Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Функция системы гипофиз-гонады-надпочечники и состояние глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов крови у детей с ювенильным ревматоидным артритом

па од

„ .„РОССИЙСКАЯ АКАДЕНИЯ ЦЕДЙЦИНСКИХ НАУК

^ У ^.'А

ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

ХАЙРЕТДИНОЗА ТАТЬЯНА БОРИСОВНА УДК 616.432.616.45:612.11294

ФУНКЦИЯ СИСТЕШ МПОФИЗ-ГОНАДЫ-НАДПОЧЕЧНИКИ И СОСТОЯНИЕ ГЛЮКОКОРШОИДНОЙ РЕЦЕПЦИИ ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ЮВЕНИЛШШ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 - Ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва - 1993 г.

Работа выполнена в Институте ревматологии РАШ (директор - академик В.А.НАСОНОВА) и в Башкирском медицинском институте им. 15-летия ВЛКСМ (ректор - профессор Ф.Х.КАШЛ0В).

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор З.С.АЛЕКБЕРОВА

доктор медицинских наук, профессор Е.А.НАДЕ1ДИНА

доктор медицинских наук, профессор К.Н.ПРОЗОРОВСКАЯ

Ведущая организация - Московская медицинская

Академия им. И.Ы.Сеченова

Защита состоится "__ 1998 г.

на заседании специализированного совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии Российской Академии медицинских наук (115522, г.Москва, Каширское шоссе, 34а).

С диссертацией можно ознакогдтся в библиотеке Института ревматологии.

Автореферат разослан "_"__ 1993 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

А.А.Мотовилов

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Распространенность, неясность этиологии и сложность патогенеза болезни, трудно поддающийся лечении патологический процесс, возможность ранней инва-лидизации детей делают ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) актуальной проблемой как в медицинской, так и социально-экономической отношении.

В настоящее время установлено, что в основе развития патологического процесса при ЮРА лежит вовлечение иммунной системы с возникновением аутоиммунных нарупениЯ и воспаления Ш.Е.Шахбазян, 1979, 1983, 1991; А.А.Яковлева, 1981, 1987; В.А.Насонова, 1982; И.М.Воронцов, 199У; Н.И.Мелихова, 1991; Е. J.Brewer, • 1982; В.М.АдвеП, 1989].

Однако очевидно, что процесс развития ЮРА - это не только возникновение аутоиммунных нарушений, но и включение всей совокупности регуляторных, компенсаторных и резервных возмоя-ностей организма, значение которых в патогенезе ревматических заболеваний обсуждается в последнее время в связи с необходимостью совершенствования лечения (З.В.Хетагурова, 1983; P.A. Давлетшин, 1986; Л.Я.Бабынина, 1988; Н.В.Сорока, 19923.

Большое внимание в последнее время уделяется изучению роли гормонов при ревматических заболеваниях, в связи с их значимостью в регуляции иммуногенеза, в развитии адаптационно-компенсаторных реакций организма, в появлении эндокринных нарушений [З.С.Алекберова, М.Ю.Фоломеев, 1985, 1990; М.Л.Алю-пин и соавт., 1989; В.Г. Апаносовид, 1990; Т.Б.Прокаева, [991].

Однако проведенные в этом направлении исследования при

ЮРА единичны, весьма противоречивы и касаются изучения отдельных гормонов, что не дает возмокности судить в полной мере об особенностях функционирования гормональной системы при ЮРА и ее значении в клинике и лечении этого заболевания [В.А.Кельцев, 1984, 1986; И.В.Абрамова, 1988; И.Н.Воронович и соавт., 1991].

Углубленное изучение данной проблемы актуально ввиду существующих клинических особенностей ЮРА, неясности повышения степени риска развития заболевания в младшем возрасте и больной предрасположенности к нему девочек пре- и пубертатного возраста.

Отсутствуют сведения о частоте, характере и причинах имеющихся гормональных нарушений которые необходимы для разработки мер их профилактики и лечений.

Раскрытие закономерностей функционирования гормональной системы при ЮРА позволит объяснить механизмы возникновения некоторых симптомов и синдромов, выявить факторы, поддерживающие и усугуолнющие течение патологического процесса.

Важность изучения гормонального статуса определяется также широким испольАвашеи глюкокортикоидов при ЮРА, частым раэвитиеи осложнений и формированием гормональной зависимости.

Определение особенностей функционирования гормональной системы при воздействии глюкокортикоидов будет способствовать совершенствованию лечения и правильной оценки риск-эффекта при их назначении.

Существует необходимость комплексного исследования всех звеньев гормональной системы ввиду их тесного взаимодействия.

Однако остается не изученным состояние ее клеточно- ре-цепторлого звена, реализующего гормональный эффект.

Поэтому определение функции системы гипофиз-гонады-надпочечники к состояния глюкортикоидной рецепции лимфоцитов крови при ЮРА является актуальной задачей.

Цель работы. Установить закономерность функционирования системы гипофиз-гонады-надпочечники и изучить состояние глю-кокортикоидной рецепции лимфоцитов при ювенильнон ревматоидном артрите с целью совершенствования лечения.

Для реализации поставленной цели были определены следующие задачи:

1. Оценить функциональное состояние гипофиза у больных ЮРА по содержанию в сыворотке крови гормонов: адренокортико-тропного (АКТГ), соматотропного (СТГ), фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеонизируюцего (ЛГ).

