Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние репродуктивного статуса у девочек-подростков при целиакии и хроническом гастродуодените

на правах рукописи АБДУЛ-ЗАДЕ ИРАДА ЭЛЬХАН КЫЗЫ

СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОГО СТАТУСА У ДЕВОЧЕК-ПОДРОСТКОВ ПРИ ЦЕЛИАКИИ И ХРОНИЧЕСКОМ ГАСТРОДУОДЕНИТЕ

14. 00. 01 - акушерство и гинекология 14. 00. 09- педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-1 ОКТ 2009

Санкт-Петербург 2009

003478300

Работа выполнена на кафедре детской и подростковой гинекологии ФПК и ПП ГОУВПО «Санкт-Петербургская Государственная Педиатрическая Медицинская Академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

Доктор медицинских наук, профессор

Кандидат медицинских наук, доцент

Баласанян Виктория Григорьевна Новикова Валерия Павловна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Костючек Дина Федоровна Доктор медицинских наук, профессор Шабалов Николай Павлович

Ведущая организация:

ГОУДПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « О» X_ 2009 г. в ч. на

заседании диссертационного совета Д 215.002.05 при ФГОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» МО РФ (194044, Санкт-Петербург, ул. Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии.

Автореферат разослан «_//_» /X 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Цвелев Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Проблема репродуктивного здоровья девушек-подростков в последние годы приобретает всё большее значение и становится не только медицинской, но и социальной, напрямую отражающейся на демографической ситуации в обществе. Доля абсолютно здоровых девочек до 18 лет не превышает 6-7%. Согласно данным Научного центра охраны здоровья детей и подростков РАМН, гинекологическая патология выявляется у 77,6% школьниц в возрасте до 15 лет, а среди 17-летних она достигает 90% (Гуркин Ю.А., 2009г).

Расстройства соматического и психического здоровья в сочетании с патологией репродуктивной системы встречаются более чем у половины девочек в возрасте до 18 лет (Куликов A.M., Медведев В.П. 2007, Раскуратов Ю.В. 2000).

В последние годы во всём мире вырос интерес к проблеме целиакии у детей и взрослых. Целиакия является одной из актуальных проблем в клинической педиатрии и гастроэнтерологии, что обусловлено ее широкой распространенностью, сложностью патогенеза, трудностями диагностики и полиморфизмом клинической картины, формированием хронических гастроэнтерологических и аутоиммунных заболеваний (Ревнова М.О., 2005, Peter H.R., Collin P., Fasano A., Troncone R. et al., 2006).

В настоящее время в Санкт-Петербурге диагноз «целиакия» ставится еженедельно 2-5 впервые выявленным больным. Многообразие клинических форм заболевания и трудности диагностики приводит к поздней постановке диагноза - в подростковом и взрослом возрасте (Ревнова М.О., 2008, Аверкина H.A., Лаврова Т.Е., Рославцева Е.А., 2007).

Ведущую роль в генезе нарушений репродуктивного здоровья при мальабсорбции у девочек отводят нарушению трофологического статуса (Ревнова М.О., 2005, Catassi С.А., Ratsch I.M., Fabiani Е. 2002, Appello, Fanciulli G. 2000). Дефицит жировой ткани в период пубертата может приводить к нарушению менструальной функции, вплоть до развития аменореи. Аменорея, связанная с потерей веса, составляет около 12% от всех форм аменорей, а среди женщин до 20-летнего возраста этот показатель увеличивается до 40% (Богданова Е.А., Турчина В.Н., Табак Т.А. 2004).

Известно, что целиакия ассоциируется практически со всеми известными системными аутоиммунными заболеваниями (Ревнова М.О. 2008, Черкасова Т.А. 2000, Catassi С.А. 2007, Troncone R., Ferguson A., Ventura А. 1998). Развитие аутоиммунного оофорита (АИО) является одной из наиболее частых причин формирования первично-овариальной недостаточности и нарушения репродуктивной функции у женщин (Гзгзян A.M. 1995). В то же время нейроэндокринные и иммунологические нарушения, которые являются причиной невынашивания и неблагоприятных исходов беременности у взрослых женщин с целиакией (Gasparrini A. et al., 2000; Martineiii P. et al., 2000; Ramos-Arroyo M.A. et al., 2002), у девочек не изучены.

В последние годы получены данные о негативном влиянии на формирование репродуктивной системы женщин и других заболеваний гастродуоденальной зоны. Сообщается о взаимосвязи инфицирования Н. pylori с поздним наступлением менархе и с привычными абортами у женщин (Blaser M.J., Yu Chen., Reibman J. 2008). Состояние же репродуктивного статуса девочек с хроническим гастродуоденитом изучено недостаточно.

Цель исследования

Оценить репродуктивный статус у девочек-подростков при целиакии и хроническом гастродуодените.

Задачи исследования

1. Дать оценку физическому и половому развитию, а также общесоматическому здоровью девочек-подростков, страдающих целиакией и хроническим гастродуоденитом (ХГД).

2. Изучить репродуктивный статус у девочек-подростков, страдающих целиакией и ХГД.

3. Оценить возрастную динамику репродуктивного здоровья при целиакии у девочек-подростков и молодых женщин.

4. Выявить возможность развития аутоиммунного оофорита и описать диагностические критерии аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Научная новизна результатов исследования

Впервые изучена взаимосвязь соматического и репродуктивного здоровья девочек-подростков при целиакии.

Впервые выявлены антиовариальные аутоантитела у девочек - подростков с целиакией и ХГД и изучена их прогностическая значимость.

Впервые описаны клинико-функциональные критерии аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Практическая значимость и внедрение в практику

Рекомендовано проводить гинекологическое и в т.ч. ультразвуковое обследование органов малого таза у девочек-подростков и молодых женщин с целиакией.

Апробирован и внедрен в практическое здравоохранение метод определения антиовариальных аутоантител с помощью иммуноферментной системы фирмы «Orgentex» у девочек-подростков и молодых женщин с целиакией.

На основании дискриминантного анализа наиболее различающихся признаков у девочек, имеющих антиовариальные аутоантитела и без таковых, предложена диагностическая таблица, позволяющая с высокой степенью достоверности диагностировать начальные проявления аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У девочек-подростков при целиакии наблюдается снижение репродуктивного потенциала, о чем свидетельствует позднее начало менархе, нерегулярный менструальный цикл, менструальные дисфункции, задержка полового развития и функционально-морфологические изменения яичников, тогда как репродуктивный потенциал девочек при ХГД сходен с общепопуляционными показателями. Снижение репродуктивного потенциала и задержка полового развития у девочек с целиакией обусловлено трофологическими нарушениями вследствие мальабсорбции, высокой частотой сопутствующей соматической (эндокринной и иммунологической) патологии, высокой частотой воспалительных заболеваний нижней половой сферы и развитием аутоиммунного поражения яичников.

2. Возрастная динамика репродуктивного здоровья при целиакии проявляется прогрессированием функционально-морфологических изменений яичников у женщин и приводит к бесплодию, возникновению внематочной беременности и привычным выкидышам. При этом соблюдение безглютеновой диеты сопровождается понижением уровня антиовариальных аутоантител.

3. Для ранней диагностики аутоиммунного оофорита у пациенток с болями в животе и другими гастроэнтерологическими жалобами разработан вероятностный диагностический метод, основанный на использовании наиболее информативных показателей анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных обследований.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им. И.И. Мечникова «Человек и его здоровье» (СПб 2005), на VI Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2006» (СПб 2006), на VII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2007» (СПб 2007), на региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань 2007), на совместном заседании кафедры детской и подростковой гинекологии ФПК и ПП и кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии.

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК - 2.

Внедрение результатов

Результаты исследования используются в работе центра детей и подростков Выборгского района г.Санкт-Петербург; молодежном консультативно-диагностическом медицинском центре Петроградского района г.Санкт-Петербург; консультативно-диагностическом центре «Ювента» г.Санкт-Петербург; гинекологическом отделении детской городской больнице №5 им. Филатова г.Санкт-Петербург; гинекологическом отделении клиники «ИНАМЕД» Азербайджан, г.Баку; клиническом родильном доме №2 Украина

г.Симферополь; на кафедре подростковой гинекологии ФПК и ПП ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и включены в план тематических занятий с врачами интернами, клиническими ординаторами; кафедре пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и включены в план тематических занятий со студентами, врачами-интернами, клиническими ординаторами; кафедре акушерства и гинекологии №1 Крымского государственного медицинского Университета, Украина г.Симферополь.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 7 рисунками. Библиография включает 280 источников, из которых 152 - иностранных авторов.

