Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Состояние сердечно-сосудистой системы на фоне диффузного нетоксического зоба у детей младшего школьного возраста в Забайкалье

На правах рукописи

ЧУПРОВА Татьяна Александровна

СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ НА ФОНЕ ДИФФУЗНОГО НЕТОКСИЧЕСКОГО ЗОБА У ДЕТЕЙ МЛАДШЕГО ШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА В ЗАБАЙКАЛЬЕ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 СЕН 2013

Иркутск - 2013

005533360

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научный ценгр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор доктор медицинских наук, профессор

Долгих Владимир Валентинович Бишарова Галина Ивановна

Официальные оппоненты:

Бугун Ольга Витальевна - доктор медицинских наук (Федеральное государственное бюджетное учреждение Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории педиатрии и кардиоваскулярной патологии).

Филиппов Евгений Семенович - доктор медицинских наук, профессор (Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Иркутский государственный медицинский университет" Министерствалдравоохранения РФ, заведующий кафедрой педиатрии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов).

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия РогачеваМинздрава России".

Защита диссертации состоится "_" октября 2013 г. в 10:00 часов на

заседании диссертационного совета Д 001.038.02 при Федеральном государственном бюджетном учреждении "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу: 664003, г. Иркутск, ул. Тимирязева, 16.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" Сибирского отделения Российской академии медицинских наук.

Автореферат разослан "04" сентября 2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, .

профессор ^¿У^У Шолохов Леонид Федорович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Заболевания щитовидной железы в настоящее время занимают ведущее место среди эндокринной патологии в детском возрасте. При этом отмечается рост заболеваемости в связи с распространенностью зобной эндемии, что обусловлено ухудшением экологической и радиационной обстановки, недостаточной йодной профилактикой в йоддефицнтных регионах Российской Федерации [Герасимов Г.А., 2008; Дедов И.И., 2006, 2008]. Эндемический зоб - самое известное заболевание, которое рассматривается в качестве основного маркера йодной напряженности. Забайкальский край по данным многолетних эпидемиологических исследований является регионом, где регистрируется легкая, средняя и тяжелая степень йодного дефицита [БишароваГ.И., 2010].

Учитывая, что состояние здоровья детей считается одним из наиболее чувствительных биологических показателей экологической обстановки окружающей среды обитания, актуальной остается проблема изучения йоддефицитных заболеваний детского населения Забайкалья, и в частности диффузной формы эндемического зоба.

Диффузный нетоксический зоб (ДНЗ) часто у детей протекает под маской мнимого благополучия, не создавая видимых при клиническом осмотре проблем со стороны соматического здоровья ребенка. Вместе с тем, по данным литературы, на фоне зоба у детей и подростков отмечается высокий уровень большинства значимых болезней, в том числе заболеваний сердечно-сосудистой системы, которые сочетаются с нарушением функции гипо-физарно-тиреоидной системы.

Механизмы влияния тиреоидных гормонов на сердечно-сосудистую систему разнообразны и широко изучены при клинически выраженных формах патологии щитовидной железы с проявлениями тиреотоксикоза и гипотиреоза [Быстрова Т.В., 2006; Зубкова С.Т., 2008; Литвйцкий П.Ф., 2012; Klein I., 2001]. Вместе с тем, малоизученными являются аспекты мор-фофункционального состояния сердца у детей в условиях зобной эндемии при ДНЗ, который длительное время рассматривался как вариант физиологической гиперплазии щитовидной железы.

Оценка поражения сердечно-сосудистой системы при диффузном нетоксическом зобе имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение, позволяющее осуществить выбор адекватных методов диагностики и повысить эффективность профилактики гемодинамических и метаболических изменений.

Цель работы:

Выявить особенности состояния сердечно-сосудистой системы и ее регуляции со стороны автономной нервной системы у детей младшего школьного возраста с диффузным нетоксическим зобом в Забайкалье.

Задачи исследования:

1. Оценить состояние сердечно-сосудистой системы у детей младшего школьного возраста с диффузным нетоксическим зобом.

2. Изучить особенности регуляции сердечно-сосудистой системы у обследуемой группы детей.

3. Оценить особенности суточного профиля артериального давления у детей с нетоксическим зобом.

4. Провести анализ частоты встречаемости неблагоприятных генотипов и аллелей полиморфных генов предрасположенности к артериальной ги-пертензии у детей с диффузным нетоксическим зобом.

Научная новизна. Впервые на основе комплексной оценки анамнестических, клинических, лабораторных (исследование тиреоидного статуса, половых гормонов) и инструментальных (волюметрия щитовидной железы электрокардиография (ЭКГ), кардиоинтерзалография, эхокардиография (ЭхоКГ), суточное мониторирование артериального давления (СМАД)) методов исследования изучены частота и механизмы кардиоваскулярных нарушений у детей младшего школьного возраста с ДНЗ в условиях легкого и среднего дефицита йода.

Показано ведущее значение дисфункции вегетативной нервной системы (ВНС) в формировании кардиальной патологии в виде изменения электрофизиологического состояния миокарда, формирования малых аномалий развития сердца (МАРС) у детей с нетоксическим зобом s Забайкальском крае.

Новыми являются данные об организации суточного биоритма уровня артериального давления (АД) у детей с диффузным нетоксическим зобом в виде повышения вариабельности, нарушения утренней динамики, изменения суточного профиля систолического и диастолического артериального давления.

Впервые у детей с диффузным нетоксическим зобом проведено комплексное исследование молекулярно-генетических маркеров предрасположенности к артериальной гипертензии (АГ). Проведен анализ распределения частот аллелей и генотипов исследованных полиморфизмов GlylôArg ADRB2, Gln27Glu ADRB2 и Thrl 74Met гена AGT.

