Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Клинико-патогенетические особенности формирования хронического гастродуоденита в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью у детей в I-III стадиях полового созревания

На правах рукописи

ПАНОВА Ирина Витальевна

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГАСТРОДУОДЕНИТА В СОЧЕТАНИИ С ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНЬЮ У ДЕТЕЙ В 1-Ш СТАДИЯХ ПОЛОВОГО СОЗРЕВАНИЯ

14.01.08 - педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

і ¡-.; Я ^и

Ростов - на — Дону 2013

005538283

005538283

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения

Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор

Дудникова Элеонора Васильевна

Официальные оппоненты:

Харитонова Любовь Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный

исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой педиатрии с инфекционными болезнями у детей факультета усовершенствования врачей

Шашель Виктория Алексеевна, доктор медицинских наук, профессор Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой факультетской педиатрии Кравченко Лариса Вахтанговна, доктор медицинских наук Федеральное государственное бюджетное учреждение «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, ведущий научный сотрудник педиатрического отдела

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «05» декабря 2013 г. в 10.00 час. на заседании диссертационного совета Д 208.082.05 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России. ^ ■ г ^

Автореферат разослан «¿/<тС.» МЛ О/иЯ 2013 г.

Учёный секретарь диссертационного совета, доцент

Шовкун В.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

В структуре заболеваний органов пищеварения устойчиво доминируют хронические воспалительные болезни верхних отделов пищеварительного тракта (ВОПТ), имеющие преимущественно сочетанное поражение пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) (Баранов A.A., Щербаков П.Л., 2008; Эрдес С.И., 2011; Цветкова Л.Н., Горячева O.A., 2011; Филин В.А., Супрун О.И., 2012).

Несмотря на большое внимание, уделяемое этиопатогенетической роли Helicobacter pylori (Hp) в формировании кислотозависимых заболеваний (КЗЗ) и определённый эффект проводимой эрадикационной терапии, хроническое воспаление слизистой оболочки (СО) желудка не исчезает вместе с элиминацией возбудителя (Кашников B.C., Щербаков П.Л., 2012). Инфекционная теория этиопатогенеза воспалительных заболеваний ВОПТ не может до конца объяснить все стороны развития патологического процесса (Шестопалова М.А., 2012; Сичинава И.В., 2013; Küsters J. et al., 2006; Peek R.M., 2010).

Между тем известно, что пик заболеваний ВОПТ приходится на период полового созревания, который сопровождается эндокринно-гуморальными сдвигами (Неудахин Е.В., Кушнир С.М., 2007; Баранов A.A., 2010; Запруднов A.M., Григорьев К.И., 2011). В современной литературе обсуждается также вопрос об изменении темпов физического развития детей, что может определять течение болезней органов пищеварения (Баранов A.A., 2005; Поляков В.К. с соавт., 2008).

Кроме того, в литературе появились сведения о патогенетической роли эндотелиальных факторов в формировании заболеваний органов пищеварения (Звягинцева Т.Д., Гриднева C.B., 2005; Маев И.В. с соавт., 2007; Верткин А.Л. с соавт., 2009; Опарин А.Г. с соавт., 2009; Осадчук М.А. с соавт., 2012; Sibilia V. et al., 2008; Sivarao D.V. et al., 2008; Kochar N.I. et al., 2011). Однако результаты исследований оксида азота (NO) и эндотелина-1 (Et-1) при заболеваниях ВОПТ у детей единичные и неоднозначные (Кирнус Н.И. с соавт., 2007; Вязникова O.A., 2008; Соколова Ю.Б., 2012).

Все это привело к необходимости изучения патогенетических механизмов формирования хронических воспалительных заболеваний ВОПТ с новых позиций: с учетом комплексной оценки условий становления болезни и понимания роли полового созревания в патогенезе заболевания.

Цель исследования: оптимизация системы диспансерного наблюдения за детьми в I-III стадиях полового развития (СПР) с хроническим гастродуоденитом (ХГД) в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) путём разработки новых диагностических подходов выявления эрозивных форм заболевания и коморбидных состояний с учетом роли нейро-эндокринных, эндотелиальных факторов и Hp-инфекции в патогенезе воспалительных заболеваний ВОПТ.

з

Задачи исследования:

1. Выявить особенности клинического течения ХГД в сочетании с ГЭРБ у детей в зависимости от СПР и типа вегетативной регуляции.

2. Выявить влияние тяжести течения ХГД в сочетании с ГЭРБ на физическое развитие детей.

3. Определить влияние уровня гормонов гипофиза (СТГ, ТТГ), щитовидной железы (ЩЖ) (ТЗ, Т4), надпочечников (кортизол), половых гормонов (тестостерон, эстрадиол), гастроинтестинальных гормонов (гастрин, ХЦК) на течение ХГД+ГЭРБ с учетом СПР и типа вегетативной регуляции.

4. Изучить степени изменений уровня N0* и ЕМ у детей с ХГД+ГЭРБ в зависимости от тяжести воспалительного процесса, СПР и вегетативной регуляции.

5. Выявить особенности изменений гормонального статуса, уровня >ЮХ и ЕМ у детей с ХГД+ГЭРБ в зависимости от Нр-инфекции.

6. Разработать дифференциально-диагностические критерии развития ХГД+ГЭРБ у детей в І-ІІІ СПР.

Научная новизна исследования

На основании выполненного исследования разработана научная концепция о роли начала пубертата (І-ІІІ СПР) как критического периода онтогенеза, сопряженного с развитием нейро-эндокринной и эндотелиальной дисфункции (ЭД), в патогенезе хронических воспалительных заболеваний ВОПТ. Впервые показаны различия нейро-гормонального статуса при формировании катарального и эрозивного воспалительных процессов ВОПТ в І, II и III СПР.

Впервые, на основании установленных различий гормонального статуса у детей с поверхностным гастродуоденитом (ПГД) и эрозивным гастродуоденитом (ЭГД), сочетающихся с ГЭРБ и ассоциированных с Нр, показана приоритетность нейро-эндокринной регуляции в реализации патогенных эффектов Нр.

Впервые установлена связь изменений уровней эндотелиальных факторов в крови (N0* и ЕМ) с тяжестью заболевания, СПР и типом исходного вегетативного тонуса (ИВТ), что позволило разработать новые диагностические критерии развития эрозивного процесса при КЗЗ. Доказана

взаимообусловленность ЭД и Нр при формировании эрозивного компонента заболевания.

Впервые'установлена взаимосвязь изменений уровня М0Х и ЕМ в крови с гормональными факторами, а именно: выявлены обратные корреляции между Ы0Х и кортизолом, Ы0Х и тестостероном, а также прямые корреляции между >ЮХ и СТГ, >ЮХ и инсулином, Ж)х и эстрадиолом, что позволило рассматривать N0 как компонент континуума анаболических факторов.

Показано влияние ЭГД+ГЭРБ на темпы роста детей (особенно во II и III СПР), и разработана модель стагнации физического развития детей с КЗЗ.

Впервые, на основании выявленной в ходе исследования высокой степени взаимосвязи тиреоидных и гонадотропных гормонов у девочек с Нр-

ассоциированным ЭГД+ГЭРБ в виде снижения уровня ТЗ и повышения ТТГ, а также снижения уровня эстрадиола разработана модель формирования транзиторного гипотиреоза и снижения темпов репродуктивного развития у девочек с КЗЗ.

Показана зависимость гормонального статуса и изменений эндотелиальных факторов (N0 и Et-1) у детей I-II групп здоровья от тендерного фактора, СПР и вегетативной регуляции.

Практическая значимость

Выявленный диапазон содержания гормонов и эндотелиальных факторов (NO и Et-1) у детей I-II групп здоровья в зависимости от СПР и ИВТ может быть использован в качестве дополнительного критерия оценки полового созревания (I-III СПР).

Снижение уровня NOx и Et-1 является фактором риска формирования эрозивного поражения СО ВОПТ у детей с КЗЗ.

Низкий уровень NOx у детей во II СПР при Нр-ассоциированном ХГД+ГЭРБ на фоне парасимпатикотонического типа вегетативной регуляции является неблагоприятным прогностическим критерием развития эрозивного процесса.

Предложены диагностические критерии выделения группы риска по формированию транзиторного гипотиреоза и замедлению темпов полового созревания у девочек с Нр-ассоциированным ЭГД+ГЭРБ.

Выявление пониженных уровней СТГ, инсулина, N0X и повышенных значений кортизола у детей с ЭГД+ГЭРБ свидетельствует о замедлении темпов роста во II-III СПР и может быть основанием для формирования группы риска по стагнации физического развития среди детей с КЗЗ.

Предложен алгоритм дифференцированного подхода к диспансерному наблюдению детей с хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ.

Положения, выносимые на защиту:

1. ХГД+ГЭРБ у детей, находящихся в I-III СПР, характеризуется нейро-гормональной дисрегуляцией и формированием эндотелиальной дисфункции, являющейся звеном патогенеза ЭГД+ГЭРБ и пусковым фактором реализации патогенных эффектов Helicobacter pylori, а также зависящей от СПР и ИВТ.

2. Хронический ЭГД+ГЭРБ, ассоциированный с Hp, сопровождается развитием транзиторного гипотиреоза и замедлением репродуктивного развития у девочек.

3. Нарушение гормонального континуума анаболических факторов, к которым следует отнести и оксид азота, сопряжено с развитием эрозивного поражения СО ВОПТ и влияет на темпы роста детей.

Апробация работы

Основные положения работы представлены на юбилейной научно-практической конференции с международным участием (Ставрополь, 2011), IX Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии (Санкт-Петербург,

2012), XIV и XV Международном Славяно-Балтийского форуме «Санкт-Петербург-Гастро-2012, 2013», XVII съезде педиатров России (Москва, 2012), VIII Международной научной конференции "Теория и практика современной науки" (Москва, 2012), XI Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2012), the 4-th International Conferenceon European Science and Technology (Германия, Мюнхен, 2013).

Внедрение результатов. Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедр: педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС, детских болезней №1, 2, 3, поликлинической педиатрии, общей и клинической биохимии №2 ГБОУ ВПО РостГМУ Минздрава России, а также в практику педиатрического соматического отделения МБУЗ «Городская больница № 20 города Ростова-на-Дону», МБУЗ «Детские городские поликлиники № 6; № 7; № 45 города Ростова-на-Дону».

Публикации результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 27 работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 17 — в журналах из перечня ВАК.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 278 страницах компьютерного текста (Time New Roman 14), содержит введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 5 глав с результатами собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список цитируемой литературы, включающей 213 отечественных и 171 зарубежных источников, приложение (110 страниц). Работа иллюстрирована 94 таблицами и 60 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследование проведено на базе кафедры педиатрии с курсом неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «РостГМУ» Минздрава России, педиатрического соматического отделения МБУЗ «Городская больница №20» и детской поликлиники № 45 г. Ростов-на-Дону. Исследования выполнялись в течение 2005 - 2012 г.г. Под наблюдением находилось 2160 детей в возрасте от 8 до 15 лет, находившихся в I-III СПР, с различными заболеваниями ВОПТ. Изучено и проанализировано 1048 историй болезни с рефлюкс-эзофагитом. У 105 детей отмечался изолированный эзофагит, у 943 имело место сочетание ХГД с рефлюкс-эзофагитом. У остальных (1112 детей) диагностирован хронический гастрит и ХГД. Анализ структуры хронических заболеваний ВОПТ показал высокую частоту встречаемости сочетанных заболеваний пищевода, желудка и ДПК (43,7%), что определило выбор данной категории больных для проведения исследования.

