Автореферат и диссертация по медицине (14.01.03) на тему:Состояние слуха у детей больных муковисцидозом

005012946 На правах рукописи

Бариляк Виктория Валерьевна

СОСТОЯНИЕ СЛУХА У ДЕТЕЙ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.01.03 - Болезни уха, горла и носа

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 9 ид? т

Москва-2012

005012946

Диссертационная работа выполнена в ФГБУН «Российский научно-практический центр аудиологии и слухопротезирования Федерального медико-биологического агентства».

Научный руководитель: доктор медицинских наук

Милешина Нейля Адсльшиновна

Официальные оппоненты: Панкова Вера Борисовна

доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделом клинических исследований и профессиональной патологии ФГУП «Всероссийский научно-исследовательский институт железнодорожной гигиены» Роспотребнадзора

Карпова Елена Петровна

доктор медицинских наук, профессор заведующая кафедрой детской оториноларингологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвтия России

Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России.

Защита состоится /I ¿У 2012 в 14.00 часов на заседании ^Диссертационного Совета Д 850.003.01 при ГБУЗ «Московский научно-практический центр оториноларингологии» Департамента Здравоохранения города Москвы. По адресу: 117152, Москва, Загородное ш., д.18а, стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБУЗ «Московский научно-практический Центр оториноларингологии» Департамента здравоохранения города Москвы. ^

Автореферат разослан 2012 года.

Ученый секретарь //

Диссертационного Совета, /

кандидат медицинских наук // /,' Ю.В.Лучшева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В настоящее время в Российской Федерации насчитывается более 12 миллионов человек с нарушениями слуха, в том числе около 1,3 миллиона детей и подростков. Согласно прогнозам ВОЗ к 2020 году в мире ожидается увеличение численности населения с социально значимыми дефектами слуха более чем на 30%.

Тугоухость у ребёнка приводит к нарушению речевого развития, отклонениям в формировании интеллекта и личности в целом, отражается на психосоматическом состоянии. Недооценка степени снижения слуха у детей приводит к проблемам обучения, затрудняет социальную адаптацию. Нередко родители обращают внимание на нарушение слуха только тогда, когда имеются выраженные проявления заболевания.

Своевременная диагностика тугоухости приобретает особое значение для детей с врождённой хронической патологией, поражающей различные органы и системы, когда ребёнок уже является инвалидом и имеет ограничения в жизнедеятельности. К категории таких заболеваний относится муковисцидоз (MB) - наиболее распространённое аутосомно-рецессивное летальное наследственное заболевание.

По данным Медико-генетического научного центра РАМН частота MB в России достигает 1:10 ООО - 1:12 ООО новорожденных, а в ряде регионов 1:4500. Среди европейцев примерно 1 ребёнок из 3000 новорожденных - болен MB. Тридцать лет назад больные MB умирали в возрасте до 10 лет. Основной причиной снижения продолжительности жизни являлось нарушение функции лёгких вследствие хронических бактериальных инфекций, вызванных оппортунистическими микроорганизмами. Доминирующую роль играет Pseudomonas aeruginosa. В последние годы продолжительность жизни больных MB в России увеличилась до 16-28 лет, за рубежом до 38-40 лет. По данным

.Шос^е (2007), для детей рождённых в 2000 году в Англии, средняя ожидаемая продолжительность жизни больных МВ превысит 50 лет.

При МВ нарушается мукоцилиарный клиренс верхних дыхательных путей, возникает мукостаз и развивается хроническое бактериальное воспаление. Исходя из основных патогенетических механизмов заболевания, можно ожидать, что в эпителии слизистой оболочки среднего уха и слуховой трубы, также возникает цилиарная дискинезия и гипертрофия слизистых желёз с образованием вязкого секрета, что должно приводить к частым заболеваниям среднего уха и, как следствие - нарушению слуха.

Хроническое течение МВ предполагает, в силу чувствительности микрофлоры, длительное и пожизненное лечение антибиотиками аминогликозидного ряда, в связи с чем, пациенты с МВ составляют популяцию с высоким риском развития ототоксических побочных эффектов.

По результатам исследования Марковой Т.Г.(2006 год) в половине случаев тугоухости/глухоты (47,3%), при которых, согласно данным анамнеза, патология слуха связывалась с использованием аминогликозидов и других лекарственных средств, на самом деле были выявлены патологические мутации в гене коннексин 26.

До 17% пациентов с несиндромальной тугоухостью являются носителями мутация А15550. Среди детей с врожденной тугоухостью мутация А1555С встречается с частотой 2%. Э РН§ог (2009 год) с группой исследователей указывают, что частота мутации А1555в у пациентов получающих терапию аминогликозидами может достигать 1:1500.

Сведения о состоянии слуха и частоте встречаемости тугоухости среди детей больных МВ в отечественной литературе практически отсутствуют. Европейский консенсусный комитет по антибиотикотерапии при МВ указывает на отсутствие скрининга нарушений слуха у пациентов.

Специализированная помощь в центрах МВ призвана повышать показатели выживаемости и улучшать качество жизни больных, поэтому

необходимо предусматривать клиническую оценку и выявление осложнений болезни при активном участии врачей других специальностей.

Это определяет необходимость изучения состояния слуховой функции у больных МВ.

Цель исследования: повышение эффективности ранней диагностики и профилактики нарушений слуха у детей больных муковисцидозом.

Задачи исследования:

1. Выявить частоту и характер нарушений слуха у больных муковисцидозом.

2. Оценить состояние слуховой функции у пациентов с муковисцидозом в зависимости от генетического статуса и состава микрофлоры дыхательных путей.

