Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние процессов свободнорадикального окисления у больных гипертрофической кардиомиопатией

рг Б Ой 1 5 ДЕК 13м

На правах рукописи УДК 61б.127-031.1.92[007.61.06]-07

ГОМЗИКОВА Юлия Анатольевна

СОСТОЯНИЕ ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТРОФИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ

14.00.06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии №1 с курсом ультразвуковой диагностики лечебного факультета Российского государственного медицинского университета.

Научный руководитель:

Лауреат государственной премии Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Люсов В А

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Щербинина НЛ.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Барт Б Л., доктор медицинских наук, профессор Гуревич М А

Ведущая организация - Московская медицинская академия.

Задша диссертации состоится «й^.» гГ..1996 г.

в .г^л/Гчас. на заседании специализированного совета К 084.14.08 при Российском государственном медицинском университете (117437, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского государственного медицинского университета.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Алехина Р.М.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Исследования гипертрофической кар-диомиопатии (ГКМП) в последние годы существенно продвинулись вперед: подробно описана клиническая картина, изучены ЭКГ изменения, выяснены особенности диаетолической и систолической функции левого желудочка (ЛЖ), определены диагностические критерии заболевания (ВОЗ, 1990; Мухарлямов Н.М., 1990; Гуревич МЛ. и соавт., 1992; Моисеев B.C. и соавт., 1993; Barodi G. et al., 1990; Marón B.J. et al., 1995 и др.). Вместе с тем этиология и патогенез ГКМП, вопросы рациональной профилактики и эффективной терапии остаются неуточненными (ВОЗ, 1990; Щербинина Н.И., 1995).

Известно, что гипертрофия миокарда любой природы при определенной степени выраженности обуславливает трансформацию интрамуральных коронарных артерий, ухудшает диастолическое расслабление желудочков, :нижает соотношение перфузии и мышечной массы при физической нагрузке, что со временем приводит к хронической ишемии миокарда и развитию диффузного миокардиалыюго фиброза (Меерсон Ф.З., 1983; Лхвацабая И.К., Юренев А.П., 1988; Сторожаков Г.И. и соавт., 1995; Теп ^arte F., Serruys P., 1987). Ишемия миокарда нарушает работу митохондрий ардиомиоцитов, что ведет к появлению избыточного количества свобод-1ых радикалов кислорода и продуктов перекисного окисления липидов Владимиров ЮА. и соавт., 1991). Такая "вторичная" мшемическая актива-[ия процессов свободнорацикалыюго окисления (СРО) несомненно присуща и ГКМП на поздней стадии заболевания. Уже одно это обстоятельство елает необходимым изучение генерации активных форм кислорода (АФК) : продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) у больных ГКМП. Однако, имеются основания предполагать и более раннее "первичное" частие процессов СРО в развитии ГКМП. Большинство активно обсужда-мых гипотез этиопатогенеза заболевания: катехоламиновая (Goodwin J.F., 973), нарушения кальциевого обмена (Dhalla N., 1976), аутоиммунная íonstadoulakis М. et al., 1991), так или иначе связаны с повышением про-ицаемости клеточных мембран, которая по современным представлениям значительной степени регулируется продуктами процессов СРО (Лебедев

АБ. и соавт., 1983; Владимиров ЮА, 1985; Антипенко AJE. и соавт., 1992). Это также указывает на актуальность изучения процессов СРО у больных ГКМП.

Работы, посвященные изучению процессов СРО при ГКМП и гипертрофии миокарда известной этиологии, единичны и ограничены характеристикой только одного звена СРО — процессов ПОЛ (Сюрин С А и соавт., 1990; ЖданюкКШ., 1992; Ярема Н.И. и соавт., 1992; Бобров Б А., Поливода С.М., 1992).

ЦЕЛЬ РАБОТЫ заключается в изучении процессов образования свободных радикалов кислорода и продуктов ПОЛ у больных ГКМП и на этой основе поиске новых направлений патогенетической терапии заболевания.

Для достижения поставленной цели требовалось решить следующие

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Дать характеристику процессов генерации активных форм кислорода.

2. Изучить уровень интенсивности ПОЛ.

3. Оценить состояние системы антиоксидантной защиты (АОЗ) больных по активности антиоксидантных ферментов и общей антиоксидантной активности (АОА) плазмы крови.

4. Определить эффективность антиоксидантной терапии заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. В результате проведенных исследований установлены нарушения процессов СРО у больных ГКМП. Впервые показано что в наибольшей степени они касаются первичного звена СРО — генерации АФК. Выявлены изменения активности ферментов системы антиоксидантной защиты — супероксиддисмутазы (СОД) и, в меньшей степени, каталазы Установлено, что процессы ПОЛ в плазме крови у больных необструкгивно^ формой ГКМП не имеют статистически значимых отличий от контроля,: общая антиоксидантная активность плазмы крови больных достоверно выше, чем у здоровых лиц.