Наблюдаемые дети были разделены на три группы: 1 группу составили 84 ребенка с ПГД+ГЭРБ;

2 группу - 70 детей с ЭГД+ГЭРБ;

3 группу - 56 детей 1- 2 группы здоровья (группа контроля) (рис. 1).

Рис. 1. Дизайн исследования

Диагноз был поставлен на основании анализа жалоб, данных анамнеза, клинико-лабораторного, эндоскопического обследований с применением видеосистемы EXERA II - NBI-технологии и использованием эндоскопов серии 180, а также морфологических исследований. Клиническая картина заболевания оценивалась с использованием интегрального показателя патологии (ИПП), рассчитываемого по методике Андреещевой JI.K. (1984). Оценка состояния ВНС проводилась по клиническим признакам (Вейн A.M., 1998) и методом кардиоинтервалографии (Белоконь H.A., Кубергер М.Б., 1987). Оценка полового развития детей проводилось с учетом степени выраженности вторичных половых признаков по Tanner J.M. (1986).

Диагностика Hp осуществлялась бактериоскопическим методом, полимеразной цепной реакцией для детекции ДНК Hp в биоптатах СО антрального отдела желудка, уреазным методом с определением уреазной

активности в биоптате СО желудка, иммуноферментным анализом сыворотки крови на наличие суммарных иммуноглобулинов к Нр.

Исследование гормональных и эндотелиальных факторов проводилось на базе клинико-диагностической лаборатории ФГБУ «РНИИАП» Минздрава России. Исследование уровня гормонов (СТГ, ТТГ, ТЗ, Т4, кортизол, инсулин, прогестерон, тестостерон, эстрадиол, гастрин, холецистокинин) и Et-1 в сыворотке крови проводилось методом иммуноферментного анализа. Уровень метаболитов N0 в сыворотке крови детей определяли колориметрическим методом, основанным на ферментативной конверсии нитратов в нитриты нитратредуктазой.

При проведении статистического анализа достоверность различий средних величин независимых выборок оценивали с помощью параметрического критерия Стьюдента и непараметрического критерия Манна-Уитни; проверку на нормальность распределения - с использованием критерия Колмогорова-Смирнова. Статистическое сравнение долей с оценкой достоверности различий выполняли с использованием критерия Пирсона у_2 и Фишера. Оценка взаимосвязей между различными показателями осуществлялась с помощью корреляционного, дисперсионного и факторного анализов. Для уточнения достоверности взаимосвязей между признаками использовали коэффициент корреляции Пирсона и Спирмена. Оценку диагностической эффективности скрининговых тестов проводили с помощью анализа ROC - кривых и определения площади под ROC — кривой (AUC). Использовали программы STATISTICA 7.0 (StatSofflnc., США) и MedCalc (версия 9.3.5.0). Во всех процедурах статистического анализа рассчитывали достигнутый уровень значимости (р), при этом критический уровень значимости принимался равным 0,05 (Реброва О.Ю., 2003; Симчера В.М., 2008).

Результаты исследования и их обсуждение

На момент обследования 154 (100%) больных находились в активной стадии заболевания. У большинства больных - 102 (66,2%) имели место заболевания перинатального периода (гестозы, угроза прерывания беременности, интранатальная патология). На первом году жизни 84 (54,5%) ребёнка получали смешанное или искусственное вскармливание с 1 - 2 мес. жизни. У 68 (44,2%) детей отмечено 2-3 эпизода в год острых респираторных вирусных заболеваний. У 18 (11,7%) больных было указание в анамнезе на перенесенные острые кишечные инфекции в дошкольном возрасте. У 138 (89,6%) детей имела место наследственная отягощенность по заболеваниям ВОПТ.

Основными клиническими синдромами заболеваний ВОПТ были боли в животе и диспепсические расстройства. Боли, связанные с приемом пищи, выявлялись у 154 (100%) детей. Наиболее частая локализация болей была в эпигастральной области - 108 (70,1%) человек. У 46 (29,7%) детей боли определялись одновременно в эпигастрии, пилородуоденальной области, в правом подреберье и околопупочной зоне. Диспепсия диагностирована у 142 (92,2%) больных. Наиболее часто дети предъявляли жалобы на отрыжку

воздухом и пищей - 112 (72,7%), тошноту - 96 (62,3%), изжогу - 68 (44,2%); реже- рвоту-48 (31,2%) и сниженный аппетит - 40 (25,9%) детей.

Большинство больных находились во II СПР как в общей выборке детей -66 (42,9%), так и отдельно в группе мальчиков - 38 (45,2%) и девочек - 28 (40%).

У всех детей - 154 (100%) отмечены проявления вегетативной дисрегуляции. Чаще выявлялись цефалгии - 114 (74,0%), повышенная эмоциональная лабильность - 96 (62,3%), головокружение - 62 (40,3%), повышенная утомляемость - 62 (40,3%). С наименьшей частотой встречалась симпатикотония, как в общей выборке - 32 (20,8%), так и в группе Мальчиков -16 (19,1%) и девочек - 16 (22,9%). У мальчиков доминировала ваготония - 38 (45,2%), а у девочек - эйтония - 32 (45,7%), что, очевидно, обуслойило более высокую активность факторов агрессии желудочного сока именно у мальчиков.

У 58 (37,7%) больных заболевания ВОПТ были ассоциированы с Hp. Не установлено достоверной зависимости частоты встречаемости хеликобактериоза от пола ребенка, СПР и типа вегетативной регуляции.

У 84 (54,5%) детей диагностирован ПГД (1 группа), а у 70 (45,5%) - ЭГД (2 группа). У всех больных - 154 (100%) ХГД протекал на фоне ГЭРБ.

Кроме того, в клинической картине заболевания у детей 2 группы отмечалась большая частота сопутствующих функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). То есть доля ЭГД+ГЭРБ в группе детей с функциональными нарушениями ЖКТ была достоверно выше - 68 (51,5%), (р<0,05) доли ЭГД+ГЭРБ среди детей без таковых изменений - 2 (9,1%). А доля детей с ПГД+ГЭРБ без дисфункций билиарного тракта (БТ) и дуоденогастрального рефлюкс (ДГР) была достоверно выше - 20 (90,9%), (р<0,05) доли ПГД+ГЭРБ - 64 (48,5%) среди детей с функциональными нарушениями ЖКТ.

Установлено, что тяжесть заболевания зависела от тендерного фактора, а именно: в 1 группе преобладали девочки - 46 (54,8%), а во 2 - мальчики - 46 (65,7%), причем доля девочек с эрозивными заболеваниями ВОПТ была достоверно ниже - 24 (34,3%), р<0,05 доли девочек среди больных с ПГД - 46 (54,8%), что указывает на различия эффектов эстрогенов и андрогенов на СО желудка и двенадцатиперстно кишки (ДПК).

У пациентов с ПГД+ГЭРБ доминировала I СПР - 44 (52,4%) и эйтония -40 (47,6%) а с ЭГД+ГЭРБ - II СПР - 40 (57,2%) и ваготония - 32 (45,7%), что свидетельствовало о связи развития более тяжелой формы заболевания со II СПР и парасимпатикотонией.

Также установлено, что эрозивные формы поражения СО ВОПТ чаще выявлялись у Hp-позитивных больных - 34 (58,6%) в сравнении с Нр-негативными детьми - 36 (37,5%), р<0,05.

При оценке физического развития детей установлено, что у больных с ЭГД+ГЭРБ показатель длины тела был ниже, чем в группе контроля (ГК) (148,32+1,00 см и 153,88+2,0 см соответственно, р<0,05), с минимальными значениями у девочек в III СПР (148,4+5,33 см и 158,08+0,94 см

соответственно, р<0,05), а у мальчиков - во II СПР (150,96±1,93 см и 159,4±2,77 см соответственно, р<0,05).

Для уточнения причин, влияющих на физическое развитие детей с ЭГД+ГЭРБ, было проведено исследование гормонов-регуляторов адаптационно-метаболического гомеостаза (СТГ, ТТГ, ТЗ, Т4, инсулин, кортизол, прогестерон, тестостерон, эстрадиол); гастроинтестинальных гормонов (гастрин, ХЦК), а также эндотелиальных факторов (ЕЫ и N0*), определяющих патогенетические механизмы формирования КЗЗ.

Изучение гормонального статуса в динамике полового развития у детей ГК выявило закономерный рост уровня эстрадиола у девочек и тестостерона у мальчиков. Уровень ТЗ был выше у девочек в сравнении с мальчиками (2,24± 0,15 и 1,84±0,11 нмоль/л соответственно, р<0,05). При парасимпатикотонии в сравнении с эйтонией имели место максимальные значения тестостерона (3,15±1,38 и 0,20±0,07 нг/мл соответственно, р<0,05) и кортизола (550,50±68,56 и 418,29±41,78 нмоль/л соответственно, р<0,05), а также минимальные уровни эстрадиола (7,58±2,41 и 19,71±5,25 пг/мл соответственно, р<0,05) и СТГ (0,91±0,29 и 2,94±1,53 нг/мл соответственно, р<0,05).

Кроме того, обнаружена зависимость изменения уровня ЕМ в периферической крови от пола и СПР в виде более низких значений у мальчиков и повышенных - у девочек (0,44±0,12 и 1,18±0,41 фмоль/мл соответственно, р<0,05), преимущественно в III СПР (0,36±0,09 и 1,42±0,63 фмоль/мл соответственно, р<0,05). Данные показатели были несколько выше у детей с симпатикотонией (1,11±0,37 фмоль/мл) в сравнении с эйтонией (0,37±0,06 фмоль/мл, р<0,05) и ваготонией (0,43±0,08 фмоль/мл, р<0,05) независимо от пола ребенка. Полученные достоверные количественные различия показателей гормонального статуса у наблюдаемых детей ГК могут быть использованы как дополнительные критерии оценки полового развития.

Проведенное исследование гормонального статуса у детей с КЗЗ в зависимости от тяжести поражения СО ВОПТ показало, что в 1 группе гормональный статус детей по всем показателям не отличался от ГК. У детей же 2 группы уровни кортизола, тестостерона и ТТГ были выше, а СТГ и инсулина - ниже контрольных значений и показателей 1 группы (табл. 1).

Выявленные повышенные уровни эстрадиола у детей 2 группы в сравнении с ГК, по-видимому, можно рассматривать как компенсаторную активацию протективного эффекта эстрогенов на СО ВОПТ при эрозивной форме воспалительного процесса, вероятно, обусловленную снижением трофического действия СТГ и инсулина на ЖКТ, а также способностью повышенных уровней ТТГ и кортизола уменьшать продукцию слизи и нарушать тем самым ее барьерные свойства. Кроме того, повышенные уровни кортизола и сниженные значения инсулина инициируют релаксацию нижнего пищеводного сфинктера (НПС), способствуя формированию ГЭРБ, выявляемой у всех наблюдаемых больных.