Практическая и теоретическая значимость работы. Полученные данные обосновывают необходимость расширения объема обследования у детей с диффузным нетоксическим зобом, оптимизировав раннюю диагностику и коррекцию кардиоваскулярных нарушений, что позволит выявить факторы риска формирования сердечно-сосудистой патологии на ранних этапах и предотвратить развитие тяжелых сердечно-сосудистых осложнений.

Выявленные параклинические особенности состояния сердечно-сосудистой системы у детей с диффузным нетоксическим зобом целесообразно учитывать при подготовке врачей эндокринологов, кардиологов, неврологов, педиатров.

Результаты исследования могут быть взяты за основу при составлении целевых программ по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у детей с диффузным нетоксическим зобом в очагах йодного дефицита.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты исследований внедрены в практическую деятельность Читинского филиала ФГБУ "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" СО РАМН, ГУЗ "Краевой детский консультативно-диагностический центр" г. Читы, ГУЗ "Краевая детская клиническая больница № 2" г. Читы, ГУЗ "Балейская ЦРБ", ГУЗ "Дульдургинская ЦРБ", ГУЗ "Тунгокоченская ЦРБ", ГУЗ "Тунгиро-Олекминская ЦРБ, ГУЗ "Городская больница ЗАТО п. Горный".

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Дети младшего школьного возраста с диффузным нетоксическим зобом составляют группу риска по формированию кардиоваскулярной патологии, клинические проявления которой определяются дисбалансом со стороны регуляции ее автономной нервной системой.

2. Функционирование кардиоваскулярной системы у детей с диффузным нетоксическим зобом характеризуется изменением электрофизиологических свойств миокарда, формированием малых аномалий развития сердца, нарушением суточного профиля артериального давления.

3. Изменение орг анизации суточного биоритма уровня артериального давления характеризуется повышением вариабельности, нарушением утренней динамики, изменением суточного профиля систолического и диасто-лического АД.

4. Выявленные ассоциации между полиморфизмами генов Glyl 6Arg ADRB2, Gln27Glu ADRB2, Thrl74Met гена AGT и риском развития АГ справедливы не только для больных ДНЗ, но и для популяции соматически здоровых детей.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на II Межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых "Человек: Здоровье и экология" (Иркутск, 2011); XVI Конгрессе педиатров России с международным участием "Актуальные проблемы педиатрии" (Москва, 2012); Шестой Всероссийской научно-практической конференции "Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов" (Новосибирск, 2013); IV Международном конгрессе "Кардиология на перекрестке наук" совместно с VIII Международным симпозиумом по эхокардиографии и сосудистому ультразвуку XX ежегодной научно-практической конференции "Актуальные вопросы кардиологии" (Тюмень, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки.

Объем к структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Работа изложена на 101 странице машинописного текста, содержит 16 таблиц, 11 рисунков. Перечень использованной литературы содержит 231 источник, в том числе отечественных - 117 и 114 иностранных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика обследуемых групп пациентов

Для достижения поставленной цели и решения задач на первом этапе было обследовано 69 детей в возрасте 7-11 лет с установленным эндокринологом диагнозом диффузного нетоксического зоба I степени. Контрольную группу составил 21 здоровый ребенок, сопоставимый по возрасту. При постановке диагноза диффузный нетоксический зоб использовалась классификация, рекомендованная ВОЗ в 1994 году. Первая степень увеличения щитовидной железы устанавливалась, если зоб пальпировался, но не был виден при обычном положении шеи.

На втором этапе, в рамках проводимого ГУЗ "Краевой детский консультативно-диагностический центр" исследования, при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант №11-04-98097), изучена частота встречаемости неблагоприятных генотипов и аллелей полиморфизмов в1у 16 А^ АОНВ2, С!п2701иА0ЯВ2 и ТЬг174Ме1 генаАСТ как факторов риска развития артериальной гипертензии. Было обследовано 194 ребенка в возрасте 7-11 лет с диагнозом диффузный нетоксический зоб I степени. Контрольную группу составили 102 здоровых ребенка.

Критериями исключения из исследования были заболевания щитовидной железы, сопровождающиеся гипотиреозом или гипертиреозом, органические заболевания нервной системы, вызывающие вторичный синдром вегетативной дисфункции, органические поражения сердечно-сосудистой системы, врожденные пороки сердца, ожирение.

Клиническое обследование детей проводилось на базе ГУЗ "Краевой детский консультативно-диагностический центр" (главный врач д.м.н., проф. Бишарова Г.И.) в 2010-2012 гг.

Объем выполненных исследований представлен в табл. 1.

Клинико-апамнести ческие методы исследования. В работе использовались: изучение анамнеза заболевания и анамнеза жизни, анализ наследственных факторов, оценка физического и полового развития. Оценка физического развития проводилась по схеме, предложенной Институтом гигиены детей и подростков Минздрава России с использованием оценочных таблиц физического развития [Ушакова Г.А., с соавт., 1996]. Для определения полового развития использовалась шкала Таннера.

Объем выполненных исследований Таблица 1

№ п/п Методы исследования Количество обследованных

1. ■Ультразвуковое исследование щитовидной железы 386

2. Ушразвувовое исследование сердца 90

3. Электрокардиография 90

4. Суточное мониторирование ДД 90

5. Кардяоинтервалография 90

6. Гормоны щитовидной железы (ГІГ, свТ4, свТЗ, Т4,13. АгТПО) методом ИФА 90

7. Патовые гормоны (пролакшн, тестостерон, эстрадиол) методом ИФА 90

8. Кортизол методом ИФА 90

9. Полиморфизм Аійі бОу гена АБКВ2 методом ПЦР 296

Ю Ь ■ Полмлюрфкзм Оп27аигена АЕ>ЯВ2 методом ПЦР ">С

[п_ Полиморфизм 7І1ГІ 74Ме1 гена АСТ методом ПЦР | 296 1

Все дети были осмотрены эндокринологом, неврологом, кардиологом, офтальмологом (с исследованием глазного дна).

