Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-лабораторная диагностика лекарственной болезни с преимущественным поражением системы гемостаза

Наумова Ирина Викторовна

КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ПРИ ХРОНИЧЕСКОМ ЛАРВАЛЬНОМ ПАРАГОНИМОЗЕ.

Автореферат

Подписано к печати 23.0!.97г. Формат 60x84/16. Усл.п.л. 1.0. Тираж 100. Заказ

Типография ТИНРО-цешр

ГГ8 ОД 1 1\ {ЦОЛ 1ЯЯ7

На правах рукописи

ПРОХОРЕНКО Инга Олеговна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА ЛЕКАРСТВЕННОЙ БОЛЕЗНИ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ПОРАЖЕНИЕМ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.36 - Аллергология и иммунология

у

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Самара - 1997

Работа выполнена в Самарском государственном медицинском университете.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Кондурцев В.А.

доктор медицинских наук, профессор Балмасова И.П.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Гуляев Е.А.

доктор медицинских наук, член-корреспондент РАЕН, профессор Романов В.А.

Ведущая организация: Российский Научно-исследовательский

институт гематологии и трансфузиологии

Защита диссертации состоится 24 июня 1997 года в "_" часов на

заседании диссертационного совета К 084.27.04 при Самарском /

государственном медицинском университете (443021, г.Самара, Московское шоссе, 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (г.Самара, ул.Арцыбушевская, 171).

Автореферат разослан " ^^'" _ 1997 года

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук,

доцент Желнова Т.И.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ. Современная медицина немыслима без применения медикаментозных средств. Однако за прогресс в области фармакотерапии человечеству приходится платить достаточно дорогую цену - повсеместное распространение аллергии на лекарственные препараты и учащение токсического действия медикаментов. В настоящее время аллергические заболевания занимают по распространенности третье место после онкологических и сердечно-сосудистых, а в некоторых странах выходят на передовые позиции (Г.В.Порядин с соавт., 1996). Повсеместно встречающаяся полипрагмазия выдвигает лекарственную болезнь в ряд наиболее актуальных проблем современной медицины. Если в 60-е годы осложнения антибактериальной терапии наблюдались в 1-9,5% случаев, то в 80-е годы - 50-69%. Особенно велика вероятность побочного действия лекарств при полихимиотерапии. По данным ряда отечественных и зарубежных авторов (Е.И.Дормидонтов с соавт., 1985, Н.А.Дидковский с соавт., 1996, J.Descotes et al., 1982), частота осложнений медикаментозной терапии может достигать 100%. Проявления лекарственной патологии многообразны, включая дерматологические, почечные, печеночные, легочные и гематологические. В.А.Кондурцев (1986) выделил особую ее форму - "лекарственную геморрагическую болезнь". Она отвечает всем современным требованиям, предъявляемым к понятию "нозологическая единица": имеет определенную этиологию (лекарственный препарат), патогенез (иммунопатологический механизм), своеобразную клиническую картину сочетания симптомов поражения тромбоцитарного, плазменного и сосудистого звеньев гемостаза.

Несмотря на то, что геморрагический синдром является основным, а зачастую прогностическим фактором лекарственной болезни, геморрагические болезни лекарственного происхождения в настоящее время продолжают оставаться наименее изученными. Так, существует объективный дефицит комплексных исследований, позволяющих клиницисту подняться до уровня сущностного понимания каждого

конкретного случая. Такая ситуация объясняется тем, что не всегда адекватно учитываются межсистемные связи гомеостатической регуляции. В частности, тесная связь систем гемостаза и иммунитета доказана многочисленными исследованиями (Б.И.Кузник, 1981-1989, Н.В.Лунина, С.В.Коваль, 1983, 1984, А.Н.Маянский, О.И.Пикуза, 1993, Т.В.Моисеева, 1994, И.А.Орловская с соавт., 1996, Л.П.Малежик с соавт., 1996), а неразрывное участие обеих систем в типовых патологических реакциях привело к появлению нового актуального направления - иммуногематологии (В.Н.Шабалин, Л.Д.Серова, 1988, Б.И.Кузник с соавт., 1989). Именно поэтому в работе уделено пристальное внимание комплексному иммунологическому и гемостазиологическому исследованию - одному из основных путей познания патокинеза у конкретного пациента, а, в конечном итоге, и прогноза индивидуально подобранной терапии.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Определить диагностическое и прогностическое значение иммунологических и гемостазиологических исследований при лекарственной болезни с преимущественным поражением системы гемостаза.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести сравнительный анализ клинического течения геморрагических болезней лекарственного и нелекарственного генеза.

2. Изучить в сравнительном аспекте гемостазиологический статус больных геморрагическими болезнями лекарственного и нелекарственного генеза.

3. Изучить в сравнительном аспекте иммунный статус больных геморрагическими болезнями лекарственного и нелекарственного генеза.

4. Провести сопоставление гемостазиологических и иммунологических показателей в группах больных лекарственными и нелекарственными геморрагическими болезнями.