2. Изучить состояние глюкокортикоидноП функции надпочечников по базальному уровню кортизола (К) в сыворотке крови

у детей с ЮРА.

3. Определить функциональное состояние гонад п^ содеожа-нию тестостерона (Т), эстрадиола (3) в сыворотке крови у наблюдаемых больных.

Изучить состояние глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов при ЮРА по рецепторноиу связыванию (РС) - дексаиетазона (ДМ) лимфоцитами периферической крови.

5. Провести сравнительный анализ показателей гормональной системы, клинико-иммунологических данных с характером проводимой терапии.

Научная новизна. Впервые комплексным исследованием системы гипофиз-гонады-надпочечники установлены закономерности функционирования гориональной системы при ЮРА, которые характеризовались повышением тропной функции гипофиза и угнетением

состояния периферических эндокринных желез.

Впервые в оевматологии радиодигандныи иегодом определено состояние глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов крови, снижение которой свидетельствует о глубоких нарушениях гормонального баланса с изменением чувствительности иммуноком-петентных клеток к гормональным факторам.

Доказана взаимосвязь клинических проявлений заболевании с характером гормональных сдвигов.

Выявлены особенности функционирования гормональной систс ■ мы в зависимости от половой принадлежности больных, которые у мальчиков характеризовались гипотестостеронемией и большей степенью, по сравнение с девочками, угнетения глюкокортикоид-ноН функции надпочечников и рецепции лимфоцитов.

.Установлена зависимость угнетения-функции гормональной системы от возраста пациента при назначении глюкокортикоидов и длительности их применения. Показана ооль К и АКТГ, как основных адаптивных гормонов организма в развитии иммунопатологического процесса при ЮРА. Выявлена взаимосвязь К и АКТГ с основными показателями гуморального иммунитета - ЦИК, иммуноглобулинами.

Практическая значимость работы. Комплексное исследование клинических данных и функции гормональной системы показало, что ЮРА - это заболевание с риском возникновения гормональных нарушений. В работе даны частота, характер, причины возникновения гормональных нарушений.

Установлены факторы риска возникновения гормональных нарушений: дошкольный возраст начала системного и суставного полиартикулярного варианта заболевания и лечение глвкокорти-коидами.

Обоснована необходимость совместного динамического наблюдения и лечения детей о ЮРА решатолэгои и эндокринологом.

Выявлена информативность определения К, как основного адаптивного гормона в выявлении гормональных нарушений, прогнозировании течения заболевания и исхода лечения глюкокорти-коидаци.

Научно обоснована целесообразность лечения глюкокортикои-даии альтернирующим методом, который позволяв« «вбежать ряда побочных аффектов. При этой остается более сохранной глюко-кортвкоидная функция надпочечников и рецепция лимфоцитов.

Показана возможность снижения или отмены глюкокортикои-дов при назначении в лечения метотрексата.

Основные положения. выносимые на защиту:

1. Развитие иммунопатологического процесса при ЮРА сопряжено с перестройкой в функционировании гормональной системы. Наиболее закономерным является повышение тропной функции гипофиза, угнетение функционального состояния надпочечников, гонад.

Гормональные нарушения, а такие изменение межгормональншс взаимоотношений ослабляют проявление защитно-адаптационной реакции организма, способствуют раэзитию заболевания, углубляют иммунопатологический процесс.

2. ЮРА - это аутоиммунное заболевание с десенситизацией иммунокомпетентных клеток к гормональным факторам, что способствует развитию гормональных нарушений и поддергивает иммунопатологический процесс.

8. Лечение глюкокортикоидами угнетает функцию периферических эндокринных желез, влияет на межгорцональные взаимодействия и состояние глюкокортикоядной рецепции лимфоцитов.

Апробация работы. Основные положения диссертации долояе-

ни на 0 и 1У Всесоюзных съездах ревматологов (Вильнюс, Минск, 1985, 1990), Всесоюзной конференции с международным участием (Москва, 1988), I Всероссийской съезде иммунологов (Новосибирск, 1992), научно-практической конференции слушателей ФПК . в Московской медицинской академии их. И.II.Сеченова (1992), проблемной комиссии Башкирского медицинского института (Уфа, 1992).

Сведения о внедрении. Результаты исследования внедрены в работу детского отделения Института ревматологии РАМН, детского ревматологического отделения Республиканской клинической больницы г.Уфы.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на

страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиография включает 205 отечественных и зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 21 таблицами, 18 рисунками. Принедсно пять клинических примеров.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и метод» исследования. Работа основана на результатах обследования 215 больных ЮРА в возрасте от 3 до 15 лег, которые в период с 1985 по 1992 г. лечились в кардио-ревмвтологическом отдолэнии Республиканской детской клинической больницы и детском отделении Института ревматологии РАМН. Дополнительно было обследовано 28 здоровых детей, которые составили контрольную группу.

Диагноз ■ ставился на основании восточно-европейских диагностических критериев с использованием международных классификационных критериев [ J.T.Cassldy, 19863.

При постановке диагноза руководствовались общепринятой классификацией ЮРА [А.В.Долгополова и соавт., 1979].

В процессе наблюдения ва детым были подробно изучены анамнез, клинические проявления заболевания, данные лабораторных и инструментальных методов исследования.