Лабораторные методы исследования: В качестве материала для исследования использовалась цельная кровь, стабилизированная ЭДТА, сыворотка крови.

Кровь забирали из вены натощак, с 8 до 9 часов утра из локтевой вены. Забор крови проводился с письменного разрешения родителей.

Определение концентрации тиреоидных (свободный тироксин (свТ4), свободный трийодтиронин (свТЗ), общий тироксин (Т4), общий трийодти-ронин (ТЗ), тиреотропного гормона (ТТГ) антитела к тиреопироксидазе (Ат ТПО), половых (пролактин, эстрадиол, тестостерон) гормонов и кортизола проводилось методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием тест-систем "Access" (Beckman Coulter, США) на иммунохимическом анализаторе "Access2" (Beckman Coulter, США). Генетическое исследование проводилось методом ПЦР на амплификаторах IQ5 (BioRad, США) и Rotor Gene Q (Германия). Выделение ДНК осуществлялось при помощи набора реагентов для биологических проб Д£ 1К-ЭКСТРАН-1 (НПФ "Сач-тол", Россия, Москва). Выявление мутаций проводилось методом пол им е-

разной цепной реакции (ПЦР) с аллель-специфичными праймерами ,:SNP-экспресс-РВ" (НПФ "Синтол", Россия, Москва). С образцом выделенной ДНК параллельно проводились две реакции амплификации - с двумя парами аллель-специфичных праймеров. Результаты анализа позволили дать три типа заключений: нормальная гомозигота, гетерозигота, мутантная гомозигота. Выявлялись мутации в генах: Thrl74Met гена AGT, Arg 16Gly reHaADRB2, Gln27Glu гена ADRB2.

Инструментальное обследование: Ультразвуковое исследование щитовидной железы проводилось на аппарате "Sonoace Х8" (Южная Корея) линейным датчиком 5-12 Гц в положении пациента лежа на спине. Объем щитовидной железы рассчитывался по формуле [J. Brunn с соавт., 1981]:V= [(ШПхДПхТП) + (ШЛхДЛхТЛ)] х 0,479, где

ШП, ДП, ТП и ШЛ, ДЛ, ТЛ - ширина, длина и толщина правой и левой долей щитовидной железы, см; 0,479 - коэффициент поправки на эллипсо-идность.

Оценку размеров щитовидной железы у детей проводили в соответствии с нормативами [M.B. Zimmermann et al., 2001, WHO/ICCIDD], рассчитанными на площадь поверхности тела [рекомендации ВОЗ, 2003]. В качестве нормативных показателей (97-й перцентиль) были взяты показатели объемов щитовидной железы у детей, проживающих в условиях адекватного обеспечения йодом. Площадь поверхности тела определяли по номограмме.

Для ультразвукового исследования сердца использовался аппарат "Vivid-i" (GE, США) в одномерном и двухмерном режиме с допплерографической оценкой гемодинамики. При проведении эхокардиографического исследования придерживались рекомендаций, предложенных Американской ассоциацией эхокардиографистов [Henry L. et al., 1980].

Регистрацию электрокардиограммы проводили в 12 стандартных отведениях на аппарате "Cardiosuny" (Fucuda, Япония).

Аппаратное наблюдение за уровнем артериального давления осуществлялась в течение 24 часов с помощью монитора суточного автоматического измерения АД и частоты пульса BPLab (ООО "Петр Телегин", г. Нижний Новгород), в котором используется осциллометрический метод измерения АД . Интервал между измерениями составлял днем 15 мин., во время ночного сна 30 мин. При анализе учитывался эффект привыкания для исключения феномена "гипертензии белого халата" ("white coat hypertension" и проводилась корректировка данных. Выбраковывались измерения, представляющие собой очевидные артефакты (с пульсовым АД менее 15 мм.рт.ст. и диастолическим давлением более 125 мм.рт.ст.), а также измерения, которые сам прибор признавал ошибочными. Пациенты, согласно инструкции, вели дневники, отражающие дневную активность, характер ночного

сна, субъективные ощущения во время исследования [Петров В.И., 2006]. При анализе данных оценивались следующие параметры: средние значения систолического (САД), диастолического (ДАД) и пульсового АД, частоты сердечных сокращений во время бодрствования и во время ночного сна; индекс времени гипертензии; вариабельность АД в дневные и ночные часы; утренний подъем АД (величина и скорость утреннего подъема АД); суточный индекс (СИ). По величине СИ выделяют четыре группы пациентов: нормальная (оптимальная) степень ночного снижения АД ("dippers") - СИ = 1020%; недостаточная степень ночного снижения АД ("non-dippers") -0<СИ<10%; повышенная степень ночного снижения АД ("over-dippers") -СИ>20%; устойчивое повышение ночного АД ("night-peakers") - СИО.

Оценка функции вегетативной нервной системы включала исследование исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности (BP) с помощью кардиоинтервалографии и клиноортостатической пробы, проводимой с помощью реографа "Мицар-Рео" (Россия). Записывался последовательный ряд не менее 300 кардиоциклов во втором стандартном отведении в реальном масштабе времени со скоростью 50 мм/с в положении лежа и стоя (ортостаз). При анализе полученных данных учитывались следующие параметры: Мо (мода) - наиболее часто встречающееся значение интервала R-R; Амо (амплитуда моды) - число значений интервалов, соответствующих Мо, и выраженное в процентах общего числа кардиецюслов, определяет активность симпатического отдела ВНС; ДХ (вариационный размах) - разница между максимальным и минимальным значениями длительности интервалов R-R в данном вариационном ряде, отражает уровень активности симпатического отдела ВНС; ИН1 (индекс напряжения): Амо/ 2Мо* АХ - наиболее полно информирует о напряжении компенсаторных механизмов организма и уровне функционирования центрального контура регуляции ритма сердца. По величине показателя ИН1 устанавливали тип исходного вегетативного тонуса: эйтония, ваготония, симпатикотония, гипер-симпатикотония [Панков Д.Д., 2010].