5. Определить клинико-лабораторные диагностические критерии для дифференциации геморрагических заболеваний лекарственного и нелекарственного генеза.

6. Определить прогностические критерии для оценки течения геморрагических заболеваний лекарственного происхождения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование иммунологических и гемостазиологических показателей при различных формах геморрагических заболеваний лекарственного генеза, и выявлена взаимосвязь между основными гемостазиологическими и иммунологическими параметрами у больных с осложнениями современной активной терапии с ведущим синдромом кровоточивости;

установлен характер зависимости течения тромбоцитопений лекарственного происхождения от состояния иммунной системы;

- установлены четкие лабораторные критерии для прогноза течения лекарственных тромбоцитопении и геморрагического васкулита;

- установлены лабораторные критерии дифференциальной диагностики геморрагических болезней лекарственного и нелекарственного генеза.

Впервые определен оптимальный набор тестов для оценки состояния систем гемостаза и иммунитета при геморрагических болезнях лекарственного генеза.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

/

1. Определен оптимальный перечень иммунологических и гемостазиологических показателей, позволяющий провести дифференциальную диагностику геморрагических заболеваний лекарственного и нелекарственного генеза.

2. Определены лабораторные критерии прогноза течения лекарственных геморрагических болезней.

3. Обнаруженные клинико-лабораторные особенности лекарственной болезни с преимущественным поражением системы гемостаза позволяют проводить патогенетически обоснованную терапию указанной патологии.

4. Полученные с помощью системного многофакторного анализа отклонения в системах иммунитета и гемостаза у больных лекарственной геморрагической болезнью в строго определенных интервалах значений В-лимфоцитов при тромбоцитопениях и растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) при геморрагических васкулитах позволяют выявить преимущественное поражение того или иного звена указанных систем у

каждого конкретного больного и индивидуально подойти к вопросам лечения и профилактики.

Положения, выносимые на защиту:

1. При тромбоцитопениях лекарственного происхождения ведущим лабораторно-диагностическим критерием является содержание Ei-лимфоцитов в крови. В зависимости от количественных значений этого критерия оценка иммунного и гемостазиологического статуса проводится по различным параметрам.

2. При геморрагическом васкулите лекарственного происхождения ведущим лабораторно-диагностическим критерием является уровень РФМК в крови. В зависимости от количественных значений этого критерия оценка иммунного и гемостазиологического статуса проводится по различным параметрам.

3. Существуют диагностические и прогностические критерии отдельных форм геморрагических заболеваний лекарственного генеза.

РЕАЛИЗАЦИЯ И АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.

По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 4 в центральной печати. Материалы исследований были доложены на IV научно-практической конференции гематологов, гемостазиологов, трансфузиологов (Самара, 1993), на международной конференции патофизиологов (Москва, 1996), на III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (Санкт-Петербург, 1996).

Материалы работы используются на кафедре госпитальной терапии, патофизиологии, цикле клинической иммунологии на кафедре микробиологии и вирусологии Самарского Государственного Медицинского Университета при составлении методических пособий и разработок для практических занятий и лекций для студентов, а также в клиниках СГМУ.

Первичная апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры госпитальной терапии, микробиологии с курсом клинической иммунологии и вирусологии СГМУ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ.

Диссертация представлена на ... страницах машинописного текста и состоит из введения; обзора литературы; главы, посвященной материалам и методам исследования; глав собственных наблюдений; главы обсуждения полученных результатов; выводов; практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами, 16 рисунками. Указатель литературы включает 375 источников, из них 165 отечественных и 210 иностранных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Обследовано 175 человек. Под наблюдением находилось 145 пациентов в возрасте от 18 до 68 лет, 91 женщина и 56 мужчин, из них -64 больных геморрагическими болезнями, возникшими вследствие употребления различных лекарственных препаратов - 34 человека с клиническими проявлениями лекарственной тромбоцитопении (ЛТП) и 30 -лекарственного геморрагического васкулита (ЛГВ). Группу сравнения составил 81 больной геморрагическими болезнями нелекарственного генеза - 30 больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) и 51 -геморрагическим микротромбоваскулитом (ГВ). Контрольную группу составили 30 здоровых доноров Самарской областной станции переливания крови.

Лекарственная геморрагическая болезнь была вызвана приемом 34 лекарственных препаратов. Причинная связь выявленной патологии с медикаментами устанавливалась на основании клинического анализа аллергологического лекарственного анамнеза и реакции специфического лейкоцитолиза (Л.А.Дуева, О.В.Бару, 1978) с причинным медикаментом (И.Я.Гетманец, Л.Д.Резенкина, 1977).

