Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса

На правах рукописи

НОВОСЕЛЯ НАТАЛЬЯ ВАСИЛЬЕВНА

Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса

14.00.05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Владикавказ -2009

□□3481189

003481189

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Кубанский государственный медицинский университет» и в ФГУ «Российский центр функциональной хирургической гастроэнтерологии Росздрава» МЗ Российской Федерации

Научный консультант: доктор медицинских наук профессор

Бредихина Наталья Андреевна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор

Калинин Андрей Викторович

доктор медицинских наук профессор Чернышев Анатолий Леонидович

доктор медицинских наук профессор Бур дули Николай Михайлович

Ведущая организация: ГОУ Дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится

^ на заседании

диссертационного совета Д 208.095.01 *в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019, г. Владикавказ, ул. Пушкинская, 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Автореферат разослан «_»_2009 г.

Ученый секретарь —

диссертационного совета д.м.н. ^ И.Г. Джиоев

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Кислотозависимые заболевания относятся к числу наиболее распространенных среди гастроэнтерологической патологии (Ивашкин В.Т., 2002; Калинин A.B., 2002; Шептулин A.A., 1997, 2000). Несмотря на значительные успехи в лечении таких пациентов, заболеваниями гастр о дуоденального комплекса продолжает страдать большая часть трудоспособного населения.

Одно из лидирующих положений среди этих заболеваний занимают язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) и неразрывно связанное с ней поражение поджелудочной железы (ПЖ) - хронический панкреатит (ХП) (Панфилова Н.М., 1998; Фраймович М.И., Сухова H.A., 1998). Распространённость ХП в Европе, по некоторым оценкам, может достигать 25 случаев на 100 тысяч населения. В Германии ХП страдают более 20 тысяч, а в России - более 60 тысяч больных (Лохр Д.М., 1998). За последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (Хазанов А.И. и соавт., 1999), а первичная инвалидизация таких пациентов может достигать 15% (Jaakkola М. et al., 1993).

ЯБ ДПК поражает чаще молодое и трудоспособное население, вызывает снижение трудоспособности. В целом по России более 8% взрослых граждан страдает этим заболеванием (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1997). При тяжелом течении ЯБ может приводить к инвалидности и даже смерти. Кроме того, возникнув однажды, она имеет рецидивирующий характер течения (Циммерман Я.С., 2008) и в большей части случаев сопровождает человека длительный период жизни, обусловливая необходимость в диетических ограничениях, постоянном наблюдении врачей. Парадокс ЯБ заключается в ее мнимой легкой курабельности. Еще В.Х. Василенко (1970) писал, что «язва заживает без лечения, при лечении и вопреки лечению». Большая часть заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса сопровождается нарушениями процесса ассимиляции энергии и питательных веществ в организме. Открытые в

последние десятилетия механизмы регуляции аппетита и адипостаза изменили наши представления о регуляции процессов накопления и утилизации энергетических запасов в организме. Среди веществ, в значительной мере регулирующих указанные механизмы, выделяются адипокины (гормоны, вырабатываемые в жировой ткани) и гастроинтестинальные пептиды. В настоящее время жировая ткань рассматривается как орган (Ahima R.S., Flier J.S., 2000), продуцирующий широкий спектр гормонов, к числу которых относятся: лептин, ангиотензиноген, адипонектин (Matsuda M. et al., 2002), резистин (Beltowski J., 2003), регулирующие многие процессы в организме (такие как уровень артериального давления, углеводный и липидный обмен, моторику гастропанкреатодуоденального конвейера). Ряд авторов высказывает мнение, что в жировых депо при их большом объеме могут синтезироваться различные гормоны и цитокины, потенцирующие воспалительные процессы в организме. При этом ожирение рассматривается как эквивалент хронической воспалительной реакции (Martin S.S. et al., 2008; Shah A. et al., 2008).

Часть агентов, регулирующих аппетит и, соответственно, массу тела, вырабатывается непосредственно на протяжении кишечной трубки (грелин и целый ряд инкретинов). Их синтез напрямую зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Все это обусловливает наш интерес к влиянию пептидов, контролирующих адипостаз, на течение гастроэнтерологических заболеваний, которые могут сопровождаться как дистрофией, так и ожирением, что может создавать дополнительные трудности в диагностике, лечении и ухудшать прогноз заболеваний.

Интересен факт, что избыточный вес, как правило, не является проблемой у лиц, страдающих ЯБ ДИК. Большинство из них худеют во время обострения, хотя не теряют аппетит и имеют голодные боли, в связи с чем часто принимают пищу. Изучение гормонального профиля адипокинов таких пациентов может, во-первых, пролить свет на регуляцию массы тела в целом, а во-вторых, диетические рекомендации и регуляция веса способны предотвратить у них часто неминуемое рецидивирование болезни.

Изучение пищевого статуса и адипоцитокинового гомеостаза поможет выявить патогенетические механизмы, регулирующие патологические процессы в гастропанкреатодуоденальном комплексе, обусловливающие вовлекаемость в сочетанную патологию и онкотрансформациго таких заболеваний как гастродуоденит (ГД), ЯБ ДПК, ХП, а также создать новое направление в лечении этой сложной патологии.

Таким образом, изучение адипокинового профиля, цитокинового и пищевого статусов при изолированном течении ЯБ ДПК и ХП и их сочетании, а также при ГД представляется чрезвычайно актуальным.

Цель:

Выявить особенности течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, с учетом роли адипокино-цитокинового гомеостаза, состояния пищевого статуса и композиции организма.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности композиции организма и статуса питания у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

2. Исследовать адипокиновый профиль и его зависимость от особенностей эндоскопической картины у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

3. Оценить состояние желчного пузыря у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса с учетом роли адипокинов, состояния адипостаза и факторов воспаления.

4. Определить влияние антропометрических параметров и адипокинов на развитие осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

5. Изучить особенности адипокинового статуса в условиях онкотрансформации поджелудочной железы и послеоперационного периода после операции на поджелудочной железе в сравнительном аспекте с

хроническим панкреатитом.

6. Оценить взаимосвязь адипокинового статуса с показателями

метаболической компенсации у больных с заболеваниями

гастропанкреатодуоденального комплекса.

Научная новизна исследования:

• Впервые у пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлены особенности, а также различные характерные нарушения статуса питания и показателей композиционной структуры организма. Так, у больных с изолированным хроническим панкреатитом обнаружены патологические изменения композиционной структуры организма, заключающиеся в центральном типе распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.

• Впервые выявлено, что у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим панкреатитом и изолированным хроническим панкреатитом, в сравнении с больными с гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отмечается более высокий уровень резистина, который имеет положительную корреляцию с содержанием амилазы, что подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением и дает возможность дифференцированного подхода в определении нарушений воспалительного и метаболического характера в поджелудочной железе, а также в оценке степени воспалительного процесса при хроническом панкреатите.

• Впервые выявлена отрицательная связь между содержанием грелина, гормоном аппетита и уровнем тощаковой гликемии, а также уровнем антител к Helicobacter pylori, что соответствует гипотезе о снижении аппетита на фоне персистенции Helicobacter pylori.

• Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса оценена взаимосвязь тестостерона с адипокинами и предложена концепция участия лептино-тестостеронового механизма в патогенезе

язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что подтверждается её более высокой частотой встречаемости у мужчин, причем с более низкой массой тела. Уровень лептина в крови положительно коррелирует с процентным содержанием жира в организме, уровнем липазы, с показателями систолического артериального давления, уровнем антител к Helicobacter pylori, отрицательно - с уровнем тестостерона в крови.

• Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса изучено взаимодействие адипокинов и грелина с интерлейкином 1-ß и интерлейкином 1RA и показано, что содержание резистина положительно коррелирует с уровнем интерлейкина 1-ß, а содержание интерлейкина 1RA отрицательно с грелином.

• Впервые выявлена взаимосвязь адипокинов с площадью язвенного дефекта у больных с индексом массы тела до 30 кг/м2, показана отрицательная корреляция между размером язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем легггина и резистина (меньший размер язвенного дефекта при более высоком уровне указанных пептидов).