Применены и специальные методы исследования. Оценку гормонального статуса больных ЮРА и контрольной группы, а такяе иммунологические исследования проводились в ЦНИЛе Башкирского медицинского института (зав., профессор В.В.Сперанский) и иммунологической лаборатории Республиканской детской клинической больницы г. Уфы.

Содержание в сыворотке крови АКТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ, Т, 8, К определяли радиоимыунологическим методом с использованием стандартных тест-наборов отечественных и зарубежных фирм согласно прилагаемым инструкциям и существующим методикам. Радиоактивность измеряли на гамма-счетчике (Гамма-I). Сыворотки хранили при температуре -20°С.

Для характеристики циркадного ритма гормонов гипофиэарно-надпочечниковой системы забор крови проводили в разное время суток - 8, 14, 21 час).

Для характеристики имцунного статуса больных использовали общепринятые методики. Содержание иммуноглобулинов A,U,J определяли методом простой радиальной иммунодиффузии по D.Han-. oini (1985).

Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) выявляли в крови путем осаждения раствором полиэтиленгликоля. Содержание Т-лиц-фоцитов в крови определяли методом спонтанного розеткообразо-вания. Контролем служили 28 здоровых детей.

Определение РС-ДЦ лимфоцитами крови определяли в отдела-

нии патологии соединительной ткани ( руководитель, доктор медицинских наук А.Ф.Панасюк) Института ревматологии РАИН совместно со старшим научным сотрудником, кандидатом медицинских наук Л.Н.Кашниковой.

Для определения специфического связывания гормона лимфоцитами использовали (1,2,4,6,7 Н8) дексаметазон фирмы Ашег-сЬат с удельной радиоактивностью 9 кюри/ммоль. Пробы инкубировали с Н® дексаыетазоном с добавкой и бее добавки 200-кратного немеченого гормона, взвесь лимфоцитов готовили по методике К.Р.Коп1и1а (1986).

РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I. Характеристика клинических данных больных ЮРА

В работу включены 215 больных о системной (70 человек) и суотавной полиартикулярной (145) формами заболевания.

Заболевание у 79 (136,8;«) детей возникло на фоне измененной реактивность. Отягощенная наследственность выявлена у 48 (22,3$5) детей.

Большинство наблюдаемых больных имело активность заболевания П-Ш степени (96,3^), I или П рентгенологическую стадию по ШтгИнброкеру (90,8$), Функциональную недостаточность 2А_£ степени (91,65;). РФ выявлялся у 33 (16,8$) детей.

Суставной оиндром характеризовался множественным и генерализованным поражениеи.суставов. Частыми системными проявлениями ЮРА были лихорадка, лимфоаденопатия, гепатолиенальный синдром.

Длительность болезни к началу наблюдения была различной: до I года - у 96 детей (49,5®$, от I года до 3 лет - у 58 (26,9%), более 3 лет - у 51 пациента (23,6« .

У больных ЮРА как суставной, так и системной формой заболевания отмечались характерные изменения гуморального и клеточного иммунитета:-гипериммуноглобулинемия по трем классам А, II, Л , увеличение ЦИК, снижение Т-лимфоцитов периферической крови.

Полиморфизм клинических проявлений ЮРА многие исследователи объясняют влиянием возрастно-половюс факторов [Н.А.Дмитрова и соазт., 1983; О.Ф.Иванов, 1985; Н.И.Летенкова, 19883.

Большинство наблюдаешх нами больных было дошкольного и младшего школьного возраста (7856), преобладали девочки (64,8£).

Проведенный анализ клинических особенностей ЮРА в зависи-юсти от возраста и пола показал, что чаще {80+5,85») системная юрма развивалась у пациентов в дошкольном ».младшем школьном оэрасте, чем у детей старшего школьного возраста (20+8,1$), < 0,01.

Системная форма одинаково часто наблюдалась как у мальчи-эв, так и у девочек. При суставной жэ форме большинство на-подаемых больных были девочки. Большее число признаков сис-)мности (более трех) отмечалось у 53,6$ мальчиков против 22,9% вочек в возрасте от 3-до 10 лет. 8 пре- и пубертатном возрас-большее число признаков системности отмечалось у девочек 7,8% против 22,3$), чем у мальчиков. Выявленные клинические обенности ЮРА в зависимости от возраста и пола предполагают ютие гормональных факторов в их возникновении.

Течение ЮРА с хронизацией суставного синдрома и с вспышка-системных поражений приводило к появлению взаиыоотягощаю-: осложнений, как нарушение роста, раавития детей, функции окринных желез.

Так,физическое развитие было нарушено у 138 (61,4%) детей.

Ив 79 детей пре- и пубертатного возраста половые признаки отсутствовали у 89 (44,1$) и были слабо развиты у 84

Возраст начала пубертата отставал как у мальчиков, так и у девочек с ЮРА. Выявлялись и другие гормональные нару-иения: гйпокортицизн (36,2%), кушингоидный синдром (27%), гирсутизм (25,2%), надпочечниковая недостаточность (0,9%).

Характер, частота, выраженность гормональных нарушений вавпсели от возраста пациента на раннем этапе развития забрле-| вания, длительности патологического процесса и характера лечения ребенка.

Применение глюкокортикоидов этим больным увеличивало частоту и выраженность гормональных нарушений у детей (рис.1).