Наряду с общеклиническим обследованием у больных исследовались показатели иммунной системы и гемостаза в период обострения и клинической ремиссии. Иммунологические методы включали определение Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, Т-"активных" лимфоцитов методами

спонтанного розеткообразования (M.Jondal et al., 1972), чувствительность Т-лимфоцитов к тео(|)иллину в реакции розеткообразования (К.А.Лебедев, И.Д.Понякина, 1990). У 27 пациентов с помощью моноклональных антител серии ЛТ, полученных в Институте иммунологии МЗ РФ и прошедших тимирование в Бостоне, США (1993), проведено тестирование субпопуляций лимфоцитов. Вычисляли процент общей популяции Т-лимфоцитов (CD3+ клетки), Т-хелперов (CD4+ клетки), Т-супрессоров и Т-цитотоксических (CD8+ клетки), NK-клеток и макрофагов (CD 16+ клетки), В-лимфоцитов (CD20+ клетки) (В.В.Соколов, Л.А.Иванова, 1982; В.С.Малышев, 1989; Р.М.Хаитов с соавт., 1995; W.Paul, 1985). Иммунофлюоресценция оценивалась на проточном цитометре "Epics-Profile" фирмы "Coulter".

Уровень иммуноглобулинов G-, М- и А-классов в сыворотке определяли методом радиальной иммунодиффузии в геле по Manchini (G.Manchini et al., 1965) с использованием моноспецифических сывороток к соответствующим иммуноглобулинам.

Исследование фагоцитарной функции нейтрофилов и моноцитов периферической крови1 проводили по методу А.Н.Маянского с использованием латекса, устанавливая процент клеток, фагоцитирующих частицы (А.Н.Маянский Д.Н.Маянский, 1983; И.С.Фрейдлин, 1984; Г.Фриммель, 1987, Х.Фриммель, Й.Брок, 1986).

Содержание лизоцима в сыворотке крови определяли стандартными тестами и выражали в единицах активности. Циркулирующие иммунные комплексы выявляли путем осаждения их полиэтиленгликолем 60001 (Г.Фриммель, 1987). Активность комплемента определяли методом титрования по 50% гемолизу эритроцитов барана и выражали в единицах СН50. Активность компонентов комплемента С1, С2, СЗ, С4, С5 исследовалась методом гемолитического титрования.

Для исследования системы гемостаза кровь брали без шприца в силиконированные центрифужные пробирки с 3,8% раствором цитрата натрия в соотношении 9:1. Определялись следующие показатели тромбоцитарного звена гемостаза: количество тромбоцитов (в счетной

камере Н.К.Горяева); адгезия тромбоцитов к стекловолокну (Т.А.Одесская с соавт., 1971); агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, коллагеном (по G.V.R.Born, 1962), универсальным индуктором агрегации из набора фирмы "Технология", г. Барнаул и ристомицином; ретракция кровяного сгустка (В.П.Балуда с соавт., 1980); реакция высвобождения тромбоцитарных факторов 3 и 4 (ТФЗ, ТФ4) (принцип Э.Сирмаи, 1957, в модификации В.М.Юрлова и Е.К.Промахиной, 1978).

Изучение коагуляционного гемостаза проводили с помощью следующих показателей: время свертывания нестабилизированной крови, по Ли и Уайту (R.I.Lee, P.D.White. 1913); время рекальцификации плазмы со стандартизацией контактной активации свертывания суспензией каолина (F.Bergerhof, L.Roka, 1954, в модификации J.Caen et al., 1968); активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) (J.Caen et al., 1968); потребление протромбина в плазме (Н.А.Мессинева Е.Б.Карасева, 1962); тромбиновое время (Э.Сирмаи, 1957); тромбопластиновая активность крови (J.B.Graham et al., 1955, в

У

модификации В.П.Балуды с соавт., 1980); протромбиновый индекс (A.J.Quick, 1943, в модификации В.Н.Туголукова, 1974); антигепариновая активность плазмы (Э.Сирмаи, 1957); антитромбин III (R.Bick, 1984).

Для исследования фибринолитической системы определяли следующие показатели : время спонтанного фибринолиза (Е.П.Иванов, 1983); определение РФМК в плазме ортофенантролиновым тестом (В.А.Елыкомов, А.П.Момот, 1987); этаноловый тест (Н.С.Godai et al., 1971, в модификации В.Г.Лычева, 1993), фибриноген В l(H.Cummine, R.H.Lyons, 1948).

Больных обследовали дважды - в период выраженного геморрагического синдрома при поступлении и спустя 2-3 недели, когда у большинства пациентов отмечалось стихание обострения.

Обработка цифровых данных проведена методами вариационной статистики (Е.В.Гублер, 1978). Достоверность полученных результатов определяли по Т-критерию Стьюдента (Л.Закс, 1976). С целью комплексной оценки морфофункционального состояния иммунологической и

гем,остазиологической систем применен системный многофакторный анализ (Б.А.Углов, М.В.Углова, 1987, Б.А.Углов с соавт., 1994, М.В.Углова, 1988).

В процессе работы выполнено 320 комплексных иммунограмм и гемостазиограмм, проведен анализ 15210 показателей, из них 6030 иммунных и 9280 гемостазиологических.

Иммунологические исследования проведены в НИЦ Самарского государственного медицинского университета, в институте иммунологии МЗ РФ; исследование системы гемостаза выполнены в клинико-диагностической лаборатории клиник Самарского государственного медицинского университета.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

Проведено комплексное клинико-лабораторное исследование больных лекарственной геморрагической болезнью (в виде тромбоцитопении и геморрагического васкулита) и аналогичными заболеваниями нелекарственного генеза.