• Отмечено, что у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса и желчнокаменной болезнью - в отличие от других состояний желчного пузыря - наблюдается высокий уровень лептина и триглицеридов на фоне высокой процентной относительной доли жировой массы тела с распределением жировых депо по абдоминальному типу.

• Впервые показано, что у больных с раком поджелудочной железы - в отличие от пациентов с хроническим панкреатитом - отмечаются более низкая концентрация лептина крови, а также относительное преобладание количества интерлейкина 1-ß над ИЛ 1 RA.

Практическая значимость

В результате проведенных исследований показана необходимость выявления у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) различных нарушений пищевого статуса,

которые следует учитывать при лечении больных, назначении диетотерапии и энтерального питания.

Выявлена высокая частота изменений поджелудочной железы у больных ГД и изолированной ЯБ ДПК, а также признаков сопутствующего поражения печени у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, которые необходимо принимать во внимание при определении плана обследования и тактики лечения таких пациентов.

Показана возможность использования определения уровня лептина и резистина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью прогнозирования течения язвенной болезни и оценки его тяжести.

Продемонстрирована целесообразность использования определения уровня лептина, резистина и цитокина ИЛ 1-р в качестве дополнительного прогностического критерия злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Адипокино-цитокиновая система (в частности, такие ее представители, как лептин, резистин и грелин) участвует в компенсаторно-метаболической адаптации, взаимосвязана с пищевым статусом, композиционной структурой организма, а также с особенностями течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса.

2. При хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса каждый из исследованных адипокинов участвует в механизмах регуляции патологических процессов, а именно лептин - в процессах ожирения, грелин - в регуляции аппетита, а резистин - отражает реакцию организма на различные патологические состояния. При различных заболеваниях они проявляют себя по-разному, в частности, поражение двенадцатиперстной кишки при обострении ГД и ЯБ ДПК проявляется # изменением соотношений лептина, резистина, а также про- и противовоспалительных цитокинов — ИЛ 1-Р и его рецепторного антагониста ИЛ 1ЯА.

3. Активация патологического процесса в поджелудочной железе при ХП приводит к развитию адаптационных изменений в системе гормонов, контролирующих массу тела, и пищевом статусе, которые проявляются повышением уровня лептина, резистина и снижением грелина.

4. Персистенция инфекции Helicobacter pylori в организме способствует снижению пищевого статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, влияя на уровень грелина и лептина.

5. Выявленные изменения в системе адипокино-цитокинового гомеостаза с участием грелина (в частности, изменения соотношения таких адипокинов, как лептин и резистин, а также цитокинового и пищевого статуса) позволяют объяснить клинические проявления и особенности течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса (например, известный факт потери веса тела при обострении ГД и ЯБ ДПК).

6. Исследование и анализ показателей адипокино-цитокинового гомеостаза, пищевого статуса и композиционной структуры организма дают возможность прогнозировать развитие осложнений при хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса, с новых позиций патогенетически обосновывать диетические, профилактические и реабилитационные мероприятия, а также стимулировать разработку новых фармакологических подходов при лечении этих заболеваний.

Личный вклад автора

Автором проводился подбор и обследование больных, выполнялось измерение композиции организма и антропометрических параметров, а также был выполнен анализ полученных данных, их статистическая обработка.

Внедрение результатов работы

Результаты внедрены в практику стационаров г. Краснодара. Они также используются при обучении слушателей факультета постдипломной

подготовки специалистов Кубанского государственного медицинского университета. По результатам исследования опубликована 41 печатная работа, в том числе в изданиях, рекомендуемых ВАК-21. По материалам работы оформлено методическое пособие для врачей, получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов», заявка № 2008117289 от 29.04.2008, и на изобретение «Способ прогнозирования нарушений углеводного обмена в послеоперационном периоде у больных, подвергшихся панкреатодуоденальной резекции», заявка № 2008117287 от 29.04.2008. По материалам работы получен диплом на открытие № 378 (2009) «Закономерность взаимоотношения гормонов, регулирующих адипостаз организма человека» (Российская академия естественных наук, Москва).

С использованием материалов работы опубликована монография «Хронический панкреатит, клиника, диагностика, лечение». Материалы диссертации доложены на Тринадцатой и Четырнадцатой Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2007, 2008), региональной секции конгресса «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008) и заседании Краснодарского общества гастроэнтерологов.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит 42 таблицы, 12 рисунков. Список литературы содержит 242 наименования, в том числе 52 отечественных и 190 зарубежных источников.

Материалы и методы исследования

В работе использовались лабораторные и инструментальные методы исследования, рекомендованные в стандартах (протоколах) диагностики и лечения органов пищеварения, утвержденных приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации № 125 от 17.04.98 г. Диагноз устанавливался на основании данных анамнеза, клинических проявлений и подтверждался с помощью физикальных, биохимических, эндоскопических, ультразвуковых методов исследования. Для работы использовалась международная классификация болезней десятого пересмотра (МКБ 10).

Биохимические исследования (определение общего белка, амилазы, липазы, щелочной фосфатазы, AJIT, ACT, ГГТ, билирубина, холестерина, триглицеридов, глюкозы крови) проводились с помощью ферментативных методов с использованием соответствующих наборов Thermo Scientific, все перечисленные тесты выполнялись на автоматическом биохимическом анализаторе Konelab 20 фирмы Thermo Elektrone, Финляндия.

Уровень резистина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора Human Resistin ELISA, кат. № RD 191016100 BioVendor Medicine, Inc. производства Чешской республики. Содержание лептина в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostics Biochem Canada Inc., кат. № CAN-L-4260, содержание грелина в сыворотке определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного Diagnostic Systems Laboratories Inc., кат. № DSL-10-33700.

Уровень ИЛ 1-ß и его рецепторного антагониста ИЛ IRa в крови определяли с помощью иммуноферментного тест-набора, изготовленного ООО «Цитокин», Санкт-Петербург. Все анализы выполнялись на автоматическом анализаторе для ИФА в сертифицированной лаборатории.

Содержание тестостерона в крови определяли с помощью хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах, используя тест-систему ARCHITEST (кат. №6С28) производства Abbott Laboratories USA. Количественное определение содержания антител IgG, специфичных к

Helicobacter pylori (Hp), в сыворотке проводили с помощью иммуиоферментного сертифицированного тест-набора ВСМ Diagnostics BIOMERICA, кат. № 449-0202 производства USA. Выявление инфицированности Hp также оценивалось с помощью инвазивного гистологического исследования. Для верификации рака поджелудочной железы проводилось гистологическое исследование операционного материала.

Композиционная структура организма определялась с помощью измерения биоэлектрического импеданса. Состояние статуса питания оценивали в соответствии с нормативами, приведенными в приказе МЗ РФ № 330 от 5 августа 2003 г.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости проводилось двухмерным методом с помощью сканера Aloka 4000 Pro Sound (Japan). Эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки осуществлялось на основе общепринятой методики эндоскопами Olimpus Exera (CIF160).

Статистическую обработку материала проводили с помощью специальной компьютерной программы. Анализ соответствия вида распределения признака закону нормального распределения определяли по Шапиро-Уилку. При сравнении трех и более независимых групп по количественному признаку использовали медианный тест или ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уоллису (ANOVA) с уровнем значимости р < 0,05. При проведении парного сравнения групп анализ выполнялся с использованием непараметрического теста Манна-Уитни. Корреляционные зависимости определяли по Спирмену с уровнем достоверности р < 0,05. Данные в работе представлены в виде Медианы (Me) и интерквартильного размаха (25-го; 75-го перцентиля).