3. Изучить влияние проводимой антибактериальной терапии антибиотиками аминогликозидного ряда на слуховую функцию у детей больных муковисцидозом.

4. Определить значимость глюкокортикоидной терапии в предупреждении развития тугоухости у больных муковисцидозом.

5. Разработать рекомендации по ранней диагностике и профилактике нарушений слуховой функции больных муковисцидозом.

Научная новизна: впервые в отечественной оториноларингологии на большом материале (110 больных) изучены особенности слуховой функции у детей с муковисцидозом. Впервые проанализированы причины тугоухости среди детей, больных муковисцидозом, в возрастном аспекте, особенности поражения слуха в зависимости от генетического профиля больных муковисцидозом, состава микрофлоры дыхательных путей пациентов. Впервые было изучено влияние системной и ингаляционной терапии антибиотиками аминогликозидного ряда на слуховую функцию у больных муковисцидозом, определена роль системной глюкокортикоидной терапии в предупреждении развития тугоухости у больных МВ.

Практическая значимость работы

Впервые разработаны практические рекомендации по ранней диагностике и профилактике нарушений слуховой функции детей больных муковисцидозом.

Обнаруженные нами особенности поражения слуховой функции у детей с муковисцидозом будут способствовать ранней диагностике и профилактике заболеваний среднего и внутреннего уха у больных муковисцидозом, что предотвратит снижение качества жизни пациентов с тяжелым врожденным заболеванием.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанная схема диагностики патологии слуха у больных муковисцидозом внедрена в клиническую практику

оториноларингологического отделения и отделения медицинской генетики ФГБУ РДКБ Минздравсоцразвития России, отделения муковисцидоза поликлиники консультативно-диагностического отделения муковисцидоза ГБУЗ г. Москвы ДГКБ № 13 им. Н.Ф. Филатова, научно-клинического отдела муковисцидоза ФГБУ «Медико-генетического научного центра» РАМН, консультативно-диагностической поликлиники ФГБУН «Российского научно-практического центра аудиологии и слухопротезирования ФМБА».

Результаты исследования включены в учебную программу ординаторов, аспирантов и слушателей кафедры сурдолгии ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России.

Апробация диссертации

Материалы диссертации доложены на IX Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых-2009» (Москва, 2009); III Всероссийской научно-практической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей» (Москва, 2010г.); XI международном симпозуме аудиологов (Краков, 2010г.); 3 Национальном конгрессе аудиологов «Современные проблемы физиологии и патологии слуха» (Суздаль, 2011г.).

Апробация кандидатской диссертации состоялась на Ученом Совете ФГБУН «Российского научно-практического центра аудиологии и слухопротезирования Федерального медико-биологического агенства» 15 февраля 2012г., протокол № 2.

Публикации материалов исследования

По материалам диссертации опубликовано 14 печатных работ, из них 2 -в центральной печати, и 1 учебно-методическое пособие.

Положения выносимые на защиту

1. У детей больных муковисцидозом нарушения слуховой функции встречаются, не чаще, чем у детей «здоровой» популяции. В большинстве случаев тугоухость у пациентов с муковисцидозом характерна для детей дошкольного периода.

2. У детей с муковисцидозом чаще встречается кондуктивная форма тугоухости, обусловленная дисфункцией слуховой трубы и экссудативным средним отитом, реже - смешанная или сенсоневральная формы снижения слуха. Только в случаях кондуктивной и смешанной форм тугоухости дыхательные пути пациентов колонизированы комбинациями патогенных микроорганизмов.

3. Детям с муковисцидозом и гипертрофией носоглоточной миндалины -в младшей возрастной группе и полипозным риносинуситом - в старшей возрастной группе показано аудиологическое обследование с целью диагностики дисфункции слуховой трубы и экссудативного среднего отита для предупреждения развития кондуктивной тугоухости.

4. Частота тугоухости при муковисцидозе зависит от типа генетической мутации и не связана с использованием системной и ингаляционной антибиотикотерапией аминогликозидами, и с глюкокортикоидной терапией.

Структура и объем диссертации

Материал диссертационной работы изложен на 106 страницах машинописного текста, проиллюстрирован 12 таблицами, 8 рисунками.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 181 источник, из них 67 -отечественных и 114 - иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Для достижения поставленной цели нами обследованы 110 больных MB и 110 здоровых детей. Основную группу составили 110 детей с MB в возрасте от 3 до 18 лет, из них мальчиков - 50 человек (45,5%), девочек - 60 человек (54,5%). Все пациенты были со смешанной (легочно-кишечной) формой MB среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Для проведения детализации анализа пациенты с MB были распределены по 3 возрастным группам в соответствии с классификацией Н.П. Гундобина: I возрастная группа - дети дошкольного периода от 3 до 6 лет, II возрастная группа включила детей младшего школьного периода от 7 до 11 лет, III возрастную группу составили дети старшего школьного периода от 12 до 18 лет. Контрольная группа включила 110 детей (52 мальчика, 58 девочек), посещавших детский сад и школу, в возрасте от 3 до 18 лет, не страдающих MB. У обследованных детей основной и контрольной групп отсутствовали жалобы на снижение слуха.

Выборка пациентов была случайна и не зависела от возраста, пола, наличия или отсутствия жалоб со стороны JIOP-органов. Сравнительный анализ групп показал достоверность и однородность исследуемых (р < 0,05).

Достоверной разницы с превалированием пола в обеих группах нами не выявлено (р>0,05).