Лекарственные тромбоцитопении.

Простое сравнение' гемостазиологических показателей у больных лекарственными и нелекарственными тромбоцитопениями оказалось малоинформативным.

При анализе иммунного статуса больных лекарственной тромбоцитопенией обращал на себя внимание выраженный разброс данных. Особенно это касалось исходного содержания В-лимфоцитов в крови. В связи с этим была предпринята попытка группировки показателей в соответствии с величиной исходного количества В-лимфоцитов.

Оказалось, что при лекарственных тромбоцитопениях лишь 14,7% больных имели исходно низкий уровень В-лимфоцитов (менее 20%), в то время, как при ИТП этот показатель составлял 55,6%>.

Малому числу В-лимфоцитов у больных лекарственной тромбоцитопенией сопутствовали недостаточность ряда факторов клеточного иммунитета, проявляющаяся снижением уровня Т-лимфоцитов в динамике (55,5% - 39,0%)), угнетение реакций неспецифической

резистентности организма - малая макрофагальная активность (по уровню С016+ - 9,0%), крайне низкий уровень лизоцима (6,0 ед.) и почти трехкратное снижение фагоцитоза (20%), низкий уровень всех компонентов комплемента С1-С5 (12,0 - 24,0 ед.), отмечалось увеличение

в динамике (12,0 - 17,6 г/л). Таким изменениям иммунного статуса сопутствовала выраженная гипокоагуляция, особенно со стороны тромбоцитарного звена гемостаза: малое количество тромбоцитов (22хЮ9/л), нарушение их адгезивности (7,5х109/л), отсутствие агрегации в ответ на стимуляторы и ретракции кровяного сгустка. Через 2,5 недели, несмотря на лечение, значения показателей гемостаза свидетельствовали об усугубляющейся гипокоагуляции, причем присоединялись нарушения реакции освобождения тромбоцитарных факторов - ТФЗ (10,6%), ТФ4 (11,6%), а также снижались показатели плазменного звена - время каолиновой рекальцификации (95 с).

Со стороны гемостаза у больных ИТП также отмечалась гипокоагуляция, выраженная в меньшей степени, чем при лекарственном генезе тромбоцитопении (тромбоциты 41,2х109/л, АДФ-агрегация -14,5%, индекс ретракции кровяного сгустка - 27,5%). Главным отличием являлась положительная динамика клинических и гемостазиологических параметров у этой группы больных, что, очевидно, объяснялось активным участием иммунных механизмов защиты. Так, у больных ИТП исходно низкому уровню В-лимфоцитов в иммунном статусе сопутствовали: выраженное повышение активности Т-лимфоцитов (73,8%), увеличение макрофагальной активности, которое проявлялось ростом С016+(с 13,4% до 16%) с повышением в динамике активности лизоцима (с 26,0 до 31,7 ед.) и фагоцитоза (с 27,3% до 45,5%).

Исходно высокому уровню В-лимфоцитов при лекарственной тромбоцитопении соответствовали менее выраженный гипокоагуляционный потенциал с тенденцией некоторых показателей гемостаза к восстановлению (тромбоциты 65,4х109/л - 101,0х109/л, адгезивность -28,9x10°/л - 33,0х109/л, реакция освобождения ТФЗ - 15,2% - 19%). Такая положительная динамика сопровождалась нормализацией активности

Т-лимфоцитов (с 61,3% до 47,6%), снижением В-лимфоцитов в динамике по реакции розеткообразования и исследованиям с моноклональными антителами (С020+) (уменьшение до 5,3%). Снижение фагоцитоза (до 30%) и лизоцима (до 27,3 ед.) указывало на некоторое истощение факторов неспецифической резистентности.

При ИТП с высоким уровнем В-лимфоцитов также отмечалась менее выраженная гипокоагуляция. Однако, через 2,5 недели сниженные гемостазиологические параметры либо оставались на прежнем уровне, либо нарушения усугублялись (АДФ-агрегация - с 36,7% до 26,5%, ристомицин-агрегация - с 23,1 до 33,5 с, освобождение ТФЗ - с 16,4% до 15,5%, ТФ4 -с 20,3% до 17,0%, индекс ретракции кровяного сгустка - с 33,5% до 12%>, тромбопластиновая активность - с 18% до 16,7%). Со стороны иммунного статуса отмечалась гиперактивация Т-системы, что проявлялось прогрессирующим повышением активности Т-лимфоцитов (с 54,5% до 71,7%) и их чувствительности к теофиллину (с 16,3% до 26,3%), снижением хелперной функции (по СЭ4+) до 37,2%, а также высокой макрофагальной активностью, проявляющейся повышенной активностью лизоцима (41 ед.). В Дальнейшем, очевидно, происходило истощение указанных систем, что обусловливало длительное затяжное течение ИТП.