I-1. нпвп 1 - нАР>шение полового развития

рт7771 - г к 2- млгтгшение «»иьического развития 3- синдром гипокортициэма •4- кушингоидный СИНДрС1Л

5 - ОСТРАЯ НАДПОЧЕЧНИКОМ« ИеДОСТАТОЧНОСГЬ

Выявленные клинические особенности ЮРА в зависимости от иола и возраста, а такае наличие гормональных нарушений у бол

ных явились основанием для изучения их гормонального статуса. 2. Функция системы гипофиз-гонады-надпочечники у больных

с ЮРА

Комплексным исследованием показателей системы гипофиа-гонады-надпочечники выявлены особенности ее функционирования у детей с ЮРА. Определение содержания в сыворотке крови гормонов АКТГ, СТГ, ЛГ, ФСГ показало изменение тропной функции гипофиза у детей с ЮРА. Наиболее эаконоиерным явилось ее повышение (рис.2).

Особенность тройной функции гипофиза в зависимости от клинических проявлений заключалась в повышении содержания гормонов у большинства больных при суставной форме заболевания и изменение их уровня у всех больных системной формой как в сторону повышения, так и снижения.

Изменение тропной функции гипофиза у всех больных системной формой ааболевания свидетельствовало о большей заинтересованности его при генерализации патологического процесса. Повышение тропной функции гипофиза при ЮРА является,по-видимому, проявлением защитно-адаптационной реакции организма на иммунопатологический процесс. Снижение функции гипофиза было присуще больным с системной формой заболевания, характеризующейся истощением компенсаторных возможностей организма.

Длительность заболевания влияла на адренокортикотропную функцию гипофиза. У детей с длительностью заболевания более года содержание АКТГ было достоверно ниже (р 0,01) и составило 22,1+1,1 ни ль/л по сравнению с его значениями у детей с давностью заболевания до I года (27,1+1,2 нмоль/л).

Содержание АКТГ было достоверно выше в группе больных о проявлениями гипокортицизма (29,6+1,3 нмоль/л) по сравнению со всей группой больнчх. Достоверная связь выявилась между АКТГ и ЦИК (г «= 0,73), Т-лимфоцитами (г = -0,38).

Содержание других гормонов гипофиза (СТГ, ФСГ, ЛГ) не зависело от длительности заболевания, характера гормональных нарушений, состояния иммунной системы.

Установленная связь содержит АКТГ с длительностью заболевания, некоторыми показателями клеточного и гуморального иммунитета свидетельствует о значимости АКТГ, как основного адаптивного гормона в развитии патологического процесса, его

причастности к патогенезу заболевания.

При ЮРА отмечается' сохранность межгормональных связей на уоовне гипофиза и с периферическими эндокринными железами.

Большинство исследователей считает, что большая предрасположенность женщин к ЮРА и встречаемость этого заболевания у мужчин связаны с нарушением гормонального баланса [З.С.Алек-берова и соавт., 1990]. При этом основное значение отводится половым гормонам.

Ввиду отсутствия подобных исследований у детей с ЮРА, аами проведен анализ содержания половых гормонов у 79 больных, 29 мальчиков и 50 девочек.

Полученные данные показали снижение функциональной актив-{ости гонад у детей пре- и пубертатного возраста, больных ЮРА, шс.З, и. Полученные данные отличаются от литературных сведе-1Ий, при которых у девочек-подростков с ЮРА выявлялся повышений уровень 3 [Е.М.Тверетникова, 1991]. Это монно объяснить еы, что в группе наблюдаемых нами пациентов преобладали боль-ые с большой длительностью заболевания (более 3 лет) и ле-еные ГК.

Важный показателем при изучении гормонального статуса яв-яется не только содержание гормонов, но и изменение их соот-ошения. В проведенных нами исследованиях при сниженном содер-шш как Э, так и Т в сыворотке крови больных ЮРА показатель отношения 3 к Т у девочек (15,8+1,8) и у мальчиков (9,121,3) 1л больше аналогичных показателей в контрольной группе 1,1+1,2 и 10,8+1,6 соответственно при р 0,05; р с 0,01). и данные свидетельствуют об относительной гиперэстрогенемии детей с ЮРА.

Механизмы предрасположенности женщин к ЮРА до конца не

выяснены. Предполагается влияние эстрогенов на повышение реактивности гуморального иммунитета, воздействие их на тимус, а также модуляция ими специфических рецепторов лимфоцитов [с.огоевтап, 1989]. Не исключается существование этих механизмов и при БРА. Тем более, что существует мнение, что РА пре- и пубертатного возраста по своим клинико-иммунологическии проявлениям сходен с РА взрослых СН.М.Летенкова, 19883.

Рис. 8. Содержание тестостерона у детей с ЮРА .

1 - мальчики г.- девички

I I - здоровые У/////Х - больные ЮРА

Данные о регуляции системной Н1А половых гормонов свидетельствуют о более слокных иммунологических механизмах половой предрасположенноеги при ревматических заболеваниях

[N.Olsen et al., 1988].

Рис. Содержание эстрад иола у детей с ЮРА

1- мальчики а- девочки

I I — здоровые У///Л -вольные

Выявленное нами 'снижение Т у мальчиков и преобладание в показателе соотношения Э к Т эстрогенов по соавнению о контрольной группой, показывают, что больные DPA мальчики подобны лицам женского пола.

