* 204,6±2,9* <0,05

Примечание: * — достоверность отличий от показателей в группе здоровых

Кроме того, имел место значительный гиперкоагуляционный сдвиг и тромбинемия, сочетающиеся с угнетением фибринолиза не только по внутреннему, но и по внешнему механизмам (табл. 3).

Выявленные особенности нарушений гемостаза при рецидивирующем течении ГВ обусловлены длительным иммунокомплексным

процессом, сопровождающимся персистирующей гиперкоагуляцией и микротромбообразованием с потреблением функционально активных тромбоцитов и снижением, в сравнении с аналогичными показателями при остром течении ГВ, способности эндотелия к синтезу фактора Виллебранда;; тканевого активатора плазминогена.

Та б лица 3

Показатели фибринолитической активности крови и мочи у больных с кожной формой (острое течение) и рецидивирующим течением геморрагического васкулита (Х±т)

Методы исследования Здоровые дети Острое течение (I) Рецидивирующее течение (Н) Pi.ii

Фактор УИз-зависимый лизис эуглобулинов, мин 6,210,2 1! ,9±1,2* 23,410,8* <0,00!

Спонтанный эуглобулн-новый лизис, мин 200,8±2,7 203,6+5,! 339,2+5,9* <0,001

Тканевой активатор плазминогена, % 100,2±0,6 96,3+2,1 48,8+1,7* <0,001

Лизис эуглобулинового сгустка, индуцируемый стрептокиназой, с 71,2+0,9 67,6±2,6 69,8±0,4 >0,05

Плазминоген, % 100,0±1,3 96,9+2,6 100,4+1,9 >0,05

Плазмин, % 100,4±1,3 100,6±2,5 87,9+1,8* <0,05

Ингибиторы плазмина, % 100,5±1,3 97,5+4,4 90,8+1,7* <0,05

Фибринолитическая активность мочи, % 100,5+1,3 97,9+1,9 87,1±1,8* <0,05

Примечание: * — достоверность отличий от показателей в группе здоровых

Выявленные нами при высокой активности абдоминальной формы ГВ более глубокие сосудисто-тромбоцитарные нарушения являются результатом активации и потребления наиболее активных кровяных пластинок в процессе микротромбообразования (табл. 4).

Результаты исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных геморрагическим васкулитом с разной активностью абдоминального синдрома (Х±т)

Методы исследования Здоровые дети Минимальная и умеренная активность пЧ5 (I) Высокая активность п=13 (11) Pl.ll

Количество тромбоцитов в крови х109/л 258,2±6,4 330,2±4,3 * 370,8±7,1* < 0,001

Адгезия тромбоцитов, % 26,8+0,3 36,7±0,9 * 47,9±3,4* < 0,01

Агрегация тромбоцитов: индуцированная

_ Л о/ 1 , /о 83,0±0,4 105,3+1,7* 65,2+1,4 * < 0,001

- адреналином, % 90,4±0,3 . 104,7+1,5* .84,412,5 * < 0,001

- коллагеном, % 82,1±0,5 88,5+1,4* 61,5±2,0 * < 0,001

- ристомицином, % 79,5±0,3 83,3±1,4* 56,6±2,9 * < 0,001

спонтанная, % "14,1+0,1 44,9+1,2* 12,0+0,7 * < 0,001

Серотонин в тромбоцитах до агрегации, мкг х№ тромбоцитов 0,79±0,06 0,53±0,02* 0,35+0,04* < 0,001

Серотонин, освободившийся (мкг х109 тромбоцитов) после агрегации индуцированной: , ■ • • -

- АДФ 0,52+0,03 0,17+0,01* 0,12+0,03* < 0,01

- адреналином 0,63+0,04 0,24+0,01* 0,1+0,02* < 0,05

— коллагеном 0,54+0,03 0,27+0,02 0,13+0,02* < 0,001

Фактор Виллебранда, % 102.1+1,3 256,4+4,1* 276,7±4,2* < 0,01

Примечание: * — достоверность отличий от показателей в группе здоровых

В пользу этого свидетельствует низкое содержание серотонина в тромбоцитах, который способствует усилению проницаемости сосудов и кровоточивости. Последнее, по нашим данным, подтвердилось достоверной взаимосвязью между уровнем серотонина в тром-

боцитах и выраженностью геморрагических проявлений (г = - 0,7; р<0,05).

Нарушения сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза сочетались с гиперкоагуляционными сдвигами, которые, в свою очередь, усугублялись снижением активности антитромбина III и фибринолити-,! ческого потенциала крови. Уровень РФМК и ПДФ в сыворотке как* основных маркеров активации свертывания и гиперфибринолиза достигал у этих больных максимальных значений. При этом регистрировалась гипокоагуляция по тромбиновому времени свертывания5 и замедление аутополимеризации фибрин-мономеров (табл. 5).

Таблица 5

Показатели коагуляционного гемостаза у больных геморрагическим васкулитом с разной степенью активности абдоминального синдрома

(Х±П) .