Клиническое течение полностью соответствовало выявленным изменениями систем иммунитета и гемостаза. В целом для тромбоцитопений лекарственного генеза было характерно более тяжелое течение (в 29,4% против 16,7% при ИТП) с меньшей длительностью рецидива (29,3 дня против 49,8 дней при ИТП).

Лекарственный геморрагический васкулит.

У больных геморрагическим васкулитом лекарственной и нелекарственной этиологии простое сравнение показателей гемостаза также оказалось малоинформативным. Исходя из того, что уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в крови у больных геморрагическим васкулитом в большой степени определяет гиперкоагуляционный синдром и коррелирует с тяжестью заболевания, данные были сгруппированы в соответствии с количеством РФМК в крови.

- и -

Оказалось, что у 82,7% больных лекарственным геморрагическим васкулитом уровень РФМК в крови был выше 6,5х10'2 г/л, причем у 40% больных заболевание протекало тяжело, с выраженным суставным синдромом (46,7%), лихорадкой, в 23,3%> случаев осложнялось почечным синдромом, в 13,3% - абдоминальным, двое больных умерли от острой почечной недостаточности; в то время как в группе больных нелекарственным геморрагическим васкулитом выраженное повышение РФМК отмечалось у 58% пациентов, тяжелое течение отмечалось лишь у 9,8%, почечный синдром присоединялся в 5,9% случаев, абдоминальный - в 2%.

При высоких значениях указанного показателя отличительными особенностями системы гемостаза у больных лекарственным геморрагическим васкулитом являлись стойкое снижение антикоагулянтной активности - антитромбина III (81,5% - 77,8% в динамике) и фибринолиза (25,3 - 21,7 мин). Со стороны иммунного статуса высокому уровню РФМК у больных лекарственным геморрагическим васкулитом сопутствовало повышение уровня иммуноглобулинов А (3,6 г/л) и G (17,9 г/л), а также восстановление исходно низкой активности лизоцима в динамике (27,3 -45,2 ед.) в то время, как при геморрагическом васкулите иного генеза этот показатель был стойко снижен (23,2 - 28,3 ед. в динамике).

При умеренном повышении РФМК у больных лекарственным геморрагическим васкулитом отмечались более высокие значения тромбоцитарного гемостаза, проявляющиеся высоким уровнем тромбоцитов (298х109/л), ускорением стимулированной агрегации (ристомицин-агрегация - 13,8 с).

Со стороны иммунного статуса умеренному повышению РФМК у больных лекарственным геморрагическим васкулитом соответствовало более выраженное снижение числа Т-лимфоцитов (34,7%), особенно их абсолютного количества (530 кл./мкл), нормализация активности Т-лимфоцитов в динамике (48,3% - 34,0%), значительный прирост факторов неспецифической резистентности организма - комплемента (с 38,7 до 56,1 ед.) и лизоцима (с 36,0 до 55,2 ед.), снижение уровня IgG в динамике (13,7

г/л - 8,8 г/л). При ИТП значения соответствующих показателей составили: Т-лимфоциты - 46,7%, их абсолютное количество - 849 кл./мкл, Т-"активные" лимфоциты - 54,1% - 44,6% в динамике, комплемент - 39,7 -48,3 ед., лизоцим - 38,2 - 40,4 ед., увеличивался в динамике с 10,1 г/л до 13,6 г/л.

В целом при нелекарственном геморрагическом васкулите гипокоагуляционные сдвиги системы гемостаза были больше, что свидетельствовало о лучшей адаптационной способности системы и обусловливало более легкое течение заболевания.

Все перечисленное свидетельствует о быстром и полном восстановлении эндотелия и макрофагальной активности у больных лекарственным геморрагическим васкулитом против относительно стойких нарушений при нелекарственном геморрагическом васкулите.

Дифференциальная диагностика геморрагических болезней лекарственного и нелекарственного происхождения.

Для подтверждения информативности выбранных клинико-лабораторных критериев при геморрагических болезнях лекарственного происхождения и четкого определения их диагностической значимости проведена статистическая обработка данных с использованием системного многофакторного анализа.

Многофакторный анализ суммарного гемостатического потенциала больных лекарственной тромбоцитопенией и ИТП при различных значениях В-лимфоцитов выявил существенный сдвиг в сторону гипокоагуляции (рис.1). Лишь при низких значениях В-лимфоцитов можно отметить особенности в гемостазе больных лекарственной тромбоцитопенией, проявляющиеся выраженными гипокоагуляционными сдвигами.

Многофакторный анализ суммарного состояния клеточного иммунитета (рис.2) выявил наличие умеренной недостаточности Т-системы при лекарственной тромбоцитопении. По мере возрастания количества В-лимфоцитов состояние клеточного иммунитета приближалось к средним показателям группы здоровых. При высоких значениях В-лимфоцитов

суммарный интегральный показатель был значительно выше нулевой отметки, что свидетельствовало о гиперактивности Т-системы.

У больных ИТП при количестве В-лимфоцитов до 30% отмечалась компенсаторная активация Т-системы. При более высоком содержании В-лимфоцитов начинала развиваться ее недостаточность. Максимальное напряжение Т-системы отмечалось при уровне В-лимфоцитов более 40%.

