Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние слизистой гастродуоденальной зоны у детей с иммунопатологическими состояниями

На правах рукописи

ЛАРИОНОВА Евгения Евгеньевна

СОСТОЯНИЕ СЛИЗИСТОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЗОНЫ У ДЕТЕЙ С ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИМИ СОСТОЯНИЯМИ

14.01.08 - ПЕДИАТРИЯ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Нижний Новгород 2013

005543178

Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель: Лукушкина Елена Федоровна - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой факультетской и поликлинической педиатрии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ (г. Нижний Новгород)

Научный консультант: Артифексова Анна Алексеевна - доктор медицинских наук, профессор, зав. кафедрой патологической анатомии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ (г. Нижний Новгород)

Официальныеоппоненты:

1. Шабунина Евгения Ивановна - д.м.н., профессор, директор Нижегородского научно-исследовательского института детской гастроэнтерологии Минздрава России, Заслуженный врач РФ

2. Копейкин Владимир Николаевич - д.м.н., профессор заведующий кафедрой детских болезней ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ (г. Нижний Новгород)

Ведущее учреяадение: ГБОУ ВПО МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ Защита состоится декабря 2013 года на заседании диссертационного совета Д 208.061.02 в ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (603005, г. Нижний Новгород, пл. Минина, д. 10/1) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России (603146, г. Нижний Новгород, ул. Медицинская, д. 4)

Автореферат разослан 2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета, кандидат медицинских наук

Ю.А. Орлова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Иммунопатологические состояния (ИПС) - группа заболеваний с общими чертами патогенеза, в котором задействованы иммунновоспалительные и аутоиммунные механизмы (Насонов Е.Л., 2010; Каратеев Д.Е., 2010; Балабанова P.M., 2010; Клюквина Н.Г., 2010; Шилов Е.М., 2008): ревматические заболевания, гломерулонефрит и др. Они характеризуются хроническим прогрессирующим течением с вовлечением в воспалительный процесс других органов и систем, усугубляя тем самым течение и прогноз основного заболевания.

В последнее время отмечается рост данной патологии у детей. За 2012 год распространенность составила ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА) у подростков 116,4, у детей до 14 лет 45,8 случаев на 100 000, системной красной волчанкой (СКВ) 1 - 9 лет: 1 - 6,2, 10 - 19 лет: 4,4 - 31,1 случаев на 100 000 детского населения в год. Заболеваемость оказалась равной для ЮРА у подростков 28,3, у детей до 14 лет 12,6 случаев на 100 000, СКВ в среднем 0,4 -0,9 на 100 000, гломерулонефритом (ГН) 33 случаев на 10 000 детского населения в год (Приходина Л.С., 2013; Алексеева Е.И., 2013; Подчерняева Н.С., 2013;

Бзарова Т.М., 2013).

Сведения о распространенности хронического гастрита и хронического гастродуоденита (ХГД) весьма неоднородны. По данным одних авторов (Урсова Н.И. и др., 2001; Римарчук Г.В., 2002; Шашель В.А., 2004; Корниенко Е.А., 2008; Цветкова Л.И. и др., 2009) хронический гастрит и ХГД в структуре детской гастроэнтерологической патологии составляют от 58 до 70 - 90%, т.е. от 100 до 300 - 400 случаев на 1000 детей (Староверов Ю.И., 2011).

При ИПС поражение слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (СОДПК) встречается у 80 - 100% детей (Бзарова Т.М. и соавт., 2006; Жолобова Е.С. и соавт., 2006).

Несмотря на большое количество исследований, посвященных изучению патологических изменений слизистой оболочки (СО) в верхних отделах желудочно-кишечного тракта у больных с ИПС, роль каждого из факторов (системность заболевания, высокая активность процесса, распространенный васкулит, инфицирование Helicobacter pylori, наследственность, ятрогенное воздействие лекарственных препаратов) до конца не выяснена (Комелягина Е.Г., 2004, Мелешкина А.В., 2004г).

В настоящее время не решен вопрос - является ли поражение СОЖ и СОДПК у детей с ИПС сопутствующим, либо коморбидным проявлением, т.е. имеющим единый патогенетический механизм с основным заболеванием (J. Russell, 2012, R. Cohn 2012). Это и определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Дать оценку характера поражения СОЖ и СОДПК у детей с ИПС на основе комплексного гастроэнтерологического обследования с формированием патогенетически обоснованной программы реабилитации данной группы пациентов.

