Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы при диабетической нефропатии

На правах рукописи

НАГИБОВИЧ Олег Александрович

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Санкт-Петербург 2004

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова Научный консультант:

доктор медицинских наук профессор Сергей Борисович Шустов Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Сергей Алексеевич Иноземцев, доктор медицинских наук профессор Марина Владимировна Шестакова, член-корреспондент РАМН доктор медицинских наук профессор Евгений Владимирович Шляхто.

Ведущее учреждение - Российская медицинская академия последипломного образования.

Защита диссертации состоится "6" декабря 2004 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06. при Военно-медицинской академии им. С М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, дом 6.)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова

Автореферат разослан "¡¿^октября 2004 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Сергей Николаевич Шуленин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) - широко распространенное заболевание. Число больных СД в мире составляет 130 млн. человек и, по данным Всемирной организации здравоохранения, к 2025 году указанная популяция возрастет до 300 миллионов [King H. et al., 1998; WHO, 1997]. По некоторым прогнозам доля больных СД к 2010 году увеличится от 2,1% до 3% всего населения Земли [Amos A.F. etal., 1997J. В России число больных СД составляет 8 млн. человек, в Санкт-Петербурге - ПО тыс. человек и ежегодно увеличивается на 5-7% [Богданович В.Л., 1997; Стародубов В.И. и соавт., 1999]. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа составляют подавляющее большинство среди этих больных [Балаболкин М.И., 2000; Карпова ИА., Залевская А.Г., 2000; Сунцов Ю.И. и соавт., 2002]. Медико-социальное значение СД обусловлено тем, что больные, имеющие это заболевание, в два раза чаще нуждаются в госпитализации, чем население тех же возрастных групп. СД сокращает ожидаемую продолжительность жизни пациентов на 2-12% [Мазовецкий А.Г., Беликов В.К., 1987].

Поражение почек при СД 2 типа развивается у 30-60% больных [Дедов И.И.,

Шестакова М.В., 2000]. Самым ранним маркером поражения почек при СД

является микроальбуминурия, наличие которой тесно ассоциируется с

дальнейшим прогрессированием диабетической нефропатии (ДН) лишь при СД 1

типа (у 80% больных) и не так очевидно при СД 2 типа (только у 20%). При

развитии протеинурии ДН прогрессирует до хронической почечной

недостаточности у подавляющего большинства больных с СД 1 типа (80%) и у

10% больных СД 2 типа [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000;

Wirta O.R. et al., 1996]. В 5-10% случаев ДН заканчивается терминальной стадией

почечной недостаточности [Mogensen C.E. et al, 1992], которая в структуре

смертности больных СД 2 типа составляет только 1,5-3% [Шестакова М.В. и

соавт., 2001]. Все стадии ДН ассоциируются/^хрдешш-еееудиетой-патологией

1 90С. НАЦИОНАЛЬНАЯ ] БИБЛИОТЕКА I

(Mogensen C.E. et al., 1992; Parving H.H. et al., 1996; Cimino A. et al., 1998; Raynaud E. et al., 1998; Valmadrid C.T. et al., 2000]. Появление ДН приводит к 5-8-кратному увеличению смертности этих больных, по сравнению с обшей популяцией [Nielsen F.S. et al., 1993; Wang S.L. et al., 1996; Alzaid A.A., 1996]. Заболевания сердечно-сосудистой системы до настоящего времени продолжают оставаться ведущей причиной, приводящей к летальному исходу больных СД 2 типа, не доживших до терминальной стадии почечной недостаточности [Шестакова М.В. и соавт., 2001]. Глубинные механизмы, обуславливающие факт сочетанного повреждения сердца и почек при СД 2 типа, до конца не изучены [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Naidoo D.P., 2002].

За последнее десятилетие достигнуты определенные успехи в лечении кардиологических больных, однако данная тенденция не коснулась больных СД 2 типа. Наряду с объективными причинами это происходит, по-видимому, и вследствие недооценки роли СД, а также не всегда правильной тактики ведения указанной группы пациентов. Известно, что лечение больных СД 2 типа часто не приводит к достижению целевых уровней основных клинических показателей, ассоциированных с развитием осложнений СД. Кроме того, невысока информированность пациентов о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний, что снижает приверженность больных СД к адекватной терапии [Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2003; Саггега M.J. et al., 1998].

Медико-социальное значение СД определяется не только имеющейся большой распространенностью указанного заболевания и темпами ее роста, но и значительными материальными расходами при развитии осложнений. Прямые медицинские затраты на лечение одного больного СД 2 типа без осложнений составляют примерно 2 тыс. $ в год, присоединение ДН повышает эти затраты на 30%, наличие инфаркта миокарда увеличивает их на 90%, необходимость проведения гемодиализа требует повышения расходов в 11 раз [Brandle M. et al., 2003]. Сочетание микро- и макрососудистых осложнений повышает общую стоимость лечения больного СД 2 типа в 2,5 раза [Williams R. et al., 2002]. Уточнение механизмов развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа

позволит обосновать своевременную адекватную терапию и сэкономить для других нужд здравоохранения значительные средства.

Цель исследования

Установить характер поражения сердечно-сосудистой системы при сахарном диабете 2 типа, осложненном диабетической нефропатией и обосновать способы медикаментозной коррекции данных нарушений. Задачи исследования

1. Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа без диабетической нефропатии.

2. Оценить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии.

3. Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с протеинурической стадией диабетической нефропатии.

4. Проанализировать вклад метаболического, гемодинамического и антропометрического факторов в появление и прогрессирование повреждений сердца и почек при сахарном диабете 2 типа в зависимости от наличия и стадии диабетической нефропатии.

5. Сравнить степень выраженности пнсулинорезистентности и гиперинсулинемии, состояние системы перекисного окисления липидов -антиоксидантной защиты и содержание оксида азота (N0) в крови и моче при различных стадиях диабетической нефропатии.

6. Сравнить влияние некоторых пероральных сахароснижающих препаратов на состояние сердца и почек у больных сахарным диабетом 2 типа и нормоальбуминурией.

Научная новизна

Впервые получены данные о распространенности разных вариантов ремоделирования сердца у больных СД 2 типа. При этом выявлено, что выраженность структурно-функциональных изменений сердца зависит от стадии диабетической нефропатии. Представлены новые данные, устанавливающие отчетливую взаимосвязь между показателями, характеризующими структурно-функциональное состояние сердца и почек у больных СД 2 типа. Впервые показано, что одни и те же метаболические, гемодинамические и антропометрические факторы определяют кардиальные и ренальные нарушения, при этом установлен их неодинаковый вклад в поражение органов-мишеней у пациентов с СД 2 типа. Получены новые факты, свидетельствующие о том, что в основе сочетанных нефрокардиальных нарушений у больных СД 2 типа лежит нарушенная функция эндотелия сосудов. Установлено, что глибенкламид не оказывает влияние на структурно-функциональное состояние сердца, а гликвидон может обладать кардиопротективным действием у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией.

Практическая значимость работы

Эхокардиографическое исследование с определением типа ремоделирования левого желудочка (концентрическая гипертрофия) и лабораторная диагностика диабетической нефропатии (микро- или- макроальбуминурия) позволяют выделить группу больных СД 2 типа с более высоким сердечно-сосудистым риском.

Проведенное исследование позволило установить очередность влияния метаболических, гемодинамических и антропометрических факторов, связанных с кардиальными . нарушениями при отсутствии и наличии диабетической нефропатии. Стратификация указанных факторов дала возможность рекомендовать больным СД 2 типа ведущие группы препаратов для проведения кардиопротективной терапии в зависимости от наличия и степени выраженности поражения почек.

Полученные данные позволили обосновать применение гликвидона у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией не только как эффективного перорального сахароснижающего препарата, но и как средства, обладающего кардиопротективным действием.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У подавляющего большинства больных сахарным диабетом 2 типа выявляются кардиальные нарушения, частота развития и выраженность которых ассоциируется с наличием и стадией диабетической нефропатии.

2. При сахарном диабете 2 типа характер ремоделирования сердца и почек определяется одинаковыми метаболическими, гемодинамическими и антропометрическими факторами, степень влияния которых на органы-мишени различна.

3. В основе сочетанного нефрокардиального поражения у больных сахарным диабетом 2 типа лежит нарушение функции эндотелия сосудов.

4. Пероральный сахароснижающий препарат - гликвидон - у пациентов с сахарным диабетом 2 типа обладает кардиопротективным действием.

Апробация работы

Основные материалы и положения диссертации доложены на Конференции молодых учёных и специалистов Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, ноябрь 2000 г.), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, июнь 2001 г.), II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, декабрь 2001 г.), научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечнососудистых заболеваний» и научной сессии Северо-Западного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний Минздрава РФ «Актуальные проблемы совершенствования и развития кардиологической службы Северо-западного федерального округа» (Санкт-Петербург, май 2002 г.), П Всероссийском

национальном диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет и сердечнососудистые осложнения» (Москва, июнь 2002 г.). Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология — достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР профессора Д.Я.Шурыгина (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.), конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, сентябрь 2003 г.), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, май 2004 г.). По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ.

Реализация работы

Полученные теоретические и практические данные внедрены в лечебную практику клиники терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии, а также эндокринологического и нефрологического отделений 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева, используются на кафедре терапии усовершенствования врачей при изложении лекционного курса, на семинарах и практических занятиях по диагностике и лечению осложнений сахарного диабета со слушателями факультета руководящего медицинского состава и факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академии.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения, 8 глав, включающих обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 6 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы включает 331 источник (125 отечественных и 206 иностранных).

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач обследовано 491 больных (239 мужчин и 252 женщины) СД 2 типа, находившихся на стационарном лечении в клиниках Военно-медицинской академии. Средний возраст пациентов составил 58,0+0,4 лет, продолжительность СД 2 типа - 6,6+0,3 года. В соответствии с классификацией диабетической нефропатии (Mogensen СЕ. и соавт. 1983 г.) больные были распределены на 3 группы: 1 - нормоальбуминурическую, II -микроальбуминурическую и III - протеинурическую.

