Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние системы гипофиз - гонады у мужчин с острыми лейкозами

На правах рукописи

РГБ ОД

ЕРМОЛИН 2 8 ФЕ8 2№

Александр Эдуардович

СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ ГИПОФИЗ-ГОНАДЫ У МУЖЧИН С ОСТРЫМИ ЛЕЙКОЗАМИ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2002

Работа выполнена на кафедре терапии Государственного институт усовершенствования врачей Министерства обороны Российско Федерации и в Главном военном клиническом госпитале ими академика H.H. Бурденко

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Раков A.J1. Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Пивник A.B. доктор медицинских наук, профессор Клячкин JI.M.

Ведущая организация

Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

Защита состоится "" 2002 г. в/f часов на заседаш

диссертационного совета Д215.009.02 в Государственном институ усовершенствования врачей МО РФ 107397 Москва, ул. Мала Черкизовская, д. 7.

С диссертацией можно ознакомится в библиотеке Государственно! института усовершенствования врачей МО РФ.

Автореферат разослан "¿V " pJ^J^- $ 2002 г

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Белков С.А

Актуальность работы

Проблема острых лейкозов остается актуальной в современной итологии. Заболеваемость лейкозами по данным разных авторов :тавляет от 5 до 20 случаев на 100000 населения в год (Ковалева 1990; Савченко В.Г., 2001). Сохраняется высокая летальность, :мотря на применение современных методов лечения. Острый елобластный и острый лимфобластный лейкозы характеризуются »качественной клональной пролиферацией незрелых бластных эдшественников клеток крови, потерявших дифференцировочный генциал, вследствие чего происходит замещение нормальных ментов костного мозга лейкозными бластами. Это приводит к щитопении и инфильтрации ими различных тканей. 1ри злокачественных новообразованиях и гемобластозах блюдаются поражения различных органов и систем организма ювека, приводящие к серьезным нарушениям их функции. Кроме о, после проведения курсов химиотерапии нередко развиваются келые поражения кроветворной, сердечно-сосудистой, хательной, пищеварительной и эндокринной систем урыгин Д.Я., 1966).

Ряд авторов считает гормональную регуляцию процессов жетворения одним из наиболее важных факторов поддержания ;тоянства клеточного состава крови. Однако роль репродуктивной [окринной системы при этом заболевании

'чалась недостаточно.

Влияние эстрогенов на возникновение лейкозов доказано в периментах на животных. Систематическое введение эстрогенов т увеличение частоты возникновения лейкозов и лимфоидных

J

опухолей у мышей более чем в 20 раз (W. Gardner. 1944). Андрогег по-видимому, оказывают противоположное действие. Так, кастрированных мышей самцов под влиянием введения эстрогене лейкозы развивались в 5 раз чаще, чем у некастрированных мыше (К. Arensten, 1951).

Данные литературы о функциональном состоянии гипофизарн« гонадной эндокринной системы у мужчин, больных острым лейкозами, малочисленны и противоречивы. Отсутствую-; публикации, в которых бы сообщалось об одновременно! исследовании концентрации гипофизарных гонадотропинов i половых стероидных гормонов в сыворотке крови в разные фаз! острого лейкоза у мужчин, а так же возможности применения эти данных для прогнозирования течения и исхода заболевания. Перспективность исследования в этом направлении обусловлен ролью половых стероидов в регуляции функционирования иммуно системы и гемопоэза.

Цель исследования

Изучить функциональное состояние системы гипофиз-гонады мужчин с впервые установленным диагнозом острого лейкоза р начала лечения и по достижении ремиссии, оценить прогностически значимость выявленных изменений.

Задачи исследования

1. Определить концентрацию гормонов репродуктивно эндокринной системы в сыворотке крови больных острыми лейкоза] до начала химиотерапии и по достижению ремиссии.

Оценить характер изменений системы гипофиз-гонады у 1ьных с острым лимфобластным и острым нелимфобластным [козами.

. Изучить состояние репродуктивной эндокринной системы у жчин на фоне проведения химиотерапии в фазе ремиссии. •. Выяснить прогностическое значение особенностей изменений шедуемых гормонов у больных с впервые установленным острым лфобластным и острым нелимфобластным лейкозоми. ). Определить влияние особенностей функционального состояния :темы гипофиз-гонады на частоту возникновения рецидивов юлевания.

Научная новизна работы

[. Установлено, что у мужчин с острыми лейкозами имеет место :функция системы гипофиз-гонады, характеризующаяся тушением нормальных взаимоотношений между центральным и шферическими ее звеньями.

I. Установлено, что у первичных больных с острыми лейкозами еет место выраженное увеличение концентрации эстрадиола и гныиение уровня тестостерона в венозной крови при отсутствии цественных изменений гонадотропной функции гипофиза, ределение концентрации этих гормонов в крови может служить юлнительным диагностическим фактором риска течения ¡олевания.