Методы исследования Здоровые дети Минимальная ¡1 умеренная активность (I) Высокая активность (II) Pl-l!

АКТ: А, % !3,4 ± 0,! 19,5 ± 1,9» , .. 30,! ± + 4*:. , < 0,05

МА, % 99,1 ±0,2 102,8 ±0,3* : 105,5 ±0,9* <0,01

Тг, мин 9,8 + 0,1 8,9 ±0,2* • 8,1 ±0.4* <0,01

АПТВ, с 37,6 ± 0,4 32,3 ± 0,5* 29,3 ±0,6* <0,001

Протромбиновое время, с 15,6 + 0,1 14,8 ±0,2* 14,2 ±0,2* <0,05

Тромбиновое время, с 14,9 + 0,1 14,1 ±0,1* 15,9 ±0,2* <0,001

Эхитоксовое время, с 26,9 + 0,3 22,7 ± 0,4* 20,2 ±0,3* < 0,001

Аутополимеризация фибрин-мономеров, с 14,9 ±0,1 14,4 ±0,2* 16,2 ±0,2* <0,001

Фибриноген, г/л 3,0 ±0,1 3,9 ±0,!* 4,6 ±0,1* <0,00!

Антитромбин III. % 9),8± 1,7 94,4 ± 2,0 77,7 ±1,5* < 0,001

РФМК в плазме, мкг/мл 38,7 ±0,5 176,3 ±6,9* 236,9+10,5* <0,001

ПДФ в сыворотке, мкг/мл отриц. 1,8 ±0,06* 106,0 ±2,4* <0,001

Примечание: * — достоверность отличий от показателей в группе здоровых

Комплекс нарушений, включающий нарастание маркеров активации клеточного и коагуляционного гемостаза, позволял верифицировать у больных с высокой активностью абдоминальной формы (22%) диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови (ДВС-синдром).

Выраженные сдвиги в системе гемостаза также отмечались при наиболее тяжелой форме микротромбоваскулита — почечной. Они характеризовались значительной гиперкоагуляцией, тромбинемией, глубокими.сосудисто-тромбоцитарными нарушениями и угнетением фибринолиза. Высокий уровень РФМК и ПДФ в сыворотке крови сопровождался гипокоагуляцией по тромбиновому времени свертывания, задержкой аутополимеризации фибрин-мономеров и значительным снижением агрегации тромбоцитов. Изменения гемостаза, выявленные у больных с почечной формой ГВ, свидетельствовали о развитии ДВС-синдрома. Как показали наши исследования, гипер-коагуляционные сдвиги усугублялись снижением антитромбиновой активности и фибринолитического потенциала крови. Одновременно установлено значительное снижение и фибринолитической активности мечи. Отмечено, что у больных с п.ротеинурией более 1 ООО мг/сут существенное влияние на снижение фибринолитического потенциала крови и мочи оказывал высокий уровень ингибиторов плазмина, что косвенно подтверждается корреляционной связью между уровнем ингибиторов плазмина и фибринолитической активностью крови и мочи (соответственно г= -0,54 и г= -0,6; р<0,05 в обоих случаях). Наличие продуктов деградации фибриногена/фибрина в моче у этих больных свидетельствует о выраженности патологического процесса в клубочках.

Особенности нарушений гемостаза

при геморрагическом васкулите

на фоне геморрагической мезенхимальной дисплазии

Сравнительный анализ комплексных исследований гемостаза у детей с разными клиническими формами микротромбоваскулита на фоне ГМД позволил выявить сложные и часто нетипичные для ГВ нарушения. Особенностью патологии системы гемостаза явились

нарушения конечного этапа свертывания, характеризующиеся гипо-коагуляцией по тромбиновому времени, замедлением аутополиме-ризации фибрин-мономеров, более высоким уровнем РФМК и ПДФ в сыворотке крови, которые сочетались с дисфункцией тромбоцитов и разнонаправленными сдвигами уровня фактора Виллебранда. Эти нарушения встречались при суставной, абдоминальной и почечной формах мйкротромбоваскулита.

У 48% больных с микротромбоваскулитом на фоне ГМД не установлено свойственного для васкулита повышения уровня фактора Виллебранда, из них у 30% больных он был нормальным (97,5±3,4%), а у 18% — ниже нормы (70,0±2,2%), что представляется нам особым отличительным лабораторным признаком этой соче-танной патологии (табл. 6).