Обследование пациентов основной и контрольной групп состояло из сбора анамнеза, выявления жалоб пациента и родителей, клинического осмотра JIOP-органов, регистрации задержанной вызванной отоакустической эмиссии

(ЗВОАЭ). Пациентам с незарегистрированной ЗВОАЭ было выполнено расширенное аудиологическое исследование для определения степени и формы тугоухости, а также для исключения ретрокохлеарной патологии, включавшее: акустическую импедансометрию, тональную пороговую аудиометрию, игровую аудиометрию, камертональные пробы. Детям младше 5 лет слуховые пороги устанавливали по данным регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП).

Автоматизированную регистрацию ЗВОАЭ проводили с помощью скринингового портативного прибора «AccuScreen-TDA», GN Otometrics A/S (Дания) (регистрационное удостоверение ФС №2005/866). Электроакустический зонд с миниатюрным телефоном и высокочувствительным микрофоном (акустический зонд, на который надевался ушной вкладыш) герметически вводили в наружный слуховой проход ребенка.

Акустическую импедансометрию выполняли на импедансометре Interacoustics AZ-26 (Дания) с зондирующим тоном 226 Гц интенсивностью 85 дБ УЗД (уровня звукового давления). Тимпанометрию проводили при изменении давления в наружном слуховом проходе в диапазоне от +200 до -400 даПа. При оценке тимпанограмм использовали классификацию J. Jerger (1970) -тимпанограммы типа: "А", "В", "С", "Ad" и "As". Одновременно осуществляли рефлексометрию, оценивался порог акустического рефлекса при ипси - и контралатеральной стимуляции.

Тональнаую пороговую аудиометрию и игровую аудиометрию проводили на аудиометре АД-226 (регистрационное удостоверение МЗ РФ № 98/311, производство Interacustics, Дания). Слуховую функцию исследовали в звукоизоляционной камере, где уровень шума не превышал 35 дБ. Тональную пороговую аудиометрию выполняли в диапазоне 125 -8000 Гц по воздушному звукопроведению и 250-8000 Гц - по костному. Камертональные пробы Ринне и Федеричи проводили детям старше 5 лет для дифференциальной диагностики кондуктивной и сенсоневральной тугоухости.

Обработку полученных данных проводили в соответствии с международной классификацией степеней тугоухости: I степень - порог слышимости - 26-40 дБ, II степень - 41-55 дБ, III степень - 56-70 дБ, IV степень -71-90 дБ и выше 90 дБ - глухота. Степень тугоухости определяли согласно рекомендациям, изложенным в учебном пособии «Клиническая аудиология, 1996» [Таварткиладзе Г.А., Гвелесиани Т.Г.].

Слуховые пороги у детей младше 5 лет устанавливали по данным регистрации коротколатентных слуховых вызванных потенциалов (КСВП). Был использован клинический усреднитель SPRINT, укомплектованный системой Nystar Plus (регистрационное удостоверение МЗ РФ № 96/298, производство Nicolet, США). По величине латентного пика V волны определялась пороговая интенсивность.

Статистический анализ

Анализ данных выполняли с помощью компьютерной программы «BIOSTATISTICA» при использовании пособия «Медико-биологическая статистика» Стентона Гланца. При недостаточном объёме выборки использовали двусторонний точный критерий Фишера. Для оценки статистической значимости изменений использовался парный критерий Стьюдента, критерий у?, критерий Манна-Уитни. Пороговый уровень статистической значимости был выбран 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно полученным данным, снижение слуха у детей с MB нами диагностировано в 13,6% случаев (15 детей), в контрольной группе - в 9,1% наблюдений (10 детей), однако, достоверных статистических различий не выявлено (р > 0,05).

Полученные результаты свидетельствуют о том, что в основной и контрольной группах исследования снижение слуха было выше у детей дошкольного возраста (9,1% и 6,4%, соответственно), чем в группах младшего (1,8% и 0,9%, соответственно) и старшего (2,7% и 1,8%, соответственно)

школьного возрастов. Однако, достоверность различия сравниваемых случаев тугоухости между I и II, I и Ш, а также между II и III возрастными группами исследования оказалась статистически незначимой (р > 0,05).

У детей основной группы, в возрасте от 3 до 6 лет, снижение слуха встречалось чаще - у 10 человек (9,1%), чем у детей контрольной группы того же возраста - у 7 человек (6,4%), однако, различие статистически недостоверно (р > 0,05). В возрасте от 7 до 11 лет снижение слуха также встречалось чаще у детей основной группы - у 2 человек (1,8%), в отличие от детей этого же возраста контрольной группы у 1 ребенка (0,9%), но различие - статистически незначимо (р > 0,05). В возрастной группе от 12 до 18 лет тугоухость встречалась чаще в основной группе - у 3 детей (2,7%) в сравнении с детьми того же возраста контрольной группы - у 2 человек (1,8%), однако, различие по частоте случаев статистически незначимо (р > 0,05). При сравнительном анализе случаев снижения слуха во II и III возрастных группах обеих групп исследования отмечено, что тугоухость встречается чаще в возрастной группе от 12 до 18 лет, но степень различия недостоверна (р > 0,05).

Анализ форм тугоухости у больных МВ показал, что превалировало снижение слуха по кондуктивному типу - у 10 пациентов. Сенсоневральный тип тугоухости диагностирован - у 1 ребенка, смешанный - у 3 детей. Снижение слуха по воздушному и костному звукопроведению, с порогами слуха свыше 25 дБ на 4000, 6000 и 8000 Гц (при нормальных порогах слуха на речевых частотах), мы обнаружили у 1 ребенка. Данную высокочастотную сенсоневральную тугоухость мы отнесли в самостоятельную группу.