Изучение тендерных различий с использованием дисперсионного анализа показало, что у мальчиков 2 группы в сравнении с 1 группой определялись

Таблица 1.

Показатели гормонального статуса у наблюдаемых детей

Показатели 1 группа (N=84) 2 группа (N=70) Группа контроля (N=56)

М±т Ме Квартиль [25; 75] М±т Ме Квартиль [25; 75] М±т Ме Квартиль [25;75]

Инсулин (мкмЕд/мл) 7,76±0,41 7,4 [6,83; 8,18] *,**6,33±0,55 6,8 [4,35;8,1] 8,45±0,47 7,9 [7,35;9,00]

Кортизол (нмоль/л) 543,36±28,54 496 [451,0;593,5] *,**666,29±37,75 504 [450,0;525,5] 477,64±24,62 488 [400,3;513,8]

СТГ (нг/мл) 2,02±0,56 0,53 [0,3;1,47] *,**1,07±0,57 0,45 [0,27; 1,15] 2,30±0,52 1,08 [0,55; 2,75]

ТТГ (мкМЕ/мл) 1,87±0,15 1,7 [1,33;2,1] *,**3,95±0,17 1,8 [2,35;3,3] 1,83±0,16 1,8 [1,3;2,2]

ТЗ (нмоль/л) 2,08±0,06 2,1 [1,9;2,2] 2,01±0,06 2 [1,8;2,15] 1,99±0,096 1,95 [1,7;2,2]

Т4 (нмоль/л) 114,17±2,66 116,5 [101,25;126,75] 113,69±2,03 112 [105;122] 111,11±4,16 113,5 [99,75;124]

Прогестерон (нмоль/л) 2,82±0,35 2,3 [1,2;4,4] 2,35±0,38 2,1 [0,9;2,8] 2,52±0,38 2,1 [1,28;2,95]

Тестостерон (нг/мл) 1,84±0,54 0,15 [0,10; 0,4] *,**3,12±0,60 0,1 0,01 ;2,8 1,52±0,55 0,31 [0,11; 0,88]

Эстрадиол (пг/мл) 22,99±2,73 20 [15,4;22,75] *27,14±4,24 20 [15,5;27,5] 18,24±3,38 16 [5,75;21,25]

Гастрин (пмоль/л) 2,06±0,26 1,71 [0,52; 3,19] 2,74±0,77 1,47 [0,45 ;2,63] 2,66±0,53 1,69 [0,46;3,85]

ХЦК (мкг/ мл 30,04±1,61 28,54 [25,61; 30,31] 32,35±2,85 26,77 [24,87;32,52] 29,65±2,89 26,72 [23,84; 30,79]

Примечание: * - различия статистически значимы при сравнении 2 группы с группой контроля, р<0,05; ** -различия статистически значимы при сравнении 1 и 2 группы, р<0,05

її

повышенные (617,61±54,06 и 579,47±47,84 нмоль/л), а у девочек пониженные (467,92±17,56 и 513,52±33,69 нмоль/л) показатели кортизола (Р=2,258; р<0,05), что свидетельствовало о разной степени участия изучаемого гормона в формировании эрозивных поражений СО ВОПТ, зависящего, вероятно, от эффектов половых гормонов на СО ЖКТ. Также у мальчиков 2 группы определялись более высокие значения ТТГ в сравнении с девочками (2,26±0,25 и 1,65±0,11 мкМЕ/мл соответственно, р<0,05) и повышенные уровни тестостерона в сравнении с ГК (3,18±0,83 и 2,32±0,85 нг/мл соответственно, р<0,05). При этом уровень эстрадиола у мальчиков не отличался от ГК (19,96±2,79 и 12,92±2,44 пг/мл соответственно, р>0,05), однако был закономерно ниже, чем у девочек (19,96±2,79 и 40,92±10,29 пг/мл соответственно, р<0,001). Учитывая данное обстоятельство, можно предположить, что у мальчиков с ЭГД+ГЭРБ за счет увеличения в пубертатном периоде гормональных факторов с агрессивным эффектом на СО желудка, в частности ТТГ, подавляющего синтез мукополисахаридов и тем самым ухудшающего защитные свойства слизи, и тестостерона, снижающего протективные свойства слизистого барьера, имело место более тяжелое течение заболевания.

Выявленное отсутствие зависимости между показателями гормонов и наличием Нр-инфицированности у больных 1 группы, вероятно, связано с отсутствием необходимых условий для реализации патогенных эффектов Нр. Поэтому формирование и тяжесть течения КЗЗ у детей в начале становления пубертата, обусловлена, по-видимому, в большей степени особенностями эндокринной регуляции в этот период онтогенеза. Изучение гормонального статуса у Нр-позитивных детей подтвердило эти предположения. Так, у детей 2 группы были выявлены изменения тиреоидных гормонов при Нр-ассоциированном ЭГД+ГЭРБ преимущественно у Нр-положительных (+) серопозитивных девочек, в виде повышения в сравнений с контрольными значениями ТТГ (2,15±0,23 и 1,79±0,29 мкМЕ/мл соответственно, р<0,05) и снижения ТЗ (1,83±0,03 и 2,24±0,15 нмоль/л соответственно, р<0,05) с наличием обратной корреляции между этими гормонами (г=-0,72; р<0,05), а также между ТЗ и кортизолом (г=-0,48; р<0,05) и прямой корреляции между ТТГ и кортизолом (г=0,66; р<0,05). Полученные данные позволили высказать предположение о возможности формирования транзиторного гипотиреоза у детей с эрозивными поражениями СО ВОПТ.

С целью подтверждения диагностической значимости изучаемых гормонов (ТТГ, ТЗ, кортизол) были проанализированы их ЯОС-кривые. Выявлено, что диагностические модели ТТГ, ТЗ и кортизола имели удовлетворительное и хорошее качество с чувствительностью 80% - 100% соответственно и специфичностью от 54,5% до 81,8%. В связи с этим, критериями формирующегося гипотиреоза можно считать показатели: для ТТГ >1,8 мкМЕ/мл; для ТЗ <1,8 нмоль/л; для кортизола > 511нмоль/л (рис. 2).

Sensitivity: 80.0

Specificiiy: S1.8 Criterion : «1.8

2 О AO 6 О SO ЮО 10 O-Specificity кортиэол

20 40 60 SO юо-specmcity

ЮО

ao

■g? so

is 40 аз

SO

Sensitivity: 80,0 Specificity: 63.6 Criterion: »511

1OO-Specitictty

Рис. 2. ROC-кривые для прогнозирования формирования транзиторного гипотиреоза при Helicobacter pylori-ассоциированном хроническом эрозивном гастродуодените в сочетании с гастроэзофагеапьной рефлюксной болезнью у девочек по уровню ТТГ, ТЗ, кортизола

Как известно, состояние транзиторного гипотиреоза сопровождается нарушением гастроинтестинальных эффектов ЩЖ и может приводить к нарушению моторно-секреторной функции ВОПТ с формированием рефлюксов и воспалительно-дистрофических изменений СО ВОПТ. То есть можно предположить, что выявленная транзиторная тиреоидная дисфункция, сопровождающая начало полового созревания у детей с КЗЗ, приводит к нарушению функционального состояния слизистого барьера желудка и способствует реализации патогенных эффектов Hp. Хотя в современной литературе нет единой концепции о биологической значимости хеликобактерной инфекции в механизмах формирования и развития заболеваний ЩЖ, наши исследования все же выявляют определенную связь последней с Hp-инфекцией (Franceschi F. et al., 2004; Larizza D. et al., 2006; Bugdaci M.S. et al., 2011).

Учитывая существующую морфофункциональную связь ЩЖ с барьерной функцией СО ВОПТ, можно утверждать, что, с одной стороны, девочки с Нр-ассоциированным эрозивным поражением СО ВОПТ составляют группу риска по развитию транзиторного гипотиреоза, с другой - девочек со сниженными показателями тиреоидных гормонов можно отнести к группе риска по формированию КЗЗ до появления клинических симптомов заболевания и выполнения эзофагогастродуоденоскопии.

У больных с Нр-ассоциированным ЭГД+ГЭРБ в отличие от детей с Нр-ассоциированным ПГД+ГЭРБ также установлены различия уровня NOxh Et-1 в сыворотке крови. В частности, выявлены пониженные значения NOx в

сравнении с ГК (9,35±0,68; 14,54±2,44 мкмоль/л соответственно, р<0,05). Данное обстоятельство может быть обусловлено двумя факторами:

1) повышенной активностью кортизола, обладающего способностью подавлять активность NO-синтазы, что приводит к снижению уровня метаболитов оксида азота;

2) повышенной выработкой тестостерона, обратно пропорционально коррелирующего с уровнем NOx (Чеботарев И.Л., 2007).

В результате снижения цитопротективного, антибактериального, противовоспалительного эффектов NO на СО ВОПТ, по-видимому, создаются особые условия для реализации патогенных эффектов Hp. То есть выявленная нами ЭД может рассматриваться как один из пусковых механизмов включения Hp в повреждение слизистого барьера желудка А тот факт, что уровень NOx в сыворотке крови у Нр+ серопозитивных пациентов был достоверно ниже в сравнении с ГК (9,35±0,68 и 14,54±2,44 мкмоль/л соответственно, р<0,05), чем у Нр+ серонегативных больных (10,12±1,10 и 14,54±2,44 мкмоль/л соответственно, р>0,05), указывает на возможность, в свою очередь, Hp усугублять ЭД за счет способности бактерии синтезировать аргиназу, разрушающую аргинин, из которого образуется NO при участии NO-синтазы. Таким образом, имеет место взаимообусловленный процесс: с одной стороны, для реализации повреждающего фактора, обусловленного Hp, необходимо наличие ЭД; с другой — способность Hp синтезировать аргиназу усугубляет эндотелиальную дисфункцию.

Кроме того, установленные нами обратные корреляции уровня NOx с катаболическим гормоном кортизолом (г=-0,543;_ р<0,05) и прямые корреляции - с анаболическим гормоном СТГ (г=0,592; р<0,05) и инсулином (г=0,442;, р<0,05), позволили рассматривать N0 как «анаболическую молекулу», оказывающую влияние на анаболические эффекты СТГ через инсулиноподобный фактор роста (IGF-1), и, тем самым, способную влиять на темпы роста, зависящие от синергического действия СТГ, инсулина и половых стероидов (Criswell D.S., 2002). Соответственно, Нр-ассоциированные эрозивные заболевания ВОПТ, сопряженные с недостаточной продукцией NO, могли также влиять на темпы роста детей. Эти предположения подтверждены представленной в работе моделью формирования ретардации у детей, страдающих Нр-ассоциированными эрозивными заболеваниями ВОПТ, на этапе начала становления пубертата (I-III СПР). С целью оценки диагностической значимости изучаемых факторов (СТГ, кортизол, инсулин, NOx) были проанализированы их ROC-кривые. Выявлено, что диагностические модели этих факторов имели хорошее и удовлетворительное качество с чувствительностью от 83,3% до 91,7% и специфичностью от 46,2% до 69,2%. Следовательно, критериями для выявления стагнации физического развития являются следующие значения гормональных и эндотелиальных факторов: для СТГ < 1,0 нг/мл; для инсулина < 7,0 мкмЕд/мл; для кортизола > 558 нмоль/л; для NO, < 10,0 мкмоль/л (рис. 3).