Таблица 6

Основные типы нарушений сосудист о-тромбощггарного гемостаза и конечного этапа свертывания у больных геморрагическим васкулитом

на фене геморрагической мезенхимальной днеплазии (Х±гп)

Методы исследования С повышением уровня фактора Виллебранда (1)«=/6 Pin С нормальным уровнем фактора Виллебранда (И) п=11 Рц-ш Со снижением уровня фактора Виллебранда (III) п-6 Рып

Фгкгер Зпллгбрандг, % 216..3+4,1 < 0,001 97.5+3.4 < 0,05 70,0 + 2,2 < 0,001

Агрегация тромбоцитов, индуцированная ристо-мицнном, % 66,6+2,9 < 0,05 50,8+4,0 < 0,05 43,2+1,6 < 0,01

Адгезия тромбоцитов, % 28,3+1,3 < 0,001 22,4+1,1 > 0,05 20,1 ±1,1 < 0,001

Серотонин в тромбоцитах до агрегации, мкг х109 тромбоцитов 0,53 ± 0,02 < 0,01 0,47 ± 0,02 < 0,05 0,43 ± 0,01 < 0,001

РФМК в плазме, мкг/мл 168,1 + 6,1 < 0,05 198,2 ± 10,3 < 0,01 226,6 х 12.2 < 0,01

ПДФ в сыворотке, мкг/мл 19,5 + 1,4 < 0,001 52,6 + 3,1 < 0,05 65,9 + 5,0 < 0,001

У другой половины больных ГВ (52%), с клиническими признаками ГМД, определен высокий уровень фактора Виллебранда (216,3±4,1%).

У больных геморрагическим васкулитом на фоне ГМД с низким и нормальным уровнем фактора Виллебранда не происходит повышения концентрации фибриногена, характеризующего степень активности воспалительного процесса у больных микротромбовас-кулитом без проявлений дисплазии. Выявленные особенности патологии гемостаза при микротромбоваскулите на фоне ГМД обуславливают у этих больных сочетание трех типов кровоточивости — васкулитно-пурпурного, пятнисто-петехиального и смешанного (пятнисто-петехиального и гематомного). Установлена корреляционная связь между выраженностью геморрагических проявлений (петехии, носовые кровотечения, гематурия) и функциональной способностью тромбоцитов (г = -0,76; р< 0,05), а также уровнем фактора Виллебранда (г = -0,6; р<0,05). Это уникальное сочетание типов кровоточивости связанное с нарушениями все? звеньев системы гемостаза, свойственных как микротромбоваскулиту, так и ГМД, является критерием тяжести патологического процесса и требует дополнительных лечебных мероприятий, направленных на предупреждение и купирование геморрагического синдрома.

Коррекция нарушений гемостаза

при геморрагическом васкулите у детей

Все выявленные особенности нарушений системы гемостаза и клинического течения у больных ГВ послужили основанием для разработки комплексной программы лечения, включающей наряду с более эффективными методами коррекции нарушений системы гемостаза (дезагрегантами, антикоагулянтами и активаторами фиб-ринолиза) выявление и санацию источников поддержания иммуно-комплексного процесса, лечение фоновых заболеваний.

Проведенная нами сравнительная оценка клинической и лабораторной эффективности программ лечения, включающих различные сочетания антикоагулянтов (нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин-фраксипарин) с дезагрегантами

ХПа зависимый лизис 25

1АПТВ, с (гепарин) ушшя АПТВ. с (фраксипарин)

ХНа-завксимый лизисэуглобулинов, мин (гепарин) *""А--~"Х11а-зависимый лизис эуглобулинов, мин (фраксипарин)

Рис. 2. Влияние нефракционированного гепарина и фраксипарина на динамику показателей свертывающей активности крови и фибринолиза у больных с абдоминальной формой геморрагического васкулита

ПДФ

т

до лечения

14

дни лечения

1РФМК, мкг/мл (гепарин) •ПДФ, мкг/мл (гепарин)

ЭРФМК, мкг/мл (фраксипарин)

"»"•»•«■ПДФ, мкг/мл (фраксипарин)

Рис. 3. Влияние нефракционированного гепарина и фраксипарина на динамику маркеров активации внутрисосудистого свертывания у больных с абдоминальной формой геморрагического васкулита

(курантил, тиклид и трентал), показала, что фраксипарин с куран-тилом является оптимальным сочетанием для коррекции нарушений системы гемостаза при ГВ у детей.

Фраксипарин обеспечивает достаточный антитромботический эффект, нормализует в ранние сроки показатели свертывающей активности крови и фиоринолиза (рис. 2, 3).

Курантил оказывает необходимое дезагрегантное действие, не вызывая геморрагических проявлений за счет относительно сохранной функции тромбоцитов. При использовании тиклида в среднете-рапевтических дозах и в дозах в два раза ниже средних дезагрегант-ный эффект наступает в те же сроки, что при использовании куран-тила, однако тиклид приводит к резкому и стойкому снижению аг-регационной функции тромбоцитов. Наряду с чрезмерным дезагре-гантным эффектом тиклида был отмечен и отрицательный клинический эффект этого препарата — появление геморрагического синдрома микроциркуляторного типа, что косвенно подтвердилось его корреляцией со степенью снижения агрегационной функции тромбоцитов (г = - 0,54; р<0,05), содержанием в них серотонина (г = -0,65; р<0,01) и его освобождением (г = - 0,74; р<0,01). Б то же время нами показано, что применение трентала в средних терапевтических дозах не оказывает должного дезагрегантного эффекта при ГВ, что ограничивает его применение для коррекции даже умеренных нарушений в системе гемостаза.