На основании установленного характера нарушений процессов СРС предложена комплексная антиоксидантная терапия заболевания. Показано что антиоксиданты (АО) не только в значительной степени нормализую-

большинство показателей, характеризующих состояние процессов СРО у больных ГКМП, но и улучшают субъективную клиническую симптоматику, а также снижают частоту возникновения нарушений ритма сердца и повышают толерантность к физической нагрузке.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ исследования состоит в том, что предложены лабораторные методы исследования состояния процессов СРО у больных ГКМП. Установлена эффективность дополнения традиционной комплексной терапии больных ГКМП сочетанным применением природных антиоксидантов различного механизма действия и глутаминовой кислоты. Определены дозы и длительность курса антиоксидантной терапии заболевания, показана возможность ее применения в амбулаторных условиях.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ. Основные положения и рекомендации диссертации внедрены в работу кардиологических и терапевтических отделений 15 ГКБ г.Москвы и консультационно-диагностического центра при 15 ГКБ, а также используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии №1 с курсом ультразвуковой диагностики РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Основные положения работы доложены и обсуждены на совместном заседании кафедры госпитальной терапии №1 с курсом ультразвуковой диагностики РГМУ и врачей 15 ГКБ

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 4 научных сообщения.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, трех глав, освещающих методы, результаты и обсуждение собственных исследований, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, который включает 13В работ отечественных и 152 зарубежных авторов. Диссертация изложена на_страницах машинописного текста, иллюстрирована 14 таблицами, 11 рисунками и 2 схемами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Наблюдения осуществлялись за 27 больными ГКМП, в том числе 18 (67%) мужчинами (средний возраст 35,7±1,5 лет) и 9 (33%) женщинами (средний возраст 36,7+5,0 лет). Контрольную группу составили 10 практически здоровых мужчин (средний возраст 35,4+2,5 года).

Диагноз ГКМП ставился на основании ЭхоКГ критериев Y.Doi et al. (1980) с учетом клинической картины заболевания. Клиническое обследование выполнялось по общепринятым требованиям и включало анализ анамнеза, объективного состояния, данных лабораторных и инструментальных методов исследования (в том числе: ЭКГ, ФКГ, мониторирование ЭКГ по Хол-теру, ЭхоКГ, велоэргометрию, рентгенологическое исследование органов грудной клетки). Трем больным ранее была выполнена коронарография.

Больные с сопутствующей патологией (заболеваниями органов дыхания, печени, почек, эндокринной системы, артериальной гииертегаией) и клиническими признаками сердечной недостаточности в исследование не включались.

Стандартные ЭКГ и ФКГ регистрировались на аппарате "Mingograf-81" фирмы "Siemens-Elema" (Германия).

Холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ проводили в течение 24 часов с использованием компьютерной системы "Icar" и "Icar-D". Оценивали динамику сегмента ST и выраженность аритмического синдрома. Мониторирование ЭКГ осуществляли больным ГКМП до и после курса антиокси-дантной терапии.

Для выявления индивидуальной толерантности к физической нагрузке (ФН) и оценки эффективности лечебных мероприятий в ходе динамического наблюдения больным дважды проводилась функциональная проба с ФН на велоэргометре фирмы "Siemens-Elema" (Германия), по стандартной методике с непрерывно-возрастающей нагрузкой. Велоэргометрия (ВЭМ) останавливалась при появлении одного из критериев прекращения пробы (Аронов Д.М., 1995).

Ультразвуковое исследование сердца (ЭхоКГ) проводилось по общепринятой методике на аппаратах "Toshiba-Sal-38AS" (Япония) и "Hewlett-

Packard" (США). Измеряли толщину межжелудочковой перегородки в диастолу (ТМЖПд) в области выходного отверстия ЛЖ, на уровне митрального клапана и на уровне папиллярных мышц, толщину задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖд) в см. Рассчитывали коэффициент асимметрии (Касим. — показатель отношения ТМЖПд к ТЗСЛЖд). Нормальным считали значение коэффициента менее 1,3. Массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле B.L.Troy et al. (1972), а индекс ММЛЖ (ИММЛЖ) по номограмме.

Допплер-ЭхоКГ (ДП-ЭхоКГ) исследование проводилось на аппарате "Hewlett-Packard" (США). Оценивалась величина градиента давления в выносящем тракте ЛЖ и степень митральной регуляции.

Для того, чтобы получить представление о состоянии свободнорадикаль-ного окисления у больных ГКМП исследования касались всех трех его основных звеньев: генерации АФК, процессов ПОЛ, системы АОЗ, о которой судили по активности антиоксидантных ферментов и общей АОА плазмы крови.

Оценку способности вырабатывать АФК лейкоцитами крови осуществляли по величине спонтанной и активированной латексом хемилюминесцен-ции (ХЛ) клеток. Измерения проводились на приборе "Хемилюминометр — LKB-1251" (Швеция). Интенсивность ПОЛ в плазме крови оценивали по накоплению малонового диальдегида (МДА). Концентрацию МДА определяли по методу TAAsakawa, S.Matsushita (1980) с модификациями на приборе "Спекхрофотометр-СФ-46". Оценку активности СОД и каталазы в эритроцитах крови осуществляли XJ1 методом. Общая АОА плазмы крови определялась спектрофотометрически по степени торможения ПОЛ в модельной системе (Клебанов Г.И. и соавт., 1988).

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики с использованием критерия достоверности Стыодента. Различия между показателями признавались достоверными при уровне Р < 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клиническая картина у наблюдавшихся нами больных ГКМП была достаточно полиморфной. Жалобы на боли в области сердца предъявляли 23 (85%) больных. У18 (67%) больных болевые ощущения носили кардиалги-ческий характер, у 5 (18%) — стенокардический. Перебои в работе сердца отмечали 9 (33%) больных, сердцебиения — 7 (26%). Кроме того, больные ГКМП жаловались на быструю утомляемость — 13 (48%), одышку при физической нагрузке — 12 (44%), чувство нехватки воздуха — 7 (26%), головокружения и синкопальные состояния — 6 (22%).

По длительности заболевания больные распределялись следующим образом: менее 5 лет — 2 (7%), от 5 до 10 лет—6 (22%) и более 10 лет —19 (70%) больных.