42 пациента I группы, исходно получающие пероральную сахароснижающую терапию, дали информированное согласие на участие в проспективном исследовании. После рандомизации методом последовательных номеров указанные пациенты были распределены на две подгруппы: подгруппу IA составил 21 больной, которые в целях исследования были переведены на монотерапию гликвидоном (коммерческое название "Глюренорм", фирма Boehringer Ingelheim, Австрия) в дозе от 30 до 120 мг в сутки; подгруппу 1Б - 21 пациент, которые продолжили получать глибенкламид в дозе от 3,5 до 20 мг в сутки. Влияние терапии разными пероральными сахароснижающими препаратами на сердце оценивалось в динамике через 1 и 3 месяца лечения.

Кроме того, была оценена 6-летняя выживаемость 58 больных СД 2 типа, проходивших стационарное лечение в 1996-1997 гг. Ретроспективно, -на момент госпитализации, средний возраст пациентов составлял 57,0+1,2 лет, продолжительность СД - 8,0+0,8 лет, уровень гликированного гемоглобина (НЬА 1с)-6,8 + 03%.

Группу сравнения составили 162 человека, у которых не было выявлено нарушений углеводного обмена, заболеваний почек и ишемической болезни сердца. Вместе с тем, в данной группе у 35 обследованных (21,6%) отмечалась артериальная гипертензия 1-2 степени по классификации Всемирной организации здравоохранения и Международного общества по изучению артериальной гипертензии (1999). Лица, составившие указанную подгруппу, до исследования

нерегулярно принимали гипотензивные препараты, в основном, из группы ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента или антагонистов кальция.

Трансторакальное эхокардиографическое исследование выполняли на ультразвуковом аппарате SONOLINE OMNIA (SIEMENS, Германия) с использованием датчика Р 4-2 МГц в М, В и D режимах по общепринятой методике [Шиллер Н., Осипов МА., 1993; Новиков В.И., 1994]. Обследование больных проводилось в покое и сразу после дозированной интеллектуально-эмоциональной нагрузки, которая заключалась в том, что пациентам предлагалось с помощью персонального компьютера решить в течение 20 минут четыре последовательные арифметические задачи с постепенным усложнением их содержания [Кан Е.Л. и соавт., 1989]. Дефицит времени, отведенного на решение задач, определял невозможность справиться с заданием и психоэмоциональную нагрузку у пациентов. Структуру миокарда оценивали по толщине межжелудочковой перегородки (ТМЖП) и толщине задней стенки левого желудочка (ТЗС) в диастолу, конечному диастолическому (КДР) и конечному систолическому (КСР) размерам. Далее рассчитывали массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) по формуле R.B. Devereux (1995), индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и относительную толщину стенок (ОТС) левого желудочка - отношение суммы ТЗС и ТМЖП к КДР. Кроме того, определяли варианты геометрических изменений миокарда по A. Ganau и соавт. (1992), а также измеряли диаметр правого желудочка (ПЖ), переднезадний размер левого предсердия (ЛП), медиально-латеральный размер правого предсердия (ПП), диаметр аорты (Ао) на уровне створок аортального клапана. Диастолическую функцию левого желудочка определяли по значению времени изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИРЛЖ), максимальной скорости быстрого наполнения (Е), времени замедления пика быстрого наполнения (ТД максимальной скорости активного наполнения (А) и соотношению максимальной скорости быстрого наполнения к максимальной скорости активного наполнения (Е/А) [Алехин М.Н., Седов В.П., 1996]. Систолическая функция оценивалась по значению фракции укорочения (ФУ) и фракции выброса (ФВ) левого желудочка,

при этом конечный диастолический и конечный систолический объемы вычисляли по методу L.E.Teihholz (1976). Электрокардиографическое исследование проводилось на многоканальном электрокардиографе MAC 1200 ST (GE MEDICAL SYSTEMS, Германия). Помимо стандартного анализа электрокардиограммы определяли дисперсию интервала QT (ДОТ) и корригированный интервал QT(QTc).

Для исследования эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) проводили пробу с механической окклюзией сосуда, результаты которой оценивали ультразвуковым линейным датчиком 7,5 МГц аппарата SONOLINE OMNIA (SIEMENS, Германия). Нормальной реакцией считали дилатацию плечевой артерии на 10% и более от исходного диаметра, меньшее ее значение считается патологической реакцией [Затейщикова А.А., Затейщиков Д.А., 1998].

Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) определяли методом Реберга в модификации Е.М. Тареева (1936) по клиренсу эндогенного креатинина крови, которую соотносили со стандартной площадью поверхности тела (1,73м*). Вычисление канальцевой реабсорбции проводилось после расчета клубочковой фильтрации.

В проспективном исследовании, посвященном изучению влияния некоторых препаратов сульфонилмочевины на состояние органов-мишеней, для вычисления СКФ была использована расчетная формула D.W. Coccroft и М.Н. Gault (1976). Для определения функционального почечного резерва (ФПР) использовался метод белковой пероральной нагрузки [Bosch J.P. et al., 1983]. ФПР определяли как степень увеличения базальной скорости клубочковой фильтрации после стимуляции белком. При этом базальную и стимулированную СКФ рассчитывали по клиренсу эндогенного креатинина. Прирост СКФ более 10% после нагрузки белком расценивали как сохранный ФПР, прирост менее 10% или снижение СКФ в ответ на белковую нагрузку рассматривали как отсутствие ФПР [Шестакова М.В. и соавт., 1993].

Уровень альбуминурии определяли методом конкурентного реиепторно-ферментного анализа с заменой антител на рекомбинантный

альбуминсвязывающий рецепторный белок стрептококка группы G [Гупалова Т.В. и соавт., 1997]. Для исследования была использована первая утренняя порция мочи.

Кроме того, в моче определяли активность лейцинаминопептидазы (ЛАП), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (-ЛДГ),

аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT). Известно, что данные ферменты отражают функциональное состояние канальцевого аппарата почек [Базарова А. В. и соавт., 1990; Лавренова Т. П., 1990]. Определение активности ферментов в моче проводили на биохимическом анализаторе SPECTRUM фирмы ABBOT (США). Креатинин в сыворотке крови и моче определяли по цветной реакции Яффе методом Поппера [цит. по Л.Н. Делекторской, 1987], измерение концентрации которого проводили на анализаторе креатитина фирмы BECKMAN (США).

Ультразвуковое исследование почек выполняли на ультразвуковом аппарате SONOLINE OMN1A (SIEMENS, Германия) с использованием датчика С 5-2 МГц в В-режиме и в режиме дуплексного допплеровского сканирования с цветным картированием и допплерографией сосудов почек по общепринятой методике [Строкова Л.А., Евтюхина А.Н., 1999]. Определяли длину, ширину, толщину правой и левой почки, далее рассчитывали их объемы и суммарный объем почек (СОП). Кроме того, проводили локацию сегментарных артерий почек, в которых оценивали максимальную скорость кровотока в систолу (Vmax), минимальную (конечную диастолическую) скорость кровотока (Vmin), среднюю скорость кровотока по времени (ТАМХ), рассчитывали индекс периферического сопротивления (RI) и индекс пульсационности (PI). Почечную гемодинамику оценивали в покое и через 2 часа после белковой нагрузки (только больным с нормоальбуминурией и микроальбуминурией). В качестве нагрузки использовался пероральный прием животного белка из расчета 5 грамм говядины на 1 кг массы тела больного.

Уровень глюкозы в плазме крови определяли глюкозооксидазным методом на биохимическом анализаторе SPECTRUM фирмы ABBOT (США). Содержание

пикированного гемоглобина (НВА1) определяли ионообменным методом, используя диагностически набор Biocon (Германия). Содержание С-пептида в плазме крови определяли радиоиммунным методом с помощью тест-набора С-РЕР-СТ2 (CIS bio international, Франция) с использованием сцинтиляционного счетчика Clini-gamma 1272 (LKB, Швеция). Концентрацию инсулина в плазме крови определяли радиоиммунным методом с помощью тест-набора ИОД-125-Инсулин (Immunotech, Чехия) с использованием сцинтиляционного счетчика Clini-gamma 1272 (LKB, Швеция). Инсулинорезистентность оценивали по значению индекса инсулинорезистентности (ИИР) [Балаболкин М.И., 2002; Медина Т.Г., Смирнова Е.Н., 2001]. Индекс инсулинорезистентности определяли по формуле M.N. Duncan и соавт. (1995).

В эритроцитах человека определяли содержание восстановленного глютатиона (ВГ), уровень свободных сульфгидрильных групп белков (СГ), активность ферментов системы глутатиона и сопряженных систем — глутатионредуктазы (ГР), глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-Ф-ДГ), глутатионпероксидазы (ГП) и каталазы (Кат). Для оценки интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) изучали концентрацию малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах человека. Концентрацию ВГ определяли методом G.L. Ellman (1959) в модификации Т.М. Новиковой (2002), содержание СГ - согласно методике G. Bellomo и соавт. (1990), концентрацию МДА - по методу М. Uchiyama (1978). Определение активности ферментов системы глутатиона проводили в гемолизате эритроцитов. Активность ГР определяли по методу 1. Carlberg, В. Mannervik (1985), Г-6-Ф-ДГ - по A. Kornberg и соавт. (1955), ГП - по методу А.Р. Гавриловой и Н.Ф. Хмары (1986) с использованием в качестве субстрата гидроперекиси третбутила, Кат - по М.А. Королюку (1988). Расчет активности ферментов производили на 1 грамм гемоглобина (в гемолизате эритроцитов). Концентрацию гемоглобина (НЬ) определяли гемиглобинцианидным методом.

Содержание в плазме суммы нитратов и нитритов (NOx) определяли в крови, полученной натощак в условиях диеты №9 по Певзнеру и исключения

нитролрепаратов. За основу была взята методика, предложенная А.А. Жлоба (2001), в нашей модификации. Экскрецию нитритов в утренней порции мочи определяли с помощью реакции Griess.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с использованием программы STATGRAPH1CS ("Manugistic Inc.", США) и включала методы вариационной статистики, корреляционный, регрессионный и факторный анализы. Результаты представлены в виде М+m, где М - средняя величина изучаемого параметра, m - ее средняя ошибка. Оценка достоверности различий средних величин для независимых переменных осуществлялась по t-критерию Стьюдента. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группе сравнения нормальная геометрия левого желудочка наблюдалась у 67%, нормальная диастолическая функция - у 65,2% обследованных. В покое у всех лиц без нарушений углеводного обмена отсутствовали нарушения локальной сократимости миокарда и была сохранена глобальная сократительная способность левого желудочка. Средняя продолжительность интервала QT в указанной группе составила 367+5 мс, QTc - 356+9 мс, а ДО.Т -61 + 4 мс.