Задачи исследования

1. Изучить клинические, эндоскопические и морфологические особенности поражения СОЖ и СОДПК при ИПС у детей;

2. Сопоставить характер нарушения кислотообразующей и ощелачивающей функции желудка у детей с ИПС по данным внутрижелудочной рН - метрии;

3. Выявить особенности структурных изменений (микро- и макроскопических) СОЖ и СОДПК у детей с ИПС;

4. Обосновать и разработать алгоритм деятельности врача-гастроэнтеролога в процессе диспансеризации детей с ИПС;

Научная новизна работы

Впервые показано, что поражение СОЖ и СОДПК является коморбидным проявлением у пациентов с ИПС, что подтверждается особенностями морфологической картины, характеризующимися признаками иммунного воспаления.

Получены новые данные, характеризующие особенности современного течения гастродуоденита у детей с ИПС, отличающиеся выраженной диссоциацией клинических проявлений и морфологических изменений.

Впервые выявлены 3 группы дифференцированного ведения больных на диспансерном этапе в зависимости от выраженности структурных изменений СОЖ и СОДПК.

Научно-практическаязначимость

Разработаны лечебно-реабилитационные мероприятия врача гастроэнтеролога при диспансеризации детей с ИПС, выделением 3 групп диспансерного наблюдения с учетом индивидуальных особенностей состояния СОЖ и СОДПК по данным морфометрического исследования.

Основное положение диссертации, выноснмое на защиту

Структурные изменения СОЖ и СОДПК у детей с ИПС характеризуются выраженной вариативностью, что диктует необходимость обязательного морфологического исследования с морфометрией и служит обоснованием для дифференцированного гастроэнтерологического сопровождения данной группы пациентов.

Внедренне результатов работы

Результаты диссертационной работы «Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки» внедрены в учебный процесс кафедры факультетской и поликлинической педиатрии при проведении занятий со студентами IV-VI курса педиатрического факультета.

Алгоритм диагностики патологии СОЖ и СОДПК внедрен в работу отделения старшего возраста ГБУЗ «НОДКБ» Нижнего Новгорода.

Апробация работы

Материалы исследований представлены на ежегодной научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному» (Москва, 2012), I Всероссийской XII ежегодной научной сессии молодых ученых и студентов с международным участием «Современные решения актуальных научных проблем в медицине» (Нижний Новгород, 2013), III Межрегиональном форуме «Неделя детского здоровья» (Нижний Новгород, 2013).

Диссертационная работа заслушана на заседании кафедры факультетской и поликлинической педиатрии ГОУ ВПО НижГМА МЗ РФ (выписка из протокола №3 от 7 октября 2013 года). Апробация диссертационной работы прошла на совместном заседании проблемной комиссии «Охрана здоровья матери и ребенка», кафедр факультетской и поликлинической педиатрии, детских болезней, госпитальной педиатрии, педиатрии и неонатологии ФПКв (выписка из протокола №4 от 11 октября 2013 года).

Личный вклад автора

Автором самостоятельно выполнена клиническая часть исследования: сбор анамнеза, жалоб, осмотр пациентов, анализ результатов лабораторного, морфологического и инструментального обследования.

Внутрижелудочная рН-метрия и фиброгастродуоденоскопия выполнялись при непосредственном участии автора.

Самостоятельно выполнена обработка и анализ полученных данных.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, включенных в «Перечень периодических научных изданий, рекомендуемых для публикации научных работ, отражающих основное научное содержание кандидатских диссертаций».

Объем и структура диссертации

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы», трех глав, отражающих результаты собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 125 источников (отечественных и зарубежных). Работа изложена на 120 страницах печатного текста, содержит 25 таблиц и 10 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Нижегородская областная детская клиническая больница» на базе отделения старшего возраста в период с 2008 по 2012 годы.

Основную группу составили дети с ИПС (п=109): ювенильным идиопатическим артритом (ЮИА) (п=61), системными заболеваниями соединительной ткани (СЗСТ) (п=27), гломерулонефритом (ГН) (п=21).

В группу сравнения были включены пациенты с ХГД (п=109).

Диагноз основного заболевания у детей в основной группе верифицировался в соответствии с классификацией из Национального руководства по педиатрии (Баранов A.A., 2013), в контрольной группе по классификации, принятой на IV Съезде Союза педиатров России в 2002г. (Шабалов Н.П., 2011).

Всем детям обследование выполнено на основе информированного согласия на участии в исследовании с разрешения локального этического комитета.

Критерии включения основной группы: дети школьного возраста (7-17 лет) с ИПС, дебют заболевания в возрасте до 16 лет, получавшие в терапии глюкокортикостероиды (ГКС) и/или цитостатические препараты и/или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), давность заболевания не менее 6 мес.