Эхокардиографическое обследование близких родственников больных ГКМП позволило у 8 (30%) предположить семейную форму заболевания. Вместе с тем отягощенного наследственного анамнеза с внезапной смертью родственников в молодом возрасте не было ни у одного больного.

Среди обследованных нами больных ГКМП, лечение ранее проводилось 7(26%) больным, которые уже в течение длительного времени получали /З-адреноблокаторы (пропранолол и др.), антагонисты кальция ((верапамил) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) (капо-тен).

При объективном исследовании у 12 (44%) больных отмечалось незначительное расширение перкуторных границ относительной сердечной тупости влево, приглушенность I тона на верхушке сердца у 15 (56%). Систолический шум выявлен у 18 (67%) больных, наиболее отчетливо он выслушивался в III—IV межреберье по левому краю грудины и на верхушке сердца.

При ЭКГ исследовании у 15 (56%) больных установлены признаки гипертрофии ЛЖ, изменения процессов реполяризации отмечены у 21 (78%) пациента. Нарушения ритма были выявлены только по данным ХМ ЭКГ и наблюдались у 17 (63%) больных. Наиболее частым нарушением ритма была желудочковая экстрасистолия (ЖЭ), выявленная у 12 (45%) больных. В большинстве случаев регистрировались единичные монотопные ЖЭ в ко-

личестве от 10 до 76 в сутки, что соответствовало I функциональному классу (ФК) по Lown. У 2 (7%) больных были выявлены желудочковые аритмии высоких градаций — спаренная ЖЭ и "пробежки" желудочковой тахикардии (IV ФК по Lown). Суправентрикулярные аритмии были зарегистрированы у 9 (33%) больных. Преимущественно определялись суправентрикулярные экстрасистолы, количество их колебалось от 3 до 158 в сутки. У 3 (11%) больных суправентрикулярные экстрасистолы были спаренными и сочетались с пароксизмами суправентрикулярной тахикардии, которая отмечена у 5 (18%) больных. Нарушения проводимости — блокада левой ножки пучка Гиса — выявлены у 6 (22%) больных, у 3 (11%) больных она сочеталась с а—в блокадой I степени.

Анализ динамики сегмента ST при ХМ ЭКГ позволил выявить депрессию ишемического типа у 15 (54%) больных. Наибольшая глубина депрессии сегмента ST (4—6 мм) зарегистрирована у больных со стенокардией. У 3 (11%) больных общая продолжительность депрессии сегмента ST составила около 60 минут в сутки.

При ЭхоКГ исследовании у всех больных обнаружена асимметрическая форма гипертрофии ЛЖ, Толщина межжелудочковой перегородки в диастолу колебалась от 1,8 до 2,7 см, составив в среднем 2,09±0,1 см.У 6 (22%) больных отмечалось утолщение задней стенки ЛЖ в среднем до 1,26+0,05 см. У 21 (78%) больного ТЗСЛЖд не превышала 1,1 см и составила в среднем 0,92±0Д5 см. Коэффициент асимметрии (Касим.) превышал 1,3 см и составил в среднем 2,2±0,17. У всех больных выявлена выраженная гипертрофия ЛЖ: ММЛЖ более 200 г, ИММЛЖ более 120 г/и2. ММЛЖу больных ГКМП в среднем составила 360,32±44,38 г, ИММЛЖ в среднем был равен 193,6±26,13 г/м2.

При ДП-ЭхоКГ исследовании градиент давления в выносящем тракте ЛЖ у всех больных не превышал 25 мм рт.ст., что явилось основанием для диагностики необструкгивной формы ГКМП. Митральная регургитация выявлена у 20 (74%) больных, степень ее была незначительной — I—II.

Велоэргометрия выполнена 21 (78%) больному. Шести (22%) больным в связи с нарушением внутрижелудочковой проводимости данное исследование не проводилось. Мощность выполненной нагрузки у больных ГКМП составила в среднем 102,0+22,8 Вт; длительность нагрузки — 7,14 ±0,44

минуты; максимальное двойное произведение (ДПмах) — 234,7± 18,5 усл.ед. Полученные данные свидетельствовали о сниженной толерантности к ФН в обследуемой группе больных ГКМП. Только у 9 (33%) больных при ВЭМ была достигнута субмаксимальная ЧСС, у остальных больных исследование прекращено преждевременно. У 4 (15%) больных на высоте нагрузки отмечено появление частой суправентрикулярной экстрасистолии. У 6 (22%) больных были зарегистрированы ишемические изменения сегмента 8Т. У 2 (7%) больных причиной прекращения пробы с ФН явилось снижение АД.

Больные ГКМП были разделены на группы по следующим критериям:

1. По степени выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ: с ИММЛЖ более 200 г/м2 - 18 (67%) больных и с ИММЛЖ менее 200 г/м2 - 9 (33%) больных.

2. По степени выраженности гипертрофии МЖП и величине коэффициента асимметрии: с ТМЖП более 2,0 см и величиной Касим. более 2,0 — 12 (44%) больных и ТМЖП менее 2,0 см и величиной Касим. менее 2,0 — 15 (56%) больных.

3. По наличию ишемии миокарда по данным ХМ ЭКГ: с депрессией сегмента БТ более 4 мм — 5 (18%) больных и с депрессией сегмента БТ менее 4 мм — 10 (37%) больных.

4. По варианту проводимой медикаментозной терапии: не получавшие традиционную терапию — 20 (74%) больных и получавшие традиционную терапию 7 (26%) больных.