Личный вклад автора

Автором разработан дизайн и программа исследования и проведено комплексное обследование 128 девочек-подростков разного возраста с хроническим гастродуоденитом и целиакией. Лично автором проведено клиническое обследование, гинекологическое обследование девочек-подростков. Под руководством иммунолога в иммунологической лаборатории НИИ им. Л.Пастера автор принимал участие в определении уровня антиовариальных антител в сыворотке крови иммуноферментным методом. Автором осуществлена статистическая обработка и анализ полученных данных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На базе Консультативно-диагностического Центра для детей №2 ГУЗ «Поликлиника №23 г.Санкт-Петербурга и в центре детей и подростков Выборгского района г.Санкт-Петербурга было обследовано 128 пациенток в возрасте от 12 до 17 лет.

Все девочки госпитализировались для гастроэнтерологического обследования; всем им, на основании клинико-анамнестических, эндоскопических и гистологических данных был диагностирован ХГД. Кроме того, всем пациенткам проведены морфологическое и морфометрическое исследования биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, взятых на 2 см ниже связки Трейца (к.м.н. Е.Ю. Калинина, каф. пат. анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова), а также проведено иммунологическое обследование (определен уровень антиглиадиновых антител, антител к тканевой трансглютаминазе). Результаты обследования у больных целиакией оценивались в соответствии с манифестацией и особенностями клинической картины, а также в соответствии с патоморфологической классификацией М. Marsh.

Все пациентки были разделены на две группы. В первую группу вошли 46 девочек, которым на основании данных анамнеза, клиники, морфологического и серологического исследования впервые был поставлен диагноз целиакия. Вторую группу сравнения составили 82 девочки, имеющие ХГД. Средний возраст обследованных девочек первой группы составил 13,6±0,8 лет, второй группы 13±0,5 лет без существенной разницы между группами (р>0,05).

Оценка физического развития первично производилась с помощью центильных таблиц по общепринятым методикам. Затем производился расчет индекса массы тела с оценкой с помощью центильных таблиц, разработанных на кафедре пропедевтики детских болезней (Юрьев В.В., 2003). Дети с низким для своего возраста индексом массы тела оценивались с помощью критериальных шкал объединенной классификации недостаточности питания (Gomez F., Waterlow J.C., 1996). Определение избытка массы тела определялось с помощью отечественной классификации Князева Ю.А. (1971). Оценка развития вторичных половых признаков и наружных гениталий проводилась по стандартам Э.Таннер.

Гинекологическое исследование включало: сбор анамнеза, осмотр наружных половых органов, при этом оценивали степень их развития и характер оволосения, величину клитора, особенность состояния кожи наружных половых органов, слизистой гимена и вульвы. При ректально-абдоминальном и влагалищно-абдоминальном исследовании определяли величину и положение матки, наличие угла между телом и шейкой матки и состояние придатков матки. Состояние слизистой влагалища и шейки матки оценивали по результатам вагиноскопии с помощью детских влагалищных зеркал. При этом обращали внимание на окраску и сочность слизистой, размеры и форму влагалища и шейки матки. Размеры матки и яичников определялись при УЗИ малого таза. Уровень гормонов ФСГ, ЛГ, Эстрадиол Е2 определяли иммуноферментным методом. Антиовариальные антитела определяли иммуноферментным методом с использованием коммерческих реагентов фирмы «ORGENTEC» (Германия).

Статистические методы

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали оценку среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (т) для признаков, имеющих нормальное распределение, а также распределение частот для качественных признаков. Статистический анализ результатов проводили с помощью программных средств и пакета Statistica for Windows (версия 6.0). Достоверность различий между группами оценивалась с использованием критерия Стьюдента (t). Для выявления статистических связей между признаками в ряде случаев использовали корреляционный анализ. Измерение корреляционной зависимости осуществляли с использованием ранговой корреляции по Пирсону и Спирмену. Различия и корреляции считали достоверными при р<0,05. Критическое значение, разделяющее группы,

определяли с помощью дискриминантного анализа и анализа таблиц сопряженности с использованием стандартного пакета программы SPSS 14 версии.

Основные результаты исследования и их обсуждение

Анализ жалоб у пациенток в изучаемых группах показал, что в первой группе достоверно чаще отмечались признаки интоксикации: утомляемость (91% и 57%, р<0,05) и снижение аппетита (52% и 20%, р<0,05).

Большинство девочек одинаково часто в обеих изучаемых группах предъявляли жалобы общего характера, такие как слабость (86%-95%), сонливость (22%-26%), раздражительность (60%-61%), плохая успеваемость (17%-22%), р>0,05. Анализ болевого и диспепсического синдромов показал, что во второй группе достоверно чаще отмечались тошнота (43% и 70%, р<0,05), тощаковые боли (21,7% и 47,5%, р<0,05) и боли, возникающие сразу после еды (9% и 33%, р<0,05) и реже встречались вздутие живота (61% и 23%, р<0,05) и урчание (56,5% и 12,5%, р<0,05). Характер стула не имел достоверных различий в изучаемых группах. В обеих группах отмечался нормальный стул (22% и 40%, р>0,05), поносы (26% и 12,5%, р>0,05) и запоры (17% и 23%, р>0,05).

Эндоскопическая характеристика хронического гастрита у обследованных девочек обеих групп не имела существенных различий. Наиболее часто при эндоскопическом исследовании диагностировался антральный гастрит (56,5% - 70,7%), поражение обоих отделов желудка встречалось реже. Изолированное поражение тела желудка не выявлено ни у одного больного. В теле желудка превалировала нормальная эндоскопическая картина, поверхностный гастрит выявлялся с частотой 23,3%-32,7%, нодулярный - 3,6%-4,3%, эрозивный - 2,4%-4,3%, атрофия тела желудка была выявлена только у 1 больного с целиакией, р>0,05. В антральном отделе чаще всего диагностировался поверхностный гастрит (58,7%-72%), нодулярный гастрит выявлялся с частотой 23,2%-32,6%, эрозивный - 2,4%-6,5%, атрофический -2,2%-2,4%, без достоверной разницы между группами.

У подавляющего большинства детей гастрит сочетался с дуоденитом (80% и 65,8%, р>0,05). При целиакии чаще диагностировался субатрофический дуоденит (43,5% и 6,1%, р<0,05) и реже встречался поверхностный (13% и 42,7%, р<0,05). Нодулярный дуоденит (17,4% и 13,4%, р>0,05) и эрозивный (6,5% и 3,7%, р>0,05) встречались реже и одинаково часто в обеих группах.

Морфологическая характеристика хронического гастрита, как и эндоскопическая, не имела существенных различий в изучаемых группах, однако гистологически поражение тела желудка выявлялось значительно чаще, чем при эндоскопическом исследовании. Частота активного антрального гастрита составила - 2,4%-6,5%, неактивного антрального - 0%-2,25, р>0,05. Чаще всего в обеих группах выявлялся активный гастрит с вовлечением в патологический процесс обоих отделов желудка: активный гастрит (52% и 53,6%, р>0,05) и неактивный гастрит (39,3% и 44%, р>0,05).

При гистологическом исследовании дуоденит выявлялся у всех обследованных. Одинаково часто в обеих группах регистрировалось воспаление вне обострения по R.Whitehead (17,5% и 31,7%, р>0,05). Выраженность морфологических изменений при целиакии была больше: дуоденит второй степени встречался достоверно чаще, чем при ХГД (56,5% и 20,7%, р<0,05), а дуоденит первой степени - реже (26% и 47,6%, р<0,05).

У девочек с целиакией чаще всего (80%) выявлялась гиперпластическая стадия целиакии по классификации М.Marsh (1995), характерная для молодых лиц и свидетельствующая о повышении регенераторных процессов в эпителии 12-перстной кишки. Инфильтративная стадия с обильной инфильтрацией лимфоцитами эпителиального слоя СОДК выявлялась у 13% пациенток, деструктивная - у 7%. Гипопластическая стадия не выявлена ни у одной больной (рис.1.).

13%

80%

Рис.1. Стадии морфологических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки у девочек с целиакией по классификации М.Marsh (1995).