Обращают на себя внимание разнонаправленные сдвиги поведения Т-системы у больных тромбоцитопениями лекарственного и нелекарственного генеза при уровне В-лимфоцитов более 40%. Это может служить дополнительным дифференциально-диагностическим критерием

рассматриваемых групп больных. Соответствие максимального подъема интегрального показателя (0,1853) гемостатического потенциала у больных лекарственной тромбоцитопенией выраженной активации Т-системы позволяет использовать его для прогнозирования течения геморрагического синдрома при указанных значениях В-лимфоцитов.

Многофакторный анализ состояния гуморального звена иммунитета и неспецифической резистентности организма выявил снижение обобщенного интегрального показателя различной степени выраженности у всех больных с геморрагическим синдромом (рис.3). Причем, если при лекарственной тромбоцитопении количеству В-лимфоцитов 21-30% соответствует выраженный подъем интегрального показателя (соответствующий нормальному состоянию Т-системы и относительно высокому уровню гемостатического потенциала), то при ИТП состояние гуморального звена практически не зависело от уровня В-лимфоцитов и характеризовалось выраженным нарушением функционирования этого звена иммунитета. Обращает на себя внимание и тот факт, что максимальному напряжению гуморальных факторов у больных лекарственной тромбоцитопенией при количестве В-лимфоцитов 31-40% соответствовало снижение гемостатического потенциала по сравнению с группами, где уровень В-лимфоцитов был 21-30% и выше 40%. Волнообразные колебания интегрального показателя гуморального иммунитета и неспецифической

резистентности при лекарственной тромбоцитопении свидетельствовали о выраженной напряженности этого звена иммунной системы.

41

0 Рисунок 1

- Интегральные показатели гемостатического потенциала больных ИТП и ЛТП в зависимости от уровня В-лимфоцитов

—• -ЛТП —*—ИТП

41

Рисунок 3 — Интегральные показатели

гуморального иммунитета и ^неспецифической резистентности организма у больных ИТП и ЛТП в зависимости от уровня В-лимфоцитов

_ —• -ЛТП —*—ИТП

Таким образом, при низких значениях В-лимфоцитов (10%-20%) о лекарственном генезе тромбоцитопении мы можем судить по степени гипокоагуляции со стороны системы гемостаза и снижении активности Т-системы иммунитета; в среднем интервале значений (21%-30%) - по

-в,2 -0,4

Х-В1, отн.едд6

-0,8 -1

ч

\

Уровень В-лимфоцитов,'

оптимальным соотношениям показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета и неспецифической резистентности; при высоких значениях (более 40%) - по активации Т-звена иммунной системы.

Многофакторный анализ суммарного состояния системы гемостаза больных геморрагическим васкулитом при различных значениях РФМК выявил существенный сдвиг в сторону гипокоагуляции (рис.4). Наименьшая активность наблюдалась при значениях РФМК до 5,5х10~2 г/л, что может быть объяснено отсутствием выраженного гиперкоагуляционного синдрома, характерного для геморрагического васкулита, в этой группе больных. У больных лекарственным геморрагическим васкулитом выраженность гиперкоагуляции больше, чем при геморрагическом васкулите, что и объясняет более высокие интегральные показатели активности тромбоцитарного и плазменного гемостаза у этой группы при всех значениях РФМК, несмотря на снижение некоторых отдельных показателей тромбоцитарного гемостаза.

Многофакторный системный анализ состояния системы фибринолиза и эндогенных антикоагулянтов показал снижение ее активности при всех значениях РФМК у больных лекарственным и нелекарственным геморрагическими васкулитами (рис.5). При лекарственном геморрагическом васкулите активность этой системы в целом была выше и достигала максимума при значениях РФМК 5,6-7,0х10'2 г/л. При нелекарственном геморрагическом васкулите активность системы фибринолиза и антикоагулянтов менялась незначительно в зависимости от уровня РФМК, достигая минимума при 5,5х10"2г/л.

Многофакторный анализ клеточного звена иммунитета выявил наличие недостаточности Т-системы у больных с уровнем РФМК до 5,5х10"2 г/л, более выраженной у больных лекарственным геморрагическим васкулитом (рис.6). При значениях РФМК 7,1-11,0x10'2 г/л у этой группы больных отмечалась более высокая активность клеточного звена иммунитета.

Многофакторный анализ состояния неспецифической резистентности организма выявил выраженное снижение у больных обеих групп, которое

практически не зависело от уровня РФМК (рис.7). Волнообразные колебания кривой свидетельствовали о максимальном напряженш указанного звена иммунной системы.

Многофакторный анализ уровня иммуноглобулинов классов А, в, Л* выявил их значительное повышение при лекарственном геморрагическо». васкулите при значениях РФМК 5,6-7,0х10'2 г/л и более 11x102 г/; (рис.8), что не наблюдалось у больных нелекарственным геморрагическии васкулитом.