5. Доказано, что стандартная химиотерапия острых лейкозов не /губляет исходно нарушенных эндокринных функций фодуктивной системы, напротив, при достижении стойкой /шссии имеет место отчетливая тенденция к ее нормализации.

4.Установлено, что степень нормализации биосинтеза эстрадиола г тестостерона при достижении ремиссии у больных острым лейкозол коррелирует с дальнейшим течением заболевания. Полно восстановление стероидогенеза сопровождается стойкой ремиссией Сохраняющиеся изменения эндокринной функции репродуктивной системы свидетельствуют о высоком риске рецидива заболевания.

Практическая значимость работы

1 .Определение концентрации эстрадиола в крови до химиотераго у больных острыми лейкозами может служить прогностически признаком течения и исхода заболевания.

2. Цитостатические средства, применяемые для лечения остры: лейкозов в стандартных дозах, могут использоваться без опасени повреждения эндокринного звена репродуктивной системы у мужчг

3. Определение уровня половых стероидов в фазе ремисси заболевания, может быть использовано для прогнозировани продолжительности достигнутой ремиссии заболевания.

4. Полученные данные могут явиться теоретической предпосылке для поиска путей использования препаратов половых гормонов качестве дополнительных лечебных средств при лечении остры: лейкозов.

Положения выносимые на защиту

1. У мужчин, с впервые диагностированным острым лейкозол имеет место повышение концентрации эстрадиола и снижени содержания тестостерона в сыворотке крови, не связанное изменением гонадотропной активности гипофиза.

2. У мужчин, больных острыми лейкозами, определение концентрации эстрадиола в периферической крови является дополнительным диагностическим критерием прогноза заболевания.

3. Проводимая стандартная цитостатическая терапия не приводит к выраженным нарушениям в репродуктивной эндокринной системе.

4. При наступлении стойкой ремиссии в течение заболевания наблюдается отчетливая тенденция к нормализации функционирования периферического звена репродуктивной эндокринной системы.

Апробация и публикации материалов работы

Основные материалы диссертации доложены на научно-практических конференциях Главного военного клинического госпиталя имени академика H.H. Бурденко (1999,2000), научно-практической конференции "Актуальные проблемы диагностики и лечения внутренних болезней" в Государственном институте усовершенствования врачей (2001).

Диссертация апробирована на межкафедральном заседании кафедры терапевтического профиля ГИУВ МО РФ И мая 2001 г.

По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 1 статья - в центральной печати.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Содержит 10 таблиц и 16 эисунков. В указателе литературы приведено 192 источника, из них -70 отечественных и 122 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика клинической группы

В настоящую работу вошли результаты исследования 36 больны? с различными формами острых лейкозов. В соответствии с ФАБ -классификацией (1976) все больные были разделены по формам острого лейкоза следующим образом: 18 пациентов - с нелимфобластным (OHJIJ1) и 18 - с лимфобластным лейкозом (OJIJI) Все пациенты были мужчины, котрые проходили лечение i гематологическом центре Главного военного клинического госпитал; имени академика H.H. Бурденко в период с 1998 по 2000 г.г. Возраст больных варьировал от 18 до 86 лет, средний возраст составил: ) больных с OJIJI 30 лет, с OHJIJI - 44 года. Диагноз различных фор\ острого лейкоза верифицировался на основании клинико-лабораторных, цитоморфологических и цитохимических реакции бластных клеток в крови или костном мозге. В ряде случае! выполнялось иммунофенотипирование и цитогенетическое исследование бластных клеток. Исследование в большинстве случаен проводилось в динамике. Первичными считали больных, которым диагноз острого лейкоза был установлен впервые и специфическое лечения не проводилось.

В контрольную группу вошли 24 донора в возрасте от 18 до 55 лет Средний возраст составил 35 лет.

Всем больным проводилось стандартное обследование и лечение в соответствии с протоколом "7+3" для OHJIJI и протоколом "Хольце{ 04/89" для OJIJI.

С целью решения поставленных задач всем больным проводилоа исследование функционального состояния гипофизарно-гонадно!

эндокринной системы в различные периоды заболевания (до начала специфической терапии, в период ремиссии заболевания, а также при эазвитии рецидива заболевания).