С целью уточнения структурных изменений СОДК у больных целиакией и ХГД были изучены линейные и морфофункциональные показатели. Сравнительная оценка линейных параметров СОДК показала, что при целиакии и ХГД отмечались их достоверные различия: общая толщина СО - (601,2±34,3 мкм и 756,6±68,3 мкм, р<0,05), высота ворсин - (331,6±113,2 мкм и 453,3±39,6 мкм, р<0,05), ширина ворсин - (157,9±34,1 мкм и 120,6±19,2 мкм, р<0,05), глубина крипт - (275,4±60,3 мкм и 212,5±31,3 мкм, р<0,05), соотношение высоты ворсинок и глубины крипт - (1,2 и 2,2, р<0,05). Эти структурные изменения свидетельствуют о гиперрегенераторных атрофических процессах в СОДК у девочек с целиакией.

Морфофункциональные показатели СОДК у девочек с целиакией и ХГД также достоверно различались. Так высота энтероцитов ворсин при целиакии составила - 32,9±5,2 мкм, при ХГД - 49,8±3,7 мкм., р<0,05, отношение высоты энтероцитов ворсинок к высоте энтероцитов крипт (ВЭВ/ВЭК) - 1,94±0,6 и 3,04±0,4 соответственно, р<0,05 (таблица 1).

При целиакии определялась достоверно большая выраженность инфильтрации СОДК внутриэпителиальными лимфоцитами (26,8±6,1 и 14,7±3,4 на 100 эпителиоцитов, р<0,05),что свидетельствует о наличии клеточно-опосредованных цитотоксических реакций.

Таблица 1

Морфометрическая картина слизистой оболочки двенадцатиперстной _кишки у обследованных детей__

Целиакия ХГД Р

Признак п=46 п=82

Общая толщина слизистой 601,2±34,3 756,6±68,3 <0,05

оболочки, мкм

Высота ворсин, мкм 331,6±113,2 453,3±39,6 <0,05

Ширина ворсин, мкм 157,8±34,1 120,6±19,2 <0,05

Глубина крипт, мкм 275,4±60,3 212,5±31,3 <0,05

Ширина крипт, мкм 44,6±9,1 57,7±5,3 <0,05

Коэффициент ворсина /крипта 1,2 2,2 <0,05

Высота энтероцитов 32,9±5,2 49,8±3,7 <0,05

ворсин, мкм

Коэффициент ВЭВ/ВЭК 1,94±0,6 3,1±0,4 <0,05

Количество ВЭЛ ворсин 26,8±6,1 14,7±3,4 <0,05

на 100 энтероцитов

Дополнительными диагностическими критериями явились результаты иммунологического обследования, проведенные у всех пациентов. Средний уровень антиглиадиновых антител ^А при целиакии составил 34,6±5,2 МЕ/мл, 1§С-41,4±8,3 МЕ/мл, TTg-38,6±15,4 МЕ/мл, что было достоверно выше, чем у пациенток с ХГД (р<0,05) (рис. 2.).

45 40 35 ЗО 25 20 1 5 Ю 5 О

4-1 ,4

38.6

целиакия п=46

ХГД п=82

[ □ АГА [дА ш АГА |д<3 □ ТТО [д

Рис. 2. Уровень антиглиадиновых антител и антител к тканевой трансглютаминазе у обследованных девочек.

Перинатальный анамнез в изучаемых группах имел достоверные различия. Патология беременности достоверно чаще встречалась у матерей девочек больных целиакией. Отмечались токсикозы первой половины

беременности (87% и 55%, р<0,05), токсикозы второй половины беременности (91% и 50%, р<0,05), анемия во время беременности (100% и 55%, р<0,05), выкидыши в анамнезе (56,5% и 22,5%, р<0,05), инфекционные заболевания во время беременности (87% и 20%, р<0,05).

Анализируя течение первого года жизни у обследованных девочек, мы выявили целый ряд неблагоприятных факторов, одинаково часто встречающихся в изучаемых группах: родовая травма (22% и 16%, р>0,05), раннее исскуственное вскармливание (43% и 50%, р>0,05), экссудативный диатез (22% и 30%, р>0,05).

Наиболее часто в анамнезе отмечались частые простудные заболевания (96% и 80%, р>0,05), острые кишечные инфекции (35% и 37,5%, р>0,05), лямблиоз (39% и 47,5% р>0,05,).

Наследственная отягощенность по таким заболеваниям, как ожирение (13,5% и 16% р>0,05), сахарный диабет второго типа (17% и 2,5%, р>0,05), онкологические заболевания (4% и 2,5%, р>0,05), аллергические заболевания (9% и 5%, р>0,05) не имела достоверных различий между изучаемыми группами. Однако среди девочек болеющих целиакией достоверно чаще у родственников встречались заболевания щитовидной железы (35% и 12,5%, р<0,05) и аутоиммунные заболевания различных органов (33% и 5%, р<0,05).

Обращает на себя внимание то, что у девочек болеющих целиакией достоверно чаще, чем в контрольной группе отмечались отставание в развитии (43% и 15%, р<0,05) и низкая масса тела на первом году жизни (61% и 15%, р<0,05), что не было своевременно оценено педиатрами (таблица 2). У большинства девочек с целиакией низкая масса тела сохранялась к моменту обследования. Так, объективное обследование выявило, что при целиакии больше, чем у половины девочек встречался микросоматический тип развития, что достоверно чаще, чем у девочек с гастродуоденитом (52% и 19,5%, р<0,05). Мезосоматический тип развития, наоборот, чаще отмечался при гастродуодените (43% и 73%, р<0,05). В обеих изучаемых группах с одинаковой частотой (4%-7,3%) выявлялись девочки с макросоматическим типом развития (р>0,05).

Таблица 2

Признаки Целиакия хгд Р

п=46 п=82

Рост (см) 147,4±3,2 164,8 ±3,3 <0,05

Масса тела (кг) 41,7±4 62,5 ±2,4 <0,05

Индекс массы тела (кг/м2) 16,8±0,8 23±0,6 <0,05

Учитывая одинаковый средний возраст обследованных девочек в обеих группах, мы сравнили у них средние значения основных показателей физического развития. Средние рост, масса тела и индекс массы тела у девочек с целиакией были достоверно меньше, чем у пациенток с гастродуоденитом.

При целиакии достоверно чаще диагностировалась как легкая степень белково-энергетической недостаточности (63% и 26,8%, р<0,05), так и средняя (26% и 4,8%, р<0,05). Отставание массы тела и роста от должных возрастных показателей является характерным симптомом целиакии. Следует отметить, что 70% девочек с целиакией имели массу тела менее критической массы 47 кг, тогда как при гастродуодените их число составило только 13%, р<0,05. Эти показатели имеют большое значение, т.к. известно, что у девочек возраст менархе совпадает с увеличением массы тела до 47 кг.

В нашем исследовании при объективном обследовании было выявлено, что у 19 девочек с целиакией отмечалась задержка полового развития. Она соответствовала 2 стадии пубертата (РЬ2) по Tanner, что составило (41% и 7%, р<0,01) с достоверным различием с группой ХГД. Возраст наступления менархе колебался от 10 до 16 лет в среднем 13,8±0,6 года у девочек с целиакией и достоверно (р<0,01) превышал возраст менархе у девочек с ХГД - 11,2±0,3 года.

Нарушения менструального цикла были основными жалобами пациенток. Их длительность варьировала от 1 года до 3 лет, в среднем 2±0,4 года. Жалобы на нерегулярный менструальный цикл и боли внизу живота достоверно чаще предъявляли пациентки первой группы (70% и 28%, р<0,05). В первой же группе наблюдались нарушения менструального цикла по типу гиперполименореи (56,5% и 22%, р<0,05). Жалобы на обильные месячные (меноррагию) предъявляли - 22 пациентки, что составило (48% и 16%, р<0,05), на скудные месячные (олигоменорею) - 13 девочек (28% и 4,8%, р<0,05), на аменорею - 4 девочек (8,7%) (рис.3.). Средняя продолжительность менструального цикла у девочек с целиакией составила 26-30 дней, что достоверно больше, чем (р<0,05), чем у девочек с ХГД - 22- 24 дня. Обращает на себя внимание, что и у девочек, страдающих ХГД и не имеющих столь выраженных нарушений физического и полового развития, имела место высокая частота менструальных дисфункций.