Проведенными исследованиями не представляется возможным установить: снижение функции гонад - это неспецифическая реакция или следствие вовлечения половых желез в ревматический

процесс. Больше данных в пользу неспецифических процессов, происходящих в половых железах, поскольку уровень Т и 9 не коррелировал с клиническими признаками заболевания, отсутствовала также зависимость между Э и I и показателями гумораль^ ного и клеточного иимунитета.

Снижение половых гормонов возможно было связано с нарушением их метаболизма в результате повышения активности ферментов, превращающих Т В Э [ Е.Ва11еаг1е1 et а1., 1987] не исключается и нарушение регулирующего влияния гипофиза.

Уровень половых гормонов у детей пре- и пубертатного воа-раста зависел от возраста начала и длительности заболевания. У детей, заболевших в дошкольном возрасте уровень Т и Э в пре-и пубертатном возрасте был достоверно ниже, чем в группе больных, заболевшие в возрасте 10-15 дет.

Так, у заболевших ЮРА в дошкольном возрасте уровень Т был у мальчиков 61,2+8,1 нмоль/л, у девочек - 1,0+0,03 нмоль/л, а Э у мальчиков -45,1*8,3 нмоль/л, у девочек - 128,1+13,1, нмоль/л.

У заболевших ЮРА детей в пре- и пубертатном возрасте уровень Т составил у мальчиков 91,3+7,2 нмоль/л, у девочек -2,3+0,05 нмоль/л, а у у мальчиков 78,1+8,1 нмоль/л, у девочек -215,1+19,1 нмоль/л (р 0,05-0,01).

Дети с ранним началом заболевания в основном и составили группу детей с отсутствием вторичных половых признаков в пубертатной возрасте.

Значит, пациенты,заболевшие ЮРА в раннем возрасте.являг ются группой риска по нарушению становления и развития гонадной функции.

Выявлялась корреляционная зависимость сниженного уровня

Т и Э со слабым развитием втормных половых признаков у детей с ЮРА (г = 0,78; г = 0,68), р 0,05.

Глюкокортикоидная функция надпочечников изучена по содержанию эндогенного кортизола (К) в сыворотке крови. Содержание-К в сыворотке крови больных ЮРА составило 374,6+39,9 нмоль/л, что оказалось достоверно ниже (р 0,05) его содержания у здоровых детей того же возраста (495,5+21,8 нмоль/л).

У больных ЮРА выявлены половые различия в содержании К: у мальчиков содержание К было достоверно снижено по сравнению с его показателем у девочек (290,5+39,8 нмоль/л и 399,8+35,9 нмоль/л соответственно, р 0,05).

Выявлялась зависимость К от клинических проявлений заболевания. У больных с системной формой заболевания уровень К в сыворотке был достоверно ниже (330,1+18,5 нмоль/л), чем при суставной (418,1+20,1 пмоль/л), р < 0,05. В группе больных с признаками гипокортицизма имелось заметное снижение К (295,1+21,5 нмоль/л). С увеличением длительности заболевания глюкокортикоидная функция надпочечников угнеталась более значительно.

Больные Юра дошкольного возраста были более подвержены )азвитию гипофункции надпочечников.

Важную роль в реакции адаптации организма в нормальных и отологических условиях играет ритмическая деятельность желез нутрзнней секреции.

Циркадный ритм К был изменен у 16 из 18 больных ЮРА, ко-о£ым он был определен. У 10 пациентов он был монотонный, а 6 - инвертированный.

Одной из причин снижения содержания К у детей с ЮРА мо-эт быть снижение синтезирующей функции надпочечников в ре-

вультате вовлечения их в патологический процесс. Изменение уровня К может происходить и от нарушения регулирующего действия гипофиза.

Известно, что недостаток глюкокортикоидов углубляет дис^ метаболические процессы, нарушает развитие процессов межклеточного взаимодействия и не обеспечивает защитно-адаптационных возможностей организма.

Причастность гормональных расстройств к патогенезу ЮРА подтверждается наличием обратной достоверной связи между К и ЦИК, иммуноглобулинами Ы, з ( г* -0,57; г а -0,42; г = -0,56).

Об этой свидетельствуют и данные сравнительного анализа показателей гуморального иммунитета в зависимости от содержания К в сыворотке крови (рис.5). У детей со сниженным уровнем К в сыворотке крови гуморальный иммунитет был более напряжен.

Для более полного представления о функциональном состоянии гормональной системы изучена глюкокортикоидная рецепция лимфоцитов крови у больных ЮРА. Важность атих исследований опт редедялась участием глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов в реализации гормонального эффекта и в выяснении отношения ииму-нокомпетентных клеток и общин факторам регуляции и, в частности, к гормонам.

Глюкокортикоидная рецепция лимфоцитов определялась по уровню рецепторного связывания (РС) дексаметазона (ДМ) лимфоцитами периферической крови.

Уровень рецепторного связывания (РС) лимфоцитами перифе-г

о

рической крови у детей с ЮРА составил 0,57+0,04 пм/Ю кл, что было достоверно пике его значения в контрольной группе детей (0,66+0,03 пи/107кл), р < 0,01. Снижение РС у детей

с ЮРА было в средней на 41% по сравнению с контролем (р -< 0,02) (рис.6).