В группе сравнения были выявлены корреляционные зависимости между параметрами, отражающими состояние сердца и почек, что в дальнейшем позволило методом пошагового регрессионного анализа включить в линейные модели ММЛЖ такие ренальные показатели как креатинин плазмы крови и мочи, скорость клубочковой фильтрации, альбуминурию, а в модель ФВ левого желудочка — последний из вышеуказанных параметров, а также длину, ширину и толщину левой почки.

Проведенный факторный анализ показал, что у лиц без нарушений

углеводного обмена структурно-функциональное состояние указанных органов-

мишеней зависело от одних и тех же факторов. В группе сравнения от

антропометрического фактора, главным образом, зависели значения ММЛЖ и

СОП. Среди модифицируемых факторов структурное состояние сердца, в первую

12

очередь, определял гемодинамический, а почек - липидный. Величина ФВ левого желудочка, в основном, зависела от инсулинемии, а СКФ - от антропометрического фактора. Среди модифицируемых факторов ренальную функцию, в первую очередь, определял объединенный фактор гемодинамики и углеводного обмена.

У больных СД 2 типа без признаков ДН линейные размеры Ао, ЛП и ПЖ, ТЗС и ТМЖП существенно превышали аналогичные показатели у лиц группы сравнения. Для пациентов с нормоальбуминурией была характерна гипертрофия левого желудочка, которая у 43,6 % (95%-ный доверительный интервал от 38,9 до 483%) обследованных характеризовалась концентрическим типом. Нормальная геометрия левого желудочка была выявлена лишь в 20% (95%-ный доверительный интервал от 12,4 до 27,6%) случаев, что было ниже (р<0,001), чем в группе сравнения. Напротив, концентрическое ремоделирование левого желудочка диагностировалось чаще у обследованных с нормоальбуминурией (17,3 % против 7,7 %, р<0,05, соответственно).

В I группе 67% пациентов имели диастолическую дисфункцию левого желудочка, которая у 64,1% (95%-ный доверительный интервал от 54,8 до 73,4%) обследованных была представлена классическим типом. Не выявлялись нарушения диастолической функции только у 33% (95%-ный доверительный интервал от 23,8 до 42,2%) пациентов, данный показатель был ниже (р<0,001), чем в группе сравнения.

У больных СД 2 типа с нормоальбуминурией в покое отсутствовали нарушения локальной сократимости миокарда, и была сохранена систолическая функция левого желудочка. Продолжительность электрической систолы сердца в I группе была сопоставима (р>0,05) с таковой, определяемой в группе сравнения.

У больных СД 2 типа без признаков ДН были выявлены корреляционные зависимости между параметрами, отражающими состояние сердца и почек, что позволило в дальнейшем методом пошагового регрессионного анализа включить в линейные модели ММЛЖ такие ренальные показатели как альбуминурию, индекс

пульсационности и длину правой почки, а в модель ФВ левого желудочка — креатинин мочи, скорость клубочковой фильтрации и канальцевую реабсорбцию.

При сравнении неренальных показателей, взаимосвязанных с кардиальными параметрами в указанной группе и группе сравнения, отмечены одинаковые корреляции за исключением того, что состояние сердца пациентов I группы дополнительно ассоциировалось с уровнями холестерина липопротеидов высокой плотности (ХСЛПВП), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХСЛПНП), коэффициентом атерогенности, а также постпрандиапьной инсулинемией.

Факторный анализ показал, что структурно-функциональное состояние органов-мишеней у больных I группы зависит от одинаковых факторов. Вместе с тем, фактор липидного обмена, главным образом, определял значение ММЛЖ у пациентов с нормоальбуминурией и был связан с такими показателями как коэффициент атерогенности (г=0,88) и уровень ХСЛПНП (г=0,74) в сыворотке крови. На величину СОП в данной группе максимально влиял антропометрический фактор, коррелировавший с массой (г=0,90), индексом массы тела (г=0,89) и площадью поверхности тела (г=0,77) обследованных; среди модифицируемых факторов ведущим был углеводный, связанный с уровнями гликемии натощак (г=0,89) и после еды (г=0,76), а также значением гликированного гемоглобина (г=0,78). Значение ФВ, в основном, зависело от временного фактора, ассоциированного с возрастом (г=0,67) и продолжительностью СД 2 типа (г=0,52), а СКФ - фактора пола, связанного с ростом (г=0,89) и полом (г=0,85) обследованных. Среди модифицируемых факторов ведущим в обоих случаях был углеводный обмен, коррелировавший с уровнями гликемии натощак и через 2 часа после еды, а также HbAl.

У больных СД 2 типа с начальной стадией диабетической нефропатии, диаметр Ао, линейные размеры всех камер сердца, ТЗС и ТМЖП превышали аналогичные показатели у лиц без нарушений углеводного обмена. Кроме того, диаметр Ао, ЛП, ПП, КДР, КСР у пациентов с микроальбуминурией значимо превышали данные параметры у больных с нормоальбуминурией. Значения

ММЛЖ и ИММЛЖ во II группе были выше, чем в группе сравнения (р<0,05) и I гр\ппе (р<0,05) и указывали на гипертрофию левого желудочка.

При изучении геометрии ЛЖ оказалось, что у 44,4 % (95%-ный доверительный интервал от 30,9 до 57,9%) пациентов с микроальбуминурией она представлена концентрической гипертрофией. Нормальная геометрия указанной камеры сердца была выявлена лишь в 14,8% (95%-ный доверительный интервал от 6,7 до 25,9%) случаев, что было ниже (р<0,05), чем в группе сравнения. Напротив, эксцентрическая гипертрофия левого желудочка диагностировалась чаще у пациентов с микроальбуминурией (31,5% против 9,9%, р<0,05, соответственно). Обращало на себя внимание, что в отличие от больных с нормоальбуминурией, распространение концентрической (44,4%) и эксцентрической (31,5%) гипертрофии у обследованных II группы значимо не отличалось.

Концентрическая гипертрофия левого желудочка у больных СД с микроальбуминурией ассоциировалась с факторами атерогенеза - снижением уровня стабильных метаболитов оксида азота - нитратов/нитритов в плазме крови, повышением коэффициента атерогенности и уровня ХСЛПНП в сыворотке крови, тромбоцитозом, увеличением внутрипочечного сосудистого сопротивления. Данный вариант ремоделирования левого желудочка является прогностически неблагоприятным из-за связи с электрической нестабильностью миокарда, на что указывает увеличение продолжительности QTc и ДОТ. Напротив, эксцентрическая гипертрофия чаще наблюдалась у больных СД мужского пола, была связана с пожилым возрастом и длительным периодом манифестации диабета.

В группе с микроальбуминурией в покое у 70% пациентов диагностирована диастолическая дисфункция левого желудочка. Указанное нарушение в 67,5% (95%-ный доверительный интервал от 52,5 до 82,5%) случаев было представлено классическим типом. Нормальная диастолическая функция определялась только у 30% (95%-ный доверительный интервал от 14,4 до 44,6%) пациентов, т.е. достоверно реже (р<0,05), чем в группе сравнения. При сравнении I и II групп значимых отличий в частоте разных вариантов нарушения диастолической функции в покое выявлено не было.

Проба с психоэмоциональным напряжением приводила к однонаправленным изменениям диастолических показателей в обеих группах больных СД 2 типа. Однако лишь у пациентов с микроальбуминурией скорость быстрого наполнения левого желудочка значимо снизилась, а время замедления пика быстрого наполнения достоверно возросло. Представленные данные указывали на повышение жесткости и ригидности миокарда у пациентов с микроальбуминурией по сравнению с больными СД без диабетической нефропатии и свидетельствовали о снижении резервных возможностей диастолической функции левого желудочка у больных с доклинической стадией диабетической нефропатии.

У пациентов СД 2 типа с микроальбуминурией в покое отсутствовали нарушения локальной сократимости миокарда. В указанной группе значения ФУ и ФВ левого желудочка исходно были ниже (р<0,05), чем у лиц без нарушений углеводного обмена, и достоверно не отличались от изучаемых показателей в I группе. Продолжительность электрической систолы сердца во II группе оказалась сопоставимой с подобным показателем у лиц без нарушений углеводного обмена и у больных I группы.

Психоэмоциональная проба приводила лишь к незначительному росту (р>0,05) систолической функции во II группе, напротив, изучаемые показатели у пациентов без диабетической нефропатии статистически значимо увеличились. После нагрузки значения ФУ и ФВ стали достоверно меньше у обследованных II группы по сравнению с I группой. Данный факт свидетельствовал о снижении резервных возможностей систолической функции левого желудочка у больных с доклинической стадией диабетической нефропатии.

Во II группе были отмечены корреляции между структурно-функциональными показателями сердца и почек, что позволило методом пошагового регрессионного анализа включить в линейную модель ММЛЖ такие ренальные показатели как креатинин крови и альбуминурию, а в модель ФВ левого желудочка-два вышеуказанных параметра и креатинин мочи.

При сопоставлении неренальных показателей, взаимосвязанных с кардиальными параметрами, между II, I группами и группой сравнения отмечены

подобные корреляции. Отличие состояло в том, что изученные кардиальные показатели у больных СД с микроальбуминурией не ассоциировались с возрастом обследуемых.

Факторный анализ показал, что структурно-функциональное состояние сердца и почек у пациентов II группы зависит от одинаковых факторов. Вместе с тем, ведущим фактором, влияющим на значение ММЛЖ, является гемодинамический, связанный с уровнями систолического (г=0,71) и диастолического (г=0,79) артериального давления; на величину ФВ максимально влиял фактор липидного обмена, коррелировавший с уровнями ХСЛПОНП (г=0,87) и ХСЛПВП (г=0,73) в сыворотке крови. В данной группе на значение СОП максимально влиял антропометрический фактор, связанный с такими показателями как рост (г=0,84), масса (г=0,79) и площадь поверхности тела (г=0,90) обследуемых; среди модифицируемых факторов ведущим был липидный, ассоциированный с коэффициентом атерогенности (г=0,87), уровнями ХСЛПНП (г=0,97) и холестерина (г=0,82). Первым главным фактором, влияющим на СКФ, являлся антропометрический; среди модифицируемых - фактор углеводного обмена, связанный с уровнями гликемии натощак (г=0,88) и через 2 часа после еды (г=0,78).