целиакия п=46

ХГД п=82

о нерегулярный

м/цикл ш гиперполименорея

□ меноррагия

□ олигоменорея ■ аменорея

Рис. 3. Нарушения менструального цикла у обследованных девочек (%).

Менструальная функция является интегральным показателем не только функционального состояния и зрелости репродуктивной системы, но и всего организма в целом. Высокая частота нарушений менструальной функции в пубертатном периоде объясняется особой уязвимостью гипоталамо-гипофи-

зарной-яичниковой системы вследствие ее незрелости и повышенной чувствительности к различным неблагоприятным факторам внешней среды (повышение нервно-психической и информационной нагрузки в социальной среде, сопутствующие хронические соматические заболевания, стрессовые ситуации, несбалансированное питание).

Таблица 3

Данные гинекологического осмотра девочек с целиакией и хроническим гастродуоденитом _

Признаки Целиакия п=46 ХГД п=82 Р

Развитие наружных половых органов соответствующих возрасту 39 - (85%) 94% >0,05

Гиперемия наружных половых органов 20 - (43%) 12-(15%) <0,05

Наличие творожистых выделений 18-(39%) 14-(17%) <0,05

Наличие кондилом 10-(22%) 9-(11%) >0,05

Гиперемия слизистой влагалища 14-(31%) 10-(12%) <0,05

Матка отклонена кзади 10 - (22%) 17-(21%) >0,05

Матка отклонена кпереди 13-(28%) 25 - (30%) >0,05

Матка смещена влево 3 - (6,5%) 7-(8,5%) >0,05

Матка смещена вправо 4 - (8,7%) 9-(11%) >0,05

Увеличение правого яичника 2 - (9%) 0 <0,05

Увеличение левого яичника 3 - (13,8%) 0 <0,05

В нашем исследовании при целиакии у девочек чаще диагностировались вульвовагиниты (39% и 17%, р<0,05), проявляющиеся жалобами на выделения желтовато-белого цвета (39% и 12%, р<0,05) и зуд (35% и 12%, р<0,05), гиперемией наружных половых органов (39% и 15%, р<0,05), наличием творожистых выделений (39% и 17%, р<0,05). Остроконечные кондиломы, являющиеся наиболее специфичными проявлениями папилломавирусной инфекции, в изучаемых группах выявлялись одинаково часто (22% и 11% р>0,05) (таблица 3). Высокую частоту воспалительных заболеваний нижней половой сферы у обследованных девочек мы связываем со снижением неспецифической резистентности организма, обусловленной нарушением микробиоценоза кишечника при целиакии и ХГД, высокой частотой сопутствующей аллергопатологии, иммунологическими и нейроэндокринными нарушениями, характерными для целиакии. Неблагоприятная ситуация с воспалительными гинекологическими заболеваниями у обследованных девочек во многом обусловлена их сексуальным поведением (сексуальной неграмотностью, ранним началом половой жизни, частой сменой половых партнеров). В нашем исследовании начало половой жизни до совершеннолетия составило (39% и 24,4%, р<0,05) с достоверными различиями в изучаемых группах. Обращает на себя внимание тот факт, что девочки с целиакией, достоверно чаще имеющие задержку физического и полового развития, раньше

начинали вести половую жизнь, чем девочки с ХГД. Причины такого сексуального поведения, вероятно, обусловлены психологическими причинами компенсаторного характера и требуют специального изучения.

Учитывая одинаковый средний возраст обследованных в обеих группах, мы сочли возможным сравнить абсолютные значения эхо графических размеров матки и яичников у девочек. Эхографические показатели матки у всех обследуемых пациенток соответствовали возрастной норме; достоверных различий между группами мы не получили.

В то же время при целиакии не только чаще выявлялись пациентки с увеличением размеров яичников (8,7% и 1%, р<0,05), но и были достоверно больше продольные размеры яичников (3,4±0,1см. и 2,2±0,3см., р<0,05), их общий объем (14,6±0,2 см3 и 5,1±О.Зсм3, р<0,05) и яичниково-маточный индекс (2,5±0,05 и 0,95±0,08, р<0,05) (таблица 4). Общий объем яичников у девочек с целиакией был не только больше, чем у девочек с ХГД, но и больше средневозрастных показателей. Кроме того, при ультразвуковом исследовании у 2 девочек первой группы были выявлены множественные кисты размерами 0,5-0,9 и у 2 девочек этой же группы были выявлены одиночные кисты размерами 3,4*4,6 см и 2,6*3,4 см.

Таблица 4

Средние размеры яичников у девочек с целиакией _и хроническим гастродуоденитом__

Группы больных Целиакия п=46 ХГД п=82 Р

Продольный размер (см) 3,4±0,1 2,2±0,3 <0,05

Сагиттальный размер (см) 2±0,2 1,4±0,2 >0,05

Поперечный размер (см) 2,3±0,3 1,7±0,3 >0,05

Общий объем яичников (см"1) 14,6±0,2 5,1±0,3 <0,01

ЯМИ (яичниково-маточный индекс) 2,5±0,05 0,95±0,08 <0,05

Для выяснения генеза выявленных изменений яичников у обследованных девочек, нами был определен уровень антиовариальных антител в обеих изучаемых группах. Уровень антиовариальных антител у обследованных колебался от 2,32 Е/мл до 91 Е/мл. С достоверной разницей он был выше у пациенток с целиакией (18,4±3,1 Е/мл), чем у пациенток с ХГД (6,6±1,4 Е/мл). Антиовариальные аутоантитела отсутствовали у большинства девочек с ХГД, что достоверно чаще, чем при целиакии (80,5% и 43,5%, р<0,01). При целиакии же достоверно чаще регистрировался значительно повышенный уровень антиовариальных аутоантител (34,8% и 12,2%, р<0,05). В то же время умеренно повышенный уровень антиовариальных аутоантител одинаково часто регистрировался в обеих группах (21,7% и 7,3%, р>0,05). Кроме того, нами выявлены положительные корреляционные связи между продольным размером яичников (г=0,79, р<0,05), их общим объемом (г=0,89, р<0,05), яичниково-маточным индексом (г=0,83, р<0,05) и повышенным уровнем антиовариальных

аутоантител у девочек с целиакией (таблица 5). Увеличение размеров и изменение структуры яичников в сочетании с выявлением в периферической крови антиовариальных аутоантител у девочек с целиакией являются характерными признаками аутоиммунного оофорита. Существует много данных о сочетании аутоиммунного оофорита с другими заболеваниями с аутоиммунным компонентом - аутоиммунный тиреоидит, аутоиммунный хронический гастрит, недостаточность коры надпочечников, сахарный диабет первого типа и др., что позволяет рассматривать его как составную часть аутоиммунного полиэндокринного синдрома (Гзгзян A.M., 1995; Alper М.М., 1985; Betterle С., 1993; Wieacker P., 1999). Хотя при целиакии аутоиммунный оофорит не описан, но учитывая общность патогенетических механизмов, их сочетание весьма вероятно. Подтверждает взаимосвязь аутоиммунного оофорита с целиакией также выявленная нами высоко достоверная положительная корреляционная связь между уровнем антител к тканевой трансглютаминазе и уровнем антиовариальных аутоантител у девочек с целиакией (г=0,1, р<0,01).

Таблица 5

Корреляционные связи между повышенным уровнем антиовариальных _ антител и размерами яичников__

Группы Антиовариальные антитела Размеры яичников г Р

Целиакия Повышенный уровень АОА продольный 0,79 <0,05

п=46 сагиттальный -0,29 >0,05

поперечный -0,11 >0,05

общий объем 0,89 <0,05

хгд п=82 Повышенный уровень АОА продольный -0,14 >0,05

сагиттальный 0,32 >0,05

поперечный -0,21 >0,05

общий объем 0,57 >0,05

По современным представлениям, аутоиммунный оофорит принято считать одним из основных факторов, способствующих развитию первично-яичниковой недостаточности. Считается, что аутоиммунный оофорит служит причиной развития гипергонадотропной недостаточности яичников в 43 - 69% случаев, и нормогонадотропной - в 19,2-31,5%. Изучение уровня гонадотропных гормонов в крови у обследованных девочек показало, что показатели ФСГ у всех обследованных колебались от 1,42 МЕ/л до 9,56 МЕ/л, что соответствовало возрастной норме. Средний уровень ФСГ в изучаемых группах также не имел достоверных различий.