100 ао

Ш 60

'Ш

М 40 20

О

О 20 40 60 80 100 О 20 40 60 во ЮО

10O-Specificity 1OO-Specificrty

кортизол оксид азота

100-Specificity ЮО-Speciticity

Рис. 3. ROC-кривые уровня инсулина, СТГ, кортизола, N0X, для прогнозирования ретардации у детей с Helicobacter pylori-ассоциированным хроническим эрозивным гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

Выявленное снижение уровня Et-1 у Нр+ серопозитивных детей с ЭГД+ГЭРБ по сравнению с ГК (0,29±0,05 и 0,73±0,18 фмоль/мл соответственно, р<0,05) могли свидетельствовать об участии данного фактора в регуляции желудочной секреции как ингибитора кислотопродукции, а также в формировании дисфункции НПС.

Для расчета вероятности развития эрозивного поражения СО ВОПТ при Нр-ассоциированных заболеваниях рассмотрена модель, основанная на анализе ROC-кривых уровня N0X и Et-1 в сыворотке крови. Выявлено, что последние имели удовлетворительное качество с чувствительностью 91,4% и специфичностью от 36,6% до 61,0%. Соответственно, уровень NOx в сыворотке крови < 9,22 мкмоль/л и уровень Et-1 в сыворотке крови < 0,25 фмоль/мл могут быть использованы как критерии формирования эрозивного поражения СО ВОПТ, ассоциированного с Hp-инфекцией (рис. 4).

Sensitivity: 91.7 Specificity: 69,2 Criterion: t-1

К

;jg 'Xn

H

100 BO 60 40 20 0

L /

Sensitivity: 83.3 Specificity? 53,S Criterion; <=7

NO Eil

ЮО-Speciffcity 100-Specificity

Рис. 4. ROC-кривые для прогнозирования эрозивного поражения слизистой оболочки эзофагогастродуоденальной патологии. ассоциированной с Helicobacter pylori-инфекцией по уровню метаболитов оксида азота и эндотелина-1 в сыворотке крови

Изменения эндокринного статуса у детей 1 и 2 групп имели как тендерные различия, так и зависели от стадии полового развития.

Соматотропный гормон. У больных 1 группы методом дисперсионного анализа доказана зависимость изменений гормона от СПР (F=3,21; р<0,01). Существенный рост СТГ выявлен в III СПР в сравнении с I СПР (7,18±2,51 и 1,00±0,26 нг/мл соответственно, р<0,01) и II СПР (7,18±2,51 и 0,97±0,43 нг/мл соответственно, р<0,01). Уровень гормона в I и II СПР не имел достоверного различия (1,00±0,2б и 0,97±0,43 нг/мл соответственно, р>0,05). Данная закономерность выявлялась как у мальчиков, так и у девочек. У детей 2 группы в I СПР уровень СТГ в сыворотке крови был достоверно ниже, чем в ГК (0,52±0,15 и 2,47±0,79 нг/мл соответственно, р<0,05). Во II и III СПР уровень гормона (1,93±0,62 и 2,23±1,77 нг/мл соответственно) не отличался от контрольных значений показателя в те же СПР (2,44±1,36 и 2,00±0,68 нг/мл соответственно, р>0,05). У мальчиков при переходе от I к III СПР отмечался рост уровня СТГ с максимальными значениями в III СПР (0,38±0,27; 4,60±3,93 нг/мл соответственно, р<0,05). У девочек, напротив, отмечалось достоверное снижение уровня гормона в III СПР (0,34±0,17 нг/мл), как в сравнении с ГК (2,80±1,01 нг/мл, р<0,05), так и с мальчиками (4,60±3,93 нг/мл, р<0,01).

Кортизол. Достоверное увеличение уровня кортизола у детей 1 группы было выявлено в III СПР (625,86±92,94 нмоль/л) в сравнении как с I СПР (526,55±34,44 нмоль/л, р<0,05) и И СПР (526,55±34,44 нмоль/л, р<0,05), так и с ГК (444,40±32,80 нмоль/л, р<0,05). При этом значения кортизола у девочек достигали максимальных значений также в III СПР (611,33±42,15 нмоль/л) в сравнении с I СПР (478,18±34,44 нмоль/л, р<0,05) и II СПР (524,11±76,47 нмоль/л, р<0,05). У мальчиков же уровень кортизола при переходе от I СПР к III СПР статистически значимо не менялся (574,91±60,12; 636,75±171,04 и 534,75±32,70 нмоль/л, соответственно, р>0,05).

У детей 2 группы при проведении дисперсионного анализа отмечено максимальное повышение уровня кортизола во II СПР (637±61,26 нмоль/л) в сравнении с I СПР (481,00±25,07 нмоль/л), III СПР (464,61±13,43 нмоль/л), и ГК (453,75±26,48 нмоль/л) (F=l,943; р<0,05), преимущественно у мальчиков (617,61±54,06 нмоль/л, F=3,46; р<0,05). У девочек уровень кортизола не имел

16

статистически значимых изменений от I СПР к III СПР (48б,0±28,0; 482,00±40,29 и 446,60±11,78 нмоль/л соответственно I, II, III СПР, р>0,05) и не отличался от контрольных значений (442,00±47,00; 475,00±36,51 и 424,17±51,75 нмоль/л соответственно I, II, III СПР в ГК, р>0,05). То есть агрессивные, катаболические эффекты кортизола максимально выражены во II СПР, преимущественно у мальчиков.

Инсулин. Установлено, что уровень инсулина у больных 1 группы, находящихся во II СПР, был достоверно ниже контрольных значений (7,65±0,86; 10,0±1,37 мкмЕд/мл соответственно, р<0,05), а в III СПР - выше, чем в ГК (10,23±1,38; 7,70±0,36 мкмЕд/мл соответственно, р<0,05). У девочек колебания инсулина при переходе от I СПР к III СПР не имели статистически значимых изменений (7,4±0,42; 7,74±1,26 и 8,4±0,30 мкмЕд/мл соответственно I, II, III СПР, р>0,05). С учетом данных дисперсионного анализа установлено, что у детей 2 группы минимальные значения показателя определялся во II СПР в сравнении с I и III СПР, а также с ГК (6,27±0,46; 7,70±0,36; 9,61±1,64; 10,0±1,37 мкмЕд/мл соответственно, Р=3,029, р<0,01). При этом уровень инсулина у мальчиков был также наименьшим во II СПР в сравнении с I и III СПР (6,48±0,53; 7,45±1,18; 10,55±2,49 мкмЕд/мл соответственно, Р=1,699, р<0,05); у девочек отмечалась только тенденция к снижению значения гормона во II СПР. То есть трофические эффекты инсулина на СО желудка снижены у больных детей во II СПР, причем в большей степени у мальчиков.

Тиреотропный гормон. Уровень ТТГ в крови у детей 1 группы не отличался от контрольных значений (1,87±0,15 и 1,83±0,16 мкМЕ/мл соответственно, р>0,05). У детей 2 группы выявлена зависимость изменений уровня гормона от тендерных факторов и СПР с учетом результатов дисперсионного анализа (Р=1,975; р<0,05) в виде повышенных значений ТТГ у мальчиков в сравнении с девочками во II СПР (2,52±0,34 и 1,62±0,18 мкМЕ/мл, соответственно, р<0,05). Учитывая участие ТТГ в снижении трофического потенциала СО ВОПТ за счет подавления синтеза мукополисахаридов и нарушения структуры муцина (Вахрушев Я.М, Муравцева О.В., 2006), возможно считаться с вероятностью превалирования этого эффекта у мальчиков во II СПР.

Тиреоидные гормоны. Исследование уровней ТЗ и Т4 в крови детей 1 группы не выявило достоверных различий с ГК. В I СПР уровень ТЗ был ниже контрольных значений (1,77±0,09 и 2,10±0,07 нмоль/л соответственно, р<0,01). Тендерных различий установлено не было. У детей 2 группы выявлена тенденция к нарастанию уровня ТЗ у девочек преимущественно во II СПР (1,75±0,05 и 2,08±0,05 нмоль/л соответственно I и II СПР, р<0,05), что не исключало его участия в обеспечении защитного потенциала СО ВОПТ в этот период онтогенеза.

У детей 1 группы на основании проведенного дисперсионного анализа установлена зависимость изменений уровня Т4 от СПР с наименьшим значением в III СПР, преимущественно у мальчиков (120,82±3,64; 115,25±12,37; 87,25±4,48 нмоль/л соответственно I, II, III СПР) (Р=1,854; р<0,05). У девочек не выявлено достоверных различий показателя при переходе от I к III СПР

(118,81±4,48; 112,33±5,86; 112,67±7,0б нмоль/л соответственно I, II, III СПР, р>0,05). Максимальные значения Т4 у больных 2 группы в сравнении с ГК обнаружены во II СПР (116,75±2,76 и 103,13±6,26 нмоль/л соответственно, р<0,05) преимущественно у девочек (124,20±6,0 и 92,67±10,04 нмоль/л соответственно, р<0,05).

Половые гормоны (тестостерон, прогестерон, эстрадиол).

Тестостерон. У больных 1 группы уровень тестостерона не превышал контрольные значения как у мальчиков (3,84±1,04; 2,32±0,85 нг/мл соответственно, р>0,05), так и у девочек (0,19±0,04; 0,28±0,12 нг/мл соответственно, р>0,05). Уровень гормона у мальчиков в III СПР был закономерно выше (10,03±1,32 нг/мл) в сравнении с I СПР (0,64±0,52 нг/мл) (р<0,05) и II СПР (6,45±1,45 нг/мл, р<0,05). При этом значения тестостерона в каждую СПР не превышали показатели ГК (р>0,05). У девочек 1 группы выявлены максимальные значения гормона во II СПР с последующим снижением - в III СПР (1,13±0,04; 0,53±0,13 нг/мл соответственно, р<0,01), при этом достоверно не превышающие данные ГК (р>0,05). Сравнение мальчиков и девочек 1 группы с учетом СПР выявило более высокие показатели тестостерона у мальчиков во II СПР (6,45±1,45 и 1,13±0,04 нг/мл соответственно, р<0,05) и III СПР (10,03±1,32 и 0,53±0,13 нг/мл соответственно, р<0,05). В I СПР уровни гормона у мальчиков достоверно не отличались от показателей девочек (0,64±0,52; 0,14±0,03 нг/мл соответственно, р>0,05). У мальчиков 2 группы уровень тестостерона достоверно превышал контрольные значения (3,18±0,83 и 2,32±0,85 нг/мл соответственно, р<0,05) и имел закономерный рост при переходе от I СПР к III СПР (0,01±0,01; 2,60±0,92; 8,52±0,99 нг/мл соответственно I, II, III СПР) (Р=10,765; р<0,05). У девочек же значения тестостерона не имели достоверных различий с ГК (0,09±0,03 и 0,28±0,12 нг/мл соответственно, р>0,05), а также при переходе от I к III СПР (0,08±0,07; 0,05±0,038; 0,13±0,04 соответственно I, II, III СПР, р>0,05). Следовательно, во 2 группе агрессивный эффект тестостерона максимально реализуется у мальчиков преимущественно во II и III СПР.