Затем производился расчет индекса напряжения P.M. Баевского, позволяющего оценить реактивность ВНС, которая определялась как соотношение ИН1 (в покое) и ИН2 (в ортоположении) и оценивалась в виде 3 вариантов [Белоконь H.A., 1987; Вейн A.M., 2003] - нормальный (симпати-котонический), гиперсимпатикотонический и аеимпатикотонический.

Исследование вегетативного обеспечения (ВО), характеризующее адаптивные механизмы, проводилось методом активной клиноортостатической пробы по стандартной методике, выделяя варианты пробы: нормальный, гиперсимпатикотонический, гипердиастолический, аеимпатикотонический, симпатикоастенический, астеносимпатический.

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью пакета статистических программ Ехсе! 2007, Statistlca-6 и определением статистической значимости различий при уровне достоверности р<0,05.

Рассчитывались средние арифметические значения (М), ошибка средней арифметической (ш), стандартные отклонения (а), медиана (Me). Данные представляли в виде М±ст. Определение статистически значимых различий между двумя не связанными между собой группами по количественным признакам проводилось с помощью непараметрического критерия Ман-на-Уитни. Определение различий между несвязанными группами по качественным признакам проводилось с помощью критерия х2. При проверки эмпирического распределения частот генотипов теоретически ожидаемому равновесию Харди-Вайнберга был использован критерий

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Функциональное состояние вегетативной нервной системы у обследуемых групп детей

Оценка вегетативного гомеостаза включала изучение исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности на ортостатический стимул.

Преобладающим типом исходного вегетативного тонуса в обеих группах была эйтония. Следует отметить, что эйтония у детей с ДНЗ встречалась в 31 (44,9%) случае реже, чем у детей контрольной группы - 22 (95,2%) (xJ=47,4, df=1, р<0,01). У больше половины пациентов с ДНЗ исходный тонус автономной системы характеризовался ваготонией в 15 (21,7%) случаях (х2=9,2, df =1, р<0,01), симпатикотонией -13(18,8%) и гиперсимпатикотонией -10(14,6%) случаях (х2=6, df ■=1, р<0,01; х2=7.3, df =1, р<0,01) соответственно (рис. 1).

95,2"

■ Дети с ДНЗ

И Здоровые дети

21.7"_1ІМЄ_

- О

W

Эктоиия Ваготония Симплтикотония Гиперсимпатихотония

Рис.1. Оценка исходного вегетативного тонуса у обследованных детей Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(%-)<0,05; **- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,01.

Оценка вегетативной реактивности у детей исследуемых групп показала меньшую частоту встречаемости нормального типа ВР и большим удельным весом патологических вегетативных реакций у детей с ДНЗ по сравнению с контрольной группой (х2=30,7, =1, р<0,01) (рис.2).

Так, гиперсимпатикотонический тип ВР, отражающий избыточную активацию симпатической нервной системы, регистрировался в 25 (36,3%) случаях у детей I группы (%2=13,1, df=:l, р<0,01). Асимпатикотонический тип вегетативной реактивности, свидетельствующий о недостаточном включении или быстром истощении компенсаторных реакций вегетативной нервной системы, встречался у 5 (7,2%) детей с ДНЗ (х2=5,6, сУ = 1, р<0,05).

Необходимо отметить, что у 5 (7,2%) детей с ДНЗ встречалось сочетание ваготонии с гиперсимпатикотонической ВР, являющееся наиболее диза-даптивным вариантом состояния вегетативной нервной системы.

Нормальная Гиперсимпатикотоническая Асимпатикотоническая

Рис. 2. Оценка вегетативной реактивности у обследованных детей Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0>05; **- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,01.

При определении вегетативного обеспечения нормальный вариант кли-ноортопробы констатирован у всех детей контрольной группы и у 54 (78,3%) с ДНЗ (х2=9,2, сУ =1, р<0,01). В 11 (16%) случаях у детей с диффузным нетоксическим зобом регистрировался гиперсимпатикотонический вариант клиноортостатической пробы, свидетельствующий об избыточном включении симпатической нервной системы и являющийся отражением гиперадаптации к гравитационным возмущениям, связанной с нарушением нервной регуляций. У 4 (5,7%) школьников встречался асимпатикотонический вариант, характеризующий недостаточное ВО (недостаточное симпатическое подключение ВНС).

Таким образом, у детей младшего школьного возраста с ДНЗ регистрируется нарушение вегетативного равновесия, возникающее при напряжении адаптационно-компенсаторных механизмов и играющее важную роль в патологическом влиянии на деятельность сердечно-сосудистой системы у ребенка.

Распространенность и структура кардиологических нарушений по результатам электрокардиографии и эхакардиографии

Спектр выявленных ЭКГ-изменений достаточно широк и представлен разнообразными нарушениями ритма и проводимости сердца, микроаномалиями ЭКГ. ЭКГ-картина была расценена как вариант возрастной нормы только у 10 детей с ДНЗ (14,5%) по сравнению с контрольной группой (76,2%) (х2=51,1, р<0,01).

Наиболее часто у детей с ДНЗ регистрировались нарушения ритма и проводимости, являющиеся проявлением дисбаланса в функционировании ВНС, что совпадает с результатами других исследований.