Критерии включения группы сравнения: дети школьного возраста с ХГД (717 лет) без ИПС, не получавшие в лечении ГКС, цитостатические и НПВП.

Критерии исключения для обеих групп: наличие эрозивно-язвенных изменений по данным эндоскопического исследования, при которых не проводилась внутрижелудочная рН-метрия.

Диагноз в основной и контрольной группе выставлялся после сбора анамнеза, анализа жалоб, физикального осмотра, проведения клинико-лабораторных (клинические анализы крови, мочи, биохимические и иммунологические анализы крови), инструментальных (УЗИ органов брюшной полости и почек, ЭКГ, ЭХО - КГ), рентгенологических (обзорная и экскреторная урография, рентгенография суставов) методов исследования.

Для верификации характера поражения СОЖ и СОДПК проводилась фиброгастродуоденоскаопия (ФГДС). Использовался гибкий фиброскоп фирмы «Olimpus», модель GIF серия 160 гастроинтестинальный видеоэндоскоп EVIS EXERA (Япония). Для оценки выявленных изменений использовалась рабочая классификация ХГД у детей, принятая в России на IV Съезде Союза педиатров России в 2002 г. (Шабалов Н.П., 2011).

Внутрижелудочную рН-метрию проводили на аппарате «Гастроскан-5М» (НПП «Исток-Система», г. Фрязино, Россия) утром, натощак. Применяли 5-электродный рН-зонд. В качестве энтерального стимулятора желудочной секреции использовали 7% капустный отвар или мясной бульон. РН-метрия выполнялась в свободном режиме с двумя основными тестами: базальным и стимулированным. Оценку кислотообразующей и ощелачивающей функции

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В соответствии с поставленными задачами программа исследования включала 5 этапов.

На первом этапе проводилось клиническое, функциональное, эндоскопическое, морфологическое (морфометрическое) обследование детей с ИПС.

По характеру и частоте жалоб: диспептические проявления, боли в животе, расстройства стула (рис.1), данным физикального обследования: болезненность живота при пальпации, обложенность языка (рис. 2) достоверных различий между подгруппами детей не выявили.

Диспептические Боли в животе Расстройства расстройства стула

■ ЮИА НСЗСТ ПГН

р=0,97

Рис.1 Жалобы у детей в подгруппах ИПС

Обложекностьязыка

Болезненностьживота при пальпации

□ ЮИА @СЗСТ ПГН

р=0,48

Рнс.2 Физикальное обследование у детей в подгруппах ИПС

По результатам функционального исследования (внутрижелудочной рН-метрии) - характер кислотообразования, ощелачивания натощак и после стимуляции также статистически значимо между нозологиями не различался (табл.1, табл.2).

Эндоскопическая картина СОЖ и СОДПК у детей в подгруппах ИПС статистически значимо не отличалась (р=0,5) (рис. 3, 4, 5).

22%

■В

И эритематозный Ш нодулярный □ с эрозиями ¡3 с атрофией

Рис. 3 Формы гастродуоденита у детей с ЮИА

13%

, ¡31||. I

ШЙШЙМ

67%

[ш эритематозный Ш нодулярный □ с атрофией

Рис. 4 Формы гастродуоденита у детей с СЗСТ

|иЭритематозный И нодулярный □ с эрозиями И с атрофией |

Рис. 5 Формы гастродуоденита у детей с ГН

Морфометрическое исследование (рис.6, рис.7, рис.8, рис.9) не установило достоверных отличий между исследуемыми нозологиями.

Клеточнаястотность Лимфоциты Плазмоциты

!@юиа ® сзст дгн

Рис. 6 Морфометрическое исследование СОЖ фундального отдела у детей с ИПС р=0,5

Клеточнаяллотность Лимфоциты Плазмоциты

Г*- ЮИА Ш СЗСТ □ гн] Рис. 7 Морфометрическое исследование СОЖ ангрального отдела у детей с ИПС

р=0,48

р=0,16

Клеточная плотность

Лимфоциты Плазмоциты

Ш ЮИА Ш СЗСТ □ гн]

Рис. 8 Морфометрическое исследование СОДПК (ворсинка) у детей с ИПС

С учетом отсутствия достоверных отличий в результатах обследования пациентов с различными заболеваниями были объединены в одну группу иммунопатологических состояний (рис. 11).