Результаты собственных исследований

В процессе выполнения работы было обследовано 226 пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, из которых далее

отобраны больные, отвечающие критериям включения в исследование. В настоящем исследовании представлены результаты комплексного клинико-функционалыюго обследования 162 пациентов, которые были распределены на 6 групп. Первую группу составили 28 больных ГД, вторую - 38 пациентов с ЯБ ДПК, третью - 32 пациента с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, четвертую - 42 больных с изолированным ХП. В пятую группу вошли больные с раком головки поджелудочной железы (12 человек), которым ранее не выполнялись операции на поджелудочной железе и у которых на момент забора крови не было повышения уровня билирубина. Шестую группу составили 10 больных, находившихся в послеоперационном периоде после выполнения панкреатодуоденальной резекции по поводу рака поджелудочной железы.

При анализе пищевого статуса было отмечено, что больные, включенные в исследование, статистически значимо не различались по индексу массы тела (ИМТ) (р - 0,6). Таким образом, все описанные ниже различия между группами по уровню гормонов, контролирующих массу тепа, связаны с другими факторами, нежели повышенный или сниженный ИМТ.

Медиана ИМТ во всех группах была нормальной. Больные, страдавшие ГД, имели ИМТ равный 22,74 кг/м2 (19,97; 24,61); немного больший ИМТ имели пациенты с ЯБ ДПК - 23,66 кг/м2 (20,82; 28,41). Наиболее высокий ИМТ был отмечен у больных 3-й группы (ЯБ ДПК в сочетании с ХП) - 25,44 кг/м2 (23,00; 27,83). При изолированном течении ХП (4-я группа больных) медиана ИМТ была несколько меньше и составила 23,12 кг/м2 (20,18; 31,91).

При рассмотрении структуры групп по ИМТ были получены следующие результаты. Во всех группах значительная часть больных имела ИМТ в пределах нормы. В 1-й группе было 14 таких больных (50,0%), во 2-й и 4-й их доля оказалась несколько меньшей - соответственно 15 и 16 пациентов (39,47% и 38,10%). В 3-й группе, как и в 1-й, с нормальным ИМТ было 50% больных. Недостаток питания различной степени чаще отмечался у лиц с ГД -28,57% (8 больных), на втором месте по частоте выявления этого признака оказались пациенты с изолированным ХП (10 пациентов, или 23,81%), далее

по убывающей шли больные ЯБ ДПК (7 человек, или 18,42%), затем пациенты 3-й группы (4 человека, или 12,5%). Статистически значимые различия между группами при этом отсутствовали.

Таблица 1

Общая характеристика пищевого статуса у обследованных больных

Признак Ме 25-й % 75-й % Кгтека!-\Vallis

ГД, 1-я группа

Масса тела, кг 65,50 56,90 83,50 0,57

ИМТ, кг/м2 22,74 19,97 24,61 0,6

ЯБ ДПК, 2-я группа

Масса тела, кг 70,00 63,00 75,00

ИМТ, кг/м2 23,66 20,82 28,41

ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа

Масса тела, кг 68,85 67,00 83,50

ИМТ, кг/м2 25,44 23,00 27,83

ХП, 4-я группа

Масса тела, кг 60,00 57,00 81,70

ИМТ, кг/м2 23,12 20,18 31,91

Рак ПЖ, 5-я группа

Масса тела, кг 75,35 56,0 83,35

ИМТ, кг/м2 23,60 20,93 25,54

Послеоперационный период, 6-я группа

Масса тела, кг 67,9 54,8 69,0

ИМТ, кг/м2 21,30 17,89 24,9

Избыток массы тела различной степени выраженности чаще всего наблюдался у больных 2-й группы (16 человек, или 42,11%) и был представлен, главным образом, ожирением 1-й степени (7 пациентов, или 18,42%) и повышенным питанием (6 больных, или 15,79%) и реже -ожирением 2-й степени (3 пациента, или 7,89%). В 1-й группе среди больных с ГД, имевших повышенную массу тела, преобладали пациенты с ожирением 3-й степени (4 человека или 14,29%), которых вообще не было во 2-й и 3-й группах.

Таблица 2

Характеристика пищевого статуса по показателю ИМТ (кг/м2) у обследованных больных

Изучаемый признак 1-я группа, ГД, п =28 Р1-2= 2-я группа, ЯБ ДПК, п =38 р2-3= 3-я группа, ЯБ ДПК и ХП, п =32 рЗ-4 4-я группа п =42

N % N % п % п %

Гипотрофия 2 степени 2 7,14 0,19 0 0 >0,05 0 0 >0,05 2 4,76

Гипотрофия 1 степени 2 7,14 >0,05 3 7,89 >0,05 4 12,5 0,5 4 9,52

Пониженное питание 4 14,29 >0,05 4 10,53 0,06 0 0 0,07 4 9,52

Всего с недостаточностью питания 8 28,57 0,29 7 18,42 >0,05 4 12,5 0,22 10 23,81

Нормальная масса тела 14 50,0 0,37 15 39,47 0,4 16 50 0,31 16 38,1

Повышенное питание 0 0,00 0,03 6 15,79 0,35 8 25 0,015 2 4,76

Ожирение 1 степени 0 0,00 0,02 7 18,42 >0,05 4 12,5 0,22 2 4,76

Ожирение 2 степени 2 7,14 >0,05 3 7,89 0,07 0 0 0,05 6 14,3

Ожирение 3 степени 4 14,29 0,04 0 0 >0,05 0 0 0,22 3 7,14

Ожирение 4 степени 0 0,00 1 0 0 >0,05 0 0 0,22 3 7,14

Всего с повышенным ИМТ 6 21,43 0,08 16 42,11 0,7 12 37,5 0,5 16 38,1

Термин «композиция организма» представляет собой собирательное понятие, которое комплексно отражает процентное соотношение жировой и водной массы тела, а также топографическое распределение жировой клетчатки. При изучении композиции организма у наблюдавшихся больных были получены следующие результаты.

По содержанию основных компонентов, характеризующих композиционную структуру организма (по относительному содержанию жировой клетчатки и воды), больные первых 4-х групп статистически достоверно не различались (Таблица 3). Тем не менее наименьшее относительное содержание жира в организме выявлялось у больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП - 21,80% (16,20; 39,80), у пациентов с ГД этот показатель составил 22,50% (17,00; 31,0). Максимальными жировыми запасами, по данным биоэлектрического импеданса, обладали больные, страдающие ХП (4-я группа) - 32,40% (23,30; 40,00), они же имели наиболее высокий коэффициент отношения жир/жидкость - 0,81 (0,44; 0,96), р2.4 =0,03. Выявленное нами патологическое повышение содержания жировой ткани у больных ХП влечет за собой увеличивающуюся нагрузку на экзо- и эндокринный секреторный аппарат поджелудочной железы. Постоянное функционирование поджелудочной железы в условиях напряжения приводит к срыву механизмов компенсации, развитию патологического процесса и, в конце концов, к манифестации сахарного диабета и панкреатической недостаточности.

Сочетанное течение ЯБ ДПК и ХП характеризовалось большим относительным содержанием жидкости в организме - 56,0% (43,0; 61,10). Соотношение основных компонентов структуры организма существенно отличало пищевой статус изолированного и сочетанного с ЯБ ДПК хронического панкреатита, поскольку в первом случае патологический процесс формировался при «тотальном» избытке жировой ткани, а во втором -при более физиологичном соотношении жира и жидкости.

При исследовании топографического распределения жировой клетчатки

было выявлено, что наиболее неблагоприятный тип распределения обнаруживался у больных ХП 4-й группы, у которых соотношение размеров окружностей талии (ОТ) и бедер (ОБ) составило 0,93 (0,84; 0,95), р Кгизка1-\УаШ8=0,03, что можно охарактеризовать как висцеральный, наиболее неблагоприятный тип распределения жировой ткани.