Почти у половины детей (47,8%) регистрировалась синусовая дыхательная аритмия (х2=9,2, (И =1,р<0,01). У детей контрольной группы синусовая дыхательная аритмия регистрировалась только у 3 детей (14,3%).

Изменения частоты ритма во время дыхания могут быть связаны с колебаниями тонуса симпатического и блуждающего нервов в связи с фазами дыхания. Синусовая дыхательная аритмия в 21% случаев сочеталась с синусовой брадикардией.

Показатель преобладания парасимпатического отдела ВНС - синусовая брадикардия отмечена у пятой части детей с ДНЗ (20,3%) (х2=8,8, = 1, р<0,01). Синусовая тахикардия, отражающая преобладание симпатического отдела ВНС, регистрировалась у 5,8% детей с ДНЗ. Необходимо отметить, что у детей контрольной группы нарушения ритма и проводимости в виде синусовой тахикардии и синусовой брадикардии выявлены не были.

Укорочение времени предсердно-желудочкового проведения (8,6%) чаще наблюдалось на фоне ускоренного синусового ритма, что позволило сделать вывод о его связи с усилением адренергических влияний на сердце.

У 16 детей с ДНЗ (23,2%) (х2=4,4, ¿(=\, р<0,05) и у 3 детей контрольной группы (14,3%) имело место изменение внутрижелудочковой проводимости в виде нарушения проводимости по правой ножке пучка Гиса, являющегося ЭКГ-феноменом не имеющего самостоятельного клинического значения и не требующего специального лечения.

Нарушение процессов реполяризации желудочков в виде синдрома ранней реполяризации желудочков (СРРЖ) регистрировалось у 5,8% детей I

группы. По данным М. К. Осколковой, О. О. Куприяновой (2001), СРРЖ встречается довольно часто в препубертатном и пубертатном периодах при наличии признаков вегетативной дистонии, что позволяет предполагать значение неврогенных влияний в его формировании.

Функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы с равной частотой встречались как среди детей с нормальным гормональным профилем, так и среди детей с минимальными изменениями в нем. Однако частота встречаемости таких ЭКГ-феноменов, как синусовая брадикардия, синусовая дыхательная аритмия, синусовая тахикардия указывают на дисбаланс вегетативной нервной системы в группе детей с ДНЗ.

При ультразвуковом исследовании сердца у детей с ДНЗ отмечаются изменения в виде различных вариантов малых аномалий развития сердца, представленные в табл. 2.

МАРС выявлены у 51 ребенка с диффузным нетоксическим зобом (73,9%) и встречались в 5 раз чаще, чем в контрольной группе (х2=14,2, с1Г=1, р<0,01). Проведенные исследования показали, что в структуре МАРС у обследованных детей с ДНЗ максимальный удельный вес имеют дополнительные хорды левого желудочка - 60,8% (х2=13, с^=1, р<0,01).

Таблица 2

Структура выявленных МАРС по данным эхокардиографии

Данные ЭхоКГ Дети с ДЮ п (%) Контрольная группа п (%)

Дополнительные хорды левого желудочка 42 (60,8) ** 3 (14,2)

Прогиб передней створки митрального клапана 21 (30,4) ** 1 (4,7)

Пролапс створок трикуспидального клапана 1 <1Д) • -

Открытое овальное окно 1 (1Л -

Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,05; **- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0>01

У детей контрольной группы дополнительные хорды в левом желудочке выявлены только у 3 детей (14,2%).

Прогиб передней створки митрального клапана (МК) зарегистрирован у 21 ребенка с ДНЗ (30,4%), и только у 1 (4,7%) в контрольной группе (Х2=8,8, с!Г = 1, р<0,01). У детей с ДНЗ выявленные функциональные прогибы створок, возможно, являются результатом нарушения вегетативной иннервации клапанного аппарата сердца на фоне общего вегетативного дисбаланса. Пролапс створок трикуспидального клапана отмечен у ] пациента

и у 1 ребенка открытое овальное окно без гемодинамических нарушений, что составило по 1,4% соответственно.

Сочетание прогиба передней створки МК и дополнительной хорды левого желудочка встречалось у 12 детей (17,3%). Пролабирование передней створки МК у всех детей не превышала 3 мм, отмечалась минимальная митральная регургитация. У 3 детей регистрировалась минимальная митральная регургитация без изменения клапанного аппарата сердца. В 74% случаев МАРС регистрировались на фоне дисбаланса вегетативной нервной системы. Показатели центральной гемодинамики у детей с ДНЗ были в пределах возрастной нормы и не отличались от таковых в контрольной группе. I

Особенности суточного профиля АД у детей с ДНЗ

Результаты показали, что средний уровень артериального давления в течение суток у детей контрольной группы соответствовал яормотонии.

Анализ показателей суточного профиля АД у детей с ДНЗ выявил, что у 8 (11,6%) из них средние значения САД и ДАД в разное время суток были снижены. У 2 (2,9%) детей зарегистрирована систолическая артериальная гипотония в дневные часы. У 1 (1,4%) ребенка - во время ночного сна. У 3 (4%) детей выявлено снижение средних значений ДАД ниже 5 перцентиля во время

Рис.3. Группы детей в зависимости от величины СИ САД (%) Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,05; **- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,01.

бодрствования и у 3 (4%) детей - в дневные часы. У 1 ребенка зарегистрирована систоло-диастолическая гипотензия в дневные часы. У 1 ребенка с ДНЗ отмечена стабильная систоло-диастолическая шпертензия в течение всех суток.