0 эритематозный 0 нодулярный

□ с эрозиями □ с атрофией

□ эритематозный Ш нодулярный

□ с эрозиями □ с атрофией

О эритематозный И нодулярный □ с эрозиями___□ с атрофией__1

Рис. 15 Поражение СОДПК у детей с ИПС Рис. 16 Поражение СОДПК у детей с ХГД без ИПС

По данным внутрижелудочной рН-метрии не выявлялось достоверно значимых отличий между группой ИПС и ХГД (функция кислотообразования натощак р=0,91, после стимуляции р=0,92; функция ощелачивания натощак р=0,88, после стимуляции р=0,82).

По результатам ФГДС у 21% больных с ИПС не определялось каких-либо изменений со стороны СОЖ и СОДПК, в то время как данные морфологического исследования указывали на 100% поражение в данных отделах.

На 4 этапе проводилось морфологическое обследование с морфометрией СОЖ и СОДПК.

В 75% случаев у детей с ИПС отмечался активный хронический гастрит (рис. 17), при котором выявлены достоверно значимые отличия по количеству

Рис. 13 Поражение СОЖ у детей с ИПС Рис. 14 Поражение СОЖ у детей с ХГД без ИПС

□ эритематозный И нодулярный □ с эрозиями 1

нейтрофильных гранулоцитов (р=0,03) и плазматических клеток (р=0,02)

Поверхностный гастрит с низкой степенью активности у детей с ИПС выявлялся всего в 15% случаев (рис.18), который по описанию картины морфолога не отличался от ХГД без ИПС. Поэтому проводилось морфометрическое исследование, которое выявило достоверные отличия между группами ИПС и ХГД по количеству лимфоцитов (р=0,01) и плазмоцитов (р=0,02) с доминированием их у детей с ИПС. В 10% случаев у детей с ИПС по данным морфологического исследования выявлялся атрофический гастрит (рис. 19), при котором также достоверно чаще преобладали плазматические клетки (р=0,02). При исследовании СОДПК у детей с ИПС также выявлялись выраженные структурные перестройки с формированием грубых столбоподобных ворсинок (рис. 20), морфометрически у детей с ИПС достоверно отмечалось повышение числа плазмоцитов (р=0,03).

сравнении с показателями при ХГД без ИПС.

Рис. 17 Пациент Л., 11 лет Хронический активный неатрофический гастрит (окраска гем-эозин; ув. 400х)

Рис. 18 Пациент И., 14 лет

Хронический неактивный неатрофический

поверхностный гастрит (окраска гем-эозин; ув.400х)

Рис. 19 Пациент К., 9 лет. Хронический атрофический гастрит (окраска гем-эозин; ув. 200 х)

Рис. 20 Пациент У., 9 лет. Хронический атрофический дуоденит (окраска гемотоксили-эозин; ув. 200х)

На 5 этапе было предпринято проспективное исследование динамики эндоскопических изменений СОЖ и СОДПК, которое представлено несколькими клиническими примерами (табл. 3).

Таблица 3

Клинические наблюдения проспективного исследования по данным ФГДС

Обследование в динамике Эндоскопическое исследование

Без видимых изменений Эритематозный Нодулярный С эрозиями

СОЖ СОДПК СОЖ СОДПК СОЖ СОДПК СОЖ содпк

Клинический пример №1 - ЮИА системный

ФГДС.IV» 1 1 1

ФГДС №2 в ♦

ФГДС №3 1

ФГДС №4 1! ИТ

Клинический пример .N«2 - ЮИА олигоартикулярный (перснстирующий)

ФГДС№1 I §

ФГДС №2 Ш II

ФГДС №3 1

ФГДС №4 ш 1

ФГДС №5 1 I

Клинический пример №3 - СКВ, подострое течение

ФГДС №1 1 1

ФГДС №2 1 ш

ФГДС №3 Ш ш.

ФГДС №4 ш щ

ФГДС №5 1 1 _

В первом клиническом примере (ЮИА, системный вариант) при эндоскопическом исследовании №1 выявлялся эритематозный гастродуоденит, при втором - смешанный гастродуоденит (эритематозный гастрит, эрозивный дуоденит), при третьем - эритематозный гастродуоденит, при четвертом -смешанный гастродуоденит (эритематозный гастрит, эрозивный дуоденит).

Во втором клиническом наблюдении (ЮИА, олигоартикулярный вариант) при первом эндоскопическом исследовании изменений СОЖ и СОДК не

диагностировалось, при втором - смешанный гастродуоденит (эритематозный гастрит, эрозивный дуоденит), при третьем - смешанный гастродуоденит (эритематозный гастрит, нодулярный дуоденит), при четвертом - смешанный гастродуоденит (эритематозный гастрит, нодулярный дуоденит), при пятом -нодулярный гастрит. В третьем клиническом наблюдении (СКВ, подострое течение) при первом эндоскопическом диагностировался нодулярный дуоденит, при втором - без видимых изменений в СОЖ и СОДПК, при третьем -эритематозный гастродуоденит, при четвертом - смешанный гастродуоденит (эритематозный гастрит, нодулярный дуоденит), при пятом - без видимых

изменений СОЖ и СОДПК.