Изучение процессов свободнорадикального окисления показало, что они отличаются рядом характерных особенностей (табл. 1). Прежде всего это касается продукции АФК, которая достоверно повышена у всех больных ГКМП. Средний уровень спонтанной ХЛ, активированной ХЛ и коэффициента активации ХЛ (Кхл) у больных ГКМП по отношению к показателям практически здоровых лиц составляет 260%, 404% и 156% соответственно.

Интенсивность спонтанной и активированной ХЛ лейкоцитов и ПОЛ плазмы крови у больных ГКМП (М±т)

Обследованная группа Интенсивность ХЛ (усл.ед.) Коэффициент активации ХЛ Интенсивность ПОЛ (мкмоль МДА/мл плазмы)

спонтанная активированная

1. Здоровые п = 10 16,78+1,68 137,66+15,76 8,2+0,84 2,63+0,39

2. Больные ГКМП и = 27 43,57+4,86 (260%) 556,77+62,26 (404%) 12,78+2,18 (156%) 2,1740,18 (83%)

Р1 - 2 < 0,001 < 0,001 < 0,05 > 0,05

3. Больные ГКМП с ИММЛЖ> 200г/м п = 18 50,49+7,37 (301%) 636,46+64,88 (462%) 13,55+0,99 (165%) 1,74+0,08 (66%)

4. Больные ГКМП с ИММЛЖ < 200 г/м2 п = 9 33,81+2,86 (201%) 464,30+40,08 (337%) 15,63+3,03 (191%) 2,53+0,22 (96%)

Рз - 4 < 0,01 < 0,05 > 0,05 > 0,05

5. Больные ГКМП с ТМЖП > 2 см, Касим > 2 п = 12 43,38+3,18 (258%) 465,24+20,81 (338%) 10,48-Ю,9 (128%) 2,61+0,85 (99%)

6. Больные ГКМП с ТМЖП < 2 см, Касим < 2 п = 15 35,9+2,08 (214%) 427,47+21,42 (310%) 13,05+1,22 (159%) 2,34+0,18 (89%)

Р5-6 < 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05

7. Больные' ГКМП с депрессией ХТ > 4 ш п = 5 29,87±4,85 (178%) 496,88+55,98 (361%) 19,09+4,35 (233%) 3,05+0,37 (116%)

8. Больные ГКМП с депрессией ЯТ < 4 мм п = 10 32,76+2,29 (195%) 416,36+30,39 (302%) 13,18+1,32 (161%) 1,85+0,13 (70%)

Р7-8 > 0,05 > 0,05 > 0,05 <0,01

Выявленные изменения интенсивносш ХЛ коррелировали со степенью выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ. При ИММЛЖ > 200 г/м средний уровень спонтанной ХЛ равняется 301%, активированной ХЛ — 462%. При ИММЛЖ < 200 г/м2 показатели составили 201% и 337% соответственно (Р < 0,01;Р < 0,05). Корреляционная связь между интенсивностью ХЛ и величиной ИММЛЖ высокая (г=0,91; г=0,89). При ТМЖП > 2,0 см средний уровень спонтанной ХЛ равняется 258%, активированной ХЛ — 338%. При ТМЖП < 2,0 см показатели равны 214% и 310% (Р < 0,05;Р > 0,05). При этом отмечена высокая корреляция величины спонтанной и активированной ХЛ, как с ТМЖП (г - 0,93; г=0,81), так и Касим. (г=0,8; г=0,68).

В отличие от продукции АФКуровень ПОЛ плазмы крови у больных ГКМП, судя по среднему содержанию в ней МДА, оказался не выше, а даже несколько ниже (Р > 0,05), чем у здоровых, составляя по отношению к ним 83%. В тоже время в группе больных ГКМП с ишемической депрессией сегмента 8Т более 4 мм (по данным ХМ ЭКГ) отмечалось достоверное (Р < 0,01) увеличение интенсивности ПОЛ (116%) по сравнению с больными, имевшими ишемиче-скую депрессию сегмента БТ < 4 мм (70%).

Исследование системы антиокевдантной защиты (табл.2) выявило статистически значимое изменение активности антиоксидантных ферментов эритроцитов: снижение активности СОД, составляющее в среднем 74% от контроля (Р < 0,01) и повышение активности каталазы, достигающее в среднем 123% от контроля (Р < 0,05). Подобное соотношение изменений активности указанных антиоксидантных ферментов вполне закономерно, так как известно (Леншщ-жер АЛ., 1990), что при повышении концентрации специфического субстрата активность любого фермента вначале возрастает (1 фаза), а затем когда истощаются резервы, снижается (2 фаза). Первым ферментом в системе АОЗ является СОД, поэтому изменение ее активности наступает раньше и всегда более выражено. Полученные нами результаты, свидетельствуют о том, что у больных ГКМП активность фермента СОД находится уже во второй фазе изменений, а активность каталазы — еще в первой.

Что касается общей АОА плазмы крови у больных ГКМП, то она оказалась достоверно выше (Р < 0,05), чем у практически здоровых лиц и составила по отношению к ним 129%.