Таблица 3

Композиционная структура организма у обследованных больных

Изучаемый признак Ме 25-й % 75-й % Кгизка1-\Vallis р=

ГД, 1 -я группа

Относительное содержание жира (%) 22,50 17,00 31,00 0,92

Относительное содержание воды (%) 56,70 50,30 60,50 0,84

Соотношение жир/вода 0,39 0,28 0,62 0,05

ЯБ ДПК, 2-я группа

Относительное содержание жира (%) 26,30 18,40 35,10

Относительное содержание воды (%) 54,30 47,30 60,00

Соотношение жир/вода 0,48 0,31 0,74 р2-4 =0,03

ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа

Относительное содержание жира (%) 21,80 16,20 39,80

Относительное содержание воды (%) 56,00 43,00 61,10

Соотношение жир/вода 0,39 0,27 0,93

ХП, 4-я группа

Относительное содержание жира (%) 32,40 23,30 40,00

Относительное содержание воды (%) 45,20 42,20 60,50

Соотношение жир/вода 0,81 0,44 0,96 р1-4 =0,04

Отношение размеров ОТ/ОБ было наименьшим в 1-й группе [0,83 (0,77; 0,92)], далее по мере его увеличения располагались больные с ЯБ ДПК [0,86 (0,83; 0,92)], затем пациенты с ЯБ ДПК и ХП [0,89 (0,84; 0,95)].

Таким образом, у больных с изолированным ХП выявляется комплекс патологических изменений композиционной структуры организма,

заключающийся в центральном ожирении и высоком относительном содержании жира.

Таблица 4

Характеристика размера окружности талии, бедер и их соотношения у

обследованных больных

Признак Ме 25-й % 75-й % Kruskal-Wallis

ГД, 1-я группа

ОТ, см 74,50 67,00 95,00 0,007

ОБ, см 94,00 90,00 98,00 0,14

ОТ/ОБ 0,83 0,77 0,92 0,03

ЯБ ДПК, 2-я группа

ОТ, см 83,00 79,00 96,00 PI-2= 0,002

ОБ, см 99,00 90,00 104,00 PI-2=0,15

ОТ/ОБ 0,86 0,83 0,92 PI-2=0,02

ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа

ОТ, см 85,50 79,50 96,50

ОБ, см 97,00 91,00 104,50

ОТ/ОБ 0,89 0,84 0,95

ХП, 4-я группа

ОТ, см 87,00 79,00 105,00

ОБ, см 95,00 90,00 110,00

ОТ/ОБ 0,93 0,84 0,95 PI-4=0,008

Изучению механизмов, контролирующих массу тела, посвящено огромное количество научных исследований, однако до настоящего времени эти закономерности остаются до конца нераскрытыми. Большая часть пептидов, участвующих в регуляции адипостаза, по месту преимущественной выработки в жировых клетках была названа адипокинами. К ним можно отнести лептин, резистин, адипонектин. Другая часть веществ, контролирующих аппетит, вырабатывается на протяжении желудка и кишечника (грелин).

При статистическом анализе уровень лептина в группах больных различался статистически значимо (р=0,03 Anova Kruskal-Wallis). Самое

высокое содержание этого гормона отмечалось при сочетании ЯБ ДПК с ХП [4,75 нг/мл (2,90; 5,34), р2-з=0,01], в этой группе наблюдалась самая большая потеря массы тела за последние 3 месяца. При изолированной ЯБ ДПК у больных определялось достаточно низкое количество лептина в крови [1,58 нг/мл (0,76; 8,93)], и совсем незначительным оно было при ГД в 1-й группе [0,73 нг/мл (0,50; 4,8)].

Таблица 5

Уровень исследованных гормонов в крови у обследованных больных

Ме 25-й % 75-й % КгиБка1-\Vallis

Гастродуоденит, 1-я группа

Лептин, нг/мл 0,73 0,50 4,8 р =0,03

Грелин, пг/мл 94,68 19,35 228,5 р =0,90

Резистин, нг/мл 1,62 1,28 2,9 р =0,02

ЯБ ДПК, 2-я группа

Лептин, нг/мл 1,58 0,76 8,93 р2-з=0,01

Грелин, пг/мл 44,29 24,50 74,51

Резистин, нг/мл 1,48 1,16 1,84 р 2.з=0,002

ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа

Лептин, нг/мл 4,75 2,90 5,34

Грелин, пг/мл 31,63 10,60 59,27

Резистин, нг/мл 2,67 2,26 2,745

ХП, 4-я группа

Лептин, нг/мл 2,9 0,33 13,3

Грелин, пг/мл 113,5 6,20 145,3

Резистин, нг/мл 2,7 2,67 2,9 Р 4-2 =0,0001

При изолированном ХП содержание лептина приближалось к таковому у пациентов 3-й группы и составило 2,9 нг/мл (0,33; 13,3). При проведении корреляционного анализа была обнаружена положительная связь между содержанием лептина и уровнем общего холестерина в крови, которая прослеживалась у больных 2-й группы (г=0,55, р=0,0001) и при изолированном ХП (4-я группа) (г=0,62, р=0,01) и выражалась в том, что рост уровня липидов сопровождался адекватным ростом содержания лептина. Аналогичная

положительная корреляция между уровнем этого адипокина и содержанием триглицеридов (ТГ) была отмечена у больных 3-й группы (г=0,8, р=0,005). Таким образом, вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы при ЯБ ДПК сопровождалось ростом концентрации лептина в крови.

Та же тенденция оказалась характерной и для содержания другого адипокина - резистина. Его уровень был относительно низким при ГД и ЯБ ДПК [1,48 нг/мл (1,16; 1,84)] и повышался более чем в 2 раза по сравнению с больными 2-й группы у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП [2,67 нг/мл (2,26; 2,75), р2.з=0,002]. Кроме того, отмечались статистически значимые различия в уровне резистина у больных ЯБ ДПК и пациентов с изолированным ХП 4-й группы (р4.2=0,0001), у которых его содержание составило 2,7 нг/мл (2,67; 2,9). Была выявлена положительная корреляция между уровнем резистина и содержанием амилазы в крови (г=0,3 р=0,03) и моче (г=0,87, р=0,0001). Таким образом, повышение уровня резистина отражало активность патологического процесса в поджелудочной железе.

При изучении корреляции уровня резистина с показателями метаболической компенсации не было выявлено зависимости его содержания от индекса массы тела, общего холестерина и триглицеридов. Повышение уровня резистина сопровождалось адекватным ростом содержания амилазы в крови и моче, а также ИЛ 1-(3 в крови (г=0,3, р=0,03), что еще раз подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением. Была также выявлена отрицательная зависимость между уровнем резистина и содержанием тестостерона (г=-0,49, р=0,01).

Самый высокий уровень грелина (гормон, стимулирующий аппетит и потребление пищи) был обнаружен у больных с ХП 4-й группы [113,5 пг/мл (6,20; 145,3)]; сходные показатели отмечались у пациентов 1-й группы [94,68 пг/мл (19,35; 228,5)], наиболее низкие его значения были зафиксированы у пациентов 3-й и 2-й групп: соответственно 31,63 пг/мл (10,60; 59,27) и 44,29 пг/мл (24,50; 74,51). Однако различия между группами при этом не достигали статистической значимости. Относительно низкий уровень грелина,

выявленный у больных 3-й группы, можно объяснить формированием защитной адаптационной реакции организма в виде создания функционального покоя поджелудочной железы путем ограничения поступления химуса в ДПК в период обострения патологического процесса. Как известно, лучшей рекомендацией при лечении ХП служит назначение голода. Это подтверждается наличием отрицательной корреляции между уровнем грелина и содержанием липазы в крови (г=-0,43, р=0,001). По-видимому, высокое содержание липазы адаптационно подавляет сигнал к приему пищи в виде снижения уровня грелина.