Рассматривая структуру снижения слуха в основной группе в возрастном аспекте, нужно отметить, что в возрасте от 3 до 6 лет тугоухость обнаружена у 10 детей из 40. Причем, преимущественно, по кондуктивному типу - у 9 пациентов из 10. У мальчика 3 лет диагностирована смешанная тугоухость.

Среди детей I возрастной группы с диагностированной двусторонней кондуктивной тугоухостью 6 человек были с клиническими признаками

дисфункции слуховой трубы и 3 - с экссудативным средним отитом. При дисфункции слуховой трубы отмечена тимпанограмма типа «С», наличие костно-воздушного интервала в 15 дБ по данным тональной аудиометрии при порогах слуха, не превышающих 20 дБ в речевом диапазоне частот (от 500 до 4000 Гц). При экссудативном среднем отите: тимпанограмма типа «В», наличие костно-воздушного интервала, превышающего 25 дБ (от 25 до 45 дБ) на речевых частотах. У всех пациентов с MB данной возрастной группы обнаружена гипертрофия носоглоточной миндалины II либо III степени.

В возрасте от 7 до 11 лет у 1 ребенка с MB, из 35, диагностирована двусторонняя кондуктивная тугоухость I степени и в 1 случае - двусторонняя смешанная тугоухость.

В группе детей от 12 до 18 лет больных MB из 35 пациентов у 3 детей обнаружено снижение слуха. Сенсоневральная тугоухость диагностирована у 1 ребенка, сенсоневральная высокочастотная тугоухость - у 1 ребенка, смешанная тугоухость - также у 1 ребенка с MB и синдромом Нунан.

Из 110 детей контрольной группы у 10 детей диагностировано снижение слуха. Кондуктивный тип тугоухости выявлен у 7 детей, смешанный тип - у 1 ребенка, сенсоневрапьный тип нарушения слуха выявлен у 1 ребенка, сенсоневральная высокочастотная тугоухость обнаружена у 1 ребенка.

Согласно полученным данным среди детей контрольной группы в возрасте от 3 до б лет тугоухость диагностирована у 7 детей из 43. У всех детей I возрастной группы снижение слуха было бинауральным и преимущественно по кондуктивному типу - у 6 человек: у 5 детей выявлены клинические признаки дисфункции слуховой трубы и у 1 пациентки -двусторонний экссудативный средний отит. У девочки 6 лет с рецидивом аденоидов и двусторонним экссудативным средним отитом обнаружена двусторонняя смешанная тугоухость.

В контрольной группе, в возрасте от 7 до 11 лет из 35 детей снижение слуха выявлено у 1 мальчика с гипертрофией нижних носовых раковин на

фоне медикаментозного ринита и дисфункцией слуховых труб.

В возрасте от 12 до 18 лет среди детей контрольной группы тугоухость диагностирована у 2 человек из 32: односторонняя посттравматическая сенсоневральная высокочастотная тугоухость в одном случае, в другом -двусторонняя сенсоневральная тугоухость I степени.

Анализируя частоту встречаемости форм тугоухости в основной и контрольной группах исследования необходимо отметить, что кондуктивная форма снижения слуха встретилась чаще, как в контрольной, так и в основной группах, по сравнению с другими формами тугоухости, но различие по группам является статистически не значимым (р>0,05).

Рассматривая частоту встречаемости кондуктивной формы тугоухости в возрастном аспекте, следует отметить, что в основной группе, в возрасте от 3 до 6 лет, указанная форма тугоухости встретилась у 9 больных МВ из 40, в 22,5% случаев. В контрольной группе - у 6 детей из 43, в 14% случаев, однако, различие в превалировании кондуктивной формы снижения слуха -статистически незначимо (р>0,05). -

Такая частота проявления кондуктивной формы тугоухости, в сравнении с другими формами, в возрасте от 3 до 6 лет в обеих группах исследования, вероятно, объясняется гипертрофией носоглоточной миндалины и ее воспалением, что влечет за собой нарушение функции слуховой трубы и/или воспаление среднего уха.

В возрасте от 7 до 11 лет кондуктивная форма снижения слуха встретилась в основной группе у 1 ребенка из 40, в 2,5% случаев, в контрольной группе у 1 ребенка из 43, в 2,3% случаев. Различие явилось статистически недостоверным (р>0,05).

В возрасте от 12 до 18 лет кондуктивная форма тугоухости в основной и контрольной группах исследования отсутствовала.

Проанализировав частоту встречаемости кондуктивной формы тугоухости в основной и контрольной группах исследования мы получили: на

долю указанной формы снижения слуха в основной группе пришлось 66% случаев (у 10 детей из 15 со сниженным слухом), в контрольной группе - 70 % случаев (у 7 детей из 10 со сниженным слухом). Достоверного различия мы не нашли (р>0,05).

Возможно, что в силу ряда особенностей, препятствующих гиперсекреции и мукостазу с заселением и размножением колоний бактерий в слизистой оболочке среднего уха у детей с MB, заболевание среднего уха и/ или, как следствие - кондуктивная тугоухость, встречаются не чаще, чем у детей контрольной группы, а именно:

- особенности в строении височной кости (больший объем пневматизации височных костей);

- морфологические особенности слизистой оболочки средного уха (меньше бокаловидных клеток на латеральной и медиальной стенках среднего уха);

- ежедневный прием ингапяционно и во внутрь муколитических и антибактериальных препаратов.

Рассматривая частоту встречаемости сенсоневральной формы тугоухости в обеих группах исследования, мы получили, что в основной группе частота встречаемости данной формы тугоухости составляет 7%, (у 1 ребенка из 15 со сниженным слухом), в контрольной группе - 10% (у 1 ребенка из 10 со сниженным слухом). Выявленные различия не являются статистически достоверными (р>0,05).