Из данных клинических примеров видно, что эндоскопическая картина варьировала от нормы до нодулярного и эрозивного гастрита или дуоденита, видно, при этом смена ремиссий и обострений не зависит от нозологической формы заболевания.

ВЫВОДЫ

1. У детей с ИПС выявлена диссоциация признаков: при наличии скудной клинической симптоматики имеются резко выраженные макроскопические (эндоскопические) и микроскопические (гистологические) поражения СОЖ и СОДПК;

2. Структурные изменения в СОЖ и СОДПК выявляются у 100% пациентов и характеризуются широким спектром проявлений: от поверхностных неактивных гастродуоденитов (15%) до эрозивно-язвенных и атрофических изменений;

3. Не выявлено статистически значимых различий в характере секретообразующей (кислотообразующей, ощелачивающей) функции и данным эндоскопической картины у детей в основной и контрольной группе, что подверждает необходимость проведения морфологического обследования с морфометрией у пациентов с ИПС;

4. Морфологическое исследование СОЖ и СОДПК подтверждает коморбидность ХГД при ИПС, доказательством чего является выраженная

лимфо-плазмоцитарная инфильтрация как проявление иммунной воспалительной реакцией

5. Обоснованием алгоритма деятельности гастроэнтеролога в процессе диспансеризации детей с ИПС должны служить результаты морфологического исследования СОЖ и СОДПК с морфометрией с выделением 3 групп наблюдения;

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМ ЕНДАЦИИ

1. Предложена программа гастроэнтерологического сопровождения детей с ИПС на этапах диспансерного наблюдения;

2. При гастроэнтерологическом обследовании детей с ИПС рекомендуется морфологическое исследование с морфометрией СОЖ и СОДПК;

3. Выделять 3 группы диспансерного наблюдения детей с ИПС в зависимости от характера структурных изменений СОЖ и СОДПК

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ларионова Е. Е. Морфо-функциональные особенности слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с иммунокомпрометированными заболеваниями/ Е.Е. Ларионова, Е.Ф. Лукушкина, П.П. Потехин, Л.А. Беленцова// Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии - 2010; №5 XX том С. 109;

2. Лукушкина Е.Ф. Клинико-морфофункциональное состояние слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки у детей с иммунопатологическими состояниями/Е.Ф. Лукушкина, Л.А. Беленцова, Е.Е. Ларионова, Е.Д. Пятова//Медицинский альманах -2012; №5(24) С.125-128;

Лукушкина Е.Ф. Оценка секреторной функции желудка у детей с иммунопатологическими состояниями/Е.Ф. Лукушкнна, Е.Е. Ларионова, Ю.Г. Кузмичев, Л.А. Беленцова//Доктор.Ру Педиатрия Гастроэнтерология №3 (81), 2013: С. 41-43;

Ларионова Е.Е. Характеристика изменений слизистой гастродуоденальной зоны по данным эндоскопического и функционального исследования у детей с иммунопатологическими состояниямн/Е.Е. Ларионова, Ю.Г. Кузмичев, М.Г. Афраймович //Врач-аспирант - 2013; №4.1 (59): С. 213 - 220;

Лукушкина Е.Ф. Состояние слизистой гастродуоденальной зоны по данным эндоскопического и функционального исследования у детей с иммунопатологическими состояниями/Е.Ф. Лукушкина, Е.Е. Ларионова// V конгресс педиатров стран СНГ - 2013. С. 267;

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ХГД - хронический гастродуоденит

ИПС - иммунопатологические состояния

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

ЮИА - ювенильный идиопатический артрит

ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

ГН - гломерулонефрит

СО - слизистая оболочка

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СОДПК - слизистая оболочка двенадцатиперстной кишки ГКС - глюкокортикостероиды

НПВГТ - нестероидные противовоспалительные препараты МЭЛ - межэпителиальные лимфоциты МЭЭ - межэпителиальные эозинофилы

Выражаю огромную благодарность и признательность за помощь в работе над диссертацией Потехину П.П.

Подписано в печать 15.11.2013 г. Гарнитура Тайме. Печать RISO RZ 570 ЕР. Усл.печ.л. 1,0. Заказ № 43 6. Тираж 100 экз.

Отпечатано ООО «Стимул-СТ» 603155, г.Нижний Новгород, ул.Трудовая,6 Тел.:436-86-40