Нами также оценивался индекс времени гипертензии в различные периоды суток. Выявлено, что только у 1 ребенка из группы детей с ДНЗ

78,2

И Дети с ДНЗ

%

О Здоровые дети

показатели нагрузки повышенным артериальным давлением превышали нормативные значения.

Среднегрупповой индекс времени гипертензии систолического и диас-толического АД в течение всех суток в обеих исследуемых группах был в пределах нормативных значений.

Циркадный биоритм АД изучали с помощью суточного индекса для САД и ДАД. Показано, что во всех группах преобладающим типом циркадной организации САД был тип "dippers", характеризующийся нормальным снижением уровня АД от дня к ночи. Патологические изменения суточного профиля САД были представлены в основном группой "non-dippers", характеризующейся ригидным ритмом АД в течение суток. У детей с ДНЗ данный тип циркадной организации АД встречался з 26 (39,1%) случаях чаще, чем у детей контрольной группы - 5 (23,8%) (х2=4,8, df = 1, р<0,05) (рис. 3).

При анализе суточного профиля ДАД, установлено, что более часто встречался вариант "dippers", однако отмечено снижение доли детей с нормальным значением СИ ДАД, чем количество лиц с нормальным значением СИ САД в группе детей с ДНЗ (рис.4).

"dippers"

"non-dippers"

"over-dippers"

Рис. 4. Группы детей в зависимости от величины СИ ДАД (%) Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,05; **- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,01.

Количество обследованных, имеющих нормальный циркадный биоритм ДАД ("dippers") в группе детей с ДНЗ, составило 33 (47,8%) и было ниже, чем в контрольной группе - 17 (81%) (х2=25,5, df=1, р<0,01). Пациенты с недостаточным снижением ДАД во время ночного сна ("non-dippers") встречались в пятой части случаев в обеих группах.

Избыточное снижение ДАД во время ночного сна ("over-dippers") встречалось у трети детей в группе с ДНЗ И не регистрировалось у детей контрольной группы (х2=11,5, df=l, р<0,01).

Кроме того, в группе детей с ДНЗ у 14 (20,3%) пациентов имело место сочетание ригидного ритма как уровня САД, так и уровня ДАД ("non-dippers").

Следует отметить, что среди обследованных не было лиц, у которых средненочные значения, как уровня САД, так и уровня ДАД, превышали среднедневные, и, соответственно, СИ принимал бы отрицательное значение ("night-peakers").

Таким образом, ДАД более подвержено изменению циркадного биоритма в группе детей с ДНЗ, чем САД. Более частая регистрация патологических паттернов организации суточного биоритма АД, в частности, в виде избыточного снижения ДАД во время ночного сна может объясняться повышенной физиологической вагусной активностью в ночные часы в сочетании с исходным вегетативным дисбалансом.

Различий по средним показателям вариабельности САД и ДАД в ночные часы между группами исследования установлено не было. Вариабельность САД и ДАД была выше у детей I группы (U=445,5, р<0,05; U=271,5, р<0,01) в дневные часы (Табл. 3).

Таблица 3

Средние показатели вариабельности уровня АД в группах обследованных детей (М±т)

Показатели СМАД Дети с ДНЗ (п=69) Контрольная группа (п=21)

Вариабельность САД, день мм.рт.ст. i 0.7+1,9* : 8,6±2,6

Вариабельность САД, ночь мм.рт.ст. 7,7±2,1 1,5+2,2

Вариабельность ДАД, день мм.рт.ст. 11,2+2,5** К 8,6±2,2

Вариабельность ДАД, ночь мм.рг.ет. 7,5±1,9 7,8±1,5

Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(11)<0,05; **- наличие различий между группами при уровне р(и)<0,01.

Следует отметить, что повышение вариабельности САД и ДАД в контрольной группе зарегистрировано не было. Между тем, у детей с ДНЗ нестабильность вегетативной нервной системы в виде повышенной вариабельности уровня АД отмечалась в 15 (21,7%) случаях.

Повышение вариабельности САД в группе детей с ДНЗ встречалось в 6 (8,7%) случаях днем и в 4 (5,8%) во время ночного сна. Случаи повышения вариабельности ДАД во время бодрствования - 12 (17,4%), в ночные часы 5 (7,2%) соответственно.

Кроме того, у б (8,7%) детей имело место сочетание вариабельности САД и ДАД в дневные часы, и у 3 (4,3%) обследованных во время ночного сна.

Нами также оценивались величина и скорость утреннего подъема АД. Средние показатели утренней динамики ДАД не различались в исследуемых группах. В сравнении с контрольной группой отмечалась повышенная скорость утреннего подъема САД (и=471,5, р<0,05).

Сравнительный анализ частоты встречаемое™ изменений утренней динамики АД выявил различия между группами исследования (рис.5).

Повышения величины утреннего подъема АД у детей контрольной группы не наблюдалось. У детей с ДНЗ повышение величины утреннего подъема САД в 6 (8,6%) и ДАД в 15 (21,7%) случаев (х2=6, =1, р<0,05; х2=9Д с^ = 1, р<0,01).

Повышение Повышение Повышение Повышение

величины величины скорости скорости

утреннего утренне-п утреннего утреннего

подъема САД подъема ДАД подъема САД подъема ДАД

Рис. 5. Оценка утренней динамики АД у обследованных детей. Примечание: *- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,05; **- наличие различий между группами при уровне р(х2)<0,01.

Зарегистрированное повышение скорости утреннего подъема САД и ДАД в группе де гей с ДНЗ также отличалось от данных показателей в контрольной группе (х2=17,2, сИ"=1, р<0,01; х2=23,6, с!Г=1, р<0,01), что свидетельствует об изменении функционального состояния их симпатической и парасимпатической нервной системы, которое оказывает непосредственное влияние на показатели АД.