Сенсоневральная высокочастотная тугоухость была диагностирована только у детей III возрастной группы: в основной группе на ее долю пришлось 7% (у 1 ребенка из 15 со сниженным слухом), в контрольной группе - 10% (у 1 ребенка из 10 со сниженным слухом) без достоверной разницы (р>0,05).

Частота встречаемости смешанной формы тугоухости в основной группе составила 20% (у 3 детей из 15 со сниженным слухом), в контрольной - 10% (у 1 ребенка из 10 со сниженным слухом). Достоверного различия мы не получили (р>0,05).

Вероятно, что отсутствие достоверной разницы в пользу развития сенсоневральной, сенсоневральной высокочастотной и смешанной форм тугоухости в сравнении с кондуктивной формой в основной группе исследования, связано с особенностями терапии МВ. А, именно, антибактериальное лечение аминогликозидами сопровождается массивной инфузионной терапией, посредством которой, вероятно, поддерживается нормальная микроциркуляция в области улитки и отсутствует токсическое воздействие на внутренне ухо.

Для оценки зависимости тугоухости от генетического профиля и состава микрофлоры дыхательных путей у пациентов с МВ, мы наблюдали 35 детей с МВ: 15 детей, с МВ и выявленными нарушениями слуха в возрасте от 3 до 18 лет, составивших группу I, и 20 детей с МВ того же возраста, у которых отсутствовала тугоухость, составивших группу II.

Анализ генетического профиля МВ у наблюдаемых нами пациентов показал, что из 35 детей генетическая мутация МВ была выявлена у 25 человек (хотя бы одна либо обе мутации в гене МВ были идентифицированы): 10 человек группы I и 15 детей группы II. У 10 детей с МВ из 35 не было обнаружено ни одной мутации в гене МВ (в настоящее время, в России, возможно определение 75% МВ аллелей у больных МВ). Сравнительный анализ в обеих группах исследования показал отсутствие взаимосвязи между редкими мутациями и тугоухостью (р>0,05).

Также мы определили, что наиболее часто встречающейся мутацией у детей с МВ обеих групп исследования является Р508(1е1 в гомозиготном состоянии. Причем, у детей группы I эта мутация встречается достоверно чаще - в 66,7% случаев, чем у детей группы II - 30% наблюдений (р<0,05).

Таким образом, существует взаимосвязь между частотой тугоухости и генетическим профилем пациента, а именно, у детей с МВ и нарушениями слуха мутация Р508<1е1 в гомозиготном состоянии встречается чаще, в отличие от больных МВ без нарушения слуха.

Анализируя спектр бактериальных патогенов, заселяющих дыхательные пути 15 пациентов с MB и тугоухостью из группы I и 20 детей из группы II, мы определили, что достоверные различия в превалировании этиологически значимых в воспалительном процессе возбудителей отсутствуют. В группе I, такие микроорганизмы, как Pseudomonas aeruginosa (немукоидный штамм), Pseudomonas aeruginosa (мукоидный штамм), Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia встретились не чаще, чем в группе II (р >0,05).

Однако, следует отметить, что в посеве отделяемого из дыхательных путей 35 детей с MB смешанная флора (комбинация 2-х и более патогенных микроорганизмов) встретилась в группе I в 80% случаев (у 12 пациентов из 15), в группе II - в 45% случаев (у 9 пациентов из 20). Сравнительный анализ показал высокую достоверность различия (р<0,05).

Оценивая состав микрофлоры в группе I, применительно к каждой форме тугоухости, мы получили, что у всех детей с диагностированной кондуктивной формой тугоухости (у 10 человек) в отделяемом из дыхательных путей высеивалась только комбинация микроорганизмов, а именно: Staphylococcus aureus вместе с Pseudomonas aeruginosa мукоидными и/или немукодными штаммами либо Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, а также сочетание Staphilococcus aureus и Pseudomonas aeruginosa с редко высеваемыми возбудителями Stenotrophomonas maltopholia, Acinetobacter, Achromobacter xyloxydans.

У пациентов с сенсоневральной тугоухостью (у 1 ребенка) и сенсоневральной высокочастотной тугоухостью (у 1 ребенка) в посеве мокроты присутствовало только по 1 возбудителю: мукоидный штамм Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia, соответственно.

У пациентов со смешанной формой тугоухости (у 3 детей) в отделяемом из дыхательных путей присутствовала только смешанная патогенная флора. Причем, у 2 детей были обнаружены комбинации микробов, редко высеваемых из отделяемого дыхательных путей детей с MB.

Таким образом, анализ микробного пейзажа пациентов с MB, свидетельствует о том, что у детей с выявленной тугоухостью дыхательные пути подвержены большей обсемененности комбинациями патогенных микроорганизмов. В сочетания этих комбинаций включены чаще всего Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Причем только в случаях кондуктивной и смешанной форм снижения слуха у пациентов в отделяемом из дыхательных путей мы обнаружили присутствие смешанной патогенной микрофлоры.

Для того, чтобы оценить влияние препаратов группы аминогликозидов при их системном введении на состояние слуховой функции детей с MB, мы провели аудиологическое обследование 12 пациентов (4 девочки и 8 мальчиков) в 2003 году в возрасте от 13 до 15 лет и через 8 лет, в 2010 году, в возрасте от 20 до 22 лет. Все дети были с диагнозом: муковисцидоз, смешанная форма, тяжелое течение, хронический гнойный обструктивный бронхит, хроническая синегнойная инфекция.