При проспективном исследовании оказалось, что в среднем через 6 лет наблюдения из 58 человек продолжали жить 46 пациентов (23 мужчины и 23 женщины), что составило 79,3% (95%-ный доверительный интервал от 68,7 до 89,9%), умерло 12 пациентов (3 мужчин и 9 женщин), что соответствует 20,7% (95%-ный доверительный интервал от 10,1 до 31,3%). Ретроспективно больные обеих групп исходно не отличались по состоянию углеводного обмена и показателям гемодинамики. Обращало на себя внимание, что среднее значение альбуминурии в группе умерших (39,7+9,3 мг/л) существенно превышало данный показатель в группе выживших (19,1+3,3 мг/л, р<0,05). Указанная выборка больных (58 человек) была распределена на две группы в зависимости от уровня экскреции альбумина: на нормоальбуминурическую и микроальбуминурическую. В 1-й группе частота летальности составила 7,7% (95%-ный доверительный

интервал от 1,2 до 17,5%), во 2-й - 47,4% (95%-ный доверительный интервал от 36,5 до 58,4%), что статистически значимо различается (р<0,05). Общая летальность во всей выборке больных СД 2 типа находилась в прямой зависимости от уровня альбуминурии (г=О,32, р<0,05), который, в свою очередь, коррелировал с продолжительностью интервала QT (г=0,31, р<0,05). Полученные результаты указывали на то, что микроальбуминурия является предиктором повышенной летальности у больных СД 2 типа, проживающих в Санкт-Петербурге.

У больных СД 2 типа с протеинурической стадией диабетической нефропатии диаметр Ао, оба предсердия, КДР, КСР, ТЗС и ТМЖП существенно превышали (р<0,05) аналогичные показатели у лиц без нарушений углеводного обмена. Кроме того, размеры ЛП, КДР, КСР, ТЗС и ТМЖП у пациентов с макроальбуминурией значимо превышали данные параметры у больных с нормоальбуминурией. Значения ММЛЖ и ИММЛЖ в III группе были выше, чем в группе сравнения (р<0,05) и I группе (р<0,05), и указывали на гипертрофию левого желудочка.

При изучении геометрии ЛЖ оказалось, что у 58,3 % (95%-ный доверительный интервал от 41,6 до 75%) пациентов с макроальбуминурией она представлена концентрической гипертрофией, у 25% (95%-ный доверительный интервал от 10,4 до 39,7%) - эксцентрической гипертрофией, которые встречались существенно чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена (р<0,05 в обоих случаях). Нормальная геометрия указанной камеры сердца была выявлена лишь в 11,1% (95%-ный доверительный интервал от 2,8 до 23,4%) случаев, что было ниже, чем в группе сравнения (р<0,05). Между I и III группами значимых отличий в частоте разных типов геометрии левого желудочка выявлено не было.

У 76,9 % пациентов III группы в покое была диагностирована диастолическая дисфункция левого желудочка, которая была представлена классическим типом у 61,5% (95%-ный доверительный интервал от 41,9 до 81,1%) обследованных. Указанное нарушение встречалось чаще, чем в группе сравнения (р<0,05). Нормальная диастолическая функция определялась только у 23,1% (95%-

ный доверительный интервал от 6,1 до 40,1%) пациентов III группы, т.е. значимо реже (р<0,05), чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Наряду с этим, у больных с клинической нефропатией существенно чаще наблюдался рестриктивный тип диастолической дисфункции по сравнению с обследованными 1 группы (15,4% против 2,9%, р<0,05). Представленные данные свидетельствуют о повышении жесткости и ригидности миокарда у пациентов с макроальбуминурией по сравнению с больными без диабетической нефропатии. Кроме того, полученные результаты указывали на снижение вклада левого предсердия в процесс наполнения левого желудочка у больных с клинической стадией диабетической нефропатии.

У пациентов СД 2 типа с макроальбуминурией в покое отсутствовали нарушения локальной сократимости миокарда. Исходно величины ФУ (31,6+0,6%) и ФВ (58,6+0,9%) левого желудочка у обследованных III группы были существенно ниже, чем у обследованных без нарушений углеводного обмена и в группе больных с нормоальбуминурией. Данный факт свидетельствовал о снижении систолической функции левого желудочка в покое у больных с клинической стадией диабетической нефропатии.

Психоэмоциональная проба приводила к дальнейшему снижению (р>0,05) систолической функции в III группе, которая, напротив, у пациентов без диабетической нефропатии статистически значимо увеличилась. Отсутствие у обследованных III группы прироста ФУ и ФВ в ответ на психоэмоциональную нагрузку указывало на отсутствие резерва сократительной способности миокарда левого желудочка сердца. Вместе с тем продолжительность электрической систолы сердца у данных больных статистически значимо не отличалось от таковых показателей у лиц без нарушений углеводного обмена и обследованных I группы.

Были установлены корреляционные зависимости между показателями, отражающими состояние сердца и почек у больных СД 2 типа с клинической стадией диабетической нефропатии, что позволило методом пошаговой регрессии включить в линейную модель ММЛЖ такие ренальные показатели как дневной

диурез, суточную протеинурию, креатининурию, а в модель ФВ левого желудочка * два последних параметра и креатинин плазмы крови.

При сравнении неренальных показателей, взаимосвязанных с кардиальными параметрами, между протеинурической, нормоальбуминурической группами и группой сравнения отмечены подобные корреляции. Различие состояло в том, что структурно-функциональное состояние сердца у больных СД с протеинурией не ассоциировалось с изученными показателями липидного обмена и в большей степени зависело от состояния углеводного обмена, оцененного по уровню постпрандиальной гликемии и гликированного гемоглобина.

Факторный анализ показал, что структурно-функциональное состояние органов-мишеней у пациентов III группы зависит от одинаковых факторов. Вместе с тем, ведущим фактором, влияющим на значение ММЛЖ, являлся антропометрический, связанный с такими показателями как рост (г=0,90), масса (г=0,72) и площадь поверхности тела (г=0,88) обследуемых; среди модифицируемых факторов ведущим был гемодинамическо-инсулинемический, связанный с уровнями систолического (г=0,83) и диастолического (г=0,74) артериального давления, а также концентрацией инсулина натощак (г=0,87). На значение СОП в указанной группе максимально влиял фактор липидкого обмена, связанный с уровнями ХСЛПНП (г=0,82) и ХСЛПОНП (г=0,76), коэффициентом атерогенности (г=0,92) и уровнем ХСЛПВП (г=-0,82) в сыворотке крови. Значение ФВ в III группе, в первую очередь, зависело от гемодинамическо-инсулинемического фактора, связанного с уровнями систолического (г=О,83) и диастолического (г=0,74) артериального давления, а также значениями инсулинемии натощак (г=0,87) и после еды (г=0,89), а СКФ - от антропометрического фактора, ассоциированного с мужским полом (г=0,80), ростом (г=0,95), массой (г=0,73) и площадью поверхности тела (г=0,90) обследованных. Ведущим модифицируемым фактором, влияющим на ренальную функцию, был углеводный обмен, связанный с уровнями гликемии натощак (г=0,94) и после еды (г=0,86).

У больных СД 2 типа с клинической стадией диабетической нефропатии диаметр правого желудочка был существенно меньше, чем у пациентов с микроальбуминурией. Средние линейные размеры других камер сердца не отличались между III и II группами.

Обе группы обследованных характеризовались гипертрофией левого желудочка, которая у больных с разными стадиями поражения почек была представлена, в основном, концентрическим типом (58,3% против 44,4%, р>0,05). Другие варианты геометрии левого желудочка у больных с протеинурией встречались достоверно реже. Напротив, у пациентов с доклинической стадией диабетической нефропатии преобладали концентрическая и эксцентрическая (31,5%) гипертрофии левого желудочка, распространенность которых в указанной группе статистически значимо не различалась.

Большинство больных III и II групп имело диастолическую дисфункцию левого желудочка (76,9% и 70%, соответственно). Данное нарушение в изученных группах было, в основном, представлено классическим типом (67,5 и 61,5 %, соответственно). Наряду с этим, у больных с клинической нефропатией достоверно чаще наблюдался рестриктивный тип диастолической дисфункции (15,4% против 2,5%). Представленные данные указывали на снижение вклада левого предсердия в процесс наполнения левого желудочка у пациентов с протеинурией и, кроме того, свидетельствовали об усилении диастолической дисфункции по мере прогрессирования диабетической нефропатии.

В обеих группах пациентов с ДН в покое отсутствовали нарушения локальной сократимости миокарда. В группе с протеинурией исходные значения ФУ и ФВ левого желудочка были несколько ниже (р>0,05), чем в группе с микроальбуминурией. На фоне психоэмоциональной пробы значения изучаемых показателей стали существенно ниже (р<0,05), у обследованных III группы по сравнению со II группой. Данный факт свидетельствовал о снижении резервов систолической функции левого желудочка по мере прогрессирования поражения почек. Вместе с тем, продолжительность электрической систолы сердца значимо не изменялась по мере нарастания тяжести диабетической нефропатии.

Факторный анализ показал, что структурно-функциональное состояние сердца у пациентов с поражением почек зависит от ряда антропометрических, гемодинамических и метаболических факторов, перечень которых оказался практически одинаковым вне зависимости от стадии диабетической нефропатии. Сравнение степени влияния указанных факторов на массу миокарда левого желудочка показало, что ведущим фактором в группе с протеинурией оказался антропометрический, напротив, в группе с микроальбуминурией первым был гемодинамический. Ведущим среди модифицируемых главных факторов, оказывающих влияние на величину ММЛЖ у больных III группы, оказался гемодинамическо-инсулинемический.

При сравнении степени влияния главных факторов на ФВ левого желудочка оказалось, что первым фактором в группе с протеинурией являлся гемодинамическо-инсулинемический, напротив, в группе с микроальбуминурией ведущим был липидный.

Было показано, что помимо неренальных факторов, под которыми понимали антропометрический, гемодинамический и метаболический факторы, на сердце оказывал влияние ренальный фактор. Установлены ренальные показатели, которые имели значимую связь с некоторыми кардиальными параметрами у больных СД с диабетической нефропатией. В основном, было отмечено сходство корреляций в обеих группах. Вместе с тем, во II группе не было установлено корреляционных зависимостей с конечной диастолической скоростью кровотока в сегментарной артерии почки, напротив, в III группе не наблюдалось ассоциаций с максимальной скоростью кровотока в систолу и индексом пульсационности.