Установленная нами медленная положительная динамика показателей сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного звеньев гемостаза и в большей степени фибринолитической активности крови и мочи, а также клинических проявлений у больных с почечной формой ГВ на фоне базисной антитромботической терапии, указывает на необходимость более длительной коррекции этих нарушений дезагрегантами, антикоагулянтами и активаторами фибринолиза.

Проведен сравнительный анализ влияния плазмафереза в сочетании с базисной терапией и базисной терапии без плазмафереза на динамику показателей гемостаза и клинических синдромов у больных с абдоминальной и почечной формами ГВ (табл. 7).

Показатели гемостаза у больных с геморрагическим васкулитом на фоне плазмафереза и без плазмафереза (Х±т)

Методы С плазмаферезом (п=11) Без плазмафереза (п=12) Здоровые

исследования до лечения после лечения ДО лечения после лечения дети

Количество тромбоцитов в крови хЮ^/л 319,5±9,б* 289,4±11,8* 296,8±12,9* 281,3+15,5 258,2+6,4

Адгезия тромбоцитов, % 41,1+2,9* 26.7+3.2 42,4±2,8* 35,7*3,1* 26,8+0,3

Агрегация тромбоцитов: индуцированная

- АДФ, % 68,9+2,8* 70.8+5.2* 73,0+3,3* 77.8t! ,6* 83,0±0,4

- адреналином, % 85,0+4,2* G3rl±3.9* 85,4±1,6* 82.0+4.8* 90,4±0,3

спонтанная, % 12,0+0,4* 14,4±0,3 12,1±0,6* 14,2+0,5 14,1+0,1

Серотонин в тромбоцитах до агрегации, мкг х10? тромбоцитов 0,35+0,04* 0.53±0.08* 0,32+0,03* 0,35+0,04* 0,79+0,06

АПТВ, с 31,9+0,7* 34,6±0,4* 30,8±1,2* 35,3±0,5* 37,6±0,4

Тромбиновое время, с 15,3±0,3* 14,5+0,4 15,8+0,3* 14,9+0,3 14,9+0.1

Фибриноген, г/л 4,1±0,1* 2,9±0,2 3,8+0,4* 2,8±0,1 3,0+0,1

РФМК, мкг/мл 216,4+9,5* 91,8±5,2* 201,7+14,5* 160.8+5.8* 38,7+0,5

ПДФ, мкг/мл 90,6+1,8* Зг5±1,9* 103,5+4,8 6.4+0,8* отриц.

Антитромбин III, % 78,0 + 2,9* 100,6±4,2* 83,6±2,7* 92,5+2,2 91,8 + 1,7

ХИа-завпсимыи лизис эуглобулинов, мин 24,9±2,3* 6,7±0Г4* 19,3+2,3* 17.6+1.4* 6,1±0,2

Тканевой активатор плазминогена, % 76,3±2,7* 84,2±2,i* 79,6+5,3* 85,0+3,2* 100,2±0,6

Примечание: 4 — достоверность отличий от показателей в группе здоровых;

подчеркнутые показатели отличались между собой в сравниваемых группах, а выделенные — от показателей до лечения.

Плазмаферез способствует более быстрой нормализации адгезии, снижению адреналин-агрегации тромбоцитов, повышению со-

держания в них серотонина, быстрой убыли РФМК в плазме и РФМК и ПДФ в сыворотке крови, а также нормализации ХНа-зависимого лизиса эуглобулинов. Наряду с положительным лабораторным эффектом плазмафереза отмечен и положительный клинический эффект, который проявляется укорочением продолжительности абдоминального синдрома в два раза. Положительной динамики почечного синдрома не было ни у одного больного.

У больных с рецидивирующим течением ГВ патогенетически обоснованным является применение стимулирующих фибринолити-ческую активность препаратов никотиновой кислоты в составе комплексной антитромботической терапии, которая оказывает отчетливое корригирующее влияние на показатели фибринолитичес-кой активности крови (рис. 4).

до А Б Здоровые

лечения дети

к-« - Спонтанный эуглобулиновый лизис, мин I ¡Ткяигвпй активатор плазминогена,% """'■"""ХНа-зависимый лизис эуглобулинов, мин

Рис. 4. Показатели фибринолитической активности крови у больных с рецидивирующим течением геморрагического васкулита на фоне лечения никотиновой кислотой (А) и без никотиновой кислоты (Б)

Разработанные нами дифференцированные (в зависимости от уровня фактора Виллебранда) программы лечения больных мик-ротромбоваскулитом на фоне ГМД, включающие, наряду с базисной антитромботической терапией, ангиопротекторы и мембранос-табилизаторы, показали хорошую клиническую и лабораторную

эффективность и позволили предотвратить развитие геморрагического синдрома. Применение фраксипарина в комбинации с трента-лом и дозами курантила в два раза меньшими, чем у больных без дисплазии, является оптимальным при сочетании микротромбовас-кулита с ГМД. Следовательно, базисная антитромботическая терапия больных микротромбоваскулитом на фоне ГМД должна быть дифференцированной, менее интенсивной и в большей степени направленной на предупреждение и коррекцию возможных геморрагических осложнений.