На протяжении 8 лет наблюдаемые нами пациенты находились на ежедневной базисной терапии, которая включала: пероральнай прием -панкреатических ферментов (Креон), муколитиков (ацетилцистеин, амброксола гидрохлорида), урсодезоксихолевой кислоты, жирорастворимых витаминов А, Д, Е и К; ингаляции с Дорназа-апьфа (Пульмозим) однократно в день, ингаляции с антибиотиками группы аминогликозидов (гентамицин, тобрамицин) 2 раза в день. Часть больных получала преднизолон -альтернирующим курсом (через сутки) с панангином и кальцием Д 3, симптоматическую терапию.

Помимо перечисленных препаратов при ОРВИ и/или обострении бронхолегочного процесса пациентам назначали курс антибактериальной терапии: внутривенно с использованием комбинации антибиотиков (с учетом полученной чувствительности), но не менее двух препаратов аминогликозидный антибиотик с рекомендуемыми суточными дозами:

амикацин - 15 мг/кг, гентамицин, тобрамицин, бруламицин, либо небцин - 1020 мг/кг, также препарат из группы цефалоспоринов: цефтазидим 150-200 мг/кг/сутки, либо цефепим - 150 мг/кг/сутки, или из группы фторхинолонов -ципрофлоксацин - 15 мг/кг. Каждые 3 месяца все пациенты были госпитализированы в отделение медицинской генетики Российской детской клинической больницы, для проведения планового контрольного обследования и внутривенного курса антибиотикотерапии сроком на 2-3 недели.

В 2003 году у исследуемых нами пациентов снижение слуха было выявлено в 16,7% случаев (у 2 детей из 12), у девочки 14 лет и мальчика 13 лет. В 2010 году тугоухость была диагностирована в 25% случаев (у 3 пациентов из 12), тех же двоих пациентов с выявленной ранее тугоухостью в 2003 году, а также еще у 1 пациента 20 лет.

У 14-летней девочки диагностирована правосторонняя смешанная тугоухость III степени, правосторонний экссудативный средний отит. На аудиограмме пороги воздушного звукопроведения повышены до 50-60 дБ, пороги костного звукопроведения в диапазоне частот от 4000 до 8000 Гц - до 25 дБ. Тимпанограмма типа «В». На аудиограмме, проведенной спустя 8 лет, обнаружена правосторонняя сенсоневральная тугоухость II степени, пороги воздушного и костного звукопроведения на уровне 45 дБ в диапазоне речевых частот, Тимпанограмма типа «А».

У мальчика 13 лет выявлена двусторонняя кондуктивная тугоухость I степени. На аудиограмме - пороги звукопроведения по воздуху на уровне 25 дБ в диапазоне частот от 4000 до 8000 Гц. Тимпанограмма типа «С». При повторном аудиологическом обследовании в 2010 году, мы получили двустороннюю сенсоневральную тугоухость. На аудиограмме повышены пороги по воздушной и костной проводимости в высокочастотном диапазоне (на 6000 и 8000 Гц) до 25-30дБ. Тимпанограмма типа «А».

У пациента 20 лет, с диагностированным нормальным слухом в 2003 году, при аудиологическом обследовании проведенном в 2010 году, выявлена

правосторонняя сенсоневральная высокочастотная тугоухость. На аудиограмме - пороги слуха по воздуху в пределах нормы, повышение порогов костной проводимости на 6000 и 8000 Гц до 25 - 30 дБ. Тимпанограмма типа «А».

Сравнительный анализ случаев нарушения слуха у пациентов с MB с хронической синегнойной инфекцией, постоянно находящихся на системной терапии препаратами группы аминогликозидов показал, что за 8-летний срок течения болезни (в период с 2003 года по 2010 год) у 12 пациентов новый случай тугоухости был диагностирован только у 1 пациента. Достоверной разницы в превалировании случаев тугоухости у пациентов в одной группе исследования, спустя 8 лет, мы не получили (р>0,05).

Таким образом, полученные нами результаты исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с MB с хронической синегнойной инфекцией, при лечении которой регулярно (каждые 3 месяца в году, а иногда и чаще), в течении многих лет повторяются внутривенные курсы антибиотиков группы аминогликозидов, изменения со стороны слухового анализатора развиваются редко. Вероятно, здесь играет роль инфузионное введение антибиотика, при котором поддерживается нормальная микроциркуляция в области улитки и препарат не накапливается в той концентрации, когда, если бы его вводили внутримышечно. Помимо этого, пациенты с MB постоянно (на протяжении всей жизни) принимают антиоксидантные препараты, такие, как витамин Е, ацетилцистеин, амброксола гидрохлорид.

Для изучения влияния ингаляционных препаратов группы аминогликозидов на состояние слухового анализатора у детей с MB, мы провели аудиологическое исследование 12 пациентов с MB с хронической синегнойной инфекцией. В группу исследования вошли 5 - девочек (41,7%) и 7 - мальчиков (58,3%) в возрасте от 6 до 18 лет. Наблюдаемые нами пациенты в течение 4 недель до периода исследования и на протяжении всего курса наблюдения не принимали системные антибактериальные препараты, обладающие бактерицидным действием в отношении к Pseudomonas aeruginosa

(в том числе антибиотики группы аминогликозидов), стероидные и нестероидные противовоспалительные препараты, ацетилцистеин и Дорназа-Альфа. У всех детей была сохранена нормальная функция почек (подтверждено лабораторно) и со слов детей, и их родителей, не было жалоб на снижение слуха. Все пациенты получали только ингаляционную терапию препаратом Брамитоб (раствор тобрамицина для аэрозольного введения) в дозе 300 мг, растворенной в 4 мл 0,9% физиологического раствора, дважды в день с промежутком 12 часов в течение 2 месяцев. Исследование слуха при этом проводили трижды: тимпанометрия и тональная пороговая аудиометрия в первый день приема Брамитоба и после каждого 4-х недельного курса лечения.