Прогестерон. Характер изменений прогестерона у детей 1 группы от I СПР к III СПР был аналогичен динамике тестостерона. Так, не выявлено статистически значимых изменений во II СПР при сравнении с I СПР (1,89±0,37 и 2,68±0,54 нмоль/л соответственно, р>0,05). Существенное увеличение прогестерона выявлено в III СПР (5,89±0,87 нмоль/л) в сравнении с I СПР (2,68±0,54 нмоль/л, р<0,05) и II СПР (1,89±0,37нмоль/л, р<0,05). Наиболее выраженные изменения гормона установлены у больных также в III СПР в сравнении с ГК в виде его повышенных значений (5,89±0,87; 2,55±1,16 нмоль/л соответственно, р<0,01). Показатели прогестерона у мальчиков нарастали при переходе от I СПР к III СПР (1,99±0,43 и 5,55±1,31 нмоль/л соответственно, р<0,05). Причем, уровень прогестерона у больных во II СПР превышал значения ГК (3,88±1,10 и 2,76±1,78 нмоль/л, соответственно, р<0,05) и III СПР (5,55±1,31 и 2,65±0,82 нмоль/л, соответственно, р<0,05). У девочек 1 группы динамика прогестерона была такой же, как у мальчиков: гормон достигал максимальных значений в III СПР, достоверно превышая его уровень в I СПР

(6,58±0,38 и 2,16±0,57 нмоль/л соответственно, р<0,05). У детей 2 группы при проведении дисперсионного анализа не выявлено зависимости изменений показателя от тендерного фактора и СПР при сравнении с ГК (Р=1,374; р>0,05). Достоверный рост уровня гормона отмечался у мальчиков 2 группы преимущественно в III СПР в сравнении с I СПР (3,68±0,79; 1,20±0,19 нмоль/л соответственно р<0,05). Однако эти показатели не превышали контрольные значения (3,68±0,79; 2,65±0,82 нмоль/л соответственно, р>0,05).

Эстрадиол. У детей 1 группы в I СПР при сравнении с ГК имело место повышение уровня гормона (22,59±3,93; 8,90±2,32 пг/мл соответственно, р<0,01), причем как у мальчиков, так и у девочек. Более высокие значения эстрадиола были выявлены у мальчиков в III СПР в сравнении с ГК (28,48±13,9; 8,40±2,99 пг/мл соответственно, р<0,05). Во 2 группе у девочек уровень эстрадиола превышал контрольные значения (40,92± 10,29; 2б,45±7,24 пг/мл соответственно, р<0,05), что можно рассматривать как компенсаторную реакцию возрастающих эстрогенов, способствующих усилению протективной функции СО ВОПТ при КЗЗ. У мальчиков показатели эстрадиола не имели достоверных отличий от ГК (19,9б±2,79; 12,92±2,44 пг/мл соответственно, р>0,05). Изменения уровня эстрадиола у детей 2 группы зависели от СПР: если в I и II СПР значимых различий выявлено не было, то в III СПР они достоверно отличались от ГК (40,67±7,76; 21,66±8,03 пг/мл соответственно, р<0,05).

Гастроинтестиналъные гормоны.

Гастрин. В отличие от больных 1 группы, где изучаемый показатель не отличался от ГК, уровень гастрина у детей 2 группы был выше в I СПР в сравнении с контролем (4,61±1,50; 2,79±0,95 пмоль/л соответственно, р<0,05). У мальчиков 2 группы значения гормона в I СПР (5,99±1,92 пмоль/л) и II СПР (1,45±0,44 пмоль/л) также несколько превышали данные ГК (2,83±1,07; 0,21±0,09 пмоль/л соответственно) (0,10>р>0,05). В III СПР у мальчиков уровень гастрина был ниже, чем в ГК (0,9б±0,39 и 4,10±3,64 пмоль/л, соответственно, р<0,05). У девочек максимальный уровень гастрина определялся во II СПР (6,16±4,81 пмоль/л) в сравнении с I СПР (1,87±0,01 пмоль/л, р<0,05) и III СПР (2,36±0,72 пмоль/л, р<0,05), не превышая при этом контрольные значения.

Таким образом, наиболее выраженные изменения гастрина в виде повышения его уровня определены в I и II СПР у мальчиков 2 группы в сравнении с ГК, что не исключало реализации эффектов повышенных значений гастрина, усиливающего гиперацидность, именно в этот период полового созревания.

Холег^истокинин. В III СПР уровень ХЦК у больных 1 группы достоверно превышал контрольные значения (31,57±1,83; 23,31±0,44 мкг/мл соответственно, р<0,05). С учетом результатов дисперсионного анализа установлено, что у больных 2 группы максимальный уровень ХЦК регистрировался в I СПР в сравнении со II и III СПР (48,87±11,86; 31,82±2,47 и 22,53±2,99 мкг/мл соответственно, Р=2,545, р<0,05). Полученные данные могут объяснить большую частоту функциональной патологии ЖКТ (дисфункция БТ и ДГР) у девочек в I СПР.

Таким образом, проведенное исследование выявило различия эндокринного статуса у больных в зависимости от СПР. Так, отсутствие изменений уровня эстрадиола у детей 2 группы в I СПР относительно контрольных значений (9,50±3,57; 8,90±2,32 пг/мл соответственно, р>0,05) сочеталось с пониженными концентрациями СТГв сравнении с ГК (0,52±0,15; 2,47±0,79 нг/мл соответственно, р<0,05) и повышенными значениями гастрина (4,61±1,50; 2,79±0,95 пмоль/л соответственно, р<0,05). Не исключена вероятность, что изменения со стороны данных гормонов могли инициировать не только развитие эрозивного компонента заболевания, но и формирование дисфункции НПС, что в конечном итоге приводило к развитию ГЭРБ, которая выявлялась у всех наблюдаемых больных.

Высокое содержание кортизола и ТТГ у больных 2 группы во II СПР доказывало факт участия этих гормонов в развитии эрозивного поражения СО ВОПТ. Причем эти изменения касались преимущественно мальчиков 2 группы. Увеличение значений тестостерона во II СПР у мальчиков 1 и 2 групп (6,45±1,45 нг/мл и 4,60±0,92 нг/мл соответственно) в сравнении с ГК (2,47±1,91 нг/мл, р<0,05; р<0,05 соответственно) доказывало определённую роль последнего в патогенезе заболевания. Синергизм агрессивных эффектов изучаемых гормонов на СО ВОПТ подтверждался прямыми корреляциями между кортизолом и тестостероном (г=0,513; р<0,05), ТТГ и тестостероном (г=0,472; р<0,05).

У Нр+ серопозитивных девочек 2 группы на основании данных дисперсионного анализа обнаружены пониженные уровни эстрадиола в сравнении с Нр+ серонегативными больными и ГК (15,25±3,59; 42,50±14,27; 26,45±7,24 пг/мл соответственно, Р=2,23; р<0,05) с максимальной степенью выраженности во II СПР. Также выявлена прямая корреляционная связь между ТЗ и эстрадиолом (г=0,45; р<0,05) и обратная корреляция между ТТГ и эстрадиолом (г=-0,54; р<0,05), что указывало на взаимосвязь тиреоидной и гонадотропной систем. Полученные результаты исследования подтверждают данные литературы о взаимосвязи гипофункции щитовидной железы и нарушений репродуктивной сферы (Варламова Т.М., Соколова М.Ю., 2004).

Существует вероятность определенного влияния Нр-ассоциированных заболеваний ВОПТ на темпы репродуктивного развития девочек. Установленные у данной категории больных обратные корреляции между кортизолом и эстрадиолом (г=-0,52; р<0,05) и прямые корреляции - между кортизолом и ТТГ (г=0,65; р<0,05) свидетельствуют также об определённой роли кортизола как катаболического гормона в развитии данной тенденции.

Для оценки диагностической значимости изучаемых гормонов (эстрадиол, ТТГ, ТЗ, кортизол) в процессах стагнации полового созревания у девочек 2 группы, сопряженных со II СПР были проанализированы их ГШС-кривые. Выявлено, что диагностические модели эстрадиола, ТТГ, ТЗ, кортизола имели хорошее качество с чувствительностью 80% - 85,7% и специфичностью от 63,6% до 81,8%. Следовательно, критериями стагнации полового созревания у девочек являются показатели для ТТГ >1,8 мкМЕ/мл;

для ТЗ < 1,8 нмоль/л; для эстрадиола < 12,8 пг/мл; для кортизола > 533нмоль/л (рис. 5).

эстрадиол

100 80

9 so

1 40 20 О

100 во

-JT 60

ей

Л 40 20

Sensitivity: 80,0 Specificity: an,а Criterion: <=12.8

20 40 60 80 ЮО-Specificity ТЗ

20 40 во во 1 OO-Specificity

кортиaon

100 во 60 40 20

Sensitivity: 80,0 Specificity: 72,7 Criterion: >533

20 40 60 во 1OO-Specificrty

20 40 60 во 100 10O-Specificity

Рис. 5. ROC-кривые для прогнозирования изменения темпов репродуктивного развития при эрозивном гастродуодените в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, ассоциированных с Helicobacter pylori-инфекцией, у девочек по уровню эстрадиола, ТТГ, ТЗ, кортизола

Кроме того, у больных 2 группы во II СПР определялись изменения эндотелиальных факторов в виде снижения уровня N0X в сравнении с ГК независимо от пола ребенка (I2,26±l,3l; 2l,57±7,76 мкмоль/л соответственно, р<0,05). Можно предположить, что развитие эрозивных форм заболеваний было связано с депрессией гастропротективного эффекта N0, называемого «анаболической молекулой» (Criswell D.S., 2003; Sakurai Т., 2003) (рис. 6).

30 У / г.............. 21,53-

20 Д1.39 _ 1Q,93 10,49^12,51 ■ 1 группа

10 СГИ - С-1 й- ш ш - ■ 2 группа группа контроля

I СПР II СПР III СПР

Рис. 6. Уровни метаболитов N0 в крови у детей I и 2 групп в зависимости от стадии полового созревания.

Примечание: * - достоверные различия с группой контроля, р<0, 05

Полученные результаты свидетельствуют об участии N0 в патогенезе КЗЗ у детей преимущественно во II СПР и подтверждены расчетом его ЯОС-

кривой. Выявлено, что диагностическая модель ЫОх имеет удовлетворительное качество с чувствительностью 82,9% и специфичностью 61,0% (рис. 7).

1X10

1 OO-Specificity

Рис. 7. ROC-кривая для прогнозирования эрозивного гастродуоденита в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью у детей по уровню метаболитов оксида азота в сыворотке крови

Следовательно, уровень NOxb сыворотке крови < 10,65 мкмоль/л может быть использован как критерий формирования эрозий при воспалительных заболеваниях ВОПТ у детей, находящихся во II СПР, при отрицательном результате исследования на Hp. Вместе с тем, было доказано, что наиболее выраженное снижение уровня NOx определялось у больных с Нр-ассоциированными эрозивными заболеваниями ВОПТ, что свидетельствовало об усугублении проявления ЭД при наличии инфекционного фактора.