Состояние системы антиоксидантной защиты у больных ГКМП (М±т)

Обследованная группа Активность ферментов эритроцитов (мкг/мг белка) ЛОЛ плазмы крови Ш

СОД каталаза

1. Здоровые п = 10 106,02+8,18 38,36+2,12 23,72+2,38

2. Больные ГКМП п = 27 78,98+3,44 (74%) 47,19+2,78 (123%) 30,60+1,70 (129%)

Р1 - 2 < 0,01 < 0,05 < 0,05

3. Больные ГКМП с ИММЛЖ> 200г/м п = 18 83,60+4,78 (79%) 48,80+3,44 (127%) 35,90+1,23 (151%)

4. Больные ГКМП с ИММЛЖ < 200 г/м2 п = 9 76,80+3,66 (72%) 50,50+4,7 (132%) 20,60+1,83 (87%)

РЗ - 4 > 0,05 > 0,05 < 0,001

5. Больные ГКМП с ТМЖП > 2 см, Касим > 2 п = 12 75,47+5,18 (71%) 81,70+4,41 (213%) 35,10+2,03 (148%)

6. Больпые ГКМП с ТМЖП < 2 см, Касим < 2 п = 15 ОО ^ -Л- 45,39+3,26 (118%) 28,20+2,05 (119%)

Р5-6 > 0,05 > 0,05 < 0,05

7. Больные ГКМП с депрессией 8Т > 4 мм п = 5 89,14±б,4 (84%) 61,0+2,85 (159%) 24,34+5,25 (103%)

8. Больные ГКМП с депрессией БТ < 4 мм п = 10 74,18+5,82 (70%) 45,47±4,86 (118%) 26,73+0,99 (113%)

Р7-8 > 0,05 < 0,05 > 0,05

Таким образом, процессы СРО у больных ГКМП претерпевают выраженные изменения только в звене генерации АФК, причем система АОЗ не полностью справляется с нейтрализацией их повышенного количества. Другое звено СРО — уровень ПОЛ у больных необструкгивной формой ГКМП достоверно не изменен. Высокая АОА плазмы крови успешно предотвращает повышение в ней концентрации продуктов ПОЛ, что свидетельствует о состоянии устойчивой компенсации.

Данные наших исследований процессов СРО у больных ГКМП указывают на целесообразность включения антиоксидантов в комплексную терапию заболевания, прежде всего с целью воздействия на избыточную продукцию АФК. Для этого больным ГКМП (п = 27) назначался следующий комплекс природных антиоксидантов: аскорбиновая кислота по 2,5 г в сутки; альфа-токоферол по 100 мг через день; бета-каротин по 5 мг в сутки и глутаминовая кислота по 500 мг в сутки. Длительность курса лечения составила 20 дней. Все больные хорошо переносили АО препараты, каких-либо осложнений или новых жалоб отмечено не было.

Клиническое улучшение зафиксировано у 21 (78%) больного, без изменения осталось состояние 6 (22%), ухудшения не отмечено ни у одного больного. Субъективная симптоматика заболевания стала более скудной. Боли кардиалгического характера полностью исчезли у 5(18%) больных, у остальных 13 (48%) уменьшились. Стенокардия продолжала беспокоить 5 (18%) больных, но у 2 (7%) из них приступы стали реже и менее интенсивными. Ощущения перебоев в работе сердца перестали беспокоить 3(11%) больных, уменьшились у остальных 6 (22%). Уменьшилась утомляемость у всех 13 (48%) больных ранее предъявлявших эту жалобу. Одышка у 12 (44%) больных, имевших ее до лечения, тоже сохранилась, но у половины из них стала возникать при более значительной физической нагрузке.

У больных ГКМП улучшились результаты суточного мониторирования ЭКГ. Количество больных с нарушениями ритма по данным ХМ ЭКГ уменьшилось с 17 (63%) до 14 (52%). Желудочковые аритмии регистрировались как и до лечения у тех же 12 (45%) больных. Из них у 8 (30%) больных отмечалось уменьшение количества единичных монотонных ЖЭ (1ФК по 1лш1) в среднем до 10—36 в сутки. Характер и частота желудочковых аритмий высоких градаций осталась прежней. Суправентрикулярные аритмии

исчезли у 3 (11%) больных и остались у 6 (22%). Выявлялись монотонные суправентрикулярные экстрасистолы до 5—10 в сутки. Реже стали регистрироваться пароксизмы суправентрикулярной тахикардии, исчезновение которых отмечено у 3 (11%) больных.

При анализе динамики сегмента БТ депрессия ишемического типа выявлялась с такой же частотой, как и до лечения (54%). В то же время, у 2 (7%) больных, имеших до лечения депрессию сегмента 8Т > 4 мм с общей продолжительностью около 60 минут в сутки, отмечено уменьшение ее глубины и длительности.

По результатам ВЭМ, проведенной 21 (78%) больному, после курса АО терапии в целом по группе отмечен прирост толерантности к физической нагрузке в среднем на 27%: мощность выполненной нагрузки повысилась до 130,0±20,9 Вт (до лечения 102,0±22,8 Вт); длительность нагрузки увеличилась с 7.14+0,44 до 9,05+0,14 минуты; соответственно увеличилось ДПмах с 234,7±18,5 до 271,17±8,28 усл.ед. Субмаксимальная ЧСС при проведении пробы была достигнута у 18 (63%) больных. В два раза реже, чем до лечения выявлялась ишемическая депрессия сегмента БТ — у 3 (11%) больных. Вновь возникших нарушений ритма и снижения АД во время пробы не отмечено ни у одного больного.

После лечения антиоксидантами у больных ГКМП значительно нормализовались процессы СРО (табл. 3). Продукция АФК лейкоцитами крови снизилась практически до уровня контроля: интенсивность спонтанной ХЛ уменьшилась с 260% до 122%, активированной — с 404% до 145%.