Методы исследования

Обследование включало общеклинические, биохимические и 1ммунологичеекие исследования крови. Биохимические 1сследования крови проводили на аппарате "Spectrum" (фирмы "АЬ-}ot", США). В процессе лечения контролировали уровень сахара, грансаминаз, общего билирубина, белка, креатинина, азота мочевины, шьбумина, калия и натрия сыворотки крови. В качестве маркеров шухолевой массы исследовались сывороточные концентрации тктатдегидрогеназы (ЛДГ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Оценку коричного гемостаза осуществляли по коагулограмме с шределением концентрации фибриногена, протромбинового индекса, ромбинового времени, активированного времени рекальцификации, V4TB, фибринолитической активности. С помощью ематологического анализатора "System-9000" или в мазках 1ериферической крови оценивали число эритроцитов, тромбоцитов I лейкоцитов (бластных клеток, лимфоцитов, лимфоидных клеток, шноцитов, эозинофильных, базофильных, нейтрофильных ранулоцитов, плазматических клеток как в относительных, так и в бсолютных цифрах). Также определяли содержание гемоглобина, ематокрита и СОЭ стандартными методами. Иммунологическое [сследование включало определение показателей гуморального [ммунитета (концентрацию иммуноглобулинов, циркулирующих [ммунных комплексов в крови) определяли стандартными [етодиками. В ряде случаев выполняли иммунофенотипирование

бластных клеток в периферической крови или костном мозге.

Всем больным выполняли общий анализ мочи, а при повышении креатинина сыворотки крови или патологии мочевого осадка—пробу Реберга.

Всем пациентам исследовали концентрацию следующих гипофизарных гормонов: гормона, стимулирующего интерстициальные клетки семенников (ГСИК), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина, а также основных половых стероидов: прогестерона, тестостерона, эстрадиола в сыворотке венозной крови. Взятие крови производили в 8-9 часов утра из локтевой вены. Сыворотку получали центрифугированием при 3000 об/мин в течение 10 минут и хранили при -30°С до проведения определения. Исследование гипофизарных и половых стероидных гормонов проводили с помощью реактивов компании "Immunotech" (Чехия) на аппарате "Gamma-Trac 1290" фирмы "Tracor-analytic" (Голландия).

Для диагностики поражения костного мозга всем больным выполнялась аспирационная биопсия костного мозга с целью цитологического исследования (миелограмма) и в ряде случаев трепанобиопсия.

Стернальную пункцию выполняли по общепринятой методике с аспирацией около 0,2 - 0,5 мл костного мозга с последующим цитологическим, цитохимическим и морфологическим исследованием.

Трепанобиопсию костного мозга проводили с помощью иглы Jamshidi с внутренним диаметром 3,4 мм. Биопсию осуществляли в области задне-верхнего бугра правой или левой подвздошной кости с последующей специальной обработкой полученного материала.

Визуальная оценка трепанобиоптата включала: -клеточность костного мозга с помощью окулярной сетки в 16 полях зрения объектива 50х и окуляра 7х;

-анализ соотношения миелоидного и эритроидного ростков кроветворения путем подсчета количества нормобластов и гранулоцитов на 100 клеток, случайным образом выбранных участках кроветворной ткани;

-нарушение созревания клеток;

-нарушение морфологии и типичной локализации клеток гемопоэза;

-морфологический состав и характер лимфоидной инфильтрации; -изменение числа макрофагов, плазматических клеток, гистиоцитов и их расположение;

-нарушение характеристики стромы (наличие гранулем, фиброз, некроз, серозная атрофия жировой ткани, изменение структуры костной ткани);

-изменение стенок кровеносных сосудов и синусов, наличие кровоизлияний, тромбозов.

Компьютерную томографию (КТ) мы использовали в комплексе с другими методами исследования. Компьютерная томография является объективным, высокоинформативным методом рентгенологического исследования, ориентирована на получение изображения любого поперечного сечения тела человека с дифференциацией мягких тканей по плотности. КТ позволяет выявить пораженные лимфатические узлы различной локализации, а также вовлечение в патологический процесс органов и структур. Компьютерную томографию проводили на аппарате "PQ - 2000" американской фирмы "Picker". При анализе томограмм использовали стандартный набор программ, который

включал в себя изменение и изучение плотности. Сканировали органы грудной и брюшной полости.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости осуществляли на аппарате "Ultramark-4 plus" американской фирмы "ATL".

Методы статистической обработки. Обработка полученных результатов проводилась при помощи пакета статистических программ "Biostat" на компьютере IBM PC. Для оценки достоверности полученных результатов использованы следующие методы статистического анализа: параметрического критерия Стьюдента. непараметрических критериев, сравнение двух выборок критерий Манна-Уитни, сравнение наблюдений до и после лечения критерий Уилкоксона и анализ зависимостей коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В таблицах 1 и 2 (стр.13) представлены результаты исследования функционального состояния гипофизарно-гонадной эндокринной системы у мужчин, страдающих острыми лимфобластными к нелимфобластными лейкозами до начала проведения терапии и i период ремиссии заболевания.

В результате исследования было установлено, что у больных ОН концентрация ГСИК практически не отличалась от показателей в контрольной группе. Отмечено снижение содержания ФСГ в группе больных с OJIJI (р<0,001), а также увеличение концентрации пролактина как у больных с ОЛЛ (р<0,05), так и с ОНЛЛ (р<0,001 по сравнению с контрольной группой.