В то же время в обеих группах выявлялись пациентки с повышенным уровнем ЛГ, причем в первой группе повышенный уровень ЛГ определялся достоверно чаще, чем во второй (65% и 40%, р<0,05). Средний уровень ЛГ при целиакии был достоверно выше, чем при ХГД. Максимальный уровень ЛГ составил - 80,19 МЕ/л., минимальный - 0,59 МЕ/л (таблица 6). Соотношение ЛГ/ФСГ у девочек с целиакией было не только достоверно выше, чем у девочек с ХГД, но и выше возрастной нормы, которая составляет 1,5-2.

Пониженный уровень эстрадиола у пациенток первой группы отмечался чаще (52% и 23%, р<0,05). Средний уровень эстрадиола при целиакии оказался достоверно, ниже, чем при ХГД. Показатели эстрадиола колебались от 39,4 пмоль/л до 169,7 пмоль/л.

Таблица 6

Средний уровень половых гормонов у пациенток с целиакией и хроническим гастродуоденитом_

Группы больных Целиакия ХГД Р

п=46 п=82

ФСГ (МЕ/л) 5,5±0,4 4,2±0,7 >0,05

ЛГ (МЕ/л) 16,1±2,3 8,8±1,6 <0,05

Эстрадиол (пмоль/л) 67,6±12,6 116,3±19,2 <0,05

Соотношение ЛГ/ФСГ 3,25 1,98 <0,05

Снижение уровня эстрадиола у пациенток с целиакией мы связываем с первичным аутоиммунным поражением яичников. Известно, что в соответствии с механизмом отрицательной обратной связи между яичниками и гипофизом, снижение содержания эстрадиола в крови ниже порогового уровня, приводит к повышению секреции гипофизом гонадотропинов. Именно этим объясняется повышение уровня ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ у девочек с целиакией, у которых чаще выявляются антиовариальные антитела и структурно - морфологические изменения яичников, характерные для аутоиммунного оофорита.

Таким образом, полученные нами данные выявили снижение репродуктивного потенциала девочек с целиакией, о чем свидетельствует позднее начало менархе, нерегулярный менструальный цикл, менструальные дисфункции, задержка полового развития и функционально-морфологические изменения яичников. Снижение репродуктивного потенциала и задержка полового развития у девочек с целиакией обусловлено трофологическими нарушениями вследствие мальабсорбции, высокой частотой сопутствующей соматической (эндокринной и иммунологической) патологии, высокой частотой воспалительных заболеваний нижней половой сферы и развитием аутоиммунного поражения яичников.

С целью выявления прогностической значимости выявленных нарушений репродуктивного потенциала у девочек при целиакии нами были обследованы также 30 женщин чадородного возраста с верифицированным диагнозом целиакия. Диагноз целиакии им был выставлен впервые во взрослом возрасте.

К моменту нашего обследования все женщины находились длительное время на строгой безглютеновой диете. Проведено сравнение показателей репродуктивной функции у обследованных нами девочек с целиакией в возрасте от 12 до 17 лет, в среднем 13±0,8 года (группа 1) и группой женщин с целиакией от 24 до 35 лет, в среднем 30±0,6 года (группа 2).

Большинство девочек и женщин предъявляло жалобы на боли внизу живота (70% и 63%, р>0,05), нарушения менструального цикла по типу гиперменорреи (56,5% и 53%, р>0,05). Одинаково часто отмечались меноррагии (48% и 33%, р>0,05) и олигоменоррея (28% и 30%, р>0,05) (рис.4.). Возраст наступления менархе у девочек и женщин был одинаков и колебался от 11 до 18 лет (13,8±0,6 лет и 14±0,2 года, р>0,05). Сходство жалоб пациенток разного возраста обусловлено едиными патогенетическими механизмами развития патологических изменений при целиакии в разном возрасте (JT.C. Орешко 2009).

меноррагия олиго менорея гиперменорея пат. выделения боли внизу живота

0% 20% 40% 60% 80%

□ женщлны п=30 я девочки п=46

Рис. 4. Структура гинекологических жалоб у девочек и женщин с целиакией.

Начало нарушений менструальной функции у женщин приходилось на подростковый период; их длительность варьировала от 1 года до 8 лет, в среднем составляя 4,3±1,2 года. Жалобы на первичное бесплодие предъявляло -13 (43,3%) женщин, на вторичное - 5 (16,6%). Длительность первичного бесплодия варьировала от 1 года до 7 лет (в среднем 4,2±0,5 года), вторичного бесплодия от 1 года до 3 лет (в среднем 2,3±0,3 года). У пациенток с целиакией, имеющих в анамнезе беременности, часто наблюдалась также патология в акушерском анамнезе, причем число выкидышей (73%) и внематочной беременности (23%) значительно превышала общепопуляционные данные.

Как и следовало ожидать, частота гинекологических заболеваний и их структура у девочек и женщин с целиакией имели существенные различия. У женщин чаще отмечались патологические выделения из половых путей (39% и 66,6%, р<0,05) и если в подростковом возрасте в основном диагностировались вульвовагиниты (39%), то у женщин при гинекологическом осмотре выявлялись эрозии шейки матки в 80% случаев, воспалительные заболевания

органов малого таза (эндометрит, сальпингит, оофорит, миометрит) у 70% женщин.

По данным УЗИ органов малого таза общий объем яичников у взрослых женщин был достоверно больше, чем у девочек-подростков (14,6±0,2см3 и 22±0,6 см3, р<0,05). У них же чаще, чем у девочек-подростков выявлялись увеличенные в размерах яичники (8,7% и 46,6%, р<0,05), яичники с измененной эхогенностью (13% и 66,6%, р<0,05) и структурой (9% и 46,7%, р<0,05), кистозно измененные яичники (9% и 46,6%, р<0,05), т.е. наблюдались более выраженные морфо-структурные изменения (таблица 7).

Таблица 7

Эхографические показатели яичников у женщин и девочек-подростков с целиакией _

Группы больных Девочки-подростки п=46 Женщины п=30 Р

Норма размеры 39 (85%) 16 (53,3%) <0,05

Уменьшение размеров 3 (6,5%) 0 (0%) >0,05

Увеличение размеров 4 (8,7%) 14 (46,6%) <0,05

Изменение положения 0 (0%) 0 (0%) >0,05

Нормальная эхогенность 40 (87%) 10(33,3%) <0,05

Измененная эхогенность 6(13%) 20 (66,6%) <0,05

Норма структура 42 (91%) 16 (53,3%) <0,05

Множественные кисты 1 (2,2%) 2 (6,6%) >0,05

обоих яичников

Множественные кисты 1 (2,2%) 2 (6,6%) >0,05

одного яичника

Единичная киста 2 (4,3%) 3 (10%) >0,05

У пациенток обеих групп морфологические изменения яичников были тесно связаны с их функциональным состоянием. У девочек выявлена корреляция между объемом яичников и соотношением ЛГ/ФСГ (г=0,89, р<0,05), а у взрослых женщин - между объемом яичников и уровнем ЛГ (г=0,89, р<0,05). Средние уровни ФСГ (5,05±0,45 МЕ/л и 9,2±0,7 МЕ/л, р>0,05) и ЛГ (16,1±2,3 МЕ/л и 13,8 ±1,3 МЕ/л, р>0,05) в обеих изучаемых группах не имели достоверных различий. В обеих группах было отмечено пониженное содержание эстрадиола в крови (67,6±12,6 пмоль/л и 163,6±16,2 пмоль/л, р<0,01), однако у женщин этот показатель был достоверно выше, чем у девочек, что отражает возрастную динамику уровня этого гормона (таблица 8).

Таблица 8

Средний уровень гонадотропинов и эстрадиола у

женщин и девочек-подростков с целиакией_

Группы больных Девочки-подростки п=46 Женщины п=30 Р

ФСГ (МЕ/л) 5,5±0,4 9,2±0,7 >0,05

ЛГ (МЕ/л) 16,1±2,3 13,8±1,3 >0,05

Эстрадиол (пмоль/л) 67,6±12,6 163,6±16,2 <0,01

Соотношение ЛГ/ФСГ 3,25 1,48 <0,05

Вопреки ожиданиям, у женщин, у которых наблюдались более выраженные морфоструктурные изменения яичников, средний уровень антиовариальных аутоантител оказался ниже (18,4±3,1 Е/мл и 6,72±0,8 Е/мл, р<0,05) и частота выявления повышенных показателей этих аутоантител реже, чем у девочек. При целиакии у девочек достоверно чаще регистрировался как умеренно повышенный (21,7% и 3,3%, р<0,05), так и значительно повышенный уровень антиовариальных аутоантител (34,8% и 6,6%, р<0,05). У большинства женщин с целиакией антиовариальные аутоантитела отсутствовали, что достоверно чаще, чем при целиакии у девочек (43,5% и 90%, р<0,01) (рис.5.).