1 ~т

Интенсивность спонтанной и активированной ХЛ лейкоцитов и ПОЛ плазмы крови у больных ГКМП после лечения антиоксидантами <М±т)

Интенсивность ХЛ (усл.ед.) Коэффициент активации ХЛ Интенсивность ПОЛ (мкмоль МДА/мл плазмы)

Обследованная группа спонтанная активированная

1. Здоровые п = 10 16,78+1,68 137,66+15,76 8,2+0,84 2,63±0,39

2. Больные ГКМП п = 27 20,45+0,90 (122%) 199,59+10,28 (145%) 10,24+1,64 (125%) 0,96+0,06 (37%)

Р1 - 2 < 0,05 < 0,001 > 0,05 < 0,01

3. Больные ГКМП с ИММЛЖ> 200г/м п = 18 17,0+0,82 (101%) 225,25+11,96 (164%) 13,1710,8 (160%) 0,90+0,03 (34%)

4. Больные ГКМП с ИММЛЖ < 200 г/м2 п = 9 23,13+1,53 (138%) 177,92±13,89 (129%) 7,81+0,51 (95%) 0,99+0,05 (38%)

РЗ - 4 < 0,05 < 0,05 > 0,001 > 0,05

5. Больные ГКМП с ТМЖП > 2 см, Касим > 2 п = 12 20,03+1,62 (119%) 204,37+18,38 (148%) 11,73+1,2 (143%) 1,01+0,05 (38%)

6. Больные ГКМП с ТМЖП < 2 см, Касим < 2 п = 15 22,84±1,41 (136%) 200,81+7,12 (146%) 9,72±0,43 (118%) 0,93+0,03 (35%)

Р5-6 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05

7. Больные ГКМП с депрессией 8Т > 4 мм п = 5 21,00±1,45 (125%) 199,61+10,16 (145%) 9,88+1,13 (120%) 0,91+0,04 (35%)

8. Больные ГКМП с депрессией БТ < 4 мм п = 10 19,52±1,66 (116%) 203,43+26,43 (148%) 11,5811,2 (141%) 1,02+0,06 (39%)

Р7-8 > 0,05 > 0,05 > 0,05 > 0,05

Состояние системы АОЗ в результате лечения антиоксидантами также улучшилось (табл. 4). Таблица 4

Состояние системы антиоксидантной защиты у больных ГКМП после лечения антиоксидантами (М±ш)

Обследованная группа Активность ферментов эритроцитов (мкг/мг белка) АОА плазмы крови (%)

сод каталаза

1. Здоровые п = 10 106,02±8,18 38,36+2,12 23,72±2,38

2. Больные ГКМП п = 27 82,69+1,42 (78%) 41,43+1,07 (108%) 42,812,6 (180%)

Р1 - 2 < 0,01 > 0,05 < 0,001

3. Больные ГКМП с ИММЛЖ> 200г/м п = 18 80,59+2,36 (76%) 36,90+1,24 (96%) 39,3710,79 (166%)

4. Больные ГКМП с ИММЛЖ < 200 г/м2 п = 9 83,67+1,54 (79%) 45,37±1,04 (118%) 44,6+4,86 (188%)

РЗ - 4 > 0,05 < 0,001 > 0,05

5. Больные ГКМП с ТМЖП > 2 см, Касим > 2 п = 12 82,75+2,85 (78%) 40,98+2,19 (107%) 44,5+4,01 (188%)

6. Вольные ГКМП с ТМЖП < 2 см, Касим < 2 п = 15 82,61±0,68 (78%) 41,67+1,12 (109%) 41,48+1,26 (175%)

Р5-6 > 0,05 > 0,05 > 0,05

7. Больные ГКМП с депрессией 8Т > 4 мм п = 5 81,92+1,17 (77%) 39,45±3,46 (103%) 40,7213,05 (172%)

8. Больные ГКМП с депрессией БТ < 4 мм п = 10 81,91+0,31 (77%) 42,54+1,56 (111%) 42,88±4,12 (181%)

Р7-8 > 0,05 > 0,05 > 0,05

ю

Активность СОД эритроцитов повысилась, составив 78% от контроля, вместо 74% до лечения, хотя и осталась по-прежнему статистически значимо (Р < 0,01) более низкой по сравнению со здоровыми. Активность ката-лазы эритроцитов снизилась со 123% до 108% и перестала статистически значимо отличаться от контроля. Таким образом, антиоксидантная терапия обусловила нормализацию активности антиоксидантных ферментов эритроцитов более полную у каталазы, чем у СОД.

Антиоксидантная терапия повлияла и на уровень ПОЛ, вызвав его достоверное понижение. Среднее содержание МДА в плазме крови больных ГКМП составило 37% от контроля. Общая АОА плазмы крови больных возросла до 180%. Именно повышенная АОА плазмы крови обусловила низкий уровень ПОЛ у больных ГКМП после курса лечения АО.

Положительные изменения процессов СРО, субъективных и объективных проявлений заболевания наблюдались у всех больных ГКМП, независимо от степени выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ. При ишемической депрессии сегмента БТ терапия антиоксидантами оказалась также достаточно эффективной.

Существенно, что положительный эффект антиоксидантов увеличивается при сочетании с традиционной патогенетической терапией. У больных ГКМП /?-адреноблокаторы, антагонисты кальция, ИАПФ и антиоксиданты оказывают однонаправленное синергическое положительное влияние, как на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы, так и на процессы СРО. У пациентов, получавших традиционную патогенетическую терапию, интенсивность спонтанной ХЛ лейкоцитов до начала курса лечения АО была достоверно (Р <0,01) ниже, чем у остальных больных. Интенсивность активированной ХЛ у них была тоже ниже, а коэффициент активации ХЛ выше, однако эти отличия не достигли статистической значимости. После дополнения традиционной терапии комплексом АО положительные изменения СРО выявились более отчетливо (Рис.1).