Таблица 1

Концентрация гипофизарных и половых гормонов в сыворотке крови у

больных ОЛЛ до начала лечения и в фазе ремиссии

Исследуемые показатели Контрольная До х группа п=24 ^миотерапии Фаза { п=18 емпссии п=13

1 2 3

ГСИК (мМЕ/мл) 8,2 ±1,0 5,6 ±1,4* 3,6 ± 0,6*

ФСГ (мМЕ/мл) 9,2 ± 1,1*** 2,8 ±0,7 С1 и 2 -***; 2 и 3-**1 6,4 ±2,2**

Пролактин (мкЕ/мл) 164,8 ±24.0* 395.0 ± 104.0* 315.0 ±45.0

Прогестерон (нг/мл) 0,6 ±0,1** 1,42 ±0,46** 1,2 ±0,8

Тестостерон (нг/мл) 6,0 ±0,3*** 3,4 ±0,6 (1 И 2 -*♦*; 2 и 3-*) 5,8 ± 1,0*

Эстрадиол (пг/мл) 35,7 ± 3,9*** 116,3 ± 13,6 (1 и 2-***; 2 и 3-**) 51,37 ± 14,4**

*- р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001 Таблица 2 Концентрация гипофизарных и половых гормонов в сыворотке крови у больных ОНЛЛ до начала лечения и в фазе ремиссии

Исследуемые показатели Контрольная группа п=24 До химиотерапии п=18 Фаза ремиссии п=15

1 2 3

ГСИК (мМЕ/мл) 8,2 ±1,0 7,1 ± 1,0 7,2 ± 1,3

ФСГ (мМЕ/мл) 9,2 ±1,1 7,1 ± 1,2 9,5 ± 1,9

Пролакгин (мкЕ/мл) 164,8 ±24,0* ** 320,0 ±37,0*** 342,0 ± 56,4

Прогестерон (нг/мл) 0,6 ±0,1* 1,9 ±0,5* 1,3 ±0,4

Тестостерон (нг/мл) 6,0 ±0,3** 4,0 ±0,6** П и2-**;2иЗ-**1 10,6 ±3,0**

Эстрадиол (пг/мл) 35,7 ±3,9*** 108,0 ±12,5 (1 и 2 -***;2иЗ-**) 49,6 ±9,7**

'-р<0,05; **-р<0,01; ***-р<0,001

Выявлена активизация синтеза половых стероидов, о чем свидетельствует повышение уровня прогестерона, который является предшественником биосинтеза тестостерона и эстрадиола в обеих группах (ОЛЛ р<0,01; ОНЛЛ р<0,01). Причем, зарегистрирован существенный дисбаланс половых стероидов у мужчин, снижение концентрации уровня основного мужского гормона тестостерона (ОЛЛ - р<0,001; ОНЛЛ - р<0,05) и значительное повышение основного женского полового гормона эстрадиола (р<0,001). Мы полагаем, что при ОЛ первичное нарушение биосинтеза половых стероидных гормонов не связано с изменением функциональной гонадотропной активности гипофиза так как содержание ГСИК статистически не отличалось от результатов в контрольной группе (р>0,05). Эти данные позволяют высказать предположение, что выявленный дисбаланс половых стероидных гормонов, обусловлен активностью фермента ароматазы (эстрогенсинтетазы), ускоряющего биосинтез эстрогенов, который вырабатывается бластными клетками. Гиперэстрогенемия, в свою очередь, может ускорять пролиферацию бластных клеток. По данным литературы известно, что эстрогены способны быть не только промоторами, но и инициаторами опухолевого процесса благодаря их ДНК - повреждающему эффекту (Берштейн Л.М., 1997,1.Уа§ег, 1996).

Берштейн Л.М. (1990,1993), а Ь. Мйемс11 (1982,1983) показали, что как лимфоцитам, так и макрофагам крови присуща способность к конверсии предшественников андрогенов в эстрогены при помощи фермента ароматазы. Также было показано, что клеточные линии

миелоидного лейкоза ТНР 1 обладают ароматазной активностью, вследствие чего ускоряется переход андрогенов в эстрогены (F. Jakob, 1995; М. Shozu, 1997). Повышение уровня пролактина в периферической крови возможно опосредовано первичной гиперэстрогенемией, которая, как известно, стимулирует продукцию пролактина.

Представляется маловероятным объяснить данные изменения первичным нарушением стероидогенеза в семенниках, поскольку уровень прогестерона, который является промежуточным продуктом синтеза половых стероидов, в начале заболевания был значительно выше, чем в контрольной группе.