Была обнаружена отрицательная корреляция между содержанием грелина и такими параметрами, как соотношение окружности талии и бедер (г=-0,41, р=0,0001), динамика массы тела за последние 3 месяца (г=-0,35, р=0,001), относительное содержание жира (г=-0,26, р=0,02), уровень тощаковой гликемии (г=-0,36, р=0,001) (низкий уровень глюкозы является сигналом к приему пищи, то есть повышению содержания грелина, одновременно высокий уровень гликемии и соответственно низкий грелина призван компенсаторно уменьшить поступление пищи и предотвратить дальнейший рост сахара в крови), АЛТ (г=-0,32, р=0,001), а также количество лимфоцитов в крови (г=-0,32, р=0,005). У больных 3-й группы была выявлена отрицательная корреляция между уровнем грелина и титром антител к Helicobacter pylori (Hp) (r=-0,7, p=0,02). Это подтверждает точку зрения некоторых авторов, что персистенция Hp вызывает поражение клеток, синтезирующих грелин, и таким образом способствует уменьшению его содержания и снижению аппетита.

При корреляционном анализе были выявлены антагонистичные взаимоотношения между содержанием лептина и грелина и ИМТ, причем уровень лептина в целом имел тенденцию к росту по мере повышения ИМТ, а содержание грелина в таких случаях, наоборот, снижалось. Кроме того, была обнаружена положительная корреляция между уровнем лептина и относительным содержанием жира (г-0,74, р=0,0001), холестерина (г=0,59,

р=0,0001) и триглицеридов (1=0,41, р=0,0001), а также уровнем систолического артериального давления (г=0,27, р=0,04) и содержанием липазы в крови (г=0,48, р=0,001). Это подтверждает гипотезу о нарастании нагрузки на секреторный аппарат поджелудочной железы при ожирении. При этом отмечалась отрицательная корреляция между уровнем лептина и относительным содержанием жидкости в организме (г=-0,76, р=0,0001), а также уровнем тестостерона (г=-0,72, р=0,0001).

При изучении цитокинового статуса, представленного в нашем исследовании интерлейкином (ИЛ) 1-0 и его рецепторным антагонистом (ИЛ 1 ЯА), были получены следующие результаты (таблица 6).

Таблица 6

Содержание интерлейкинов в крови у обследованных больных

Признак Me 25-й % 75-й % Kruskal-Wallis ANOVA, р

Гастродуоденит, 1 -я группа

ИЛ 1-р, пг/мл 42,75 41,75 96,6 0,046

ИЛ IRA, пг/мл 85,71 40,48 328,1 0,046

ИЛ 1-р/ИЛ IRA 0,83 0,60 1,13 0,03

ЯБ ДПК, 2-я группа

ИЛ 1-р, пг/мл 39,25 18,75 57,27 Р1-2=0,027

ИЛ IRA, пг/мл 134,52 42,86 263,86

ИЛ 1-р/ИЛ IRA 0,23 0,11 0,51 Р 1-2=0,002

ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа

ИЛ 1-р, пг/мл 60,89 37,61 231,62

ИЛ IRA, пг/мл 160,45 58,34 217,78

ИЛ 1-р/ИЛ IRA 0,50 0,31 1,73

ХП, 4-я группа

ИЛ 1-р, пг/мл 58,3 16,67 78,8

ИЛ IRA, пг/мл 76,2 11,00 407,8

ИЛ 1-р/ИЛ IRA 0,71 0,59 0,96 Р2-4=0,04

Наиболее высокая провоспалительная активность выявлялась у больных 3-й группы, у которых содержание ИЛ 1-р составило 60,89 пг/мл; в этой же группе обнаруживался наиболее высокий уровень ИЛ IRA [160,45 пг/мл

(58,34; 217,78)]. У больных Я Б ДПК (2-я группа) в крови отмечалась высокая концентрация ИЛ IRA [134,52 пг/мл (42,86; 263,86)].

При анализе условного коэффициента, характеризующего соотношение двух исследованных цитокинов - ИЛ 1-р и ИЛ IRA, оказалось, что наибольшие значения этого индекса обнаруживались у больных с ХП 4-й группы [0,71 (0,59; 0,96), р2-4=0,04] и у лиц с ГД [0,83 (0,60; 1,13)]. Соотношение ИЛ 1-р и ИЛ IRA в группах пациентов, страдавших изолированным ХП и ХП в сочетании с ЯБ ДПК, статистически достоверно не различалось, что указывает на весомую роль поражения поджелудочной железы в цитокиновом гомеостазе и важность его диагностической оценки. Статистически значимые различия, касающиеся значения коэффициента ИЛ 1-р/ИЛ IRA (р1.2=0,002), между больными с наличием только ГД (1-я группа) и пациентов с прогрессированием заболевания до ЯБ ДПК (2-я группа) можно объяснить механизмом блокирования ИЛ 1-Р его рецепторным антагонистом ИЛ IRA.

У больных 2-й и 3-й групп была выявлена положительная корреляция между содержанием провоспалительного цитокина ИЛ 1-р и уровнем резистина, причем коэффициент корреляции в этих группах оказался одинаковым (г=0,44, р=0,01). Возможно, эта корреляция опосредована кислотозависимым механизмом, поскольку ранее было обнаружено, что ИЛ 1-р может оказывать прямое подавляющее действие на секрецию соляной кислоты париетальными клетками (Маев И.В. и соавт., 2006). В этих же группах была выявлена отрицательная корреляция между содержанием ИЛ IRA и уровнем грелина (г=-0,4, р=0,0003).

При анализе корреляции между уровнем адипокинов и площадью язвенного дефекта было установлено, что у больных 2-й группы с ИМТ до 30 кг/м2 размер язвенного дефекта в ДПК отрицательно коррелировал с содержанием лептина (г=-0,4, р=0,03) и резистина (г=-0,9, р=0,0001); другими словами, чем выше оказывался уровень указанных пептидов, тем меньше был размер язвы. Увеличение площади язвы в этой группе больных

сопровождалось повышением уровня гамма-глутамилтрансферазы (г=0,5, р=0,1). У больных с ожирением (ИМТ>30кг/м2) указанная корреляция отсутствовала.

При оценке взаимосвязи между уровнем интерлейкинов и площадью язвы ДПК была отмечена прямая зависимость между размерами язвенного дефекта и содержанием противовоспалительного интерлейкина ИЛ IRA (r=0,39, р=0,04), а также обратная зависимость между площадью язвы и уровнем ИЛ 1-р (г=-0,33, р=0,03). Корреляция между размерами язвы и содержанием грелина была статистически недостоверной.

Известно, что висцеральное ожирение сопровождается снижением уровня тестостерона, поскольку в жировой ткани происходит трансформация аналогов тестостерона в эстрогены. Обратная зависимость между содержанием тестостерона и уровнем лептина в крови объясняет, почему этот адипокин может выступать в роли защитного фактора при ЯБ ДПК. Его реализация может происходить следующим образом: для больных ЯБ ДПК характерны относительно высокий уровень тестостерона (нормальный для мужчин), который способствует сохранению нормальной массы тела (уровень тестостерона связан обратной пропорциональной зависимостью с ИМТ и относительным содержанием жира в организме (соответственно г=-0,58, р=0,001 и г=-0,63, р=0,0001), и низкий уровень лептина (корреляция между уровнем лептина и содержанием тестостерона составляет: г=-0,72, р=0,0001), который косвенно способствует язвообразованию (показана отрицательная корреляция между размерами язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем лептина). Это свидетельствует о возможном участии лептино-тестостеронового механизма в патогенезе ЯБ.

Таким образом, исследование уровня лептина при ЯБ ДПК дает возможность идентифицировать новый дополнительный фактор язвообразования, определение которого способно помочь в прогнозировании течения язвенной болезни.

Влияние инфицированное™ Helicobacter pylori на уровень гормонов адипостаза.

В настоящее время нет убедительных доказательств влияния Hp на массу тела, однако известно, что наибольший удельный вес лиц с повышенной массой тела отмечается в странах, успешно применяющих современные схемы эрадикации Hp (Shiotani A., Miyanishi Т. et al., 2005).

В результате исследования уровня антител к Hp с помощью иммуноферментного анализа выявлено, что большинство наблюдавшихся пациентов были инфицированы, поскольку у них определялся уровень антител класса IgG к Hp выше предусмотренного референтным диапазоном (положительный результат >20 Е/мл).