Методом пошагового регрессионного анализа были построены линейные модели массы миокарда левого желудочка у больных с ДН. Оказалось, что в группе с протеинурией ведущим показателем является суточная протеинурия, напротив, в группе с микроальбуминурией первым показателем был уровень креатининемии. Увеличение указанных ренальных показателей ассоциировалось с нарастанием изучаемого кардиального параметра. При сравнении влияния разных ренальных показателей на фракцию выброса левого желудочка сердца в обеих

группах обследованных было выявлено доминирование креатининемии, нарастание которой сопровождалось снижением изучаемого параметра во II и III группах.

Инсулинорезистентность, оцененная по значению индекса инсулинорезистентности, была более выражена во всех группах больных СД 2 типа по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена. Между группами больных СД статистически значимых отличий обнаружено не было. При изучении уровня инсулинемии у больных СД 2 типа в зависимости от наличия поражения почек оказалось, что базальная инсулинемия была выше в изученных группах больных СД 2 типа по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена. Между группами больных СД с наличием и отсутствием ДН данный показатель статистически значимо не отличался, а среди пациентов с поражением почек инсулинемия была максимальна (р<0,05) у больных с протеинурией. Среди всех изученных групп средний уровень постпрандиальной инсулинемии был самый высокий у пациентов с нормоальбуминурией (р<0,05). Значения указанного показателя значимо не отличались между II и III группами.

В объединенной группе больных СД были выявлены корреляционные зависимости между базальной, постпрандиальной инсулинемией с одной стороны и некоторыми кардиальными, ренальными, липидными и антропометрическими показателями с другой. Факторный анализ показал, что инсулинемия не является первой среди факторов, определяющих основные структурно-функциональные характеристики миокарда. Кроме того, в некоторых случаях инсулинемия была сцеплена с артериальным давлением. Данные факты предполагают, что, скорее всего, отрицательное влияние гиперинсулинемии на органы-мишени происходит во взаимодействии с другими патофизиологическими механизмами.

Изучение системы ПОЛ-АОЗ показало, что у больных СД 2 типа без признаков диабетической нефропатии имеется наличие оксидантного стресса, определяемого на основании существенного повышения концентрации малонового диальдигида и снижения восстановленного глутатиона в эритроцитах. Присоединение и развитие ДН приводит к дальнейшему усилению пероксидации

и обусловлено уменьшением активности каталазы и прогрессивным снижением уровня восстановленного глутатиона, несмотря на повышение активности ферментов цикла глутатиона - глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы.

У больных СД 2 типа с нормоальбуминурией выявлено повышение содержания в плазме крови нитритов/нитратов, что косвенно указывало на гиперпродукцию оксида азота (N0) в ответ на гипергликемию. По мере развития и прогрессирования ДН концентрация стабильных метаболитов N0 в крови прогрессивно снижалась. Параллельно происходило существенное повышение экскреции нитритов с мочой. Кроме того, если в группе больных СД без признаков поражения почек была выявлена прямая корреляционная связь (г=0,31, р=0,04) между уровнем экскреции нитритов и содержанием нитритов/нитратов в плазме крови, то в группах пациентов с микроальбуминурией и протеинурией данная зависимость была обратная и сила ее нарастала параллельно утяжелению ДН (г=-0,34, р=0,035 и г=-0,54, р=0,02, соответственно).

Данные факты, по-видимому, надо трактовать не как гиперпродукцию оксида азота почкой по мере прогрессирования ДН, а как увеличение потерь стабильных метаболитов N0 с мочой вследствие нарастания порозности почечного фильтра. В результате указанных процессов из цикла N0 выключается значительная доля его метаболитов, что, в свою очередь, приводит к дисфункции эндотелия и замыканию порочного круга (рис.1). Выявлено нарастание нарушений сосудодвигательной функции эндотелия на уровне сосудов крупного и мелкого калибра по мере прогрессирования ДН.

Рис.1 Роль стабильных метаболитов N0 в развитии дисфункции эндотелия.

Так, снижение прироста диаметра плечевой артерии в ответ на энлотелийзависимый стимул было отмечено в группе сравнения у 27,3% обследованных, в 1 группе - у 35,7%, во II - у 46,7%, в III - у 75% больных. Кроме того, отсутствие функционального почечного резерва было выявлено у 47,1% лиц без нарушений углеводного обмена, 65% больных с нормоальбуминурией, 71% пациентов с микроальбуминурией и 83,3% макроальбуминурией.

Было установлено, что трехмесячная терапия гликвидоном и глибенкламидом не влияет на размеры камер сердца и систолическую функцию левого желудочка. Состояние диастолической функции левого желудочка зависело от вида проводимого лечения. Терапия глибенкламидом не оказывала на указанную функцию какого-либо заметного влияния, напротив, терапия гликвидоном за тот же период приводила к ее улучшению, что проявлялось существенным увеличением фазы быстрого наполнения и снижением фазы активного наполнения, значимым повышением отношения Е/А, а также снижением времени замедления максимальной скорости быстрого наполнения левого желудочка. Кроме того, назначение гликвидона приводило к восстановлению функционального почечного резерва у всех больных 1А подгруппы с исходным его нарушением.

Значимых различий в уровне инсулинемии и инсулинорезистентности на фоне лечения разными сахароснижающими препаратами выявлено не было. Состояние системы ПОЛ-АОЗ на фоне проводимой терапии в изучаемых подгруппах характеризовалось разнонаправленными изменениями ее компонентов. В подгруппе пациентов, получавших гликвидон, происходило нарастание активности ПОЛ, оцененной по уровню МДА. У больных, находившихся на терапии глибенкламидом, обращало на себя внимание снижение мощности антиоксидантной системы, оцененной по активности каталазы и уровню восстановленного глутатиона. Кардио- и нефропротективный эффект гликвидона, по-видимому, был связан с улучшением функции эндотелия сосудов, определяемым по нормализации уровня нитритов/нитратов в плазме крови и

снижению экскреции нитритов с мочой, а также адекватного расширения микрососудов артериального русла.

Полученные данные позволили установить определенные параллели между поражениями сердца и почек у больных СД 2 типа, которые представлены в табл. 1.

Таблица 1

Параллели между поражениями сердца и почек у больных СД 2 типа

Сердце Почки

Группы больных СД 2 типа Структура Функция Структура Функция

диастолич. систолич.

Без нефропатии т 1 — т 1

С начальной стадией ДН ттт 1 1 ттт ш

С клинической стадией ДН тт? ш ш ттт ш

Обозначения:

| - гипертрофия/гиперфункция по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена,

- гипертрофия/гиперфункция по сравнению с больными СД без нефропатии,

гипертрофия/гиперфункция по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и больными СД без нефропатии, — нет отличия по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, | - гипотрофия/гипофункция по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена,

|| - гипотрофия/гипофункция по сравнению с больными СД без нефропатии,

Ш • гипотрофия/гипофункция по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и больными СД без нефропатии.

Изучение основных медиаторов прогрессирования поражения сердца и почек > больных СД 2 типа позволило выявить изменения указанных показателей в зависимости от стадии диабетической нефропатии (табл.2).

Таблица 2

Состояние некоторых медиаторов прогрессирования поражения сердца и почек у

больных СД 2 типа

Гр)Ш1ы больных СД 2 типа Инс)линоре-зистентность Iиперин-сулинемия пол АОЗ КОх Нитриты мочи

Без нефропатии т т Т Н Т т

С начальной стадией ДН т т — 1 -И ттт

С клинической стадией ДН 1 т — ¿и ш т

Обозначения:

| - повышение по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, Т| - повышение по сравнению с больными СД без нефропатии, ТИ - повышение по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и больными СД без нефропатии,

— нет отличия по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, | - снижение по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена, Ц - снижение по сравнению с больными СД без нефропатии, Ш - снижение по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и больными СД без нефропатии,

Ц - повышение одних показателей и снижение других по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена,

—И - нет отличия по сравнению с лицами без нарушений углеводного обмена и снижение по сравнению с больными СД без нефропатии.

Сочетание антропометрических, метаболических и гемодинамических факторов определяет структурно-функциональное состояние сердца и почек у больных СД 2 типа. В зависимости от наличия или отсутствия ДН была выявлена определенная закономерность расположения указанных факторов в общей

27

совокупности. Представляется логичной схема патогенеза поражения сердца при диабетической нефропатии (рис.2), в которой ключевым моментом является усиленная потеря метаболитов оксида азота при развитии нефропатии, что, в свою очередь, усугубляет дисфункцию эндотелия сосудов и в конечном итоге приводит к прогрессированию поражения сердца.

Таким образом, единые этические факторы и патогенетические механизмы повреждения сердца и почек при СД 2 типа, параллелизм в стадийности поражения указанных органов-мишеней, а также прямое влияние нефропатии на утяжеление эндотелиальной дисфункции, приводящей к ускорению формирования кардиальных нарушений, позволяет говорить о нефрокардиальном синдроме у больных СД 2 типа, что, несомненно, следует учитывать при обследовании больных, назначении терапии и оценке прогноза заболевания.

выводы

1. У больных сахарным диабетом 2 типа без диабетической нефропатии обнаружены дилятаиия всех камер сердца и гипертрофия левого желудочка. У 43,6% обследованных наблюдается концентрическая гипертрофия, которая является преобладающим вариантом ремоделирования левого желудочка. Нарушение диастолической функции диагностируется в 67% случаев и у подавляющего большинства больных представлено классическим типом.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии прогрессирует расширение полостей сердца и гипертрофия левого желудочка, доминирующими вариантами ремоделирования левого желудочка являются концентрическая (44,4%) и эксцентрическая (31,5%) гипертрофия. Нарушение диастолической функции определяется в 70% случаев и у большинства больных представлено классическим типом. Микроальбуминурия сочетается с отсутствием диастолического и систолического резервов левого желудочка, выявляемым при психоэмоциональной нагрузке. Наличие микроальбуминурии, особенно в сочетании с концентрической гипертрофией левого желудочка сердца, является предиктором повышенной летальности при сахарном диабете 2 типа.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа с протеинурической стадией диабетической нефропатии нарастание дилятации и гипертрофии левого желудочка не происходит. Основным вариантом ремоделирования левого желудочка является концентрическая гипертрофия, которая наблюдается у 58,3% обследованных. Диастолическая дисфункция левого желудочка выявляется в 76,9 % случаев, наряду с преобладанием классического типа у 15,4% больных встречается рестриктивный тип данного нарушения. Для пациентов с протеинурией характерно снижение глобальной сократительной способности миокарда в покое и существенное уменьшение систолических показателей левого желудочка сердца на фоне психоэмоциональной нагрузки.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурией доминирующим среди факторов, оказывающих влияние на массу миокарда левого

желудочка, был липидный, который ассоциировался с коэффициентом атерогенности и уровнем ХСЛПНП в сыворотке крови, а среди факторов, определяющих фракцию выброса левого желудочка, - временной, характеризующий возраст больных и длительность заболевания. Суммарный объем почек у данных пациентов, в первую очередь, был связан с антропометрическим фактором, который ассоциировался с массой, индексом массы и площадью поверхности тела, а скорость клубочковой фильтрации - с фактором пола, включавшим в себя рост и пол обследованных.

5. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией доминирующим среди факторов, оказывающих влияние на массу миокарда левого желудочка, был гемодинамический, коррелировавший с уровнями систолического и диастолического артериального давления, а среди факторов, определяющих фракцию выброса левого желудочка, - липидный, ассоциированный с уровнями ХСЛПОНП и ХСЛПВП в сыворотке крови. Структурно-функциональное состояние почек, главным образом, было связано с антропометрическим фактором.

6. У больных сахарным диабетом 2 типа с макроальбуминурией ведущим среди факторов, оказывающих влияние на массу миокарда левого желудочка, являлся антропометрический, а среди факторов, определяющих фракцию выброса левого желудочка, - объединенный гемодинамическо-инсулинемический. который коррелировал с уровнями систолического и диастолического артериального давления, значениями инсулинемии натощак и после еды. Суммарный объем почек наиболее сильно был связан с липидным фактором, ассоциированным с уровнями ХСЛПНП, ХСЛПОНП, ХСЛПВП в сыворотке крови и коэффициентом атерогенности, а скорость клубочковой фильтрации — с антропометрическим фактором.

7. Степень выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии не связана с наличием диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Особенностью оксидантного стресса при нормоальбуминурии является активация перекисного окисления липидов, компенсаторное увеличение

активности каталазы и снижение уровня глутатиона в эритроцитах больных сахарным диабетом 2 типа. Присоединение и прогрессирование диабетической нефропатии характеризуется снижением мощности антиоксидантной защиты, определяемым по уменьшению активности каталазы и уровня глутатиона.

8. Дисфункция эндотелия сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурией проявляется повышением концентрации нитритов/нитратов в плазме крови и увеличением экскреции нитритов с мочой. Появление микроальбуминурии характеризуется дальнейшим увеличением экскреции нитритов, которое сопровождается "псевдонормализацией" уровня стабильных метаболитов оксида азота (N0) в плазме крови. Клиническая стадия диабетической нефропатии связана с еще большим нарастанием выделения нитритов с мочой, которое приводит к снижению нитритов/нитратов в плазме крови и сочетается с уменьшением эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии.

9. Трехмесячный прием глибенкламида у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией не оказывал заметного влияния на структурно-функциональное состояние сердца и функцию почек. Терапия гликвидоном за такой же период улучшила диастолическую функцию левого желудочка, определяемую по отношению фазы быстрого наполнения к фазе активного наполнения, и приводила к восстановлению функционального почечного резерва. Одним из механизмов, посредством которого гликвидон оказывал кардио- и нефропротективное действие, явилось улучшение функции эндотелия сосудов, оцененное по содержанию стабильных метаболитов оксида азота (N0) в плазме крови и моче.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки сердечно-сосудистого риска и ранней диагностики доклинической стадии диабетической нефропатии больным сахарным диабетом 2 типа целесообразно определять экскрецию альбумина в утренней пробе мочи.

2. С целью выявления скрытых нарушений систолической и диастолической функции левого желудочка сердца пациентам с сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией показано проведение эхокардиографического исследования на фоне психоэмоциональной нагрузки.

3. Для предупреждения развития и прогрессирования кардиальных нарушений больным сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией необходимо проводить нефропротективную терапию.

4. Больным сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурией и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца показано проведение сахароснижающей терапии гликвидоном, так как указанный препарат в среднетерапевтических дозах помимо сахароснижаюшего эффекта обладает дополнительным кардиопротективным действием.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Поражение почек при сахарном диабете II типа// Тез. юбилейной конф. молодых учёных и специалистов, посвящ. 200-летию Военно-медицинской академии.- СПб., ВМедА, 1998.- С.89 (соавт.: Захарченко В.М.).

2. Определение альбуминурии у больных сахарным диабетом II типа средней степени тяжести// Усовершенствование методов и аппаратуры, применяемых в учебном процессе, медико-биологических исследованиях и клинической практике: Сборник изобретений и рационализаторских предложений.- СПб., Вып. 30.-1999.- С. 49-50 (соавт.: Курганова Т.А.).

3. Определение скорости клубочковой фильтрации у больных сахарным диабетом II типа // Там. же.- С. 50-51 (соавт.: Кузнецов И.А.).

4. Суточная экскреция мочевой кислоты в зависимости от уровня альбуминурии у больных сахарным диабетом II типа// Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения: Тез. докл. науч. конф., посвящ. 20032

летию Военно-медицинской академии.- СПб., 1999.- С. 152-153 (соавт.: Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г., Захарченко В.М., Мирзоев О.С).

5. Морфологические изменения в почках у больных сахарным диабетом II типа по данным аутопсийного материала и прижизненной нефробиопсии// Актуальные вопросы общей и военной патологической анатомии: Матер, науч. конф., посвящ. 140-летию кафедры патологической анатомии Военно-медицинской академии.- СПб., 1999.- С. 108 (соавт.: Крейчман Г.С., Захарченко В.М.).

6. Роль генетической предрасположенности в развитии диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом II типа// Тез. Всероссийской юбилейной научно-практ. конф., посвящ. 100-летию со дня рождения академика А.Л. Мясникова.- СПб., 1999.- С.208 (соавт.: Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г., Тотолян А.А., Захарченко В.М.).

7. Липидемия при диабетической нефропатии// Там. же.- С.213 (соавт.: Шустов СБ., Гупалова Т.В.,. Палагнюк В.Г., Куприянов А.Н.).

8. Значение ферментурии в диагностике диабетической нефропатии// Актуальные вопросы эндокринологии: Тез. докл. Российской конф., посвящ. 100-летию со дня рождения академика АМН СССР В.Г. Баранова,-СПб., 2000.- С80 (соавт.: Баранов В.Л., Куприянов А.Н., Гуляева И.В.).

9. Влияние гликемии на функциональное состояние почек больных сахарным диабетом II типа// Матер, юбилейной науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию кафедры Военно-морской и общей терапии Российской Военно-медицинской академии.- СПб., 2000.- С.39 (соавт.: Захарченко В.М., Куприянов А.Н., Курганова Т.А., Уткина Е.Д., Яновский Р.А.).

10.Коллоидные свойства мочи у больных сахарным диабетом// Тез. конф. молодых учёных и специалистов Военно-медицинской академии.- СПб., ВМедА, 2000.- С.50 (соавт.: Захарченко В.М., Яновский Р.А.).

11.Расчет скорости клубочковой фильтрации и альбуминурии у больных сахарным диабетом 2 типа// Матер. II Российской конф. молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины».- М. "ГЭОТАР-МЕД".- 2001, Т. II.- С.398-399.

12.Состояние миокарда больных сахарным диабетом 2 типа и протеинурией // Тез. V Всероссийской науч.-практ. конф.: «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении».- СПб., ВМедА, 2001.- С. 100 (соавт.: Шустов СБ., Степанова О.Ю., Яновский Р.А.).

13.Состояние миокарда больных сахарным диабетом и микроальбуминурией// Там же.- С162-163 (соавт.: Шустов СБ., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г., Лысенко А.Г.).

Н.Размеры почек при диабетической нефропатии// Актуальные проблемы современной эндокринологии: Матер. IV Всероссийского конгресса эндокринологов.- СПб»', Б.и., 2001.- С20 (соавт.: Баранов В.Л., Захарченко В.М., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г.).

15.Секреция инсулина и диабетическая нефропатия// Там же,- С243 (соавт.:

Шустов СБ., Курганова Т.А., Гупалова Т.В., Палагнюк ВТ.)._

РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА 33 С. Петербург

09 10« »«

16.Канальцевая дисфункция при диабетической нефропатии// Вестник Санкт-Петербургской государственной академии им. И.И.Мечникова.- 2001.- N4 (2).- С.79-82.

17.Почки при сахарном диабете 2 типа.- СПб.: МедМассМедиа.- 2001.- 92с.

18.Экскреция электролитов в различные стадии диабетической нефропатии//

Тез. V Всеросс. науч.-практ. конф.: "Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении" СПб., ВМедА, 2001.-С.99 (соавт.: Захарченко В.М., Падалка О.И., Зубкова Г.Г., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г., Кузнецов Н.В.).

19.Оценка влияния глимепирида на динамику показателей метаболического контроля и диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа// Там же.- С. 125 (соавт.: Ромашевский Б.В., Лысенко А.Г., Лысенко Т.В.).

20.Содержание тромбоцитов в крови больных сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией// Актуальные вопросы медицинского обеспечения сотрудников органов внутренних дел и военнослужащих внутренних войск МВД Росии // Матер, науч.-практ. конф., посвящ. 70-летию медицинской службы ГУВД Санкт-Петербурга и Ленинградской области.- СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2001,- С.424-425 (соавт.: Баранов В.Л., Захарченко В.М., Яновский РА, Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г.).

21.Интервал QT при диабетической нефропатии // Сборник тез. докл. Всеросс. науч. конф.: "Кардиология XXI век".- СПб., Человек, 2001.- С.326 (соавт.: Крылова О.Л., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г.).

22.Системная и внутрклубочковая гемодинамика у больных сахарным диабетом 2 типа // Там же.- С.326-327 (соавт.: Утянова О.В., Захарченко В.М., Попов СВ.).

23.Дисфункция канальцев при диабетической нефропатии// Медтехника и медизделия.- 2001.- N4(6).- С. 18-21.

24.Поражение сердца при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа//Там же.- С.22-25 (соавт.: Шустов СБ., Гупалова Т.В., Локшина Т.Р., Гуляева И.В., Уткина Е.Д.).