Проводился анализ коэффициента ранговой корреляции Спирмена у больных до начала проведения химиотерапии между концентрацией гормонов и другими лабораторными показателями. В результате была выявлена синхронность изменений уровня эстрадиола: 1-е количеством лейкоцитов в периферической крови (коэффициент ранговой корреляции rs= 0,48; р< 0,01), 2-е уровнем лактатдегидрогеназы (rs= 0,49; р<0,01), 3-е количеством бластов в крови (rs= 0,37; р<0,05). И синхронность изменений уровня тестостерона: 1-е количеством лейкоцитов (rs= -0,50; р< 0,01), 2 - с концентрацией эстрадиола и пролактина (rs= 0,52; р<0,01).

Учитывая данные лабораторых исследований и результаты корреляционного анализа, в ходе которого выявлена синхронность изменений концентрации эстрадиола с количеством лейкоцитов, уровенем ЛДГ и процентом бластых клеток в периферической крови

160 1 140 120 100 80 -60 -40 -20 0

7 -6 -5 -

I 4

и

я 3

2

1 н о

р>0,05

норма умерли ремиссия

средний уровень эстрадиола

р<0,05

норма умерли ремиссия

средний уровень тестостерона

Рис. 1. Концентрация тестостерона и эстрадиола у больных с летальным исходом и достигших ремиссию острого лейкоза.

а

1

а

я

о.

I

100% 90% 8 0% 70% 60% 50% 40% 3 0% 2 0% 1 0% 0%

10 0%

90%

80%

о о а 70%

§ 60%

3 а С< 50%

н я 40%

я о 30%

Он

с 20%

10%

0%

11 нг/мл

6 нг/мл

1-я группа 2-я группа

средний уровень тестостерона

85 пг/мл

24 пг/мл

1-я группа 2-я группа

средний уровень эстрадиола

Рис. 2. Частота рецидивов и средний уровень тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови больных ОЛ в фазе ремиссии.

и уровня тестостерона в венозной крови с количеством лейкоцитов мы сравнили средние показатели этих гормонов у больных с OJI, i зависимости от исхода заболевания.

У пациентов с ранней летальностью отмечался достоверно более низкий уровнь содержания тестостерона в крови и тенденция к более высокому содержанию эстрадиола в крови (рис. 1, стр. 16). Таки\ образом, высокий уровень эстрадиола (выше 150 иг/мл) и низкий тестостерона (ниже 1,7 нг/мл) являются дополнительным!^ диагностическими критериями неблагоприятного прогнозе заболевания.

При исследовании гонадотропных гормонов после достижение ремиссии у больных с OJIJI наблюдается дискордантность ю изменений: незначительное снижение уровня пролактина пс сравнению с исходным значением (р>0,05), который статистическ* достоверно оставался повышенным по сравнению с контролел* (р<0,01), статистически значимое снижение уровня ГСИК ш сравнению с исходным значением (р<0,05) и контролем (р<0,001) 1 повышение концентрации ФСГ от исходного значения (р< 0,01) которое статистически не отличалось от данных в контрольной группе (р>0,05).

Снижение ГСИК в группе больных с OJ1JI может быть связано сс спецификой лечения этих пациентов, которое включает в себ} глюкокортикоидную терапию и интратекальное введение цитостатиков. Такая терапия может оказывать отрицательное влияние на выработку гонадотропных гормонов гипофизом. По данный-литературы известно, что длительная глюкокортикоидная терапш приводит к угнетению образования гонадотропных гормоно! гипофиза. Повышение концентрации в сыворотке крови ФСГ

18

объясняется повреждающим действием цитостатиков извитых семенных канальцев, преимущественно сперматогенного эпителия, что приводит к усилению секреции клетками Сертолии пептида, стимулирующего секрецию ФСГ - активина. Сохранение повышенной концентрации пролактина, возможно, связано с применением лекарственных средств, которые вызывают гиперпролактинемию, снижая содержание дофамина в гипоталамусе, блокируя дофаминовые рецепторы или противодействуя торможению секреции пролактина такие как: метоклопрамид, Н2 - блокаторы, применяемые для лечения тошноты, рвоты и профилактики образования стероидных язв желудка.

В группе больных с ОНЛЛ отмечено некоторое повышение уровней пролактина и ФСГ по сравнению с исходными значениями, однако статистически эти показатели не значимы (р> 0,05), причина повышения которых, вероятно, такая же как и в группе с ОЛЛ.

Отмечена тенденция к нормализации исходно имевшегося гормонального дисбаланса основных половых стероидных гормонов. Повышение уровня тестостерона до нормальных значений. Явное снижение концентрации в сыворотке крови эстрадиола от исходного значения (р< 0,05) как в группе больных с ОЛЛ так и с ОНЛЛ. Сохраняющийся повышенный уровень прогестерона у больных с различными вариантами острого лейкоза по сравнению с контрольной группой может быть обусловлен сохранением активного биосинтеза половых стероидов.

У части наблюдаемых нами пациентов (43%) в период ремиссии сохранялся достоверно повышенный уровень эстрадиола в крови (84,9±7,3 пг/мл, при норме 35,7±3,9 пг/мл; р< 0,001). По результатам наблюдений все больные ОЛ, достигшие ремиссии, были разделены

на две группы.