Таблица 8

Показатели эффективности лечения больных геморрагическим васкулитом до и после внедрения разработанной комплексной программы лечения

Показатели эффективности До внедрения После внедрения

комплексной комплексной

про1раммы программы

лечения лечения

1. Продолжительность ведущих

клинических синдромов (дни)

- кожный 12,9 + 0,9 7,0 + 0,3

- суставной 2,8 + 0,2 1,110,4

- абдоминальный ' ¡4,0 ±0,5 5,6 ± 0,6

2. Частота рецидивов, %

-внутрибольничные 6,9 1,6

- внебольничные 18,8 9,9

3. Частота хронического течения, % 2,1 0

4. Частота поражения почек 40,3 14,9

-сОПН 10,4 0

- исход в ХПН 2,1 0

5. Частота осложнений абдоминаль- 2,1 0

ного синдрома, повлекших хи-

рургическое вмешательство

(инвагинации, перфорации), %

6. Летальность, % 0,7 0

Проведена оценка эффективности внедренной нами комплексной программы лечения микротромбоваскулита у детей, включающей наряду с антикоагулянтами, дезагрегантами и активаторами фибринолиза целенаправленное выявление и ликвидацию источников поддержания иммунокомплексного процесса, лечение сопутствующих заболеваний.

В результате внедрения разработанной комплексной программы лечения больных ГВ продолжительность ведущих клинических Сйндромов сократилась в 2 раза, частота внутрибольничных рецидивов — в 4,3 раза, а внебольничных в 2 раза, удалось предотвратить развитие хронического течения микротромбоваскулита (табл. 8).

Вместе с тем частота наиболее тяжелой формы ГВ — почечной -— сократилась с 40,3% до 14,9% (в 2,7 раза), ни у одного больного не отмечено ОПН. Катамнестические наблюдения за больными с поражением почек> получавших комплексную программу лечения, показали отсутствие такого тяжелого исхода заболевания, как ХПН. За период лечения больных ГВ по разработанной нами программе не было ни одного случая осложнений абдоминального синдрома, требующих хирургического вмешательства.

Таким образом, в проведенном нами исследовании изучены особенности клинического течения ГВ у детей, состояние сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, а также фибринолиза, установлена связь этих нарушений с клиническими проявлениями микротромбоваскулита. Изучено влияние антикоагу-лянтной и дезагрегантной терапии на показатели системы гемостаза и разработаны оптимальные программы лечения больных с мик-ротромбоваскулитом.

Проведенные исследования позволили установить не только роль нарушений различных звеньев системы гемостаза в патогенезе ГВ у детей, но и на основе их коррекции разработать более эффективные методы лечения.

выводы

1. Неблагоприятный преморбидный фон ребенка предопределяет характер течения и клинические проявления ГВ у детей. Тяжесть заболевания находится в прямой связи с наличием сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта, очагов хронической бактериальной инфекции, глистных инвазий и паразитарных инфекций, пищевой аллергии, ранних и поздних фетопатий и рези-дуальных явлений натальных кранио-спинальных травм. Рецидивы заболевания, как правило, связаны с наличием источников поддержания иммунокомплексного процесса.

2. Геморрагический васкулит- на фоне геморрагической ме-зенхимальной дисплазии отличают высокая степень активности, значительная выраженность геморрагического синдрома, пролонгированное течение и поражение почек в ранние сроки заболевания. Особенности клинического течения и нарушений системы гемостаза при сочетании микротромбоваскулита с ГМД определяют наличие сочетаний различных типов геморрагического синдрома — васку-литно-пурпурного, пятнисто-петехиального и смешанного (пятнисто-петехиального и гематомного).

3. Нарушения в системе гемостаза у 75% больных ГВ характеризуются активацией сосудисто-тромбоцитарного звена, умеренной гиперкоагуляцией, наличием маркеров внутрисосудистого свертывания и угнетением ХИа-зависимого лизиса эуглобулинов. У больных с рецидивирующим течением ГВ развиваются более глубокие нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, более выраженная активация свертывания, сочетающаяся с угнетением фибриноли-за не только по внутреннему, но и по внешнему механизмам.

4. Одним из механизмов кровоточивости и выраженности эк-ссудативных проявлений у больных с высокой активностью абдоминальной формы ГВ является более интенсивное высвобождение серотонина из тромбоцитов в связи с их гиперагрегацией в процессе микротромбообразования.