25.Почечный функциональный резерв при сахарном диабете 2 типа// Тез. докладов Второго Росс, диабетологического конгресса: "Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения".- Москва.- 2002.- с.212 (соавт.: Утянова О.В.).

26.Кардиальные нарушения при диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа// Там же.-с.231-232 (соавт.: Шустов СБ., Крылова О.Л., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г.).

27.Субфракционный состав мочи у больных сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропатни// Там же.- с.213 (соавт.: Шустов СБ., Захарченко В.М., Эмануэль В.Л., Хоровская Л.А.).

28.Функциональный почечный резерв и размеры почек у больных сахарным диабетом 2 типа// Тез. докл. 4-й Всеросс. науч.-практ. конф.: "Актуальные вопросы эндокринологии".- Пермь.- 2002.-е. 12 (соавт.: Баранов В.Л., Утянова О.В., Захарченко В.М.. Крылова О.Л.).

29.Особенности кардиальных нарушений при диабетической нефропатии// Сахарный диабет.- 2002.- Т.4, N17.- С.40-42 (соавт.: Шустов СБ., Гупалова Т.В., Кулагин К.В., Палагнюк В.Г.).

30.Состояние левого желудочка при диабетической нефропатии// Вестник аритмологии - Т. 26, приложение А.- 2002.- С. 160-161 (соавт.: Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г., Локшина Т.Р., Крылова О.Л.).

31.Лазерная корреляционная спектроскопия мочи у больных сахарным диабетом 2 типа с различными стадиями диабетической нефропатии// Клиническая лабораторная диагностика.- 2002.- N9.- С.23-24 (соавт.: Шустов СБ., Захарченко В.М., Эмануэль ВЛ., Хоровская Л.А., Гупалова Т.В., Палагнюк В.Г.).

32.Особенности внутрипочечного кровотока у больных сахарным диабетом типа 2 на фоне пробы с нитроглицерином// Матер. VI Всеросс. науч.-практ. конф., посвящ. 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской Академии: "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении".- СПб., ВМедА.- 2003.-С320 (соавт.: Баранов В.Л., Цатурян В.В.).

33.Оценка скоростных характеристик кровотока в плечевой и почечной артериях на фоне пробы с нитроглицерином у больных сахарным диабетом типа 211 Там же.- С. 157. (соавт.: Баранов В.Л., Цатурян В.В.).

34.Показатели спектрального анализи ритма сердца у практически здоровых лиц старше 40 лет// Там же.- С.319-320 (соавт.: Баранов В.Л., Котельников С.А., Наумов К.М.).

35.Функция эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертензией// Тез. Всеросс. науч.-практ. конф.: "Клиническая эндокринология - достижения и перспективы", посвящ. 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР, профессора Д.Я.Шурыгина.-СПб.: ООО Курсив.- 2003.- С. 134 (соавт.: Шустов СБ., Цатурян В.В.).

36.Функция эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 с клинической нефропатией// Там же.- С7 (соавт.: Баранов В.Л., Цатурян В.В.).

37.Влияние гипергликемии на продолжительность интервала QT у больных сахарным диабетом типа 211 Там же.- С.69-70 (соавт.: Сергеев А.И., Крылова О.Л.).

38.Влияние сахароснижающей терапии на функциональный почечный резерв у больных сахарным диабетом типа// Там же.- С.70-71 (соавт.: Утянова О.В., Филиппова Е.А.).

39.Функция эндотелия у больных сахарным диабетом типа 2 с различной степенью компенсации углеводного обмена// Там же.- С.71 (соавт.: Цатурян В.В.).

40.Место нейро-функциональных методов исследования вегетативной нервной системы в ранней диагностике диабетической полиневропатии// Там же.- С.6 (соавт.: Баранов В.Л., Котельников С.А., Наумов К.М.).

41.Особенности перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у пациентов с артериальной гипертензией на фоне сахарного диабета типа 211 Тез. Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ: "Фундаментальные

исследования и прогресс в кардиологии".- СПб.: Б.и.- 2003.- С.21 (соавт.: Баранов В.Л., Крылова О.Л., Глушков СИ.. Новикова Т.М.).

42.Влияние гликвидона на структурно-функциональное состояние сердца у больных сахарным диабетом типа 211 Сахарный диабет.- 2003.- Т.З, N20.-С.30-34 (соавт.: Шустов СБ.).

43.Особенности внутри почечной гемодинамики у больных сахарным диабетом типа 2 и диабетической нефропатией// Вестник Российской Военно-медицинской академии.- 2003.- N2 (10).- С.11-15 (соавт.: Шустов СБ.).

44.Ремоделирование сердца при диабетической нефропатии// Артериальная гипертензия.- 2003.- N9 (6).- С.215-217 (соавт.: Баранов В.Л.).

45.Синтез оксида азота у больных сахарным диабетом 2 типа при поражении почек// Тез. докл. Третьего Всеросс. диабетологического конгресса.-Москва.- 2004.- С.512 (соавт.: Шустов СБ., Яшенко Л.В., Попов СИ.).

46.Баланс перекисного окисления липидов и антиоксидантной зашиты у пациентов с нефропатией на фоне сахарного диабета 2 типа// Там же.- С.471 (соавт.: Баранов В.Л., Крылова О.Л.).

Формат 60x84 '/16. _3аказ1093

Подписано в печать 20.11.04 Объем 2% пл._Тираж 4об экз

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Р20 3 f 9

РНБ Русский фонд

2005-4 22514

Сахарный диабет (СД) - широко распространенное заболевание. Число больных СД в мире составляет 130 млн. человек и по данным Всемирной организации здравоохранения к 2025 году эта популяция увеличится до 300 миллионов [King Н. et al., 1998; WHO, 1997]. По некоторым прогнозам доля больных СД к 2010 году увеличится от 2,1% до 3% всего населения Земли [Amos A.F. et al., 1997J. В России число больных СД составляет 8 млн. человек, в Санкт-Петербурге - 110 тыс. человек и ежегодно увеличивается на 5-7% [Богданович B.JL, 1997; Стародубов В.И. и соавт., 1999J. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа составляют подавляющее большинство среди этих больных [Балаболкин М.И., 2000; Карпова И.А., Залевская А.Г., 2000; Сунцов 10.И. и соавт., 2002]. Медико-социальное значение СД обусловлено тем, что больные, имеющие это заболевание, в два раза чаще нуждаются в госпитализации, чем население тех же возрастных групп. СД сокращает ожидаемую продолжительность жизни пациентов на 2-12% [Мазовецкий А.Г., Беликов В.К., 1987].

Поражение почек при СД 2 типа развивается у 30-60% больных [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000]. Самым ранним маркером поражения почек при СД является обнаружение микроальбуминурии, наличие которой тесно ассоциируется с дальнейшим прогрессированием диабетической нефронатии (ДН) лишь при СД 1 типа (у 80% больных) и не так очевидно при СД 2 типа (лишь у 20%). При развитии протеинурии ДН прогрессирует до хронической почечной недостаточности (ХПН) у подавляющего большинства больных с СД 1 типа (80%) и у 10% больных СД 2 типа [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Wirta O.R. et al., 1996]. В 5 - 10% случаев ДН заканчивается терминальной стадией почечной недостаточности [Mogensen С.Е. et al, 1992], которая в структуре смертности больных СД 2 типа составляет только 1,5 — 3% [Шестакова М.В. и соавт., 2001]. Все стадии ДН ассоциируются с сердечно-сосудистой патологией [Mogensen С.Е. et al., 1992; Parving H.H. et al., 1996; Ciinino A. et al., 1998; Raynaud Б. et al., 1998; Valmadrid C.T. et al.,

2000]. Появление ДН приводит к 5-8-кратному увеличению смертности этих больных, по сравнению с общей популяцией [Nielsen F.S. et al., 1993; Wang S.L. et al., 1996; Alzaid A.A., 1996]. Заболевания сердечно-сосудистой системы до настоящего времени продолжают оставаться ведущей причиной, приводящей к летальному исходу больных СД 2 типа не доживших до терминальной стадии почечной недостаточности [Шестакова М.В. и соавт.,

2001]. Глубинные механизмы, обуславливающие факт сочетанного повреждения сердца и почек при СД 2 типа, до конца не изучены [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Naidoo D.P.,

2002].

За последнее десятилетие достигнуты определенные успехи в лечении кардиологических больных, однако эта тенденция не коснулась больных СД 2 типа. Наряду с объективными причинами это происходит, по-видимому, и вследствие недооценки роли СД, а также пе всегда правильной тактики ведения этой наиболее тяжелой группы пациентов. Известно, что лечение больных СД 2 типа, часто не приводит к достижению целевых уровней основных клинических показателей, ассоциированных с развитием осложнений СД. Кроме этого невысока информированность пациентов о риске развития сердечно-сосудистых заболеваний, что снижет приверженность больных СД к адекватной терапии [Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н., 2003; Carrera M.J. et al., 1998].

Медико-социальное значение СД определяется не только имеющейся большой распространенностью и темпами прироста этого заболевания, но и значительными материальными затратами на лечение при развитии осложнений. Прямые медицинские затраты па лечение одного больного СД 2 типа без осложнений составляют примерно 2 тыс. $ в год, присоединение ДН повышает эти затраты на 30%, наличие инфаркта миокарда увеличивает их на 90%, необходимость проведения гемодиализа требует повышения расходов в 11 раз [Brandie M. et al., 2003]. Сочетание микро- и макрососудистых осложнений повышает общую стоимость лечения больного СД 2 типа в 2,5 раза [Williams R. et al., 2002]. Дальнейшая разработка и уточнение механизмов развития и прогрессирования осложнений СД 2 типа позволит обосновать своевременную адекватную терапию и сэкономить для других нужд здравоохранения значительные средства.

Целью работы явилось определение характера поражения сердечнососудистой системы при сахарном диабете 2 типа, осложненном диабетической нефропатией и обоснование способов медикаментозной коррекции указанных нарушений. Задачи исследования.

1. Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа без диабетической нефропатии.

2. Оценить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии.

3. Изучить структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2 тина с протеинурической стадией диабетической нефропатии.

4. Проанализировать вклад метаболического, гемодинамического и антропометрического факторов в появление и прогрессирование повреждений сердца и почек при сахарном диабете 2 типа в зависимости от наличия и стадии диабетической нефропатии.