300 260 200 150 100 50

И.ИК

ед.опг.пл

м

10»

3,0 ■ 3р

7 2,0 гЧ-1 2,0

1,5

^ 1.0 ''Ж 1,0

\ , °'5 ■ 05

ф

V/

зо

25

го

15 10 5

Г/Я

-4— 1

1

Рис. 5,Содержание ЦЩ иммуноглобулинов в двух группах больных в зависимости от уровня кортизолд

I I — уровень К снижен. ^///А ~ уровень К повышен.

Достоверного различия РС в зависимости от формы заболевания нами не получено. Однако при анализе индивидуальных значений РС обращено внимание на самые низкие показатели РС, кото-

рыв встречались у некоторых больных с системной формой заболевания (0,04,-0,13 пм/Ю7 кд).

иМЮ/кл|

0,9 0,8

°'7 —I—

о,ъ 0,2

1 2

Рис 6. Уровень РС дексаметазона лимфоцитами.

1- контрольная группе. ¿-вольные ЮРА.

Проведенный сравнительный анализ состояния РС в зависимости от половой принадлежности показал более заметное снижение РС в группе мальчиков (рис.7), чем в группе девочек.

Выявлена зависимость между уровнен РС и длительностью заболевания: у детей больных до года РС было снижено на 56% (р 0,02) по сравнению с нормой и на 42$ (р <¿1 0,05) по сравнению с группой детей, больных 5 лет и более. Это не исключает наличие исходного сниженного уровня РС при ЮРА.

Механизм регуляции глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов слокен, изучен недостаточно. Однако известно, что одним из факторов, влияющих на состояние глюкокортикоидной рецепции,

является уровень эндогенного коргиэола.

и М-Ю/^11

0.7 0,6 0.5 0,4 0.3 0.2 0.»

Рис. 7. Уровень рс у больных

в зависимости от пола

1 - мальчики

2 - девочки

Цногофакторный анализ содержания К в крови и РС лимфоцитов периферической крови с построением математической модели выявил наличие между ними мультипликативной зависимости,характер которой определяли клинические и иммунологические параметры. Связь между К и РС выявлялась у больных с серонега-сивной формой ЮРА и не прослеживалась при серонозитивной рис.8). Нарушение зависимости между анализируемыми параметра-!И отмечалось при высоких значениях иммунологических показа-елей (ЦИК иммуноглобулинов Ы, з ), которые чаще встречались ри системной форме ваболевания. Это свидетельствует о дезин-еграции системы регуляции при неблагоприятном течении забо-званяя.

Резкое снижение РС свидетельствует об изменении чувств;!-

тельности лимфоцитов к общий факторам регуляции обмена, что может быть одной из ведущих причин нарушения их метаболизма, баланса среди субпопуляции иммунокомпетентных клеток и развития аутоиммунного процесса. Снижение глюкокортикоидной рецепции при ЮРА имеет различную природу, в том числе и генетическую, но именно этот дефект, возможно, определяет особенности гормонотерапии при ЮРА, гак как известно, что патология рецепции приводит к нарушению метаболизма вида- и экзогенных гор-ионов.

Рис. 8. Взаимосвязь К и РС в группа* бальных

с серопозитивной (х) исеронегатмвной

(А.) формами ЮРА

Следовательно, можно предполагать, что у детей с ЮРА изменения иммунологической и гормональной систем возникают на фоне снижения глюкокортикоидной рецепции, которая способству-

ет их глубоких сдвигай и хронизации процесса.

Применение глюкокортикоидов (ГК) у детей с ЮРА влияло на функциональное состояние системы гипофиз-гонады-надпочечники и глюкокортикоидную рецепцию лимфоцитов.

Больные ЮРА, получающие ГК, имели более сниженные пока' затели функции гипофиэа, надпочечников, гонад, чем пациенты, леченвве другими препаратами.

Кроне снижения функции гипофиза, ГК нарушали его межгор-лональные связи. Отмечался неблагоприятный сдвиг показателя 1 соотношения АКТГ/СГГ (9,0 против 6,1) на фоне приема ГК, свидетельствующий о преобладании катаболических процессов в организме. _

У детей с ЮРА, получающих ГК, отмечалось угнетение функции гонад. Клиническими проявлениями нарушения функции гонад бцло более частое, нарушение развития вторичных половых признаков, позднее наступление пубертата, нарушение менструальной функции у девочек. Применение ГК снижало уровень К в сыворотке крови. Поскольку сниженный уровень К сочетался с повышенными значениями ЦИК, иммуноглобулинами М, J можно думать, что ГК, оказывая противовоспалительное действие, поддерживают иммунологические сдвиги.

Глюкокортикоидная недостаточность у детей, леченных ГК проявлялось признаками гипокортицивна. Степень снижения функциональной активности изучаемых эндокоинных желез зависела от длительности применения ГК и возраста начала лечения ими. Свойственное раннему возрасту физиологическая незрелость эндокринных желез делает их более подверженными к угнетающему действию ГК.,

Изменение глюкоксртикоидной рецепции лимфоцитов зависело

от дозы и длительности применения ГК. Глюкокортикоидная рецепция лимфоцитов была более сохранной у больных, применяющих при лечении небольшие дозы ГК (10-15 мг в сутки) и сочетание

о

их с нетотрексатом (10 мг/м /неделю). Группа детей, получающих ГК в суточной дозе 20-30 мг/сутки имели более низкие показатели рецепторного связывания.