Таблица 7

Содержание антител к Hp в крови у обследованных больных

Признак Me 25-й % 75-й % Kruskal-Wallis ANOVA, р

Гастродуоденит, 1-я группа

Антитела IgG к Н. pylori, Е/мл 59,99 17,58 85,6 0,03

ЯБ ДПК, 2-я группа

Антитела IgG к Н. pylori, Е/мл 54,90 17,87 76,55 Р2-4=0,03

ЯБ ДПК и ХП, 3-я группа

Антитела IgG к Н. pylori, Е/мл 65,79 65,07 107,89

ХП, 4-я группа

Антитела IgG к Н. pylori, Е/мл 82,5 34,95 101,5 PI-4=0,02

Рак поджелудочной железы, 5-я группа

Антитела IgG к Н. pylori, Е/мл 78,83 34,20 101,32

Послеоперационный период, 6-я группа

Антитела IgG к Н. pylori, Е/мл 36,70 7,28 49,66 Р6-4=0,02

Достаточно высокий уровень антител к Hp обнаруживался не только у

пациентов с ЯБ ДПК, но и при изолированном ХП 82,5 Е/мл [(34,95; 101,5), р2-4=0,03)], что дает основание учитывать Hp как возможный этиологический фактор повреждения поджелудочной железы.

В 1-й группе не было выявлено корреляции между уровнем антител к Hp и содержанием адипокинов, а также другими показателями, характеризующими пищевой статус. Вероятно, в этом случае Hp не оказывал повреждающего влияния на слизистую оболочку гастродуоденальной зоны, способного вызвать выраженный ответ со стороны организма.

У пациентов с ЯБ ДПК (2-я группа) активность иммунного ответа на Hp положительно коррелировала с потерей массы тела за последние 3 месяца (г=0,36, р=0,01). Такая же корреляция была обнаружена и у больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП 3-й группы (г=0,74, р=0,04). В этой же группе пациентов отмечалась отрицательная корреляция между содержанием грелина и титром антител к Hp (г=-0,7, р=0,02).

Была выявлена положительная корреляция между содержанием лептина и уровнем антител к Hp (г=0,36, р=0,01), а также степенью контаминации этим микроорганизмом (г=0,37, р=0,01). Таким образом, инфицирование Hp не только способствовало снижению уровня грелина (и подавлению аппетита), но и приводило к увеличению уровня лептина, который мог способствовать ограничению поступления нутриентов и снижению массы тела.

При исследовании особенностей течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, были получены следующие результаты.

Больные, страдающие ЯБ ДПК, в сравнении с пациентами 3-й группы (сочетание ЯБ ДПК и ХП) отличались меньшим содержанием АЛТ [соответственно, 17,00 ед/л (14,00; 26,0) и 34,00 ед/л (21,50; 50,00), р2.3 =0,006], ACT [17,00 ед/л (13,00; 24,0) и 25,50 ед/л (22,00; 39,00), р2.3 =0,005] и более низким уровнем щелочной фосфатазы [90,00 ед/л (50,00; 100,0) и 97,00 ед/л (75,00; 212,00), р2.з=0,04]. Уровень ГГТ у больных 2-й группы также был несколько ниже [19,7 ед/л (11,30; 24,5)], чем при сочетании ЯБ ДПК и ХП -

22,0 ед/л (18,0; 50,0); при этом различия не были статистически достоверными (р=0,09). Таким образом, для больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП по сравнению с пациентами с изолированно протекающей ЯБ ДПК оказались характерными более высокие значения маркеров цитолиза и холестаза.

У больных с изолированным ХП по сравнению с пациентами 2-й группы отмечалось более высокое содержание щелочной фосфатазы [118,00 ед/л (80,00; 150,00), р4_2 =0,001], а по сравнению с больными 3-й группы - более низкая концентрация АЛТ [19,0 ед/л (14,0; 33,0), р4.3=0,03] и АСТ [19,0 ед/л (17,0; 22,0), Р4_з=0,009]. Как известно, щелочная фосфатаза не входит в число лабораторных показателей, изменения которых были бы характерны для ХП. Повышение её уровня у обследованных больных можно предположительно объяснить либо сопутствующими изменениями печени, либо наличием незначительно выраженного холестаза вследствие нарушения гастродуоденальной моторики и желчевыделения. У больных 2-й группы уровень щелочной фосфатазы прямо коррелировал с размерами язвы (г= 0,46, р=0,005).

16 --

14-

12-

10-

8-

6-

4-

2-

0 -1

ДГР нет ДГР есть

ЕЗ лептин, нг/мл И грелин/10, пг/мл

□ резистин, нг/мл 0 гомоцистеин, мкмоль/л

ДГР нет ДГР есть

Рисунок 1. Различия в уровне гормонов жировой ткани у обследованных больных в зависимости от наличия дуоденогастрального рефлюкса (ДГР).

При оценке влияния гормонов, контролирующих адипостаз, на

состояние слизистой желудка и ДПК были получены следующие результаты. Выявлено, что у больных первых 4-х групп, имеющих рефлюкс дуоденального содержимого в желудок, содержание лептина [0,82 нг/мл (0,21; 6,88), р=0,002] и резистина [1,93 нг/мл (1,28; 2,69), р=0,001] в крови в целом было статистически достоверно ниже, а уровень грелина [145,32 пг/мл (37,17; 203,16)] и гомоцистеина [12,40 мкмоль/л (11,40; 17,55)] - выше (р=0,01) (рис. 1), чем у пациентов, у которых дуоденогастральный рефлюкс отсутствовал.

При рассмотрении эхографической картины поджелудочной железы необходимо отметить достаточно частое выявление изменений этого органа у больных с ГД, включавших в себя неровность и нечеткость контуров (в 35,71% случаев), повышение эхогенности (у 28,57% больных), диффузно-неоднородную эхоструктуру (у 35,71% пациентов).

У больных ЯБ ДПК достаточно часто, по данным сонографии, обнаруживались изменения эхоструктуры и сосудистого рисунка печени (соответственно у 44,74% и 23,68% пациентов). У больных с сочетанием ЯБ ДПК и ХП по сравнению с пациентами 2-й группы более часто отмечались повышение эхогенности печени (у 62,5% пациентов, р=0,003) и диффузная неоднородность ее паренхимы (у 37,5% больных, р=0,001). У пациентов 3-й группы чаще, чем у больных с изолированным течением ЯБ ДПК, наблюдалось обеднение сосудистого рисунка (соответственно в 37,5% и 19,74% случаев), однако эти различия не были статистически достоверными (р=0,1). У больных 3-й группы по сравнению с пациентами 2-й группы отмечался достоверно более высокий уровень маркеров цитолиза гепатоцитов (AJIT, ACT), а также холестаза (щелочная фосфатаза), что указывает на более частое сопутствующее поражение печени при сочетании ЯБ ДПК и ХП.

Таким образом, у больных каждой из 4-х обследованных групп (за исключением пациентов 1-й группы) обнаруживаются сопутствующие изменения печени, что необходимо учитывать при составлении плана лечения. Наиболее выраженные нарушения, по данным функциональных печеночных тестов, выявляются при сочетанном течении ЯБ ДПК и ХП. Кроме того, около

трети лиц, страдающих ГД и изолированной ЯБ ДПК, имеют признаки патологии поджелудочной железы.

При сопоставлении результатов определения адипокинового профиля с выявленными у больных изменениями желчного пузыря показано, что уровень лептина коррелировал с патологическими изменениями желчного пузыря, повышаясь при развитии желчнокаменной болезни.

Оценивая выявленные нами в работе изменения адипокинового гомеостаза, мы полагаем, что все изменения адипокинов при заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса являются компенсаторными и направлены в целом на сохранение гомеостаза. Примером этого может служить снижение уровня грелина, которое происходит при развитии панкреатита и повышении амилазы в крови и направлено на обеспечение функционального покоя поджелудочной железы. Эта концепция составляет основное ядро нового научного направления - адипогастроэнтерологии.