жениуны п=30 девочки п=46

□ нормальный уровень

ш умеренно повышенный

□ значительно повышенный

Рис.5. Распределение обследованных больных целиакией в зависимости от уровня антиовариальных аутоантител.

Полученные данные противоречат данным возрастной динамики аутоантител при других аутоиммунных заболеваниях; обычно с возрастом увеличивается частота выявления и средний уровень аутоантител. Однако известно, что при целиакии на фоне соблюдения строгой безглютеновой диеты наблюдается нормализация уровня антиглиадиновых антител и антител к тканевой трансглютаминазе. Поскольку в нашем исследовании все женщины длительное время находились на строгой безглютеновой диете и могли иметь нормальные значения антител к ТГС во-первых и во-вторых нами выявлена высоко достоверная положительная корреляционная связь между уровнем антител к тканевой трансглютаминазе и уровнем антиовариальных аутоантител,

мы объясняем выявленные иммунологические различия у девочек и женщин эффектом безглютеновой диеты у взрослых пациенток.

Эффектом безглютеновой диеты на уровень антиовариальных аутоантител мы объясняем также отсутствие корреляционных связей между уровнем антиовариальных аутоантител и измененными размерами яичников у женщин, в то время как у девочек, не получавших диету на момент обследования нами выявлены положительные корреляционные связи между продольным размером яичников (г=0,79, р<0,05), их общим объемом (г=0,89, р<0,05), яичниково-маточным индексом (г=0,83, р<0,05) и повышенным уровнем антиовариальных аутоантител.

Таким образом:

1. Выявленный нами отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, менструальные дисфункции, функционально-морфологические изменения яичников и повышенный уровень антиовариальных антител у девочек и женщин с целиакией, могут быть связаны с сопутствующим аутоиммунным оофоритом.

2. Диагностика целиакии во взрослом возрасте и, следовательно, длительный период отсутствия безглютеновой диеты, по нашему мнению, может способствовать прогрессированию аутоиммунного поражения яичников у женщин, приводя к бесплодию, возникновению внематочной беременности и привычным выкидышам.

3. Меньшую частоту выявления антиовариальных аутоантител у женщин мы связываем с соблюдением ими строгой безглютеновой диеты, т.е. исключением триггерной роли глютена в развитии аутоиммунных реакций в организме.

Выраженные нарушения репродуктивной функции у женщин с целиакией (бесплодие, возникновение внематочной беременности и привычные выкидыши) и начало аутоиммунных поражений яичников при целиакии у девочек требуют раннего выявления групп риска, профилактического наблюдения и мониторинга состояния органов репродукции при целиакии, начиная с детского возраста.

С целью выявления клинических диагностических критериев аутоиммунного оофорита у девочек-подростков и оптимизации его ранней диагностики нами были изучены клинические, лабораторные и инструментальные показатели 128 девочек-подростков в возрасте от 12 до 17 лет, предъявляющих гастроэнтерологические жалобы. Все девочки были обследованы на наличие в сыворотке крови антиовариальных аутоантител. Согласно полученным результатам девочки были распределены на 2 группы.

В первую, основную группу вошли 42 девочки, имеющие повышенный уровень антиовариальных аутоантител. Причем, 18 девочек имели умеренно повышенный уровень антител (10-20 Е/мл), у 24 девочек уровень антител превышал повышенное значение в 2-5 раз и составлял 20-110 Е/мл.

Вторую, контрольную группу составили 86 девочек, не имеющих антиовариальных антител в сыворотке крови.

Сравнение проводилось по всем признакам, предусмотренным протоколом исследования, используя метод анализа таблиц сопряженности.

Нам удалось выявить следующие различия между основной и контрольной группами:

- у девочек основной группы достоверно чаще отмечался разлитой болевой абдоминальный синдром (45% и 6%, р<0,05).

- большинство девочек основной группы предъявляли жалобы на нарушение менструального цикла (82% и 34%, р<0,05), нерегулярный менструальный цикл и болезненные месячные (59% и 26%, р<0,05). В основной группе наблюдались нарушения менструального цикла по типу гиперполименореи (50% и 24%, р<0,05).

- у девочек основной группы достоверно чаще отмечалось позднее начало менархе (14±0,1 года и 12±0,2 года, р<0,05) соответственно.

- в анамнезе у девочек основной группы достоверно чаще отмечались токсикозы у матерей во время беременности (69% и 33,7%, р<0,05), отягощенная наследственность по аутоиммунным заболеваниям (54,7% и 15%, р<0,05), отягощенная наследственность по заболеваниям щитовидной железы (40,4% и 17,4%, р<0,05) и отставание в развитии в период раннего детства (54,7% и 23%, р<0,05).

- в основной группе достоверно чаще была выявлялась целиакия (88% и 4,6%, р<0,05) и другие, сопутствующие ей аутоиммунные заболевания (50% и 11,6%, р<0,05).

- при объективном обследовании было отмечено, что у девочек с наличием в крови антиовариальных аутоантител чаще отмечалась задержка полового развития (59,5% и 24,4%, р<0,05), чаще отмечались боли внизу живота при пальпации (71,4% и 29%, р<0,05), чаще выявлялись воспалительные заболевания половых органов (69% и 32,5%, р<0,05).

- лабораторное и инструментальное обследование выявило достоверно более частую встречаемость увеличения общего объема яичников при УЗИ (20% и 3,5%, р<0,05), дисформии желчного пузыря при УЗИ (76% и 46,5%, р<0,05) и понижение уровня эстрадиола (54,7% и 21%, р<0,05) в основной группе.

Клинические и функционально-морфологические признаки, характерные для девочек основной группы, оказались типичными для аутоиммунного оофорита (Айламазян Э.К., Габелова К.А., Гзгзян A.M. 2002). Это позволило создать диагностический алгоритм для раннего выявления аутоиммунного оофорита у девочек-подростков. По вероятности встречаемости каждого из признаков в основной и контрольной группе мы рассчитали диагностический балл для каждого симптома. Критическое значение, разделяющее группы, определено с помощью дискриминантного анализа и анализа таблиц сопряженности. В результате была составлена диагностическая таблица, включающая 18 признаков.

Таблица 9

Диагностическая таблица для девочек с гастроэнтерологическими жалобами

№ ПРИЗНАКИ % Баллы

1 Установленный диагноз целиакия 7,8% 4

2 Нарушение менструального цикла 7,8% 4

3 Дисформия желчного пузыря при УЗИ 7% 4

4 Увеличение общего объема яичников при УЗИ 7% 4

5 Болезненность внизу живота при пальпации 7% 4

6 Воспалительные гинекологические заболевания 5,6% 3

7 Токсикозы у матерей во время беременности 5,6% 3

8 Позднее начало менархе 6% 4

9 Задержка полового развития 5% 3

10 Болезненные менструации 5% 3

11 Отягощенная наследственность по аутоиммунным заболеваниям 5% 3

12 Дефицит массы тела на момент осмотра 5% 3

13 Отставание в развитии в период раннего детства 5% 3

14 Понижение уровня эстрадиола 5% 3

15 Сопутствующие целиакии аутоиммунные заболевания других органов и систем 4% 2

16 Отягощенная наследственность по заболеваниям щитовидной железы 4% 2

17 Обильные менструальные кровотечения 4% 2

18 Разлитой болевой абдоминальный синдром 3,8% 1

Сумма баллов 37 позволяет с высокой долей вероятности диагностировать дебют аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Выводы

1. В группе девочек, болеющих целиакией, достоверно чаще, чем при ХГД, отмечается белково-энергетическая недостаточность, задержка полового развития, имеются сопутствующие гиперплазия щитовидной железы, дискинезия желчевыводящих путей, нейродермиты и анемия. У них же имеется значительное большее количество неблагоприятных анамнестических факторов, таких как патология беременности и раннего детского возраста, наследственная отягощенность по заболеванию щитовидной железы, аутоиммунные заболевания различных органов и аллергологические заболевания.