До лечения АО

После лечения АО

500-__ 450. & 400. § 350-Й 300.

I 250 "

I 20°-

J150 -100. 50 . 0 -

т

273 0 157

I I

Спонтанная Актавировагтая Спонтанная Активированная ¡11 - Больные не получающие традиционную терапию (п = 20) | [ - Больные получающие традиционную терапию (п = 7) * - Р<0.01

Рис.1. Влияние предшествующей традиционной терапии больных ГКМП на эффективность лечения антиоксидаитами. (Интенсивность ХЛ здоровых принята за 100%).

Анализируя положительный эффект антиокеидантной терапии, необходимо отметить, что использованные дозы жирорастворимых АО нельзя признать оптимальными. Дозы альфа-токоферола и бета-каротина целесообразно уменьшить, по-видимому, в 2 раза. Еще более оправданным вариантом является расчет индивидуальных доз АО, исходя из определяемого у данного больного уровня процессов СРО.

Результаты проведенного нами исследования позволяют высказать предположение о причинах, механизме и значении выявленных изменений процессов СРО у больных ГКМП.

При гипертрофии сердечной мышцы любой природы структурные и функциональные изменения со временем приводят к хронической ишемии миокарда, которая вызывает образование повышенных количеств АФК и продуктов ПОЛ. Подобная ишемическая активация процессов СРО имеет место и при ГКМП в позднем периоде заболевания. Однако, у больных

нсобструктивной формой ГКМП характер изменений СРО и механизм их развития иной. Это подтверждается, в частности, тем, что изменения процессов СРО у больных ГКМП отличаются от таковых у лиц с типичным ишемическим поражением сердца: больных ИБС со стенокардией напряжения и инфарктом миокарда. Поскольку методы и приборы определения АФК в настоящее время еще не стандартизированы и не определены их нормативные физиологические значения сравнить данные различных авторов можно только в процентах от использованного ими контроля. Наибольшее значение интенсивности ХЛ лейкоцитов крови имеют больные с острым инфарктом миокарда. По данным И.М.Корочкина и соавт. (1984) она достигает 936% от контроля. При ИБС со стенокардией напряжения различного ФК средние значения этого показателя колеблются в интервале от 200% до 300% по сравнению с контролем, то есть сопоставимы с величинами, обнаруженными нами у больных ГКМП 260—404% от контроля (Ко-рочкин И.М. и соавт., 1984; Коган А.Х. и соавт., 1994), Вместе с тем при острой и хронической коронарной недостаточности в 2—3 раза по сравнению с контролем повышен и уровень процессов ПОЛ. У больных необст-руктивной формой ГКМП подобного сочетанного нарушения окислительного метаболизма не наблюдается.

Определяющее значение при этом имеет различие механизмов стимуляции процессов СРО при указанных заболеваниях. Для ГКМП главным является не ишемия сердечной мышцы, а относительная внутриклеточная гипоксия чрезмерно гипертрофированных кардиомиоцитов, не связанная с состоянием кровоснабжения миокарда. При ГКМП увеличение массы мышцы сердца является первичным процессом и предшествует другим проявлениям заболевания. Как известно, при гипертрофии миокарда число кардиомиоцитов не возрастает, увеличиваются только их размеры. Д.ССаркисов (1989) определяет подобные процессы как внутриклеточную гипертрофию. Именно это обстоятельство определяет характер изменений СРО. В такой клетке — будь это кардиомиоцит или отдельный лейкоцит — с одной стороны, повышается потребность в кислороде, а с другой — изменяется соотношение площади ее поверхности к единице объема (Ленинджер АЛ., 1990). Это затрудняет диффузию в цитоплазме растворенного кислорода от наружной плазматической мембраны к митохондриям, в связи с чем возникает относительная внутриклеточная гипоксия,

которая нарушает работу митохондрий и приводит к образованию в клетке повышенных количеств супероксидного анион-радикала, в норме являющегося лишь побочным минорным продуктом восстановления кислорода в дыхательной цепи (Скулачев ВЛ., 1988).

Судя по данным Ю .ИЖданюка (1992), у больных ГКМП увеличение ПОЛ и повышение содержания в эритроцитах МДА коррелирует со степенью ухудшения диастолической функции ЛЖ, когда к метаболическому мехш шзму активации процессов СРО присоединяется гемодинамический механизм, обуславливающий более глубокие изменения, включая накопление продуктов ПОЛ в крови.

То обстоятельство, что процессы активации СРО у больных ГКМП носят ранний и системный характер позволяет высказать предположение о причинах развития некоторых изменений, характерных для данного заболевания: дезорганизации мышечных волокон, появления аутоангител к мышечным белкам — актину и миозину, а также относительно позднего развития атеросклероза коронарных сосудов. АЛАрчаковым (1983) показано, что повышение образования АФК вызывает окислительную модификацию клеточных белков. Это придает белкам (в данном случае актину и миозину) свойства аутоантигенов и запускает аутоимму! шый механизм. Вызываемая АФК о кислителт.т гая модификация белков обуславливает также нарушение равновесия протеаз и их ингибиторов и приводит к относительной недостаточности последних, в частности, альфа-1-анти-трипсина, которая, в свою очередь, вызывает частичное разрушение коллагенового и эластического каркаса органа При хроническом бронхите в легких именно таким образом развивается эмфизема и обструкгавный синдром (Величковский Б.Т, 1995), а при ГКМП, по-видимому, нарушение соединительнотканной стромы миокарда и дезорганизация кардиомиоцитов. Длительное же сохранение высокою уровня общей АОА плазмы крови у больных ГКМП, вероятен), препятствует развитию атеросклеротических изменений коронарных сосудов и объясняет почему судьбу их определяет не столько инфаркт миокарда, сколько нарушения сердечного ритма и внезапная смерть.