5. У 25% больных, с абдоминальной и почечной формами ГВ, определены клинико-лабораторные проявления ДВС-синдрома.

Особенностью нарушений гемостаза при поражении почек явилось глубокая депрессия фибринолитического потенциала крови и мочи.

6. Оптимальным способом коррекции нарушений системы гемостаза при ГВ у детей является сочетание низкомолекулярного гепарина (фраксипарин) с курантилом. Фраксипарин обеспечивает базисный антитромботический эффект, нормализует в ранние сроки показатели свертывающей активности крови и фибринолиза. Ку-рантил, обеспечивая достаточный дезагрегантный эффект, не усиливает геморрагических проявлений при этом заболевании.

7. Использование тиклида в среднетерапевтических дозах и в дозах, в два раза ниже средних для лечения больных ГВ сопровождается резким снижением агрегационной функции тромбоцитов и появлением геморрагического синдрома, что ограничивает его применение при микротромбоваскулите.

8. Трентал в средних терапевтических дозах у больных ГВ не оказывает достаточного дезагрегантного эффекта, в то время как у больных микротромбоваскулитом на фоне ГМД применение трен-тала и доз курантила, в два раза меньших среднетерапевтических, является оптимальным в базисной антитромботической терапии.

9. У больных с рецидивирующим течением ГВ патогенетически обосновано применение препаратов никотиновой кислоты, стимулирующих фибринолитическую активность.

10. Плазмаферез является эффективным способом коррекции нарушений системы гемостаза, сокращает продолжительность абдоминального синдрома, но не оказывает существенного влияния на выраженность почечных проявлений при ГВ у детей.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью прогнозирования характера течения, предупреждения возможных осложнений и рецидивов у больных ГВ необходимо выявлять сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта, очаги хронической бактериальной инфекции, глистные инвазии и паразитарные инфекции, пищевую аллергию, ранние и поз-

дние фетопатии и резидуальные явления натальных кранио-спинальных травм.

2. Для повышения эффективности патогенетической терапии необходимо целенаправлено выявлять и ликвидировать источники поддержания иммунокомплексного процесса.

3. Для выявления нарушений системы гемостаза и контроля за эффективностью терапии при микротромбоваскулите необходимо комплексное исследование сосудисто-тромбоцитарного, коагуляци-онного звеньев гемостаза и фибринолиза.

4. При снижении фибринолитической активности крови у больных ГВ необходимо назначать активаторы фибринолиза (препараты никотиновой кислоты) и мембраностабилизаторы (эссен-цеале, аекол, аевит).

5. Больным с высокой активностью воспалительного процесса необходимо применять глюкокортикоиды (1-2 мг/кг/сут в течение 5 дней, с одномоментной их отменой) наряду с антикоагулянтами и дезагрегантами.

6. При снижении активности антитромбина III и плазминоге-на показаны трансфузии свежезамороженной плазмы (5-! О мл/кг).

7. Для повышения эффективности лечения больных ГВ базисную антитромботическую терапию необходимо сочетать с плазма-фергзом. Показанием к плазмаферезу является высокая активность воспалительного процесса, рецидивирующее течение заболевания, повышение концентрации ЦИК и криоглобулинов в крови.

8. Оптимальным сочетанием основных компонентов базисной антитромботической терапии при ГВ у детей является сочетание фраксипарина с курантилом (4 мг/кг/сутки).

9. У больных микротромбоваскулитом на фоне ГМД сочетание фраксипарина с тренталом в средних терапевтических дозах или курантилом (1-2 мг/кг/сутки) является оптимальным в базисной антитромботической терапии.

10. Для предупреждения геморрагических осложнений у больных микротромбоваскулитом на фоне ГМД необходимо использовать, наряду с базисной антитромботической терапией, ангиопро-

текторы (дицинон) и мембраностабилизаторы (эссенциале, аекол, аевит) весь период лечения ГВ.

11. Применение энтеросорбентов и лечебных кисломолочных продуктов является важным для уменьшения токсинемии и коррекции нарушенного баланса кишечной микрофлоры при микротром-боваскулите у детей.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Комплексный лабораторный контроль эа антикоагулянтной и фибринолитической терапией // Проблемы биотехнологии иммунологических к гемогрансфуэионных препаратов: Тез. конф. — JI., 1989. — С. 224226. (соавт. Р.Э. Такташев, A.B. Суворова, В.Э. Миллер)

2. Метод определения гепарина в плазме крови по его антитромби-новой активности //.Набор, дело. — 1990. — Kg 12. — С. 59-61. (соавт. Р.Э. Такташев, A.B. Суворова, В.Э. Миллер)

3. Диагностическое значение энзимурии при поражении почек у детей с болезнью Шенлейн-Геноха // Материалы IV ежегодного Санкт-Петербургского нефрологического семинара (25-28 июня 1996 г.). — СПб., ТНА, 1996. — С. 168-169. (соавт. A.B. Суворова, Г.И. Выходцева, П.Н. Трубников, E.H. Звягинцев)