2. Снижение репродуктивного потенциала у девочек с целиакией проявляется не только задержкой полового развития, но и высокой частотой менструальных дисфункций и воспалительных заболеваний нижней половой сферы, а также морфологическо-функциональными изменениями яичников аутоиммунного

генеза. Репродуктивный потенциал при ХГД не отличается от общепопуляционных данных.

3. Возрастная динамика репродуктивного здоровья при целиакии проявляется прогрессированием морфологическо-функциональных изменений яичников у женщин и приводит к бесплодию, возникновению внематочной беременности и привычным выкидышам. При этом соблюдение безглютеновой диеты сопровождается понижением уровня антиовариальных аутоантител.

4. Применение разработанного нами вероятностного диагностического метода, основанного на использовании наиболее информативных показателей анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных обследований (разлитой болевой абдоминальный синдром, нарушение менструального цикла, позднее начало менархе, токсикозы у матерей во время беременности, отягощенная наследственность по аутоиммунным заболеваниям и заболеваниям щитовидной железы, отставание в развитии в период раннего детства, наличие целиакии и других аутоиммунных заболеваний, задержка полового развития, боли внизу живота при пальпации, воспалительные заболевания половых органов, увеличение общего объема яичников при УЗИ, дисформии желчного пузыря при УЗИ, понижение уровня эстрадиола в крови) способствует ранней диагностике аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Практические рекомендации

1. Рекомендовано проводить оценку репродуктивного потенциала девочек-подростков при целиакии и ХГД, включающую оценку физического и полового развития, гинекологическое и в т.ч. ультразвуковое обследование органов малого таза, определение уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

2. У девочек-подростков и молодых женщин с целиакией рекомендовано определение уровня антиовариальных аутоантител в сыворотке крови с помощью иммуноферментной системы фирмы «0^еп1ех».

3. Для раннего выявления аутоиммунного оофорита у девочек-подростков целесообразно применять разработанный нами вероятностный диагностический метод.

Список научных публикаций по теме диссертации

1. Абдул-заде И.Э. Нарушение менструального цикла у девочек-подростков с заболеваниями гастродуоденальной зоны / И.Э. Абдул-заде, М.Ю. Вигурская // Человек и его здоровье - 2005: Материалы научно - практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им И.И. Мечникова, посвященной 60-летию Победы в Великой Отечественной войне. - СПб., 2005. - С. 3.

2. Абдул-заде И.Э. Уровень пролактина, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов у девочек-подростков с хроническим гастродуоденитом / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 8-го Международного Славяно - Балтийского

научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2006». - СПб., 2006. - № 1-2. - С. М2.

3. Абдул-заде Н.Э. Гипофизарные гормоны у девочек-подростков, страдающих целиакией и хроническим гастродуоденитом / И.Э. Абдул-заде, В.П.Новикова, Е.Ю.Калинина // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы XI Конгресса педиатров России. - М., 2007. - С. 3-4.

4. Абдул-заде И.Э. Антиовариальные антитела у девочек-подростков, страдающих целиакией и хроническим гастродуоденитом / В.П. Новикова, И.Э. Абдул-заде, Е.Ю. Калинина, Ю.А. Гуркин // Актуальные проблемы педиатрии: Материалы XI Конгресса педиатров России. - М., 2007. - С. 187-188.

5. Абдул-заде И.Э. Целиакия и репродуктивное здоровье девочек-подростков / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова, Ю.А. Гуркин // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы XIV Конгресса детских гастроэнтерологов России. - М., 2007. - С.280-281.

6. Абдул-заде И.Э. Антитканевые аутоантитела у девочек, страдающих целиакией / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова, Ю.А. Гуркин // Тезисы докладов VII съезд научного общества гастроэнтерологов России. - Москва, 2007. - С. 11.

7. Абдул-заде И.Э. Репродуктивное здоровье девочек-подростков, страдающих аутоиммунными заболеваниями верхних отделов органов пищеварения / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова, Ю.А. Гуркин, М.Ю. Вигурская // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 9-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург-Гастро-2007». -СПб., 2007.-№ 1-2.-С.М1.

8. Абдул-заде И.Э. Антиовариальные антитела у девочек-подростков, страдающих целиакией / Ю.А. Гуркин, И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова // Мать и Дитя: Материалы регионального научного форума. - Казань., 2007. - С. 34.

9. Абдул-заде И.Э. Состояние репродуктивного здоровья у девочек-подростков, страдающих аутоиммунными заболеваниями желудочно-кишечного тракта / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова // Областная детская клиническая больница: Клинико-диагностические и организационные проблемы: Сборник научных трудов. - СПб., 2008. - Т.4. - С. 199-207.

10. Абдул-заде И.Э. К вопросу об аутоиммунном оофорите при целиакии у подростков и взрослых / В.П. Новикова, И.Э. Абдул-заде, Ю.А. Гуркин, Л.С. Орешко И Российский иммунологический журнал. - 2008. - Т.2. - №2-3. - С. 236-237.

11. Абдул-заде И.Э. Антиовариальные антитела у девочек-подростков и женщин страдающих целиакией / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова, Л.С. Орешко // Акушерство и женские болезни. - 2008. - №4. - С. 60-64.

12. Абдул-заде И.Э. Возможность диагностики аутоиммунного оофорита у девочек подростков с жалобами на боли в животе / И.Э. Абдул-заде, В.П. Новикова, В.Г. Баласанян // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России. -Москва., 2009. - С.434-435.

ЛР№ 020365

Подписано в печать 25.06.2009 г. Заказ № 1562 Формат бумаги 60x84. Тираж 100 экз. усл. п.л. 1,0

Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл., д. 3

Актуальность темы

Проблема репродуктивного здоровья девушек-подростков в последние годы приобретает всё большее значение и становится не только медицинской, но и социальной, напрямую отражающейся на демографической ситуации в обществе. Доля абсолютно здоровых девочек до 18 лет не превышает 6-7%. Согласно данным Научного центра охраны здоровья детей и подростков РАМН, гинекологическая патология выявляеться у 77,6% школьниц в возрасте до 15 лет, а среди 17-летних она достигает 90% (Гур-кин Ю.А., 2009г).

Расстройства соматического и психического здоровья в сочетании с патологией репродуктивной системы встречаются более чем у половины девочек в возрасте до 18 лет (Куликов A.M., Медведев В.П. 2007, Раскура-тов Ю.В. 2000).

В последние годы во всём мире вырос интерес к проблеме целиакии у детей и взрослых. Целиакия является одной из актуальных проблем в клинической педиатрии и гастроэнтерологии, что обусловлено ее широкой распространенностью, сложностью патогенеза, трудностями диагностики и полиморфизмом клинической картины, формированием хронических гастроэнтерологических и аутоимунных заболеваний (Ревнова М.О., 2005, Peter H.R., Collin P., Fasano A., Troncone R. et al., 2006).

В настоящее время в Санкт-Петербурге диагноз «целиакия» ставится еженедельно 2-5 впервые выявленным больным. Многообразие клинических форм заболевания и трудности диагностики приводит к поздней постановке диагноза - во взрослом возрасте (Ревнова М.О., 2008, Аверкина Н.А., Лаврова Т.Е., Рославцева Е.А., 2007).

Ведущую роль в генезе нарушений репродуктивного здоровья при мальабсорбции у девочек отводят нарушению трофологического статуса

Ревнова М.О., 2005, Catassi С.А., Ratsch I.M., Fabiani E. 2002, Appello, Fan-ciulli G. 2000). Дефицит жировой ткани в период пубертата может приводить к нарушению менструальной функции, вплоть до развития аменореи. Аменорея, связанная с потерей веса, составляет около 12% от всех форм аменорей, а среди женщин до 20-летнего возраста этот показатель увеличивается до 40% (Богданова Е.А., Долженко И.С. 2000, Турчина В.Н., Табак Т.А. 2004).