Нередким исходом глюкокортикоидной терапии является формирование гормональной зависимости, патогенетические механизмы которой остаются пока еще не изученными. Можно предположить, что в основе обострения при отмене стероидов лежит гдококортикоидная недостаточность, нарупающая механизм взаимодействия иымунокомпетентных клеток и чувствительность их к глюкокортикоидам. Снижение чувствительности лимфоцитов к гормональным факторам, имеющаяся глюкокортикоидная недостаточность при ЮРА изменяет, по-видимому, механизм воздействия гормонов и способствует раавитию гормональной зависимости. Не исключено, что в реализации гдюкокортикоидного зффекта принимают участив пострецепторные механизмы. Возможно проявляется и мембранотропное действие стероидов, свойственное их больоим дозам.

С целью совершенствования лечения ГК научно обосновав альтернирующий метод лечения в меньшей степени угнетающий глюкокортикоидную функцию надпочечников. При оценке эффективности альтернирующего метода было показано, что возможность применения его у детей при сохранной функции надпочечников или незначительном ее снижении.

В проведенной работе показано, что одним из методов снижения или отмены ГК при гормональной зависимости может быть применение в комплексном лечение детей с ЮРА метотрек-

сата (10 иг/и^/неделв). Уменьшая активность заболевания этот препарат снижает, по-видимому, потребность тканей в глюкокор-тикоидах, что позволяет отменить их или снизить дозу.

Проведение комплексного исследования системы гипофиз-гонады-надпочечники и глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов позволило установить особенности их функционирования и клинико-" патогенетическое значение при ЮРА.

Закономерным явилось повышение тропной функции гипофиза, угнетение активности гонад и надпочечников, снижение глюкокортикоидной рецепции лимфоцитов, между иммунопатологический процессом и гормональными иэменениямк возникают причинно-следственные взаимоотношения. На ранних этапах развития заболевания изменения гормональной системы носят эащитно-коипенсатор-яый характер. Однако в дальнейшей происходит истощение и срыв адаптационных возможностей организма, возникают гормональные »руления, поддерживающие иммунопатологический процесс.

Применение ГК углубляет гормональные нарушения, формирует 'ормональную зависимость, что вызывает необходимость соверяоп-.твования лечения ими.

Проведенные исследования создают предпосылки целесообраэ-остя индивидуального лечения ГК и исключают эмпирический под-од в их назначении.

Работа открывает перспективы поиска и применения при ЮРА репаратов, модулирующих рецепцию лимфоцитов.

ВЫВОДЫ

I. Развитие патологического процесса при ЮРА сопряжено нарушением функции системы гипофиз-гонады-надпочечпики.

Наиболее закономерным является повышение тропной функ-

ции гипофиза, снижение функциональной активности гонад и глюкокортикоидной функции надпочечников, изменение межгор-монадьных взаимоотношений.

Гормональный дисбаланс ослабляет проявление компенсаторно-приспособительной реакции при раавитии ЮРА, что способствует углублению иммунопатологического процесса и прогрессиро-ванию заболевания.

2. При БРА выявлено достоверное снижение рецепторного связывания глюкокортикоидов лимфоцитами периферической крови, что свидетельствует о нарушении чувствительности лимфоцитов к гормональным и другим факторам регуляции. Снижение рецепторного связывания лимфоцитов ослабляет влияние глюкокортикоидов на организм.

3. Глюконортикоидная функция надпочечников характеризуется снижением базального уровня кортизола в сыворотке крови, коррелирующего с вариантой заболевания. При системной форме заболевания отмечалось более значительное снижение кортизола, чем при суставной. В ранней стадии заболевания снижение корти-аола выражено менее, но при лрогрессировании патологического процесса и при его длительном течении имеется существенное снижение его концентрации в крови.

4. Половые различия у больных по степени глюкокортикоидной недостаточности выразились в достоверном снижении, по сравнению с девочками, уровня К и РС-лимфоцитов периферической крови у мальчиков. Это коррелировало с большой тяжестью системной формы ЮРА у последних: более трех признаков, системности имели 53,6% мальчиков и только 22,9% девочек в возрасте от 3

до 10 лет.

5. Проведенными исследованиями показано повышение тропной

функции гипофиза по выработке адренокортикотропного, сомато-тропного, лютеонизирукщего и фолликулосэмулирующего гормонов, что наиболее выражено при системной форме заболевания. Изменение регулирующего влияния гипофиза проявлялось в функциональной недостаточности периферических эндокринных желез.

6. При ювенилвном ревматоидном артрите высокий уровень адренокортикотропного гормона и сниженное содержание кортизо-ла сочетались с повышением ЦИК и иммуноглобулинов М,т. Активация гуморального иммунитета свидетельствует о патогенетическом значении гормонов в поддержании и углублении иммунопатологического процесса при ЮРА.

7. У больных пре- и пубертатного возраста, отрадающих ЮРА, имеется снижение функциональной активности гонад и изменение показателя соотношения Э к Т в сторону преобладания эстрогенов. Содержание половых гормонов зависело от стадии полового развития детей. Патологический процесс при ЮРА замедляет становление гонадной функции и развитие вторичных половых признаков.