У детей 1 группы во II СПР изменения эндотелиальных факторов характеризовались повышением значений Et-1 преимущественно у девочек в сравнении с мальчиками (1,03±0,55 и 0,36±0,04 фмоль/мл соответственно, р<0,05). Можно предположить, что более высокий уровень показателя во II СПР, с одной стороны, мог усугублять гиперацидность у детей с КЗЗ, влияя на рилизинг гастрина через мембранные рецепторы G-клеток (Журбенко А.Н., 2002). Но, с другой стороны, известно, что Et-1 повышает секрецию гидрокарбонатов, включенных в состав мукозального барьера и участвующих в реализации его защитной роли (Козлова И.В. с соавт., 2008; Козлова И.В., Сущенко М.А., 2010; Webster J.I. et al., 2002). Также не исключена вероятность ухудшения микроциркуляции СО ВОПТ, учитывая мощные вазоконстрикторные эффекты Et-1 (Козлова И.В. с соавт., 2006). Кроме того, повышение уровня Et-1 могло создавать предпосылки для возникновения моторных расстройств и рефлюксов, что, в свою очередь, вело к воспалительным и дистрофическим изменениям в пищеводе, которые определялись у всех детей основной группы. Обнаруженная в исследовании прямая корреляция между ХЦК и Et-1 (г=0,41; р<0,05) указывает на однонаправленность эффектов данных факторов как на рилизинг гастрина, так и на тонус сфинктеров ВОПТ, способствующих формированию дисфункции НПС и как следствие - ГЭРБ. Также установлено, что в группе больных, как и в ГК, более высокие значения Et-1 определялись при симпатикотонии в сравнении с эйтонией (1,08±0,46 и 0,34±0,04 фмоль/мл, соответственно, р<0,05) и ваготонией (1,08±0,46 и 0,54±0,08 фмоль/мл, соответственно, р<0,05) независимо от тендерного фактора, что, по-видимому, свидетельствовало о

вероятности сопряженной активации вазоконстрикторных эффектов симпатического отдела ВНС и продукции эндотелина-1.

Кроме того, исследованием выявлено снижение уровня метаболитов N0 у Нр+ больных в сравнении с ГК при парасимпатикотонии (8,42±0,87; 12,78±1,83 мкмоль/л соответственно, р<0,05), что также способствовало усилению факторов агрессии и формированию ГЭРБ. Так, холинэргическая стимуляция париетальных клеток через гастриновые рецепторы приводит к активации продукции хлористоводородной кислоты, усиливая гиперацидный фактор агрессии желудочного сока. Высокая кислотность, в свою очередь, благоприятствует проявлению патогенных эффектов Нр, снижающих защитные свойства пласта слизи (Коротько Г.Ф., 2007), с одной стороны. С другой - Нр оказывает влияние на чувствительность гастриновых рецепторов, что в свою очередь, приводит к нарушению контроля над выработкой соляной кислоты и к нарушению функции НПС в виде ослабления его тонуса, что инициирует развитие ГЭРБ (\Уи ХС. & а1., 2001; СгетопЫ Р. й а1., 2003; Вис^пэк! .1. ег а1„ 2004).

Результаты дисперсионного анализа позволили выявить зависимость изменений гормонального статуса от Нр-инфицированности и типа вегетативной регуляции в виде максимальных значений при ваготонии в сравнении с эйтонией и симпатикотонией таких гормонов, как тестостерон (б,50±2,23; 1,61±1,00; 3,51±2,50 нг/мл, соответственно, Р=2,305, р<0,05) и кортизол (655,25±128.39; 584,00±57,90; 4бб,00±45,00 нмоль/л соответственно, Р=2,015, р<0,05). Необходимо отметить, что повышение уровня кортизола, также, как и снижение уровня инсулина, приводит к релаксации НПС и способствовует формировании ГЭРБ.

Таким образом, II СПР у детей с КЗЗ характеризовалась высокой агрессивной активностью тестостерона в отношении СО ВОПТ, как у девочек, так и у мальчиков, на фоне повышенных концентраций ТТГ и кортизола у детей 2 группы, поддерживаемых активацией холинергических влияний, с сохранением прямых корреляционных связей между данными гормонами, а также формированием ЭД в виде снижения уровня метаболитов N0, усугубляемого патогенными эффектами Нр, что обеспечивало, вероятно, максимальную степень снижения протективного потенциала СО желудка и способствовало формированию преимущественно эрозивных форм ХГД+ГЭРБ.

В III СПР уровень кортизола у детей 2 группы был ниже, чем у больных 1 группы (464,6±13,43; 625,86±92,94 нмоль/л соответственно, р<0,05). Причем, повышенные значения кортизола определялись преимущественно у девочек 1 группы. Негативные эффекты кортизола на СО желудка, вероятно, нивелировались повышенным уровнем таких гормонов, как эстрадиол, прогестерон, СТГ, ХЦК, обладающих протективным действием на СО ВОПТ, что предупреждало развитие эрозивных поражений СО у данной когорты больных. В III СПР у детей 1 группы в сравнении со 2 группой был достоверно выше уровень таких гормонов, как СТГ (7,18±2,51; 2,23±1,77 нг/мл соответственно, р<0,05), прогестерон (5,89±0,87; 2,79±0,50 нмоль/л соответственно, р<0,05), холегцютокинин (31,57±1,83; 22,53±2,99 мкг/м

соответственно, р<0,01). Тогда как уровень эстрадиола у детей 1 группы (преимущественно у девочек) был ниже в сравнении со 2 группой (18,03±4,56; 48,40±12,29 пг/мл соответственно, р<0,05). У мальчиков 2 группы значения эстрадиола превышали показатели ГК (31,00±7,34; 8,40±2,99 пг/мл соответственно, р<0,05), что сочеталось с более высоким при сравнении с ГК уровнем тестостерона (8,52±0,99; 6,11±1,75 нг/мл соответственно, р<0,05) и свидетельствовало об активации протективных эффектов эстрогенов на ЖКТ в ответ на повышенные показатели тестостерона, снижающего защитную функцию слизистого барьера ВОПТ. У детей 2 группы в III СПР обнаружены изменения уровня эндотелиальных факторов в виде пониженных значений Et-1 при сравнении с ГК преимущественно у девочек (0,27±0,06; 1,42±0,63 фмоль/мл соответственно, р<0,05), что, как известно, приводит к угнетению продукции гидрокарбонатов желудочного секрета, нарушению тонуса НПС и может рассматриваться как негативный фактор в развитии заболевания. С другой стороны, снижение уровня Et-1 сопровождается смягчением

вазоконстрикторного действия данного фактора на сосуды СО ВОПТ. Анализ ROC кривой Et-1 показал, что модель имела удовлетворительное качество с чувствительностью 91,4% и специфичностью 36,6%. А уровень Et-1 в сыворотке крови < 0,25 фмоль/мл может быть использован как критерий формирования эрозивного компонента заболевания у детей (преимущественно у девочек, находящихся в III СПР).

Следовательно, эндокринный статус детей в III СПР сопровождался нестабильным соотношением гормонов, оказывающих разнонаправленное действие на СО ВОПТ и на моторику ЖКТ. Формирование эрозивных заболеваний у мальчиков в III СПР было связано, прежде всего, с активацией агрессивной функции андрогенов на фоне сниженных значений СТГ и ХЦК и недостаточной репаративной функции эстрогенов. Не исключена вероятность, что у девочек формирование эрозивного процесса было связано с присоединением биохимических маркёров ЭД (снижение уровня Et-1).

Также установлено, что формированию эрозивного поражения СО ВОПТ способствует активация симпатического отдела ВНС. Так, при преобладании симпатикотонической направленности ИВТ повышен уровень ТТГ в сравнении с ГК (2,25±0,26; 1,68±0,27 мкМЕ/мл соответственно, р<0,05), установлена обратная корреляция между ТТГ и инсулином (г=-0,80; р<0,05), инсулином и СТГ (г=-0,662; р<0,05), что могло свидетельствовать о диссинергизме репаративных эффектов на СО желудка анаболических гормонов, приводящих, вероятно, к нарушению трофической функции СО ВОПТ на фоне катаболических эффектов ТТГ, способствующих развитию эрозивных форм заболевания. Реализации агрессивных эффектов повышенных значений тестостерона в сравнении с ГК (3,72±1,29; 2,15±0,98 нг/мл соответственно, р<0,05) на СО ВОПТ с развитием эрозивного процесса у мальчиков также способствовала активация холинергических влияний. При парасимпатикотонии уровень эстрадиола превышал контрольные значения как у мальчиков (22,17±3,6б; 7,58±2,41 пг/мл соответственно, р<0,05), так и у девочек (20,50±1,71; 7,58±2,41 пг/мл соответственно, р<0,05). Проведенный дисперсионный анализ выявил

зависимость изменений гормонов от тендерного фактора и типа вегетативной регуляции (F=l,95; р<0,05), а именно: при ваготонии в сравнении с эйтонией выявлена разнонаправленность динамики эстрадиола у мальчиков и девочек в виде сниженных значений показателя у девочек (20,50±1,71 и 52,75±12,75 пг/мл соответственно, р<0,05), и повышенных уровней гормона - у мальчиков (22,17±3,66 и 13,30±3,29 пг/мл соответственно, р<0,05), что вероятно, являлось компенсаторной реакцией протективных систем (эстрогенов) в ответ на активацию агрессивных эффектов тестостерона на СО ЖКТ. Повышенные значения гастрина при ваготонии, определяющиеся преимущественно у мальчиков, в сравнении с ГК (3,44±0,84; 2,18±1,21 пмоль/л соответственно, р<0,05), свидетельствовали о стимулирующем действии гастрина на париетальные клетки. Одновременно с усилением продукции гастрина на фоне парасимпатикотонии отмечалась некоторая тенденция к росту уровня ХЦК (34,57±5,50; 24,92±1,47 мкг/мл соответственно, 0,05<р<0,1), что, с одной стороны, приводило к супрессии синтеза хлористоводородной кислоты, но с другой - могло усугублять дисфункцию НПС и способствовать формированию ГЭРБ, а также функциональных нарушений БТ. Данное обстоятельство позволило ещё раз подтвердить особую значимость повышенного тонуса парасимпатикотонии в возникновении гормональной дисрегуляции и формировании как функциональных нарушений ЖКТ, так и эрозивного процесса в СО ВОПТ. Следует также отметить, что при нормотоническом варианте ИВТ степень активации гормональных факторов агрессии и защиты в отношении ЖКТ происходило равнозначно.

Выявленные закономерности были подтверждены факторным анализом (табл. 2).

Таблица 2.