В результате проведенного аудиологического исследования в первый день лечения мы выявили нарушения слуха у 3 (25%) детей из 12. В 2 случаях диагностирована кондуктивная тугоухость I степени, обусловленная дисфункцией слуховых труб (у девочки 6 лет с гипертрофией аденоидов, аденоидитом и мальчика 14 лет с искривлением носовой перегородки и острым ринитом). В 1 наблюдении - обнаружили одностороннюю смешанную тугоухость II степени у пациента 18 лет с обострением хронического полипозного риносинусита.

При повторном аудиологическом исследовании, через 4 недели, мы определили изменения слуха у 2 (16,7%) детей (соответственно 1 случай кондуктивной тугоухости, у мальчика 14 лет и 1 - смешанной тугоухости у пациента 18 лет). Нарушение слуха у этих же пациентов сохранилось и через 8 недель, однако, пороги воздушного звукопроведения понизились. Новых случаев тугоухости зарегистрировано не было.

Проведя сравнительный анализ случаев тугоухости, диагностированных в первый день лечения, на 4 и 8 неделях приема ингаляционной формы тобрамицина - Брамитоб, в группе пациентов с МВ с хронической синегнойной инфекцией, мы не получили статистически достоверных результатов (р>0,05).

Таким образом, ингаляции тобрамицином, при его двукратном приеме в сутки в дозировке 300 мг на протяжении двух месяцев, не вызывают снижение слуха у пациентов с MB с хронической синегнойной инфекцией.

Учитывая результаты проведенного исследования можно предположить, что ингаляционные формы аминогликозидов оказывают положительное влияние на течение тугоухости в случаях кондуктивной и смешанной форм снижения слуха. Вероятно, что чувствительный к Pseudomonas aeruginosa антибиотик препятствует развитию местных воспалительных явлений в области ЛОР-органов, а 0,9% физиологический раствор, в котором растворяется действующий препарат, оказывает муколитический эффект, способствуя улучшению мукоцилиарного клиренса слизистой оболочки носоглотки и слуховой трубы. Влияния же тобрамицина на звуковоспринимающий аппарат слухового анализатора (на улитку и ретрокохлеарные отделы) за- время исследования, мы не обнаружили.

Блокада воспалительного процесса глюкокортикоидами возникает независимо от приложения к бактериальному, вирусному, иммунопатологическому, химическому, физическому или ишемическо-гипоксическому фактору. Поэтому существует рациональное основание для универсального применения глюкокортикоидов при лечении различных кохлеовестибулярных заболеваний независимо от специфического патологического механизма.

Особенности патогенеза MB, указывают на то, что признаки воспаления в органах дыхания, в том числе и в JlOP-органах, опережают инфекционный процесс. Разрушения легочной ткани, вызванные чрезмерным иммунным ответом организма, требуют наряду с использованием антибактериальной терапии применение глюкокортикоидов. У детей с MB противовоспалительная стероидная терапия чаще представлена преднизолоном.

Для определения взаимосвязи между частотой тугоухости и системной глюкокортикоидной терапией, мы провели аудиологическое исследование 15

детям с МВ и выявленной тугоухостью из группу I и 20 детям с МВ без нарушений слуха из группы II, возраст пациентов составил от 3 до 18 лет.

В группе I, из 15 детей с МВ и тугоухостью преднизолон получали 8 детей (53,3%), из 20 детей группы II - 5 пациентов (25%). Доза препарата назначалась из расчета 1/мг/кг в сутки вместе с панангином и кальцием ДЗ -ежедневно, сроком на 2-3 недели - весь период обострения заболевания. Далее пациенты были переведены на альтернирующий курс приема препарата. А именно, всем пациентам преднизолон назначался в дозировке 0,5 мг/кг в сутки через день с дополнительным приемом препаратов калия и кальция.

При МВ альтернирующий курс преднизолона малыми дозами (0,3-0,5мг/кг в сутки) влияет на улучшение показателей функции внешнего дыхания. Проводимый в течение длительного времени, он не вызывает осложнений и побочных эффектов, таких, как остеопороз, синдром Кушинга, нарушение гормонального статуса.

Достоверных различий у детей с МВ и тугоухостью, находящихся на терапии преднизолоном, и пациентов с МВ без нарушений слуха, получающих данный препарат, в пользу развития тугоухости мы не обнаружили (р>0,05).

Таким образом, взаимосвязь между частотой встречаемости тугоухости и глюкокортикоидной терапией препаратом преднизолон у детей с МВ отсутствует.

ВЫВОДЫ

1. У детей больных муковисцидозом нарушения слуховой функции встречаются, не чаще (в 13,6% случаев), чем у детей «здоровой» популяции (в 9,1% случаев), причем тугоухость среди больных муковисцидозом в большинстве случаев встречается у детей дошкольного возраста (в 9,1% случаев).

2. Среди детей с муковисцидозом с диагностированной тугоухостью чаще встречается кондуктивная форма снижения слуха (в 66% случаев),

обусловленная дисфункцией слуховой трубы и экссудативным средним отитом, реже - смешанная (в 20% случаев), сенсоневральная (7% случаев) и сенсоневрапьная высокочастотная (7% случаев) формы тугоухости.

3. Частота тугоухости при муковисцидозе зависит от генотипа. Мутация F508del в гомозиготном состоянии встречается достоверно чаще у детей с муковисцидозом с нарушенным слухом - в 66,7% случаев, в отличие от группы детей с муковисцидозом без тугоухости - 30% наблюдений.