В 1-й группе пациентов из 12 человек, у которых развился раниий рецидив, концентрация эстрадиола находилась в пределах 51,6-128,5 пг/мл (средний уровень эстрадиола составил 84,9±7,3 пг/мл; тестостерон - 11,1±3,6 нг/мл). Во второй группе из 16 больных у 14 человек (88%) наблюдалась стойкая ремиссия более года. Концентрация эстрадиола находилась в пределах от 0,1 до 51,8 пг/ мл (срединий уровень эстрадиола составил 24,4±5,6 пг/мл; тестостерон а - 5,9±0,8 нг/мл). У одного больного развился поздний рецидив заболевания. Один пациент, проходивший лечение и находившийся в фазе ремиссии, умер от острой сердечной недостаточности.

Различия между группой 1 и группой 2 по эстрадиолу достоверны (р<0,001), по тестостерону не достоверны р>0,05. Сравнение производилось по критерию Манна - Уитни (рис. 2, стр.17).

При сравнении результатов исследования показателей функционального состояния гипофизарно - гонадной эндокринной системы у больных мужчин в рецидиве ОЛ, которые включили двух больных с ОНЛЛ и четырех с ОЛЛ по сравнению с контрольной группой установлено, что в рецидиве содержание в крови ФСГ (р>0,05), ГСИК (р>0,05), пролактина (р>0,05), тестостерона (р>0,05), прогестерона (р>0,05) не имели достоверных различий с аналогичными показателями у гематологически здоровых мужчин. Однако концентрация эстрадиола (р< 0,002 ) была выше чем в контрольной группе.

Данные проведенного исследования показателей функциональной активности репродуктивной эндокринной системы у больных мужчин с ОЛ в рецидиве, позволяют сделать вывод о сохраняющейся

активности фермента ароматазы, ускоряющей биосинтез эстрогенов, который, по видимому, вырабатывается бластными клетками. Гиперэстрогенемия, в свою очередь, может активизировать пролиферацию бластных клеток. Окончательное восстановление этой функциональной системы наступает по достижении стойкой ремиссии в течение заболевания.

Учитывая полученные нами данные, можно констатировать, что уровень эстрадиола и тестостерона в периферической крови у мужчин, больных острыми лейкозами имеет прогностическое значение в течение заболевания, а степень нормализации синтеза половых стероидов в фазе ремиссии является дополнительным диагностическим критерием дальнейшего прогноза заболевания.

Таким образом, установлено, что изменение концентрации гонадотропных гормонов и половых стероидов в сыворотке крови у больных ОЛ до лечения происходит закономерно и однонаправлено. Это позволяет считать, что исследование содержания в крови половых стероидных гормонов может служить достаточно надежным дополнительным диагностическим критерием неблагоприятного прогноза заболевания и дальнейшего исхода в фазе ремиссии. Наиболее перспективным представляется использование с этой целью определения концентрации в сыворотке венозной крови эстрадиола в динамике течения острого лейкоза. В пользу последнего свидетельствует и выявленная синхронность изменений уровня концентрации в сыворотке крови эстрадиола с количеством лейкоцитов, бластных клеток и уровенем ЛДГ в периферической крови, а также и то обстоятельство, что нормализация содержания эстрогенов в крови у больных ОЛ происходит при достижении стойкой ремиссии в течение заболевания и сохраняется повышенной

у той категории больных, у которых в дальнейшем развился рецидив заболевания.

Дальнейшее исследование функционального состояния гипофизарно -гонадной эндокринной системы у мужчин, страдающих ОЛ является актуальной и перспективной проблемой гематологии и эндокринологии, так как исследование в этом направлении имеет важное значение для разработки методов профилактики и коррекции имеющихся эндокринных нарушений у мужчин, страдающих этим тяжелым заболеванием. Полученные в работе данные, могут так же явиться теоретической предпосылкой использования препаратов половых гормонов в качестве дополнительных лечебных средств при терапии острых лейкозов.

Таким образом, результаты исследования функционального состояния гопофизарно-гонадной системы у мужчин, страдающих ОЛЛ и ОНЛЛ, в динамике течения заболевания позволили сделать определенные выводы.

ВЫВОДЫ

1. У больных острым лейкозом имеет место существенное нарушение функционирования гипофизарно-гонадной эндокринной системы - первичный функциональный гипогонадизм с выраженной гиперэстрогенемией.

2. Значительное повышение уровня эстрадиола и снижение концентрации тестостерона в периферической крови у больных мужчин острыми лейкозами прогностически неблагоприятно в исходе заболевания.