Уровень патогенетической значимости гормональных и эндотелиальных факторов, Helicobacter pylori, стадий полового созревания и типа вегетативной регуляции в развитии эрозивного поражения слизистой оболочки верхних

Признаки Factor 1 Factor 2 Factor 3 R2

NOx -0,87 0,87 0,29 0,88

Helicobacter pylori 0,91 0,34 0,35 0,97

Эрозии 0,94 0,77 0,33 0,89

II СПР 0,72 0,31 0,15 0,56

Ваготония 0,77 0,32 0,19 0,42

Кортизол 0,64 0,75 0,08 0,44

Тестостерон 0,61 0,80 0,28 0,38

Симпатикотония 0,36 0,47 0,04 0,12

ТЗ -0,11 -0,21 -0,23 0,09

Примечание: R2 — коэффициент детерминации; Factor — совокупность факторов с их факторной нагрузкой; ТЗ-трийодтиронин; NOx- метаболиты оксида азота;

СПР - стадия полового развития

Первая совокупность факторов (Factor 1) обеспечивает 54,9% общей дисперсии и является ведущей в данном континууме (первый патогенетический континуум). Из этой совокупности значительную факторную нагрузку (>0,70) и соответственно наибольшее патогенетическое значение для формирования эрозий СО ВОПТ имеют Hp, NOx, II СПР, ваготония. Причем, Hp и NOx являются ассоциированными патогенетическими факторами, имеющими высокие коэффициенты детерминации (0,97 и 0,88 соответственно).

Во втором патогенетическом континууме прослеживается по-новому роль тиреоидного статуса, гонадотропных гормонов и пола ребенка в развитии эрозивных поражений СО ВОПТ. Так, при формировании эрозивного процесса у девочек (факторная нагрузка - 0,77), наряду с инфекционным фактором Hp (факторная нагрузка — 0,86), патогенетическую роль играют изменения тиреоидного статуса в виде повышения уровня ТТГ (факторная нагрузка — 0,74), снижения ТЗ (факторная нагрузка - 0,79), а также эстрадиола в сыворотке крови (факторная нагрузка - 0,73), особенно во II СПР (факторная нагрузка -0,70) (табл.3).

Таблица 3.

Уровень патогенетической значимости тиреотропного гормона, тиреоидных и половых гормонов, Helicobacter pylori и стадий полового созревания в развитии эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта у девочек

Факторы Factor 1 Factor 2 Factor 3 R2

Helicobacter pylori 0,86 0,81 0,25 0,84

Эрозии 0,93 0,75 0,71 0,78

Пол (девочки) 0,77 0,72 0,29 0,67

ТЗ -0,79 -0,82 -0,18 0,56

ТТГ 0,74 0,45 0,23 0,72

II СПР 0,37 0,70 0,16 0,49

Эстрадиол 0,28 -0,73 -0,45 0,39

Кортизол 0,67 0,51 0,52 0,25

NOx 0,11 0,05 0,72 0,17

Примечание: R2 - коэффициент детерминации; Factor — совокупность факторов с их факторной нагрузкой; ТЗ-трийодтиронин; ТТГ - тиреотропный гормон; NOx - метаболиты оксида азота; СПР - стадия полового развития

В третьем патогенетическом континууме существенную факторную нагрузку (>0,70) имеют Hp, NOx, Et-1, СТГ, инсулин и длина тела, входящие в первую совокупность факторов (Factor 1) и обеспечивающие 60,9% общей дисперсии (табл. 4).

Таблица 4.

Уровень патогенетической значимости гормональных, эндотелиальных факторов и Helicobacter pylori в развитии эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов пищеварительного тракта и формировании

Факторы Factor 1 Factor 2 Factor 3 R2

NOx -0,88 -0,81 0,23 0,85

Эрозии 0,93 0,85 0,31 0,91

Helicobacter pylori 0,9 0,72 0,36 0,88

СТГ -0,75 0,36 0,21 0,35

Инсулин -0,7 0,31 0,22 0,43

Кортизол 0,65 0,75 0,04 0,38

Тестостерон 0,66 0,84 0,13 0,32

Et-1 -0,79 -0,44 0,15 0,28

Эстрадиол 0,61 0,37 -0,04 0,11

Длина тела -0,71 -0,7 -0,27 0,24

Примечание: R2 - коэффициент детерминации; Factor - совокупность факторов с их факторной нагрузкой; Et-1 - эндотелин-1; NOx- метаболиты оксида азота

Во второй совокупности факторов (Factor 2) данного континуума, обеспечивающей 33,7% дисперсии, значимую факторную нагрузку имеют уровни корптзола (факторная нагрузка — 0,75) и тестостерона (факторная нагрузка — 0,84), что ещё раз подтверждает патогенетическое значение повышенных уровней этих гормонов в формировании эрозивного компонента заболевания.

Итак, в соответствии с данными третьей модели наибольшее патогенетическое значение для формирования эрозий СО ВОПТ имеют Hp, NOx, Et-1, СТГ, инсулин, кортизол, тестостерон. Соотношения анаболических и катаболических факторов в данном континууме в виде депрессии СТГ, инсулина, N0 и активации кортизола доказывают патогенетическую связь Нр-ассоциированного ЭГД с элементами ретардации, формирующимися у детей с КЗЗ в начале пубертата.

Полученные результаты позволили рассмотреть патогенез ХГД в сочетании с ГЭРБ у детей, находящихся в I-III СПР, с позиций комплексной оценки изменений нейро-гормонального статуса и формирования ЭД с учетом участия Hp-инфекции. Патогенетические механизмы формирования эрозивных процессов при заболеваниях ВОПТ у детей представлены на рис. 8.

Рис. 8. Механизмы формирования эрозивного поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта и коморбидных состояний

Полученные в результате исследования диагностические критерии развития эрозивных форм ХГД+ГЭРБ и коморбидных состояний позволят оптимизировать диагностику и диспансерное наблюдение за детьми, страдающими хроническими воспалительными заболеваниями ВОПТ, и могут быть представлены в виде алгоритма (рис. 9).

Оценка СПР, ИВТ, H.pylori

Helicobacter pylori-негативные

Helicobacter pylori-прзитивные

1)Группы риска по формированию эрозивного процесса

II СПР (мальчики, девочки)

III СПР (девочки)

1-Ш СПР (мальчики, девочки)

N0x<10,65 мкмоль/л

Et-1 <0,25 ф моль/мл

NOx <9,22 мкмоль/л

ЭРОЗИИ

ЭРОЗИИ

Et-1 <0,25 фмоль/мл

II СПР+ваготония+ЫОх <9,22 мкмоль/л - группа повышенного риска по ЭГД+ГЭРБ_

2)Группа риска по развитию транзиторного гипотиреоза

Девочки + Н. pylori-ассоциированный ЭГД+ГЭРБ

Т3<1,8 нмоль/л

ТТГ> 1,8 мкМЕ/мл'

КОРТИЗОЛ >51 нмоль/л

Транзиторнцй гипотиреоз

Эндокринолог

3) Группа риска по нарушению репродуктивного развития

Девочки+ H.pylori -ассоциированный ЭГД+ГЭРБ+ II СПР

ТЗ <1,8 нмоль/л

ТТГ >1,8 мкМЕ/мл

КОРТИЗОЛ >533 нмоль/л

ЭСТРАДИОЛ < 12,8 пг/мл

Замедление темпощполового созревания

Эндокринолог+ гинеколог+гастроэнтеролог

4) Группа риска по стагнации физического развития (замедления темпов 1юста]__

Мальчики (11 СПР) девочки (III СПР)+ H.pylori-ассоциированный ЭГД+ГЭРБ

СТГ<1,0 нг/мл

ИНСУЛИН <7,0 мкмЕд/мл

NOx <10,0 мкмоль/л

КОРТИЗОЛ >558 нмоль/л

Замедление темпов роста

Эндокринолог+гастроэнтеролог

Рис. 9. Алгоритм дополнительных мероприятий по диспансеризации детей с хроническим гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью

выводы

1. Клиническая картина и тяжесть заболевания ассоциированы со стадиями полового созревания и типом вегетативной регуляции: катаральный воспалительный процесс в СО ВОПТ преимущественно сопряжен с I СПР и эйтонией, а эрозивный — со II СПР и ваготонией, причем ЭГД+ГЭРБ у большинства больных ассоциирован с Нр-инфекцией.

2. Хронический ЭГД+ГЭРБ ассоциирован с замедлением темпов роста у девочек преимущественно в III СПР, а у мальчиков - во II СПР.

3. Гормональный статус детей с ХГД+ГЭРБ находится в прямой корреляционной зависимости от тяжести течения заболевания и характеризуется повышенными значениями ТТГ, кортизола, тестостерона и пониженными уровнями инсулина, СТГ у детей с ЭГД+ГЭРБ и зависит от:

• стадии полового развития: I СПР при эрозивном процессе сопровождается достоверным снижением значений СТГ и повышением уровня гастрина; II СПР при эрозивном процессе - достоверным повышением уровня ТТГ, кортизола, тестостерона; III СПР при эрозивном процессе - достоверным снижением уровней СТГ, прогестерона и ХЦК на фоне возрастания значений тестостерона;

• типа вегетативной регуляции: эрозивный процесс при эйтонии сопряжен с достоверно повышенным уровнем кортизола, гастрина на фоне снижения протективной активности эстрадиола (преимущественно у мальчиков); эрозивный процесс при симпатикотонии ассоциирован с повышенным уровнем ТТГ преимущественно у мальчиков и повышенным уровнем гастрина -преимущественно у девочек; эрозивные заболевания ВОПТ при ваготонии сопряжены с повышенными значениями гастрина и тестостерона у мальчиков и сниженными уровнями эстрадиола у девочек.

4. При ЭГД+ГЭРБ формируется ЭД, связанная с СПР и типом МВТ, в виде достоверно сниженных в сыворотке крови уровней N0, во II СПР, как у мальчиков, так и у девочек, сниженных значений ЕЫ в III СПР преимущественно у девочек и более высоких уровней ЕЫ при доминировании симпатикотонии.

5. Реализация патогенных эффектов Нр зависит от особенностей гормонального статуса, ассоциированного с тяжестью заболевания и формированием ЭД:

• у детей с ЭГД+ГЭРБ, ассоциированных с Нр, достоверно снижаются уровни СТГ, инсулина, улучшающих протективный потенциал СО ВОПТ, и повышаются значения кортизола и тестостерона, негативно влияющие на состояние мукозального барьера желудка с максимальной реализацией этого эффекта при ваготонии;

• достоверно повышенные значения ТТГ, сниженные уровни ТЗ, эстрадиола (преимущественно во II СПР) и повышенные значения кортизола у Нр+ серопозитивных девочек с ЭГД+ГЭРБ являются маркерами формирующегося транзиторного гипотиреоза и замедления темпов полового созревания;

• достоверное снижение уровня ЫОх в сыворотке крови (с минимальными его значениями во II СПР), сопряженное с преобладанием парасимпатикотонии, а также снижение уровня ЕМ, являются маркерами ЭД у больных с Нр-ассоциированным ЭГД+ГЭРБ.

6. Критериями формирования эрозивного поражения СО желудка и ДПК являются показатели в сыворотке крови >ГОХ < 10,65 мкмоль/л и ЕМ < 0,25 фмоль/мл (во II и III СПР соответственно). При Нр-ассоциированном ХГД+ГЭРБ - 1ч!Ох < 9,22 мкмоль/л и ЕМ < 0,25 фмоль/мл (1-Ш СПР). Критериями формирования транзиторного гипотиреоза при Нр-ассоциированном ЭГД+ГЭРБ у девочек являются показатели ТТГ >1,8 мкМЕ/мл; ТЗ < 1,8 нмоль/л; кортизола >511 нмоль/л; при Нр-ассоциированном ЭГД+ГЭРБ у девочек во II СПР критериями замедления темпов репродуктивного развития являются показатели ТТГ >1,8 мкМЕ/мл; ТЗ < 1,8 нмоль/л; эстрадиола < 12,8 пг/мл; кортизола > 533 нмоль/л; при Нр-ассоциированном ЭГД+ГЭРБ критериями стагнации физического развития являются показатели СТГ < 1,0 нг/мл; инсулина < 7,0 мкмЕд/мл; кортизола > 558 нмоль/л; ЫОх< 9,0 мкмоль/л.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплекс обследования детей пубертатного возраста (1-Ш СПР), страдающих ХГД+ГЭРБ, необходимо вводить оценку СПР, ИВТ, гормональных и эндотелиальных факторов.