На основании результатов исследования и литературных данных может быть предложена следующая схема развития ГКМП. Она исходит из признания факта наличия у больных ГКМП повышенной чувствительности к катехоламинам. В связи с этим обычные стрессорные влияния на организм оказывают повреждающее влияние на миокард, которое реализуется через

повышенный уровень генерации АФК и увеличенную проницаемость мембран для ионов Са. Последняя причина, в свою очередь, обуславливает патологическую гипертрофию кардиомиоцитов и еще большую генерацию АФК, которые вызывают дезорганизацию мышечных волокон и развитие аутоиммунных изменений. Указанные представления позволяют определить патогенетическую терапию адекватную различным стадиям развития заболевания. Схема 1

Стадии развития и методы патогенетической терапии гипертрофической кардиомиопатии

Период заболевания Характер изменений Лечебно- 1 профилактические средства

1. Генетически обусловленная повышенная чувствительность кардиомиоцитов к катехоламинам (ген ГКМП-РНС-1 X— 12» Выявление лиц с наличием мутаций на преклинической стадии болезни

2. Избыточная реакция сердечной мышцы на стрессорные воздействия - /3-адреноблокато-ры - ингибиторы АИФ

3. Повышение внутриклеточной концентрации Са , приводящее к гипертрофии миокарда - антагонисты Са

4. Метаболическая внутриклеточная гипоксия гипертрофированных кардиомиоцитов, обуславливающая генерацию АФК - природные водорастворимые АО + глутамино-вая кислота

5. Дезорганизация мышечных волокон и клеток проводящей системы сердца - антиаритмические препараты (кордарон)

6. Ухудшение диастолического расслабления ЛЖ (повышение КДД в ЛЖ), нарушение соотношения перфузии и мышечной массы, хроническая ишемия сердечной мышцы, вызывающая усиление ПОЛ. - природные жирорастворимые АО, - предуктал

7. Развитие диффузного миокардиального фиброза, систолическая недостаточность - сердечные гликозиды - диуретики

выводы

1. У больных ГКМП наблюдается нарушение процессов свободноради-кального окисления. В наибольшей степени изменения касаются продукции АФК лейкоцитами крови. Интенсивность спонтанной и активированной ХЛ лейкоцитов достоверно увеличена и коррелирует со степенью выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ.

2. Активность антиоксидантных ферментов эритроцитов у больных ГКМП изменена: СОД достоверно понижена, а каталаза, напротив, достоверно повышена по сравнению с контролем.

3. Уровень ПОЛ, определяемый по содержанию МДА в плазме крови, у больных необструкгивной формой ГКМП не имеет статистически значимых различий по сравнению с контролем, а общая антиоксидантная активность плазмы крови достоверно выше, чем у здоровых.

4. Сочетанное применение антиоксидантов различного механизма действия и глутаминовой кислоты у больных ГКМП снижает до уровня контроля продукцию АФК лейкоцитами крови и нормализует активность антиоксидантных ферментов эритроцитов — СОД и каталазы. Одновременно улучшается субъективная клиническая симптоматика, уменьшается частота нарушений ритма сердца и повышается переносимость физической нагрузки. Положительный эффект от применения антиоксидантов увеличивается при комбинации с традиционной патогенетической терапией заболевания.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня спонтанной и активированной ХЛ лейкоцитов, активности фермента СОД эритроцитов и общей АОА плазмы крови можно рекомендовать, как минимум лабораторных методов исследования, позволяющий выявить основные изменения процессов СРО, обосновать индивидуальные дозы и длительность антиоксидантной терапии, оценить ее эффективность.

2. Антиоксидантную терапию следует рассматривать, как один из видов патогенетического лечения больных ГКМП. Основу антиоксидантной терапии составляют водорастворимые витамины (аскорбиновая кислота — 500 мг четыре — пять раз в сутки), а также глугаминовая кислота (100 мг четыре

— пять раз в сутки). Прием этих препаратов следует рекомендовать как можно раньше от начала заболевания и проводить курсами длительностью 20-30 дней.

3. Использование антиоксидантов для лечения больных ГКМП показано, как в виде самостоятельного курса лечения, так и в сочетании с традиционной комплексной терапией заболевания в стационаре и в амбулаторных условиях.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Состояние процессов свободнорадикального окисления у больных не-обструкгивной формой гипертрофической кардиомиопатии/ /Вопросы диагностики и терапии сердечной недостаточности: Материалы научно-практической конференции. — Воронеж, 1996. — С.

2. Антиоксидантная терапия больных необструкгивной формой гипертрофической кардиомиопатии//Диагностика и лечение аритмий: Материалы научно-практической конференции. — Нальчик, 1996. — С.

3. Свободнорадикальное окисление и эффективность антиоксидантной терапии у больных гипертрофической кардиомиопатией//Материалы I конгресса Ассоциации кардиологов стран СНГ. — Москва, 1997 (принято в печать).

4. Состояние свободнорадикального окисления у больных гипертрофической кардиомиопатией//Терапевт, архив, (принято в печать).