Таким образом, анализ полученных данных СМАД в группе детей с ДНЗ, а также у здоровых лиц позволил выявить ряд особенностей: в группе детей с ДНЗ имеет место быть снижение показателей САД и ДАД в течение суток. При изучении циркадного биоритма было установлено, что дети с ДНЗ имели большую частоту встречаемое™ нарушения суточной организации

ках САД, так и ДАД, чем здоровые дети. При этом баяс-s зсдв-ьржек цпркад-ным колебаниям был уровень ДАД. Патологические паттерны организации суточного ритма САД проявились в виде недостаточного снижения САД в ночные часы. Патологические изменения ДАД проявлялись как в виде ригидного ритма ДАД в течение суток ("non-dippers"), так и избыточного снижения ДАД во время ночного сна ("over-dippers"), что является показателем вег етативного дисбаланса у детей с ДНЗ. Повышенная вариабельность АД встречается только в группе детей с ДНЗ. Обращает на себя внимание нарушение утренней динамики САД и ДАД у детей с ДНЗ.

Оценка распространенности неблагоприятных генотипов и полиморфных аллелей генов-кандидатов артериальной гнпертензии Argl6Gly, GIn27Glu гена ADRB2 и Thrl74Met в исследуемых группах детей В результате проведенного молекулярно-генетического исследования полиморфизма Argl6GlyADRB2 генотип Argl6Arg в I и II группе был определен у 29 (15%) и 15 (14,7%) (х2=0,003, df=I, р>0,05), генотип Argl6Gly - у 85 (43,8%) и 51 (50%) обследованных соответственно^//^ 1,05, df = 1, р>0,05). Гомозиготный вариант Glyl6Gly был обнаружен у 80 (41,2%) детей из I группы я у 36 (35,3%) из И группы соответственно (х?-=0,97, df~l, р>0,05).

Таблица 4

Частотные характеристики генотипов и аллелей исследованных полиморфных генов у обследованных детей (п (%))

Ген, полиморфизм Генотипы, аллели Частоты в группах (n (%)) X2. df-I

Дети с ДНЗ (п=194) Здоровые дети (п=102)

ArglöGäy гена ADRB2 Aigl6Aig Argl6G!y ОуІбСЗу 29 (15%) 85 (43,9%) 80(41,2%) 15 (14,7%) 51 (50%) 36 (35,3%) 0,003 1,05 0,97

Aigl6 16Gy 143 (36,8%) 245 (63,2%) 81 (39,7%) 123 (60,3%) 0,46 0,45

Qn27Ghi гена ADRB2 Gn27Gln Gln27Glu G3u27G3u 71 (36,4%) 87 (45%) 36(18,6%) 35 (34,3%) 48 (47%) 19 (18,7%) 0,15 0,13 0,002

C3n27 27Qu 229 (59%) 159(41%) 118 (57,8%) 86 (42,2%) 0,07 0,07

Thrl 74Met гена AGT Thrl74Thr Thrl74Met Met! 74Met 140 (72,2%) 51 (26,3%) 3(1,5%) 76 (74,5%) 24 (23,5%) 2 (2%) 0,19

0,26 0,069

Thrl 74 174Met 331 (85,3%) 57 (14,7%) 176 (86,2%) 28 (13,8) 0,1 0,1

Частота мутантного аллеля 16Gly, связанного с повышенным агонист-индунированным подавлением р2-адренорецептороа, не была выше, чем в группе здоровых детей (60,3%) (х2=0,45, df= 1, р>0,05), как и частота встречаемости аллеля Arg 16, определяющего большей степенью сосудорасширяющий эффект (х2=0,46, df=l, р>0,05).

Гетерозиготная форма полиморфизма Gln27Glu ADRB2 составила 45% в группе детей с эндемическим зобом и у 47% здоровых детей (х2=0,13, df=l, р>0,05). Гомозиготный тип Gln27Gln, ассоциирующийся с низкой активностью р2-адренорецепторов сосудов, наблюдался у трети детей в обеих группах (х2=0,15, df=l, р>0,05). Гомозиготный вариант Glu27Glu был обнаружен у 18,6% детей I группы и у 18,7% группы контроля (р>0,05). Частотные характеристики аллелей в 1 группе были следующие: дикий тип 27Glu -41%, мутантный аллель Gln27 - 59%, в группе контроля 42,2% (х2=0,07, df=l, р>0,05) и 57,8% (х2=0,002, df=l, р>0,05) соответственно.

Вариант Thrl74Thr в I и II группе был зарегистрирован у 140 (72,2%) и 76 (74,5%) детей (х2=0,19, df=l, р>0,05), генотипThrl74Metу 51 (26,3%) и 24 (23,5%) обследованных (r=0,26, df=I, р>0,05) соответственно. Гомозиготный генотип Metl74Met, ассоциированный с АГ, был определен у 3 (1,5%) детей в группе пациентов с ДНЗ и у 2 (2%) детей контрольной группы (Х2=0,069, df = 1, р>0,05). Частота дикого типа Thrl74 составила 83,3% т? I группе и 86,2% в группе контроля (%2=0,1, df=l, р>0,05), частота встречаемости мутантного аллеля 174Met 14,7% в группе детей с ДНЗ и 13,8% у здоровых детей соответственно (х2=0,1, df=l, р>0,05).

Результаты, полученные в ходе молекулярно-генетического исследования, выявили отсутствие значимых различий по распределению генотипов и аллелей полиморфизмов Glyl6Arg ADRB2, Gln27Glu ADRB2 и Thrl74Met гена AGT, являющихся факторами риска развития АГ, между группами (Табл. 4). Однако необходимо отметить, что распространенность гетерозиготного варианта полиморфизма Thrl74Met, указывающего на высокую частоту артериальной гипертензии, встречалась у четверти детей обеих групп и была выше в 1,8 раз, чем его распространенность в российской популяции.