3. Степень нормализации биосинтеза половых стероидов при

достижении ремиссии заболевания является дополнительным

диагностическим критерием дальнейшего течения патологического

22

процесса. Сохранение измеиений свидетельствует о высоком риске рецидива острого лейкоза, полное восстановление о стойкой ремиссии.

4. Стандартная цитостатическая терапия острых лейкозов не усугубляет исходно нарушенных функций репродуктивной эндокринной системы, напротив, при достижении стойкой ремиссии в течение заболевания имеет место отчетливая тенденция к ее нормализации.

Практические рекомендации

1. При установлении диагноза острого лейкоза рекомендуется определение концентрации эстрадиола и тестостерона для эриентировочной оценки прогноза в течение заболевания.

2. Препараты половых гормонов теоретически можно использовать в качестве дополнительных лечебных средств, в программах лечения острых лейкозов.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Уровень половых гормонов у мужчин с острым лейкозом // Тез. докл. науч. -практ. конф. " Возможности и перспективы

агрессивной, инвазивной терапии и пластической реконструктивной хирургии". - М.: ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко, 1999. - С. 126 - 127. (Соавт.: Раков A.JI., Белоусов Е.А., Изгородин A.C., Серяков А.П.)

2. Гипофизарно-половые гормоны у больных острыми лейкозами // Тез. докл. науч. -практ. конф. "Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований". -М.: ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко, 2000. - С. 44 - 45. (Соавт.: Белоусов Е.А., Изгородин A.C.)

3. Содержание гипофизарно-половых гормонов у мужчин, страдающих острыми лейкозами // В сб. докл. науч.-практ. конф. "Актуальные проблемы диагностики и лечения внутренних болезней". - М.: ГИУВ МО РФ, 2001 - С. 60-63

4. Состояние эндокринной репродуктивной системы у мужчин, больных острыми лейкозами//Воен.- мед. журн. - 2001. - № 6.-С.37-42 (Соавт.: Раков A.JL, Белоусов Е.А., Изгородин A.C.).

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ. Проблема острых лейкозов - остается актуальной в современной гематологии. Заболеваемость лейкозами по данным разных авторов, составляет от 5 до 20 случаев на 100000 населения в год (Ковалева Л.Г., 1990; Савченко В.Г., 2001). Сохраняется высокая летальность, несмотря на применение современных методов лечения. Острый миелобластный и острый лимфобластный лейкоз характеризуются злокачественной клональной пролиферацией незрелых бластных предшественников клеток крови, потерявших дифференцировочный потенциал, вследствие чего происходит замещение нормальных элементов костного мозга лейкозными бластами. Это приводит к панцитопении и инфильтрации ими различных тканей.

При злокачественных новообразованиях и гемобластозах наблюдаются поражения различных органов и систем организма человека, приводящие к серьезным нарушениям их функции. Кроме того, после проведения курсов химиотерапии нередко развиваются тяжелые поражения кроветворной, сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной и эндокринной систем (Шурыгин Д.Я, 1966).

Ряд авторов считает гормональную регуляцию процессов кроветворения одним из наиболее важных факторов поддержания постоянства клеточного состава крови.

Влияние эстрогенов на возникновение лейкозов доказано в экспериментах на животных. Систематическое введение эстрогенов дает увеличение частоты возникновения лейкозов и лимфоидных опухолей у мышей более чем в 20 раз (W. Gardner, 1944). Андрогены, по-видимому, оказывают противоположное действие. Так, у кастрированных мышей самцов под влиянием введения эстрогенов лейкозы развивались в 5 раз чаще, чем у некастрированных мышей (К Arensten, 1951). Эти данные свидетельствуют, что функциональное состояние эндокринной репродуктивной системы имеет важное значение в патогенезе лейкозов. Однако функциональное состояние этой системы при лейкозах у людей изучено недостаточно.

Данные литературы о функциональном состоянии гипофизарно-гонадной эндокринной системы у мужчин, больных острыми лейкозами малочисленны и противоречивы. Отсутствуют публикации, в которых бы сообщалось об одновременном исследовании концентрации гипофизарных гонадотропинов и половых стероидных гормонов в сыворотке крови в разные фазы заболевания острого лимфобластного и острого нелимфобластного лейкоза у мужчин, а так же возможности использования этих данных для прогнозирования течения и исхода заболевания. Перспективность исследования в этом направлении обусловлена ролью половых стероидов в регуляции функционирования иммуной системы и гемопоэза.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Изучить функциональное состояние системы гипофиз-гонады у мужчин с впервые установленным диагнозом острого лейкоза до начала лечения и по достижении ремиссии, оценить прогностическую значимость выявленных изменений.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить концентрацию гормонов репродуктивной эндокринной системы в сыворотке крови больных острыми лейкозами до начала химиотерапии и по достижению ремиссии.

2. Оценить характер изменений системы гипофиз-гонады у бопьных с острым лимфобластным и острым нелимфобластным лейкозами.