5. Сравнить степень выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, состояние системы перикисного окисления липидов - антиоксидантной защиты и содержание оксида азота (NO) в крови и моче при различных стадиях диабетической нефропатии.

6. Сравнить влияние различных пероральных сахароснижающих препаратов на состояние сердца и почек у больных сахарным диабетом 2 типа и нормоальбуминурией.

Научная новизна.

Впервые получены данные о распространенности различных вариантов ремоделирования сердца у больных СД 2 типа. При этом выявлено, что выраженность структурно-функциональных изменении сердца зависит от стадии диабетической нефропатии. Представлены новые данные, устанавливающие отчетливую взаимосвязь между показателями, характеризующими структурно-функциональное состояние сердца и почек у больных СД 2 типа. Впервые показано, что одни и те же метаболические, гемодинамические и антропометрические факторы определяют кардиальные и ренальные нарушения, при этом установлен их различный вклад в поражение органов-мишеней у пациентов с СД 2 типа. Получены новые результаты, которые свидетельствуют о том, что в основе сочетанных кардиоренальных нарушений у больных СД 2 типа лежит нарушенная функция эндотелия сосудов. Установлено, что глибенкламид не оказывает влияние на структурно-функциональное состояние сердца, а гликвидон может обладать кардиопротективным действием у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией.

Практическая значимость работы.

Эхокардиографическое исследование с определением тина ремоделирования левого желудочка (концентрическая гипертрофия) и лабораторная диагностика диабетической нефропатии (микро- или-макроальбуминурия) позволяют выделить группу больных СД 2 типа с более высоким сердечно-сосудистым риском.

Проведенное исследование позволило установить очередность влияния метаболических, гемодинамических и антропометрических факторов связанных с кардиальными нарушениями при отсутствии и наличии диабетической нефропатии. Стратификация указанных факторов дала возможность рекомендовать больным СД 2 типа ведущие группы препаратов для проведения кардиопротективной терапии в зависимости от наличия и степени выраженности поражения почек.

Полученные данные позволили обосновать применение гликвидона у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией, не только как эффективного перорального сахароснижающего препарата, но и как средства, обладающего кардиопротективным действием.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. У подавляющего большинства больных СД 2 типа развиваются кардиальные нарушения, частота развития и выраженность которых ассоциируется с наличием и стадией диабетической нефропатии.

2. При сахарном диабете 2 типа характер ремоделирования сердца и почек определяется одинаковыми метаболическими, гемодинамическими и антропометрическими факторами, степень влияния которых на органы-мишени различна.

3. В основе сочетанного кардиоренального поражения у больных СД 2 типа лежит нарушение функции эндотелия сосудов.

4. Пероральный сахароснижающий препарат - глюренорм у пациентов с СД 2 типа обладает кардиопротективным действием.

Апробация работы.

Основные материалы и положения диссертации доложены па Конференции молодых учёных и специалистов Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, ноябрь 2000 г.), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов «Актуальные проблемы современной эндокринологии» (Санкт-Петербург, июнь 2001 г.), II Конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, декабрь 2001 г.), научно-практической конференции «Профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний» и научной сессии Северо-Западного окружного центра сердечно-сосудистых заболеваний Минздрава РФ «Актуальные проблемы совершенствования и развития кардиологической службы Северо-западного федерального округа» (Санкт-Петербург, май 2002 г.), II Всероссийском национальном диабетологическом конгрессе «Сахарный диабет и сердечно-сосудистые осложнения» (Москва, июнь 2002 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология - достижения и перспективы», посвященной 80-летию со дня рождения Заслуженного деятеля науки РСФСР профессора Д.Я.Шурыгина (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.), VI Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении», посвященной 300-летию Санкт-Петербурга и 205-летию Военно-медицинской академии (Санкт-Петербург, апрель 2003 г.), конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии» (Санкт-Петербург, сентябрь 2003 г.), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, май 2004 г.). По теме диссертации опубликовано 46 печатных работ.

Реализация работы

Полученные теоретические и практические данные внедрены в лечебную практику клиники терапии усовершенствования врачей Военно-медицинской академии, а также эндокринологического и нефрологического отделений 442 ОВКГ им. З.П. Соловьева, используются на кафедре терапии усовершенствования врачей при изложении лекционного курса, на семинарах и практических занятиях по диагностике и лечению осложнений сахарного диабета со слушателями факультета руководящего медицинского состава и факультетов подготовки врачей Военно-медицинской академии.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 272 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 таблицами и 18 рисунками. Работа состоит из введения,

232 ВЫВОДЫ

1. У больных сахарным диабетом 2 типа без диабетической нефропатии обнаружены дилятация всех камер сердца и гипертрофия левого желудочка. У 43,6% обследованных наблюдается концентрическая гипертрофия, которая является преобладающим вариантом ремоделирования левого желудочка. Нарушение диастолической функции диагностируется в 67% случаев и у подавляющего большинства больных представлено классическим типом.

2. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурической стадией диабетической нефропатии прогрессирует расширение полостей сердца и гипертрофия левого желудочка, доминирующими вариантами ремоделирования левого желудочка являются концентрическая (44,4%) и эксцентрическая (31,5%) гипертрофия. Нарушение диастолической функции определяется в 70% случаев и у большинства больных представлено классическим типом. Микроальбуминурия сочетается с отсутствием диастолического и систолического резервов левого желудочка, выявляемых при психоэмоциональной нагрузке. Наличие микроальбуминурии, особенно в сочетании с концентрической гипертрофией левого желудочка сердца, является предиктором повышенной летальности при сахарном диабете 2 типа.

3. У больных сахарным диабетом 2 типа с протеинуричсской стадией диабетической нефропатии нарастания дилятации и гипертрофии левого желудочка не происходит. Основным вариантом ремоделирования левого желудочка является концентрическая гипертрофия, которая наблюдается у 58,3% обследованных. Диастолическая дисфункция левого желудочка выявляется в 76,9 % случаев, наряду с преобладанием классического типа у 15,4% больных встречается рестриктивный тип данного нарушения. Для пациентов с протеинурией характерно снижение глобальной сократительной способности миокарда в покос и существенное уменьшение систолических показателей левого желудочка сердца на фоне психоэмоциональной нагрузки.

4. У больных сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурией доминирующим среди факторов, оказывающих влияние на массу миокарда левого желудочка, был липидный, который ассоциировался с коэффициентом атерогенности и уровнем ХСЛПНП в сыворотке крови, а среди факторов, определяющих фракцию выброса левого желудочка — временной, характеризующий возраст больных и длительность заболевания. Суммарный объем почек у данных пациентов, в первую очередь, был связан с антропометрическим фактором, который ассоциировался с массой, индексом массы и площадью поверхности тела, а скорость клубочковой фильтрации - с фактором пола, включавшим в себя рост и пол обследованных.

5. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с микроальбуминурией доминирующим среди факторов, оказывающих влияние на массу миокарда левого желудочка, был гемодинамический, коррелировавший с уровнями систолического и диастолического артериального давления, а среди факторов, определяющих фракцию выброса левого желудочка - лигшдный, ассоциированный с уровнями ХСЛПОНП и ХСЛПВП в сыворотке крови. Структурно-функциональное состояние почек, главным образом, было связано с антропометрическим фактором.

6. У больных сахарным диабетом 2 типа с макроальбуминурией ведущим среди факторов, оказывающих влияние на массу миокарда левого желудочка являлся антропометрический, а среди факторов, определяющих фракцию выброса левого желудочка - объединенный гемодинамическо-инсулинемический, который коррелировал с уровнями систолического и диастолического артериального давления, значениями инсулинемии натощак и после еды. Суммарный объем почек наиболее сильно был связан с липидным фактором, ассоциированным с уровнями ХСЛПЫП, ХСЛПОНП, ХСЛПВП в сыворотке крови и коэффициентом атерогенности, а скорость клубочковой фильтрации - с антропометрическим фактором.

7. Степень выраженности инсулинорезистентности и гиперинсулинемии не связана с наличием диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. Особенностью оксидантного стресса при нормоальбуминурии является активация перекисного окисления липидов, компенсаторное увеличение активности каталазы и снижение уровня глутатиона в эритроцитах больных сахарным диабетом 2 типа. Присоединение и прогрессирование диабетической нефропатии характеризуется снижением мощности антиоксидантной защиты, определяемым по уменьшению активности каталазы и уровня глутатиона.

8. Дисфункция эндотелия сосудов у больных сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурией проявляется повышением концентрации нитритов/нитратов в плазме крови и увеличением экскреции нитритов с мочой. Появление микроальбуминурии характеризуется дальнейшим увеличением экскреции нитритов, которое сопровождается "псевдонормализацией" уровня стабильных метаболитов оксида азота (N0) в плазме крови. Клиническая стадия диабетической нефропатии связана с еще большим нарастанием выделения нитритов с мочой, которое приводит к снижению нитритов/нитратов в плазме крови и сочетается с уменьшением эпдотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии.

9. Трехмесячный прием глибенкламида у больных СД 2 типа с нормоальбуминурией не оказывал заметного влияния на структурно-функциональное состояние сердца и функцию почек. Терапия гликвидоном за такой же период улучшила диастолическую функцию левого желудочка, определяемую по отношению фазы быстрого наполнения к фазе активного наполнения, и приводила к восстановлению функционального почечного резерва. Одним из механизмов, посредством которого гликвидон оказывал кардио- и нефропротективное действие, явилось улучшение функции эндотелия сосудов, оцененное по содержанию стабильных метаболитов оксида азота (N0) в плазме крови и моче.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для оценки сердечно-сосудистого риска и ранней диагностики доклинической стадии диабетической нефропатии больным сахарным диабетом 2 типа целесообразно определять экскрецию альбумина в утренней пробе мочи.

2. С целью выявления скрытых нарушений систолической и диастолической функции левого желудочка сердца пациентам с сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией показано проведение эхокардиографического исследования на фоне психоэмоциональной нагрузки.

3. Для замедления развития и прогрессирования кардиальных нарушений больным сахарным диабетом 2 типа с диабетической нефропатией необходимо проводить нефропротективную терапию.

4. Больным сахарным диабетом 2 типа с нормоальбуминурией и диастолической дисфункцией левого желудочка сердца показано проведение сахароснижающей терапии гликвидоном, так как указанный препарат в среднетерапевтических дозах помимо сахароснижающего эффекта обладает кардиопротективным действием.