2. Для выявления группы риска по формированию ЭГД+ГЭРБ, не ассоциированных с Нр, целесообразно использовать количественные показатели сыворотки крови: МОх< 10,65 мкмоль/л для мальчиков и девочек во II СПР и ЕМ < 0,25 фмоль/мл для девочек в III СПР. При Нр-ассоциированном процессе - N0* < 9,22 мкмоль/л и ЕМ < 0,25 фмоль/мл независимо от пола (1-Ш СПР).

3. Девочек, страдающих Нр-ассоциированным ЭГД+ГЭРБ и имеющих показатели в сыворотке крови ТТГ > 1,8 мкМЕ/мл, ТЗ < 1,8 нмоль/л и кортизола >511 нмоль/л, следует отнести к группе риска по развитию транзиторного гипотиреоза.

4. Для выделения группы риска по замедлению темпов репродуктивного развития среди девочек, страдающих Нр-ассоциированным ЭГД+ГЭРБ, находящихся во II СПР, возможно использовать показатели в сыворотке крови эстрадиола < 12,8 пг/мл; ТТГ >1,8 мкМЕ/мл и ТЗ < 1,8 нмоль/л; кортизола > 533 нмоль/л.

5. Для выявления группы риска по признакам стагнации физического развития среди больных, страдающих Нр-ассоциированным ЭГД+ГЭРБ, следует считать показатели в сыворотке крови СТГ < 1,0 нг/мл; инсулина < 7,0 мкмЕд/мл; кортизола > 558 нмоль/л; Ж)х < 10,0 мкмоль/л.

6. Предложенный новый алгоритм диспансерного наблюдения за детьми с ХГД+ГЭРБ целесообразно использовать в практике врача-педиатра и гастроэнтеролога.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дудникова Э. В., Панова И. В., Педченко Е. Г., Домбаян С. X. Коррекция вегетативного статуса у детей с хронической гастродуоденальной патологией // Сборник материалов II Конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного федерального округа, 18 нояб. 2005 г. - Ростов н/Д, 2005. - С. 96.

2. Дудникова Э. В., Панова И. В., Домбаян С. X., Куцев С. И., Давыдова Н. А., Лемешко С. И., Агаркова Н. Н. Роль Helicobacter pylori в формировании гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей // Сборник статей III Конференции врачей общей практики (семейных врачей) ЮФО «Актуальные вопросы деятельности врача первичного звена здравоохранения». - Ростов н/Д, 2007. - С. 37-39.

3. Дудникова Э. В., Панова И. В., Домбаян С. X. Влияние стадий полового развития на активность кортизола у детей с хроническим гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью // Врач-аспирант. - 2011. -№5.3 (48). - С. 484-492.

4. Дудникова Э. В., Панова И. В., Домбаян С. X. Роль инсулина в патогенезе кислотозависимых заболеваний эзофагогастродуоденальной области у детей в начале пубертатного периода // Сборник материалов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 45-летию кафедры педиатрии и 20-летию кафедры педиатрии последипломного и дополнительного образования «Актуальные вопросы педиатрии». — Ставрополь, 2011.-С. 189-193.

5. Дудникова Э. В., Панова И. В. Роль оксида азота в формировании хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительной системы у детей в начале полового развития // Кубанский научный медицинский вестник.-2011.-№6 (129).-С. 40-44.

6. Панова И. В., Дудникова Э. В., Хорунжий Г. В., Домбаян С. X. Гормональный гомеостаз и некоторые эндотелиальные факторы у детей I-III группы здоровья в период становления пубертата // Врач-аспирант. - 2012. -№4.2 (53).-С. 312-317.

7. Панова И. В., Дудникова Э. В., Домбаян С. X. Гормональный статус, вегетативная нервная система и некоторые эндотелиальные факторы у детей I и II группы здоровья в период становления пубертата // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. — 2012. - № 5. -Режим доступа: http://www.science-education.ru/105-7087.

8. Панова И. В. Динамика кортизола и соматотропного гормона у детей с HELICOBACTER PYLORI-ассоциированной патологией верхних отделов пищеварительного тракта в начале полового созревания // Теория и практика современной науки: материалы VIII Междунар. науч .-практ. конф., г. Москва, 26-27 дек. 2012г. В 3 т.: т. II / Науч.-инф. издат. центр «Институт стратегических исследований». - М.: Изд-во «Спецкнига», 2012. - С. 381385.

9. Панова И. В. Динамика оксида азота и эндотелина-1 в зависимости от стадий полового развития и особенностей вегетативного статуса у детей с

32

хроническими воспалительными заболеваниями верхних отделов пищеварительного тракта // Врач-аспирант. - 2012. - № 6.1 (55). - С. 241248.

Ю.Панова И. В., Дудникова Э. В. Динамика половых гормонов в зависимости от тяжести воспалительного процесса в гастродуоденальной области у детей в начале пубертата // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2012. - №2-3. - С. 72.

П.Панова И. В., Дудникова Э. В. Динамика половых гормонов у девочек с хроническим гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в период становления пубертата // Врач-аспирант. -2012.-№ 1.5 (50).-С. 696 -701.

12.Панова И. В., Дудникова Э. В. Динамика половых гормонов у мальчиков с хроническим гастродуоденитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью в период становления пубертата // Практическая медицина. - 2012. -№ 3 (58). — С. 97-100.

13.Панова И. В., Дудникова Э. В., Титов А. П. Динамика соматотропного гормона у детей с хроническим гастродуоденитом в зависимости от стадии полового развития // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (Материалы IX Северо-Западной научной гастроэнтерологической сессии). - 2012. — № 4. — С. 26.

14.Панова И. В., Дудникова Э. В. Новые подходы к совершенствованию оценки статуса полового созревания у детей 1-11 группы здоровья в период становления пубертата // Российский вестник перинатологии и педиатрии. -2012. - Т. 57, №5 (2), Прил. - С. 231.

15.Панова И. В., Дудникова Э. В. Оксид азота и эндотелин-1 при патологии органов пищеварения у детей // Вопросы современной педиатрии. - 2012. -Т. 11,№5.-С. 56-64.

16.Панова И. В., Дудникова Э. В. Особенности эндокринного статуса детей I и II группы здоровья в начале полового созревания с учетом типологических особенностей вегетативной нервной системы // Кубанский научный медицинский вестник.-2012.-№3 (132).-С. 108-114.

17.Панова И. В. Роль оксида азота и эндотелина-1 в формировании хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей в начале полового созревания // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. -2012. - № 6. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/106-7515.

18. Шестопалов А. В., Трофименко О. В., Панова И. В., ШестопаловаМ. А., Бухтоярова М. В. Уровень лептина у детей с хроническими гастродуоденитами с разными типами пищевого поведения // Современные проблемы науки и образования (Электронный ресурс]. - 2012. — № 5. -Режим доступа: http://www.science-education.ru/105-7221.

19.Панова И. В., Дудникова Э. В., Домбаян С. X. Эндокринный статус у мальчиков и девочек с хронической воспалительной патологией верхних отделов пищеварительного тракта в период становления пубертата // Фундаментальные исследования. - 2012.-№ 12,4. 1.-С. 117-120.

20.Дудникова Э. В., Панова И. В. Влияние вегетативной нервной системы на формирование эндотелиальной дисфункции у HELICOBACTER PYLORI-инфицированных детей с хронической воспалительной патологией верхних отделов пищеварительного тракта в период становления пубертата // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. -2013. - № 1. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/107-8229.

21.Панова И. В., Дудникова Э. В., Титов А. П., Бухтоярова М. В. Динамика оксида азота (N0) и эндотелина-1 (Et-1) в зависимости от тяжести воспалительного процесса гастродуоденальной области у детей // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2013. - № 2 - С. 24-25.

22.Панова И. В. Динамика половых гормонов у детей в I-III стадии полового развития с хронической воспалительной патологией верхних отделов пищеварительного тракта в зависимости от фактора HELICOBACTER PYLORI-инфицированности // Современные проблемы науки и образования [Электронный ресурс]. - 2013. - № 1; URL: http://www.science-education.ru/107-8178.

23.Панова И. В., Дудникова Э. В. Изменения эндотелина-1 при хроническом гастродуодените у детей, находящихся в 1-Ш стадиях полового развития // Сборник материалов XVII съезда педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», Москва, 14-17 февр., 2013 г. - М., 2013. - С. 476.

24.Панова И. В., Дудникова Э. В. Роль эндотелиальных факторов (оксида азота и эндотелина-1) в развитии эрозивной патологии верхних отделов пищеварительного тракта у детей в начале полового созревания // Кубанский научный медицинский вестник. -2013. - № 1 (136) - С. 136140.

25.Панова И. В. Функциональное состояние щитовидной железы у детей с HELICOBACTER PYLORI-ассоциированной патологией верхних отделов пищеварительного тракта в период становления пубертата // Фундаментальные исследования.- 2013, — №2.-С. 136-139.

26.Панова И. В., Дудникова Э. В., Домбаян С. X. Helicobacter pylori и гормональный гомеостаз у детей с хронической воспалительной патологией верхних отделов пищеварительного тракта в начале полового созревания // Врач-аспирант.-2013. -№ 1.3 (56).-С. 397-403.

27.Panova I.V. The role of nitric oxide, endothelin-1 in the formation of HELICOBACTER PYLORI-associated chronic inflammatory diseases of upper parts of alimentary tract in children in the beginning of puberty // European Science and Technology : materials of the IV international research and practice conference, Vol. II, Munich, April 10th - 11th, 2013 / Munich: publishing office Vela Verlag Waldkraiburg Germany, 2013. -p. 510-515.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

+ положительный

Et-1 эндотелии-1

Hp Helicobacter pylori

NOx метаболиты оксида азота

БТ билиарный тракт

ВОПТ верхние отделы пищеварительного тракта

ГК группа контроля

ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДГР дуоденогастральный рефлюкс

ДПК двенадцатиперстная кишка

ЖКТ желудочно-кишечный тракт

ИВТ исходный вегетативный тонус

ИПП интегральный показатель патологии

K33 кислотозависимые заболевания

НПС нижний пищеводный сфинктер

ПГД поверхностный гастродуоденит

CO слизистая оболочка

СПР стадия полового развития

СТГ соматотропный гормон

T3 трийодтиронин

T4 тироксин

ТТГ тиреотропный гормон

ХГД хронический гастродуоденит

ХЦК холецистокинин

ЩЖ щитовидная железа

ЭГД эрозивный гастродуоденит

ЭД эндотелиальная дисфункция

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1.0 уч.-изд.-л. Заказ № 3185. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88