8. При ввенильном ревматоидном артрите 61,4$ детей отставало в физическом развитии, у 44,было нарушено появление, а у 44,5$ развитие вторичных половых признаков, у 36,1$ отмечался синдром гипокортицизма, у 27$ - кушингоидный синдром, у 25,2$ - гирсутизм; 0,3$ - надпочечниковая-недостаточность. Выявленные нарушения были обусловлены основным заболе-занием и лечением глюкокортикоидами. Ранний возраст ребенка

) момент начала заболевания и применения гормонов особенно ¡назывался на частоте, характере и выраженности гормональных крушений.

9. Применение глюкокортикоидов при ЮРА нарушает функцио-

нальное состояние системы гипофиз-гонады-надпочечники, меж-горцональные связи, угнетает рецепцию лимфоцитов. Глюкокор-тикоиды снижают содержание основных гормонов гипофиза, корти-аола, естрадиола, тестостерона и сдвигает показатель соотношения АКТГ к СТР в сторону преобладания катаболических процессов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании и лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом рекомендуется учитывать факторы риска возникновения гормональных нарушений. С целью своевременного выявления гормональных нарушений и их коррекции необходимо совместное наблюдение больных ЮРА ревматологом и эндокринологом.

2. Рекомендуется использовать определение кортизола в сыворотке крови у детей о ЮРА для выявления гормональных нарушений, выбора метода лечения глвкокортикоидами и прогнозирования исхода лечения.

3. При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать возможность угнетения ими функции гонад, надпочечников с развитием надпочечниковой недостаточности и формирование гормональной зависимости. К группе риска по возникновению гормональной зависимости относятся больные в возрасте до 7 лет,

о острым началом системной или суставной полиартикулярной формой заболевания.

4. При лечении детей глюкокортикоидами наиболее рациональным методой является альтернирующий, который в меньшей степени угнетает глюкокортикоидную функцию надпочечников.

5. У больных с гормональной зависимостью возможность снижения или отмены глюкокортикоидов имеется при назначении

иатотрексата в дозе 10 ыг/цс/неделю.

Список основных работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Некоторые иммунологические показатели у детей с ревматоидный артритом Ц Актуальные вопросы клинической и теоретической медицины. - Уфа, 1980. - С.ИО-Ш.

2. Клинико-иммунологическая эффективность диспансеризации детей с ревматоидным артритом // Воспитание здорового ребенка: Тезисы научно-практической конференции. - Уфа, 1982. - С.128.

3. Ранняя этапная реабилитация детей, больных ювенильныи ревматоидным артритом // Воспитание здорового ребенка: Тезисы научно-практической конференции. - Уфа, 1982. - С.63. - (Со-авт. С.Е.Беляев).

4. Факторы риска прогрессирования ревматоидного артрита у, детей // Практические методы повышения эффективности оздоровления детей. - Уфа, 1986. - С.8-9.

5. Совершенствование диспансеризации детей с ювенильным ревматоидным артритом в Башкирии // 1У сьезд ревматологов: Тезисы докладов. - Москва, 1985. - С.148. - (Соавт. С.Е.Беляев).

6. Комплексное лечение детей с ревматоидным артритом в санатории "Красноусольск" // Принципы реабилитации больных на этапах медицинского обслуживания. - Уфа, 1986. - С.108-114.

7. Изучение эффективности внутрисуставных иньекций гидрокортизона в коиплесном лечении детей с ювенильным ревматоидным артритом // Всесоюзная конференция ревматологов "Локальная терапия при ревматических заболеваниях": Тезисы докладов. -Москва, 1988. - С.102. - (Соавт. Л.В.Яковлева).

8. Особенности физического развития детей с ювенильным ревматоидным артритом // 1У научно-практическая конференция

травматологов-ортопедов : Тезисы докладов. - Уфа, 1988. -С.5. - (Соавт. Д.Н.Еникеева, Н.К.Трофимец, Л.Н.Тимофеева).

9. О некоторых нарушениях механизмов гормональной регуляции при ювенильном ревматоидном артрите // 1У Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991. - С.191. -(Соавт. Л.Н.Кашникова).

10. Рецепторное связывание глюкокортикоидов лимфоцитами больных ювенильным ревматоидным артритом // 1У Всесоюзный съезд ревматологов: Тезисы докладов. - Минск, 1991. - С.154. -(Соавт. Л.Н.Кашникова).

11. Особенности гормонального статуса у детей с ювенильным ревматоидным артритом . - Деп.рукопись в ГЦНМБ. Д.22969. -4 л.

12. Клинико-патогенетическое значение гормональных нарушений при ювенильном ревматоидном артрите. - Деп.рукопись в ГЦНЫБ. Д-22970. - (Соавт. Л.Н.Кашникова).

13. Исследование взаимодействия иммунной и гормональной системы при ювенильном ревматоидном артрите// I Российский съезд иммунологов: Тезисы докладов. - Новосибирск, 1992. - С.48.

14. Эндокринные аспекты патогенеза ювенильного ревматоидного артрита // Здравоохранение Башкортостана. - 1993. - te 3.

Автор приносит глубокую благодарность за консультативную помочь доктору медицинских наук, профессору Н.Н.КУЗШНОЙ, доктору медицинских наук А.Ф.ПАНАСЮКУ и старшему научному сотруднику отделения патологии соединительной ткани Л.Н.КАШ-НИКОВОЙ, оказавшим неоценимую помощь при выполнений диссертации.