3. Изучить состояние репродуктивной эндокринной системы у мужчин на фоне проведения химиотерапии в фазе ремиссии.

4. Выяснить прогностическое значение особенностей изменений исследуемых гормонов у больных с впервые установленным острым лимфобластным и острым нелимфобластным лейкозами.

5. Определить влияние особенностей функционального состояния системы гипофиз-гонады на частоту возникновения рецидивов заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Установлено, что у мужчин с острыми лейкозами имеет место дисфункция системы гипофиз-гонады, характеризующаяся нарушением нормальных взаимоотношений между центральным и периферическими ее звеньями.

2. Установлено, что у первичных больных с острыми лейкозами имеют место, выраженное увеличение концентрации эстрадиола и уменьшение уровня тестостерона в венозной крови при отсутствии существенных изменений гонадотропной функции гипофиза. Определение концентрации этих гормонов в крови может служить дополнительным диагностическим фактором риска течения заболевания.

3. Доказано, что стандартная химиотерапия острых лейкозов не усугубляет исходно нарушенных эндокринных функций репродуктивной системы, напротив, при достижении стойкой ремиссии имеет место отчетливая тенденция к ее нормализации.

4. Установлено, что степень нормализации биосинтеза эстрадиола и тестостерона при достижении ремиссии у больных острым лейкозом коррелирует с дальнейшим течением заболевания. Полное восстановление стероидогенеза сопровождается стойкой ремиссией. Сохраняющиеся изменения эндокринной функции репродуктивной системы свидетельствует о высоком риске рецидива заболевания.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

1. Определение концентрации эстрадиола в крови до химиотерапии у больных острыми лейкозами может служить прогностическим признаком течения и исхода заболевания.

2. Цитостатические средства, применяемые для лечения острых лейкозов в стандартных дозах, могут использоваться без опасения^ повреждения эндокринного звена репродуктивной системы у мужчин.

3. Определение уровня половых стероидов в фазе ремиссии заболевания, может быть использовано для прогнозирования продолжительности достигнутой ремиссии заболевания.

4. Полученные данные могут явиться теоретической предпосылкой для поиска путей использования препаратов половых гормонов в качестве дополнительных лечебных средств при лечении острых лейкозов.

ПОЛОЖЕНИЯ ДИССЕРТАЦИИ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. У мужчин, с впервые диагностированным острым лейкозом, имеет место повышение концентрации эстрадиола и снижение содержания тестостерона в сыворотке крови, не связанное с изменением гонадотропной активности гипофиза.

2. У мужчин, больных острыми лейкозами, определение концентрации эстрадиола в периферической крови является дополнительным диагностическим критерием прогноза заболевания.

3. Проводимая стандартная цитостатическая терапия не приводит к выраженным нарушениям в репродуктивной эндокринной системе.

4. При наступлении стойкой ремиссии в течение заболевания наблюдается отчетливая тенденция к нормализации функционирования периферического звена репродуктивной эндокринной системы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные материалы диссертации доложены на:

- научно-практических конференциях ГВКГ им. Н.Н.Бурденко (1999,2000);

- научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения внутренних болезний» ГИУВ МО РФ, Москва, 2001.

Диссертация апробирована на межкафедральном заседании кафедры терапевтического профиля ГИУВ МО РФ 11.05.2001 года. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы, из них 1 в центральной печати.

РЕАЛИЗАЦИЯ РАБОТЫ. Результаты исследования используются в практической работе в отделениях гематологического центра ГВКГ им. Н.Н.Бурденко, на занятиях со слушателями факультета усовершенствования врачей ГИУВ МО РФ на кафедре терапии при преподавании цикла гематология.

10

ВЫВОДЫ

1. У больных острым лейкозом имеет место существенное нарушение функционирования гипофизарно-гонадной эндокринной системы - первичный функциональный гипогонадизм с выраженной гиперэстрогенемией.

2. Значительное повышение уровня эстрадиола и снижение концентрации тестостерона в периферической крови у больных мужчин острыми лейкозами прогностически неблагоприятно в исходе заболевания.

3. Степень нормализации биосинтеза половых стероидов при достижении ремиссии заболевания является дополнительным диагностическим критерием дальнейшего течения патологического процесса. Сохранение изменений свидетельствует о высоком риске рецидива острого лейкоза, полное восстановление о стойкой ремиссии.

4. Стандартная цитостатическая терапия острых лейкозов не усугубляет исходно нарушенных функций репродуктивной эндокринной системы, напротив, при достижении стойкой ремиссии в течение заболевания имеет место отчетливая тенденция к ее нормализации.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При установлении диагноза острого лейкоза рекомендуется определение концентрации эстрадиола и тестостерона для ориентировочной оценки прогноза б течение заболевания.

2. Препараты половых гормонов теоретически можно использовать в качестве дополнительных лечебных средств, в программах лечения острых лейкозов.

106