<=5.5 0.2

7,1 .11

Рисунок 4. Интегральные показатели системы гемостаза у больных ГВ и ЛГВ в зависимости от уровня РФМК

-лгв

■ГВ

Уровень РФМК, Х102 г/л

Рисунок 5 Интегральные показатели антитромбина III, анти-гепариновон активности и фибринолиза у больных ГВ и ЛГВ в зависимости от уровня РФМК

-лгв

-ГВ

Уровень РФМК, х1(>2 г/л

<=5,5 0,2

X~Bi,

Уровень РФМК, х1<>2 г/л

Рисунок 6. Интегральные показатели клеточного иммунитета

у больных ГВ и ЛГВ и зависимости от уровня РФМК

-лгв

-гв

5.6 7

>11

5.6 7

7.1 II

>

<=5.5 О

Рисунок 7. Интегральные показатели неспецифической резистентности у больных ЛГВ и ГВ в зависимости от уровня РФМК

—• -ЛГВ —А—ГВ

Уровень РФМК, х1»2 г/л

5,6 7

7. 1

>П

<=5.5 0,4

7,1-11

>11

Рисунок 8. Интегральные показатели иммуноглобулинов у больных ГВ и ЛГВ в зависимости от уровня РФМК

-ЛГВ

■ГВ

Уровень РФМК, х102 г/л

5.6-7

Оптимальные соотношения показателей гемостаза, антикоагулянтной активности и фибринолиза и клеточного иммунитета при значениях РФМК более 7,0х10'2 г/л свидетельствовали о высокой адаптационной способности систем гемостаза и иммунитета у больных лекарственным геморрагическим васкулитом, что и обусловливало меньшую длительность рецидива у этой группы пациентов. Идентичность изменений антикоагулянтной активности и фибринолиза и клеточного иммунитета в зависимости от уровня РФМК указывала на взаимосвязь названных систем.

Таким образом, при умеренном повышении РФМК до 5,5х102 г/л о лекарственном генезе заболевания можно судить по показателям системы гемостаза и Т-системы иммунитета; при значениях РФМК 5,6-7,0х10'2 г/л -по степени коагуляции, антикоагулянтной активности системы гемостаза и уровню иммуноглобулинов в сыворотке; при содержании РФМК 7,1-11x10"2 г/л - по степени антикоагулянтной активности, показателям Т-системы и

уровню сывороточных иммуноглобулинов; при высоких значениях РФМК более 11x10 2 г/л - только по содержанию иммуноглобулинов в сыворотке. На основании проведенного системного многофакторного анализа предложен оптимальный набор тестов, подтверждающих лекарственную природу геморрагических болезней (таблица 1).

ВЫВОДЫ.

1. Лекарственная болезнь с преимущественным поражением системы гемостаза имеет в фазу обострения более тяжелое клиническое течение, чем аналогичные заболевания нелекарственного генеза. Клиническая картина заболевания не зависит от вида причинного лекарственного препарата и формируется в соответствии с особенностями реагирования иммунной системы и системы гемостаза на повреждающий агент.

2. При тромбоцитопениях лекарственного происхождения сочетание дифференциально-диагностических признаков определяется интервалом значений числа В-лимфоцитов (ЕАС-РОК, СБ20+) в крови: при низких значениях ведущими являются выраженные гипокоагуляционные изменения в системе гемостаза и снижение активности Т-системы иммунитета; в среднем интервале значений - оптимальные соотношения показателей клеточного, гуморального звеньев иммунитета и неспецифической резистентности организма; при высоких значениях - гиперактивация Т-звена иммунной системы.

3. При лекарственном геморрагическом васкулите характерное сочетание иммунологических и гемостазиологических данных определяется уровнем РФМК в крови. При умеренном повышении РФМК до 5,5х102 г/л ведущими дифференциально-диагностическими критериями лекарственного происхождения заболевания являются нормокоагуляционные показатели системы гемостаза и выраженная недостаточность Т-системы иммунитета; при значениях РФМК 5,6-7,0х102 г/л - сочетание гиперкоагуляции с выраженным снижением антикоагулянтной активности в системе гемостаза и повышение уровней и в сыворотке; при содержании РФМК 7,1-11х10-2 г/л - умеренное снижение антикоагулянтной активности,

этсутствие недостаточности Т-системы и повышение уровня сывороточных §А и при высоких значениях РФМК более 11x10 2 г/л - повышение юдержания иммуноглобулинов.

4. При тромбоцитопениях лекарственного происхождения низкое удержание В-лимфоцитов сочетается с тяжелым клиническим течением и шляется неблагоприятным прогностическим признаком.

5. Прогностическими критериями лекарственного геморрагического ¡аскулита служит уровень сывороточного ^А, повышающийся при средне-■яжелых и тяжелых формах заболевания, а также количество Т-[имфоцитов, снижающееся при умеренном содержании РФМК в крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При проведении дифференциальной диагностики геморрагических олезней лекарственного и нелекарственного генеза рекомендуется абораторное выявление сочетанных иммунологических и емостазиологических нарушений.