4. Диагностические критерии реактивного панкреатита при геморрагическом васкулите у детей // Клиническая лабор. диагностика - состояние и перспективы (4-7 июня 1996 г.): Тез. конф. — СПб., 1996. — С. 171-172. (соавт. А.В.Суворова, Е.В.Селиванов, A.M. Вайгель,

B.Э. Миллер)

5. О проблемах гематурии у детей // I Конгресс педиатров-нефрологов России (17-19 сентября 1996 г.): Тез. докл. — СПб., 1996. —

C. 123-124. (соавт. П.Н. Трубников, A.B. Суворова, Л.И. Затеева)

6. Прогностические критерии поражения почек при геморрагическом васкулите у детей // I Конгресс педиатров-нефрологов России (17-19 сентября 1996 г.): Тез. докл. — СПб., 1996. — С. 124-125. (соавт. A.B. Федоров, A.B. Суворова, Л.И. Затеева)

7. Гельминтозы как фактор риска в развитии иммунокомплексного васкулита // V Международная научно-практическая конференция (22-24 октября 1996 г.): Тез. докл. — Ижевск, 1996. — С. 176-177. (соавт. A.B. Суворова, О.Ю. Веселовская).

8. Влияние курантила на состояние агрегационной функции тромбоцитов у больных геморрагическим васкулитом Н Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ (к 30-летию факультета). — Барнаул, 1996. — С. 97-98. (соавт. П.Н.Трубников, A.B. Суворова, В.Э. Миллер, Т.Х. Иванова).

9. Особенности течения и лечения геморрагического васкулита у детей // Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ (к 30-летию факультета). — Барнаул, 1996. — С. 150-152. (соавт. A.B. Федоров, A.B. Суворова, Л.Г. Федорова, T.JI. Ненашева)

10. Патогенетические аспекты поражения почек при геморрагическом заскулите у детей // Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ (к 30-летию факультета). — Барнаул, 1996. — С. 94-97. (соавт. A.B. Суворова, A.B. Федоров, Т.Л. Ненашева)

11. Особенности абдоминального синдрома при геморрагическом заскулите у детей /7 Научные труды сотрудников педиатрического факультета АГМУ (к 30-летию факультета). — Барнаул, 1996. — С. 98-100. (соавт. A.B. Федоров, A.B. Суворова, Ю.И. Шишкунов)

12. Коррекция системы гемостаза при геморрагическом заскулите у детей ,'/ ФУВ — практическому здравоохранению: Тез. конф. — Барнаул, 1996. — С. 55-60. (соавт. A.B. Федоров, A.B. Суворова, Т.Л. Ненашева)

13. Опыт использования флюориметра ЭКО-ОЗ для определения содержания серотонина в тромбоцитах у детей // Вопросы теоретической и прикладной морфологии. — Барнаул, 1997. — С. 82-83. (соавт. П.Н. Трубников, В.П. Чиликин, A.B. Суворова)

14. К вопросу о диагностике гематурии // Актуальные вопросы хирургии. — Барнаул, 1997. — С. 294-296. (соавт. A.B. Суворова, П.Н. Трубкикоз)

15. Особенности течения абдоминального синдрома при васкулите Шенлейна-Геноха у детей на фоне перинатального поражения ЦНС // Актуальные вопросы хирургии. — Барнаул 1997. — С. 314—315. (соавт. A.B. Суворова)

16. Диагностическое значение показателей обмена кальция при геморрагическом заскулите у детей //1 Северо-Западная научно-практическая конференция педиатров и детских хирургов (31 мая - 4 июня 1997 г.): Тез. докл. - СПб., 1997. — С. 114. (соавт. A.B. Федоров, А.В.Суворова, П.й. Трубников)

17. Возможности контролируемой дезагрегантной терапии при геморрагическом васкулите у детей // Национальные дни лабор. медицины России (3-6 июня 1997 г.): Тез. докл. — Москва. — Клин, лабор. диагностика. — 1997. — №6. — С. 14. (соавт. П.НгТрубников, A.B. Суворова)

18. Определение серотонина и кальция в тромбоцитах в мониторинге дезагрегантной терапии при микротромбоваскулитах // Национальные дни лабор. медицины России (3-6 июня 1997 г.): Тез. докл. — Москва. — Клин, лабор. диагностика. — 1997. — №6. — С. 21. (соавт. П.Н.Трубников,

A.B. Суворова, В.И. Зайцев)

19. Особенности поражения почек при геморрагическом васкулите у детей на фоне дизметаболической нефропатки // Материалы V ежегодного Санкт-Петербургского нефрологичесхого семинара (16-20 июня 1997 г.). — СПб., ТНА, 1997. — С. 155. (соавт. A.B. Суворова, П.Н.Трубников, Н.В. Шахова)