Известно, что целиакия ассоциациируется практически со всеми известными системными аутоиммунными заболеваниями (Ревнова М.О. 2008, Черкасова Т.А. 2000, Catassi С.А. 2007, Troncone R., Ferguson A., Ventura А. 1998). Развитие аутоиммунного оофорита (АИО) является одной из наиболее частых причин формирования первично-овариальной недостаточности и нарушения репродуктивной функции у женщин (Гзгзян A.M. 1995). В то же время нейроэндокринные и иммунологические нарушения, которые являются причиной невынашивания и неблагоприятных исходов беременности у взрослых женщин с целиакией (Gasparrini A. et al., 2000; Martinelli P.et al., 2000; Ramos-Arroyo M.A. et al., 2002), у девочек не изучены.

В последние годы получены данные о негативном влиянии на формирование репродуктивной системы женщин и других заболеваний гастро-дуоденальной зоны. Сообщается о взаимосвязи инфицирования Н. pylori с поздним наступлением менархе и с привычными абортами у женщин (Blaser M.J., Yu Chen, Reibman J. 2008). Состояние же репродуктивного статуса девочек с хроническим гастродуоденитом изучено недостаточно.

Цель исследования

Оценить репродуктивный статус у девочек-подростков при целиакии и хроническом гастродуодените.

Задачи исследования

1. Дать оценку физическому и половому развитию, а также общесоматическому здоровью девочек-подростков, страдающих целиакией и хроническим гастродуоденитом (ХГД).

2. Изучить репродуктивный статус у девочек-подростков, страдающих целиакией и ХГД.

3. Оценить возрастную динамику репродуктивного здоровья при це-лиакии у девочек - подростков и молодых женщин.

4. Выявить возможность развития аутоиммунного оофорита и описать диагностические критерии аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Научная новизна результатов исследования

Впервые изучена взаимосвязь соматического и репродуктивного здоровья девочек-подростков при целиакии.

Впервые выявлены антиовариальные аутоантитела у девочек - подростков с целиакией и ХГД и изучена их прогностическая значимость.

Впервые описаны клинико-функциональные критерии аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Практическая значимость работы

Рекомендовано проводить гинекологическое и в т.ч. ультразвуковое обследование органов малого таза у девочек-подростков и молодых женщин с целиакией.

Апробирован и внедрен в практическое здравоохранение метод определения антиовариальных аутоантител с помощью иммуноферментной системы фирмы «Orgentex» у девочек-подростков и молодых женщин с целиакией.

На основании дискриминантного анализа наиболее различающихся признаков у девочек, имеющих антиовариальные аутоантитела и без таковых, предложена диагностическая таблица, позволяющая с высокой степенью достоверности диагностировать начальные проявления аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У девочек-подростков при целиакии наблюдается снижение репродуктивного потенциала, о чем свидетельствует позднее начало менархе; нерегулярный менструальный цикл, менструальные дисфункции, задержка полового'развития и функционально-морфологические изменения яичников, тогда как репродуктивный потенциал девочек при ХГД сходен с общепопу-ляционными показателями. Снижение репродуктивного потенциала^ и- задержка полового развития у девочек с целиакией обусловлено трофологи-ческими нарушениями вследствие мальабсорбции, высокой* частотой сопутствующей соматической (эндокринной и иммунологической) патологии, высокой частотой воспалительных заболеваний нижней1 половой- сферы и развитием аутоиммунного поражения яичников.

2. Возрастная-динамика репродуктивного здоровья при целиакии проявляется прогрессированием функционально-морфологических изменений яичников у женщин и приводит к бесплодию, возникновению внематочной беременности и привычным выкидышам. При этом соблюдение безглютено-вой диеты сопровождается, понижением уровня антиовариальных аутоанти-тел.

3. Для ранней диагностики аутоиммунного оофорита у пациенток с болями в животе и другими гастроэнтерологическими' жалобами разработан вероятностный диагностический метод, основанный на использовании»наиболее информативных показателей, анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных обследований.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на научно-практической конференции сотрудников и студентов СПбГМА им. И.И. Мечникова «Человек и его здоровье» (СПб 2005), на VI Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2006» (СПб 2006), на VII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2007» (СПб 2007), на региональном научном форуме «Мать и дитя» (Казань 2007), на совместном заседании кафедры детской и подростковой гинекологии ФГЖ и ПП и кафедры пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии. По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, из них в центральных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК - 2.

Личный вклад автора

Автором разработан дизайн и программа исследования и проведено комплексное обследование 128 девочек-подростков разного возраста с хроническим гастродуоденитом и целиакией.

Лично автором проведено клиническое обследование, гинекологическое обследование девочек-подростков.

Под руководством иммунолога в иммунологической лаборатории НИИ им. Л.Пастера автор принимал участие в определении уровня антиовари-альных антител в сыворотке крови иммуноферментным методом.

Автором осуществлена статистическая обработка и анализ полученных данных.

Внедрение в практику

Результаты исследования используются в работе центра детей и подростков Выборгского района г. Санкт-Петербург; молодежном консультативно-диагностическом медицинском центре Петроградского района г. Санкт-Петербург; консультативно-диагностическом центре «Ювента» г. Санкт-Петербург; гинекологическом отделении детской, городской больнице №5 им. Филатова' г. Санкт-Петербург; гинекологическом отделении клиники, «ИНАМЕД» Азербайджан, г. Баку; клиническом родильном доме №2 Украина г. Симферополь; на кафедре подростковой гинекологии ФПК и 1111 ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии и включены в план тематических занятий с врачами-интернами, клиническими, ординаторами; кафедре пропедевтики детских болезней с курсом общего ухода за детьми ГОУВПО Санкт-Петербургской Государственной Педиатрической Медицинской Академии- и включены в план тематических занятий' со студентами, врачами-интернами, клиническими-ординаторами; кафедре акушерства и гинекологии-№1 Крымского государственного медицинского Университета, Украина г. Симферополь

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на-135 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована-29 таблицами и 7 рисунками. Библиография включает 280 источников, из которых 152 - иностранных авторов.

ВЫВОДЫ

1. В группе девочек, болеющих целиакией, достоверно чаще, чем при ХГД, отмечается» белково-энергетическая- недостаточность, задержка полового развития, имеются сопутствующие гиперплазия щитовидной железы, дис-кинезия желчевыводящих путей, нейродермиты и анемия. У них же имеется» значительное большее количество неблагоприятных анамнестических факторов, таких как патология беременности и раннего детского возраста, наследственная отягощенность по заболеванию щитовидной, железы, аутоиммунные заболевания-различных органов.и аллергологические заболевания.

2. Снижение репродуктивного потенциала ^ девочек с целиакией-проявляется не только задержкой полового развития; но и высокой частотой менструальных дисфункций и воспалительных заболеваний'нижней половой-сферы, а также морфологическо-функциональными изменениями, яичников аутоиммунного генеза.Репродуктивный-потенциал при ХГД не отличается от общепопуляционных данных.

3. Возрастная динамика репродуктивного здоровья при целиакии'проявляется прогрессированием морфологическо-функциональных изменений яичников у женщин и приводит к бесплодию, возникновению внематочной беременности и привычным выкидышам. При* этом» соблюдение безглютеновой диеты сопровождается1 понижением уровня антиовариальных аутоантител.

4. Применение разработанного нами вероятностного диагностического метода, основанного на использовании наиболее* информативных показателей анамнестических, клинических, лабораторных и инструментальных обследований (разлитой болевой абдоминальный синдром, нарушение менструального цикла, позднее начало менархе, токсикозы у матерей во время беременности, отягощенная наследственность по-аутоиммунным заболеваниям и заболеваниям щитовидной железы, отставание в развитии в период раннего детства, наличие целиакии и других аутоиммунных заболеваний, задержка полового развития, боли внизу живота при пальпации, воспалительные заболевания половых органов, увеличение общего объема яичников при УЗИ, дисформии желчного пузыря при УЗИ, понижение уровня эс-традиола в крови) способствует ранней диагностике аутоиммунного оофорита у девочек-подростков.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить оценку репродуктивного потенциала девочек-подростков при целиакии и ХГД, включающую оценку физического и полового развития, гинекологическое и в т.ч. ультразвуковое обследование органов малого таза, определение уровня ЛГ, ФСГ и эстрадиола.

2. У девочек-подростков и молодых женщин с целиакией рекомендовано определение уровня антиовариальных аутоантител в сыворотке крови с помощью иммуноферментной системы фирмы «Orgentex».

3. Для раннего выявления аутоиммунного оофорита у девочек-подростков целесообразно применять разработанный нами вероятностный диагностический метод.