2. При проведении лабораторной диагностики тромбоцитопении екарственного и нелекарственного генеза данные лабораторного сследования иммунного статуса и состояния системы гемостаза следует руппировать в соответствии с интервалом значений числа В-лимфоцитов в рови. Оценку результатов проводить по схеме , отраженной в таблице 1.

3. При проведении лабораторной диагностики геморрагических васку-итов лекарственного и нелекарственного генеза данные лабораторного сследования иммунного статуса и состояния системы гемостаза следует эуппировать в соответствии с интервалом значений уровня РФМК в крови, •ценку результатов следует проводить по таблице 1.

4. При преподавании медицинских дисциплин, освещающих вопросы атогенеза лекарственной болезни (внутренние болезни, патофизиология, циническая иммунология), включить в перечень вопросов для изучения пинико-лабораторные критерии диагностики геморрагических болезней гкарственного происхождения, разработанные по результатам данного следования.

Таблица

Диагностические критерии лекарственной геморрагической

болезни.

Тромбоцнтопения Геморрагический васкулнт

Показатель ЛТП ИТП Показатель л ТВ ГВ

Уровень В-лимфоцитов 10-20% РФМК до 5,5x10 2г/л

Тромбоциты (х10у/л ) 10-30 30-50 Тромбоциты (х10у/л) 287-310 173-26Е

Ристомицин-агрегация (с) отсутствует 25-75 Адгезивность (х10у/л) 45-51 27-40

УИА-агрегация (с) отсутствует 25-75 Освобождение ТФЗ (%) 20-26 13-20

Освобождение ТФЗ (%) 13-20 4-13 Освобождение ТФ4 (%) 20,6-24 18-19,5

Освобождение ТФ4 (%) 17-19 12-15,5 Тромбопластиновая активность (%) 46,6-53,4 25,4-39,

Т-лимфоциты (Е-РОК,%) 47-60 58-75 Т-лимфоциты (Е-РОК,%) 28-32,2 35,1-51,

СОЗ+ 62-66 68-73 СОЗ+ 44-50 54-60

С04 + 36-38 40-45 СЭ4 + 30-35 37-42

ПРИ 1,25-1,50 1,56-1,96 ИРИ 1,25-1,40 1,46-1,6

С016+ 8,0-10,0 11,4-15,5 С016+ 7,6-9.0 11,0-14,

Уровень В-лимфоцитов 21-30% РФМК 5.6-7.0x10 2г/л

Т-лимфоцнты (Е-РОК,%) 52-68 71-77 Тромбоциты (х10у/л) 283-450 182-20:

С04+(%) 62-66 68-75 Адгезивность (х10у/л) 51.2-57,8 36.8-43,

СО 16+ (%) 8,0-10,0 11.6-14,8 Каолиновое время (с) 51-56 58-71

лнзоцим 25-33 12-24 Тромбопластиновая активность (%) 44,7-51,2 21,7-39,

комплемент 40-52 22-38 Антитромбин Ш(%) 72-84 87-97

Уровень В-лимфоцитов 31-40% 1ЕА 3,7-3,9 1,1-3,2

Диагностические критерии не обнаружены 1еО 12,7-18,1 8,1-12,1

Уровень В-лимфоцитов более 40% РФМК 7,1-11 х10 2г/л

Т-лимфоциты (Е-РОК,%) 50-62 3-1-44 Антигепариновая активность (с) 42,5-48,8 45,8-51

Т-"активные" лимфоциты (%) 5668 26-50 Т-лимфоциты (Е-РОК,%) 61,2-80,0 40,8-59

■ЕА 2,1-4,5 1,1-1,5

1Е0 12,7-20.1 8,0-12.

РФМК более 11хЮ2г/л

1дА 3,1-5,6 0.8-1.Е

1ёО 12,4-20,2 8,2-13,

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1.К вопросу о взаимосвязи систем гемостаза и иммунитета // Сборник научных работ по материалам IV областной научной конференции гематологов и трансфузиологов "Вопросы клинической гематологии и гемостазиологии". - Деп. в ГЦНМБ - N-23667 от 10.12.1993. - С.33-36.

2. Взаимообусловленные изменения иммунитета и гемостаза при геморрагических болезнях / / Тезисы докладов: Первый Российский конгресс по патофизиологии с международным участием "Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы". -Москва, 1996. - С.94-95.

3. Зависимость клиники геморрагических болезней от этиологии / / Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии / / Тезисы докладов: III всероссийский съезд гематологов и трансфузиологов. -Санкт-Петербург, 1996. - С.53.

4. Иммунный статус у больных тромбоцитопениями лекарственного происхождения // Самарский медицинский архив. - 1996. - N1. - С.29-31.

5. Значение выбора вектора системного многофакторного анализа у больных тромбоцитопениями / / Самарский медицинский архив. - 1997. - N4. -С.12-14. (Соавт. О.С.Сергеев, И.П.Балмасова).

АО "Самаранефте.тимпроект", г.Самара, формат Л5, 05.97, тираж 100 экз., заказ 11/97.