ВЫВОДЫ

1. В структуре кардиоваскулярных изменений у детей младшего школьного возраста при диффузном нетоксическом зобе преобладают: вегетососу-дистая дисфункция - 55,1%, нарушение ритма и проводимости сердца-85,5%, малые аномалии развития сердца - 73,9%.

2. Клинико-функциональные изменения сердечно-сосудистой системы у детей младшего школьного возраста с диффузным нетоксическим зобсм I степени зависят от состояния вегетативной нервной системы ребенка.

Состояние вегетативного гомеостазау детей с ДНЗ характеризуется исходным вегетативным дисбалансом у половины пациентов и гиперсимпа-тикотонической реактивностью у трети обследованных.

3. Дети с ДНЗ имеют большую частоту встречаемости нарушений суточной организации как САД (вариант "non-dippers"), так и ДАД (варианты "non-dippers" и "over-dippers"), повышения вариабельности АД, нарушений утренней динамики САД и ДАД.

4. Полиморфизмы G 1у 16Arg ADRB2, Gln27Glu ADRB2 и Thrl 74Met гена AGT, являющиеся факторами риска развития артериальной гипертензии, не ассоциированы с наличием диффузного нетоксического зоба у детей в анамнезе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детей младшего школьного возраста с диффузным нетоксическим зобом следует включить в группу риска по формированию кардиоваскулярной патологии и необходимо рекомендовать одновременное диспансерное наблюдение детским эндокринологом, детским кардиологом и неврологом.

2. Высокая частота кардиоваскулярных нарушений обосновывает необходимость детального исследования вегетативной нервной системы и сердечно-сосудистой системы у детей с диффузным нетоксическим зобом с включением ЭКГ, ЭхоКГ, КИГ.

3. В целях повышения качества здоровья детей и улучшения прогноза патологии сердечно-сосудистой системы целесообразно использовать препараты йода в комплексе с кардиотропными и нейрометаболическими препаратами по рекомендации детским кардиологом, неврологом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ Публикации в ведущих научных рецензируемых журналах, определенных ВАК Минобрнауки РФ:

1. Чупрова Т.А. Суточное мониторирование артериального давления у детей младшего школьного возраста с эндемическим зобом // Бюллетень ВСНЦСОРАМН.-2011. -№ 1 (77), Ч. 1.-С. 177-178.

2. Чупрова Т. А., Бишарова А.С., Селина Е.В. Малые сердечные аномалии у детей с эндемическим зобом // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - № 3 (79), Ч. 1. - С. 135-137.

3. Селина Е.В., Бишарова Г.И., Чупрова Т. А. Тиреоидный статус у детей с различной степенью увеличения щитовидной железы, проживающих в неблагополучном районе Забайкалья // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - № 2 (84), Ч. 1. - С. 59-61.

Публикации в прочих изданиях:

4. Бишарова Г.И., Чупрова Т.А. Особенности регуляции сердечной деятельности у детей младшего школьного возраста с энлемическим зобом // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XV Конгресса с между-нар. участием. - М., 2011. - С. 81-82.

5. Бишарова Г.И., Бишарова A.C., Зюбина Н.И., Селина Е.В., Чупрова Т.А.,

Мирхаев М.Н. Многолетний мониторинг состояния здоровья детей севера Забайкалья // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XV Конгресса с междунар. участием. - М., 2011. - С. 80-81.

6. Бишарова Г.И., Чупрова Т.А., Селина Е.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у детей младшего школьного возраста с эндемическим зобом // Человек и лекарство: материалы конгресса. - М., 2011. -С. 370-371.

7. Бишарова A.C., Бишарова Г.И., Чупрова Т.А. Состояние здоровья детей южных районов Забайкалья // Актуальные проблемы педиатрии: материалы XVI Конгресса с междунар. участием. - М., 2012. - С. 86.

8. Чупрова Т.А., Бишарова Г.И. Суточный профиль артериального давления у детей с йоддефицитной патологией //Актуальные проблемы педиатрии: материалы XVI Конгресса с междунар. участием. - М., 2012. - С. 836.

9. Чупрова Т.А., Зюбина Н.И., Бродская И.В., Горковенко Т.П., Задорож-шок Г. А. Функциональная активность щитовидной железы у детей младшего школьного возраста в условиях легкого и среднего йодного дефицита// Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: материалы VI Всерос. конф. - Новосибирск, 2013. - С. 22.

10. Чупрова Т. А., Селина Е.В. Особенности эхокардиографической картины у детей с эндемическим зобом // Кардиология на перекрестке наук: материалы IV Конгресса с междунар. участием. - Тюмень, 2013. - С. 296.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертензия

АгТПО - антитела к тиреоидной пероксидазе

ВНС - вегетативная нервная система

ВО - вегетативное обеспечение

ВР - вегетативная реактивность

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДНЗ - диффузный нетоксический зоб

ИН - индекс напряжения

ИФА - иммуноферментный анализ

МАРС - малые аномалии развития сердца

МК - митральный клапан

ПЦР - полимеразная цепная реакция

САД - систолическое артериальное давление

СИ - суточный индекс

СМАД - суточное мониторирование артериального давления

ТЗ -трийодтиронин

Т4 -тироксин

ТТГ - тиреотропный гормон

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

Лицензия ИД №03077 от 23.10.00. Подписано в печать 30.08.2013. Бумага офсетная. Гарнитура Times New Roman Формат 60x84 V16. Усл. печ. л. 1,0 Тираж 100. Заказ № 108/2013.

Отпечатано ¡в радщадшпо-издэтельском центра ЧГМА 672090, Чита, ул. Горького, 39а.