20. Опыт применения мембраностабилизаторов в комплексном лечении тубуло-интерстициального поражения почек при геморрагическом васкулите у детей // Материалы V ежегодного Санкт-Петербургского неф-рологического семинара (16-20 июня 1997 г.). — СПб., ТНА, 1997. — С. 153-154. (соавт. A.B. Суворова, E.H. Звягинцев, В.Э. Миллер)

21. Кисломолочные смеси в комплексной терапии при геморрагическом васкулите у детей//Актуальные проблемы дизбактериозов: Тез. конф. — Барнаул, 1997. — С. 17-18. (соавт. А.В.Федоров, Н.И. Волоскова,

B.И. Зайцев, A.B. Суворова)

22. Роль нарушений системы гемостаза в патогенезе геморрагического васкулита у детей и возможности медикаментозной коррекции // Методические рекомендации. — Барнаул, 1997. — 20 с.

23. Морфологические особенности поджелудочной железы при геморрагическом васкулите с абдоминальным синдромом у детей // Вопросы теоретической и прикладной медицины. — Барнаул, 1997 — С. 156-157. (соавт. A.B. Суворова, A.M. Вайгель)

24. Новые лабораторные методы в диагностике поражения почек при геморрагическом васкулите у детей // Клин, лабор. диагностика. — 1997. — №.6. — С. 33. (соавт. A.B. Суворова)

25. О функциональной взаимосвязи фибринолитической и иммунной систем при микротромбоваскулите у детей // Актуальные вопросы клинической иммунологии и аллергологии. — Барнаул, 1998. — С. 227-228. (соавт. A.B. Федоров, A.B. Суворова, В.И. Зайцев, Н.В. Шахова, Н.И. Во-лоскова)

26. Особенности фибринолитического и коагуляпионного статуса у больных с почечной формой болезни Шенлейна-Геноха на фоне дисплазии соединительной ткани II Материалы VI ежегодного нефрологического семинара (23-26 июня 1998 г). — СПб., ТНА, 1998. — С. 116-117. (соавт. Н.В. Шахова, П.Н. Трубников)

27. Влияние перинатального поражения ЦНС на течение абдоминального синдрома при болезни Шенлейна-Геноха у детей // VI Русско-Японский медицинский симпозиум (24-25 августа 1998г): Тез. докл. — Хабаровск, 1998, —С. 113. (соавт. Н.В. Шахова)

28. Обмен серотонина в тромбоцитах у детей с болезнью Шенлейна-Геноха // VI Русско-японскии медицинским симпозиум (24—25 августа 1998 г.): Тез. докл. — Хабаровск. — 1998. — С. 219. (соавт. П.Н. Трубников A.B. Федоров, В.И. Зайцев)

29. Возрастная эволюция клинических проявлений первичных соединительнотканных синдромов II Всероссийская научно-практическая конференция «Наследственные заболевания скелета» (7-9 октября 1998 г.): Тез. конф. — М-, 1998. — С. 63-65. (соавт. A.B. Суворова, A.M. Никонов, Н.В. Шахова, В.Н. Сероклинов, A.A. Шипилов)

30. Проблемы кровоточивости у детей с гемато-мезенхимальными дисплазиями И Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Тез. конф. — М., 1998. — С. 259. (соавт. Н.В. Шахова, A.B. Суворова, П.Н. Трубников)

31. Структурные компоненты фибринолитической системы при иМ-мунокомплексном поражении почек у детей с болезнью Шенлейна-Геноха II Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: Тез. конф. — М., 1998. — С. 259-260. (соавт. Н.В.Шахова, П.Н.Трубников, A.B. Суворова,)

32. Клинжо-лабораторные особенности при геморрагическом вас-кулите у детей с мезенхимально-диспластическим статусом II V Конгресс педиатров России (16-18 февраля 1999 г.): Тез. докл. — Москва. — 1999. — С. 533. (соавт. Н.В. Шахова, В.И. Зайцев, А.В. Суворова, В.Э. Миллер)'

33. Эффективность применения нефракционированного и низкомолекулярного гепаринов при микротромбоваскулите у детей II V Конгресса педиатров России (16-18 февраля 1999 г.): Тез. докл. — Москва. — 1999. — С. 193. (соавт. А.В. Федоров, А.П. Момот, Н.В. Шахова, В.И. Зайцев, Н.И. Волоскова, Л.С. Русакова, А.А. Румянцев)

34. Problems of haemostasis and regeneration by operating children with disorders of connective tissue // International Journal on in Immunoreahabilitation. — 1998, July. — № 8. — P. 73. — Abst. 235. (With Suvorova A.V., Osipov A.A., Trubnicov P.N.)

ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Приоритетная справка JV° 98112436, 1998. Россия I Способ определения фибринолитической активности мочи. (Соавт. А.В. Суворова, Н.В. Шахова)

2. Приоритетная справка № 99101421, 1999. Россия / Способ профилактики грубого рубцевания. (Соавт. А.А. Осипов, В.М. Гордеев, А.В. Суворова)