4. Дети с муковисцидозом и с кондуктивной и смешанной формами тугоухости подвержены большей обсемененности комбинациями патогенных микроорганизмов - в 80% случаев, в сравнении с группой детей с муковисцидозом с нормальным слухом - 45% наблюдений. В сочетания этих комбинаций включены чаще всего Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus.

5. На состояние слуховой функции больных муковисцидозом не влияют системная и ингаляционная терапия антибиотиками аминогликозидного ряда и глюкокортикоидная терапия.

Практические рекомендации

1. Дети больные муковисцидозом, не зависимо от состояния слуха, подлежат обязательному осмотру врачом-отоларингологом и сурдологом 4 раза в год, что позволит своевременно выявить нарушения слуховой функции, обусловленное в первую очередь дисфункцией слуховой трубы.

2. Следует уделять особое внимание состоянию слуха детей с муковисцидозом в возрасте от 3 до 6 лет, с мутацией F508del в гомозиготном состоянии и с наличием в посеве из отделяемого верхних дыхательных путей комбинированной патогенной флоры (особенно при сочетании Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus), в связи с чем показано своевременное скрининговое исследование слуха путем регистрации отоакустической эмиссии.

3. Выявленное отсутствие отрицательного эффекта от ингаляционной терапии (включая длительные курсы) препаратами группы аминогликозидов на состояние слуха у больных муковисцидозом, позволит применять их в необходимых терапевтических дозах при этой патологии.

4. Случаи диагностированной сенсоневральной тугоухости у больных муковисцидозом могут быть обусловлены генетически. В связи с этим, должно проводиться обследование на мутацию A1555G митохондриальной ДНК в гене 12S рибосомальной РНК и коннексин 26, и при их выявлении - интенсивное проведение инфузионной терапии во время лечения аминогликозидами с обязательным аудиологическим контролем от скрининга до расширенного аудиологического обследования.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мосина В.В. Ранняя диагностика нарушений слуха у детей дошкольного и школьного возраста // Материалы 2-го Национального конгресса аудиологов, 6-го Международного симпозиума «Современные проблемы физиологии и патологии слуха». - Суздаль, 2007. - С. 180-181.

2. Мосина В.В. Раннее выявление тугоухости у детей дошкольного и младшего школьного возраста // Вестн. Оторинолар. - 2007.- №5. Приложение. - С.96-97.

3. Мосина В.В. Нарушения слуха у больных муковисцидозом // Материалы III конференции научно-практическая конференция оториноларингологов Центрального федерального округа РФ «Актуальное в оториноларингологии».- Москва, 2009 - С. 201-202.

4. Мосина В.В. Нарушение слуха у детей с муковисцидозом // Материалы 3-го Национального конгресса аудиологов и 7-го Международного симпозиума «Современные проблемы физиологии и патологии слуха». -Суздаль, 2009. - С. 164-165.

5. Мосина B.B. Состояние слуха у детей с муковисцидозом // Российская оториноларингология. - 2010. - №1. Приложение. Материалы конференции «Прикладная и фундаментальная наука - российской оториноларингологии». - Спб., 2010. - С.167-170.

6. Мосина В.В. Милешина H.A., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Состояние слуха у детей с муковисцидозом. // Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. - Ростов-на-Дону, 2010. - С.120.

7. Мосина В.В. Состояние слуха у детей с муковисцидозом // Материалы конференции молодых ученых, посвященной 80-летию РМАПО. -Москва, 2010.-С. 91-92.

8. Капранов Н.И., Мартынова И.В., Мосина В.В., Каширская Н.Ю. Клиническое значение поражения JIOP-органов у детей, больных муковисцидозом, и их лечение на современном этапе // Журнал Фарматека. - 2010. - №5 (199) С.56-62.

9. Mosina V, Mileshina N., Tavartkiladze G._Hearing in children with cystic fibrosis // Otorynolaryngologia, XVth Anniversary Symposium in Audiological Medicine. September 19-22, 2010. Krakow Poland. Vol. 9 supplement 2010 abstracts p.40.

10. Мосина B.B. Милешина H.A. Состояние слуха у детей с муковисцидозом // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2010. - № 2 (4) -С. 36-37.

11. Мосина В.В. Особенности слуховой функции у детей с муковисцидозом // Материалы XVIII съезда оториноларингологов России. -Спб., 2011,-том I, С. 329-332.

12. Цыганкова Е.Р., Алексеева H.H., Мосина В.В., Таварткиладзе Г.А. Вопросы подготовки специалистов для проведения аудиологического скрининга новорожденных в рамках реализации приоритетного национального проекта «Здоровье» // Материалы XVIII съезда оториноларингологов России. -Спб., 2011,- том I, С. 411-415.

13. Таварткиладзе Г.А., Маркова Т.Г., Цыганкова Е.Р., Милешина H.A., Мосина В.В. Диагностика наследственной патологии в практике врача сурдолога // Учебно-методическое пособие. - Москва, 2011. - 46с.

14. Таварткиладзе Г.А., Маркова Т.Г., Цыганкова Е.Р., Федосеев В.И. Милешина H.A., Мосина В.В., Алексеева H.H. // Программа послевузовского дополнительного профессионального образования врачей по направлению сурдология-оториноларингология. - М., 2012-46с.

Подписано в печать: 16.03.2012 Объем: 1,5 усл.п.л. Тираж: 100 экз. Заказ № 77 Отпечатано в типографии «Реглет» 119526, г. Москва, Страстной бульвар, д. 6, стр. 1 (495) 978-43-34; www.reglet.ru