Оценка уровня гормонов жировой регуляции при наличии злокачественной трансформации поджелудочной железы

При оценке адипокинового профиля у больных с раком головки поджелудочной железы и в послеоперационном периоде были получены следующие результаты.

Для больных с раком головки поджелудочной железы (5-я группа) по сравнению с пациентами с ХП (4-я группа) характерно сочетание сниженного уровня лептина (р4.5=0,04) и повышенного содержания резистина (р4.5=0,04), а также преобладание содержания ИЛ 1-Р над ИЛ IRA. Выявленные соотношения адипокинов у этих больных можно объяснить снижением массы тела и увеличением провоспалительной активности на фоне снижения аппетита, что подтверждается относительно низкой концентрацией грелина.

В послеоперационном периоде после выполнения проксимальной панкреатодуоденальной резекции (6-я группа) у больных также отмечался аномально низкий уровень лептина [0,42 нг/мл (0,21; 1,1) (р4.6=0,2)], что можно

объяснить феноменом послеоперационного катаболизма. Содержание грелина как гормона, стимулирующего прием пищи, после оперативного вмешательства было выше [74,51 пг/мл (6,93; 131,0) (р4.6=0,02)], хотя и не достигало уровня, который наблюдался у пациентов с ХП (рис. 2).

При исследовании интерлейкинов выявлено, что у пациентов после оперативного вмешательства сохранялось относительно высокое содержание ИЛ 1-р - 53,20 пг/мл (35,55; 66,9) (р4_6=0,2) и сниженное содержание ИЛ IRA -2,38 пг/мл (0,08; 25,0) (р4.6=0,045) по сравнению с пациентами с ХП.

12 10 8 6 4 2 0

Рисунок 2. Сравнительное содержание адипокинов у больных ХП, раком ПЖ и пациентов, находящихся в послеоперационном периоде (6 группа).

Таким образом, у пациентов с раком головки поджелудочной железы (5-я группа), по сравнению с больными ХП выявлены более высокий уровень резистина, низкое содержание лептина, грелина (статистически недостоверное) и ИЛ IRA.

Изучение адипокинового статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса помогает понять механизмы не только регуляции массы тела у этих больных, но и контроля адипостаза в целом, что является крайне важной задачей, поскольку число лиц, страдающих ожирением, все увеличивается. Создание нового раздела, соединяющего в себе гастроэнтерологию и указанный аспект эндокринологии, поможет

"i Щ

ш

4 группа 5 группа 6 группа

! Ш Лептин, нг/мл ПГрелин * 10, пг/мл Ы Резистин, нг/мл;

консолидировать усилия как по разработке комплексной программы коррекции массы тела, так и по лечению заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса, включающему различные направления (диетотерапию, коррекцию состояния желудочно-кишечного тракта, воздействие на адипокины) и, таким образом, вплотную приблизиться к решению проблемы эффективного лечения ожирения.

Выводы

1. У больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (гастродуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит) обнаруживаются различные нарушения пищевого статуса (повышение или снижение массы тела, изменение относительного содержания жира и воды). Наиболее выраженные изменения композиционной структуры организма отмечаются у больных с изолированным течением хронического панкреатита и включают в себя центральный тип распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.

2. Уровень лептина остается достаточно низким у больных гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и возрастает у больных хроническим панкреатитом и пациентов с сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина, относительным содержанием жира в организме, холестерина, триглицеридов и липазы, что подтверждает гипотезу о возрастании нагрузки на поджелудочную железу при ожирении. Наиболее высокий уровень лептина и триглицеридов наблюдается при сопутствующей желчнокаменной болезни.

3. Уровень резистина оказывается достаточно низким у больных гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и повышается у пациентов с хроническим панкреатитом и сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

Выявленная положительная корреляция между уровнем резистина и содержанием амилазы свидетельствует о том, что повышенный уровень резистина способен отражать активность воспалительного процесса в поджелудочной железе.

4. У больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлена отрицательная корреляция между содержанием грелина (гормон, стимулирующий аппетит) и уровнем тощаковой гликемии, а также содержанием антител к Helicobacter pylori, что подтверждает точку зрения о способности этой инфекции влиять на пищевой статус. Установлены антагонистические взаимоотношения между содержанием лептина и грелина, причем по мере увеличения индекса массы тела уровень лептина повышается, а содержание грелина - снижается.

5. Наиболее высокая активность цитокинов ИЛ 1-ß и ИЛ 1RA отмечена у больных с сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что указывает на возможную взаимосвязь между балансом цитокинов и поражением поджелудочной железы. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и при сочетании хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки выявлена положительная корреляция между содержанием ИЛ 1-ß и уровнем резистина, возможно, опосредованная кислотозависимым механизмом.

6. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с индексом массы тела меньше 30 кг/м2 обнаружена отрицательная корреляция между размерами язвенного дефекта и уровнем лептина и резистина. Отмечена прямая зависимость между размерами язвенного дефекта и уровнем ИЛ IRA, а также обратная зависимость между площадью язвы и уровнем ИЛ 1-ß, что соответствует данным об ингибирующем влиянии указанного интерлейкина на секрецию соляной кислоты.

7. У больных с раком поджелудочной железы по сравнению с пациентами, страдающими хроническим панкреатитом, выявлены более низкое содержание лептина и ИЛ 1RA.

8. Выявленные особенности адипокинового статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) позволяют лучше понять механизмы регуляции пищевого статуса, помогают определить факторы, влияющие на течение этих заболеваний, и дают возможность оптимизировать тактику лечения таких пациентов.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) следует обращать внимание на частое наличие у них различных нарушений пищевого статуса, выражающихся в повышении или снижении массы тела, изменении относительного содержания жира и воды и др. Данные изменения необходимо учитывать при лечении этих пациентов, в частности, при составлении диетических рационов и определении показаний к применению энтерального питания.

2. У больных гастродуоденитом и изолированной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки часто выявляются изменения поджелудочной железы, а у пациентов с сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - признаки сопутствующего поражения печени. Эти изменения необходимо учитывать при определении плана комплексного обследования и тактики последующего лечения этих больных.

3. Наличие отрицательной корреляции между уровнем лептина и резистина и размерами язвенного дефекта у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с индексом массы тела меньше 30 кг/м2 позволяет использовать определение указанных адипокинов с целью прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и оценки степени его тяжести.

4. Более низкое содержание лептина и HJI IRA, более высокий уровень резистина и относительно низкий уровень грелина у больных с раком поджелудочной железы, по сравнению с соответствующими значениями у

пациентов с хроническим панкреатитом, позволяют использовать данные показатели в качестве дополнительных прогностических (диагностических) признаков злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.

5. Оценка содержания грелина и уровня цитокина ИЛ IRA в послеоперационном периоде у больных, перенесших операцию панкреатодуоденальной резекции, позволяет оценить у таких пациентов компенсаторные возможности организма.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Новоселя Н.В. Значение грелина в патологии гастропанкреатодуоденального комплекса // Кубанский медицинский вестник. — 2008. - № 6, Т. 105. - С. 41-44.

2. Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Диагностическое значение некоторых биохимических и ультразвуковых показателей у больных хроническим панкреатитом и раком поджелудочной железы // Кубанский медицинский вестник. -2008.-№6, Т. 105. - С. 44-48.

3. Кокуева О.В., Цымбалюк Ю.М., Новоселя Н.В. Особенности ультразвуковой картины при хроническом панкреатите в сочетании с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клиническая медицина. - 2001. - Т. 79, № 7. - С. 57-60.

4. Кокуева О.В., Усова O.A., Новоселя Н.В. Диагностика заболеваний поджелудочной железы: прошлое, настоящее и будущее // Клиническая медицина. -2001.-№ 5.-С. 56-58.

5. Кокуева О.В., Цымбалюк Ю.М., Новоселя Н. В. Принцип единства структуры и функции на примере сопоставления морфоструктуры поджелудочной железы и функциональных параметров гастродуоденального комплекса // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2003. — № 1. —С. 150-151.

6. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Пышнограй Н.П., Карчин О.В. и др. Признаки инсулинорезистентности при хроническом панкреатите, осложненном язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. Материалы Тринадцатой Российской гастроэнтерологической недели 22-24 октября. - 2007. - Т. 17, № 5, приложение № 30. - С. 67.

7. Новоселя Н.В., Карчин О.В., Кокуева О.В., Кадырова JI.M. Эндоэкология двенадцатиперстной кишки и проблемы питания в послеоперационном периоде // «Экологическая и экономическая безопасность: проблемы и пути решения»: Материалы XII Международной научно-практической конференции, поселок Шепси, 20-24 сентября 2007 г. - Краснодар, 2007. - С. 343.

8. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Середа С.А. Дифференциальная оценка роли лептина при хроническом гастродуодените // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга: Материалы 10-го Юбилейного международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гасгро-2008». - 2008. - № 2-3. - С. М88.

9. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Середа С.А., Карчин О.В.и др. Патогенетическое значение уровня лептина и ИЛ1 при патологии желчного пузыря // Цитокины и воспалепие. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 59.

10. Кокуева О.В., Оноприев A.B., Усова O.A., Новоселя Н.В. и др. Трудности ранней диагностики рака поджелудочной железы на фоне хронического панкреатита // Функциональные заболевания и расстройства функций. Гастроэнтерологическая онкология: Труды 29-й конференции 17-19 мая 2001 г. — Смоленск - М., 2001. - С. 185-189.

11. Кокуева О.В., Оноприев В.И., Понкина О.Н., Цымбалюк Ю.М., Новоселя Н.В. Морфоструктурные изменения поджелудочной железы при хроническом панкреатите по данным УЗ-сканирования и гистологических исследований // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2002. - № 2-3. - С. 65.

12. Кокуева О.В., Степанова Л.Л., Усова O.A., Колинько Б.Ю., Новоселя Н.В. Фармакотерапия язвенной болезни с учетом сопутствующей патологии желудочно-кишечного тракта (обзор литературы и собственные наблюдения) // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2002. - № 1. - С. 49-53.

13. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Слынько Е.А. Состояние желчного пузыря при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология: Труды 3-го внеочередного съезда научного общества гастроэнтерологов. XXIX научная сессия ЦНИИ Гастроэнтерологии. -2002.-№ 1.-С. 137.

14. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Филатова C.B., Елисеева Л.Н. и др. Сравнительная оценка некоторых показателей эндокринной функции

поджелудочной железы у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Открытое образование: Материалы XI международной конференции и дискуссионного научного клуба «Новые информационные технологии в медицине и экологии». IT + ME 2003 Украина, Крым, Ялта - Гурзуф, 1-10 июля. - 2003. - С. 141-142.

15. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Елисеева JI.H., Коротько Т.Ф. и др. Helicobacter pylori как проблема урбанизации // «Ошибки» природы, цивилизации, медицины и болезни органов пищеварения. Перспективы гастроэнтерологии: Труды 32-й конференции гастроэнтерологов. - Смоленск - М.: Изд. СГМА, 2004. - С. 38-42.

16. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Елисеева JI.H. Дискуссионность понятия «сочетанные гастроэнтерологические заболевания» и тактика их ведения // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2005. - № 2. - С. 70-74.

17. Кокуева О.В., Новоселя Н.В. Дифференциальная диагностика язвенной болезни желудка, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и НПВП гастропатий // Язвенная болезнь желудка /Под общ. ред. Оноприева В.И. — Краснодар: ООО БК «Группа Б», 2006. - С. 94-106.

18. Кокуева О.В., Яковенко М.С., Савина Л.В., Новоселя Н.В. и др. Нарушения метаболического гомеостаза у больных с рефлюкс-эзофагитом при хроническом панкреатите // Тезисы VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России. 1-3 февраля 2006 г. - М.: Анахарсис, 2006. - С. 243.

19. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Середа С.А., Карчин О.В. Состояние метаболической адаптации при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы Двенадцатой Российской гастроэнтерологической недели 16-18 октября. - 2006.- Т. 16, № 5, приложение № 28. - С. 45.

20. Кокуева О.В., Романова Ж.Л., Новоселя Н.В., Фоменко Т.Г. Особенности показателей иммунного статуса у больных осложненной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Открытое образование: Материалы XIII международной конференции и дискуссионного научного клуба Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии. Украина, Крым, Ялта-Гурзуф, 31 мая - 9 июня 2005 г. - 2005. - С. 142-143.

21. Кокуева О.В., Оноприев В.В., Омархаджиева М.Н., Новоселя Н.В. и др.

Клинико-функциональные особенности течения жирового гепатоза при хроническом панкреатите с метаболическим синдромом // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы XI Российской конференции «Гепатология сегодня» 27-29 марта. - 2006. - Т. 16, № 1, приложение № 27. - С. 62.

22. Новоселя Н.В., Кокуева О.В., Пышнограй Н.П., Середа С.А. и др. Антропометрические показатели у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Клиническое питание: Материалы международного конгресса «Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания. Фундаментальные и клинические аспекты» 15-16 мая 2007. - 2007. - № 1-2.- С. 45.

23. Кокуева О.В., Романова Ж.Л. Новоселя Н. В. Оценка некоторых показателей активации иммунного ответа при хроническом панкреатите у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки // Известия высших учебпых заведений Северо-Кавказский регион «Проблемы гастроэнтерологии Юга России» Естественные науки. - 2007. - С. 34—35.

24. Кокуева О.В.,. Новоселя Н.В, Середа С.А., Лукошникова Т.В. и др. Изучение информированности пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки о проводимом лечении // XIV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: Сборник материалов конгресса (тезисы докладов) 16-20 апреля 2007. -М., 2007.-С. 20.

25. Кокуева О.В., Новоселя Н. В., Цымбалюк В.Ю. Состояние углеводного обмена у больных после расширенной панкреатдуоденоэктомии // Одиннадцатый конгресс с международным участием «парентеральное и энтеральное питание»: Тезисы докладов 14-15 ноября 2007. - М., 2007. - С. 41-42.

26. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю., Цымбалюк Ю.Ю. и др. Способ оптимизации диагностики хронического панкреатита // Экологическая и экономическая безопасность: проблемы и пути решения: Материалы XII Международной научно-практической конференции 20-24 сентября 2007 г., поселок Шепси, Краснодарский край, 2007. - С. 344.

27. Кокуева О.В., Хачмахова Ф.И., Новоселя Н.В. Состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при хроническом панкреатите // Вестник хирургической гастроэнтерологии: Тезисы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы». - 2007. - № 3. - С. 117.

28. Семенихина Т.М., Новоселя Н.В., Бондаренко Ю.С. Уровень С-пептида у больных с осложненным течением хронического панкреатита до и после хирургического лечения // Вестник хирургической гастроэнтерологии: Тезисы научно-практической конференции «Заболевания поджелудочной железы». - 2007. -№3.-С. 56.

29. Кокуева О.В., Новоселя Н.В. Сравнительная характеристика уровня ИЛ1 при хроническим панкреатите и раке головки поджелудочной железы // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы Тринадцатой Российской гастроэнтерологической недели 22-24 октября. - 2007. - Т. 17, № 5, приложение № 30. — С. 66.

30. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Оноприев В.В., Карчин О.В. Ассоциированные с метаболическим синдромом клинические состояния // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. - 2007. - С. 124-125.

31. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Пышнограй Н.П., Карчин О.В. и др. Некоторые патогенетические корреляции между язвенной болезнью и атеросклерозом // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион «Проблемы гастроэнтерологии Юга России». - 2007. - С. 44—43.

32. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Романова Л.Ж., Барышев А.Г. Иммунологические изменения и их роль в патогенезе хронического панкреатита // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т. 7, № 3. - С. 52.

33. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Сравнительная оценка ультразвуковой картины поджелудочной железы и уровня С пептида у больных раком поджелудочной железы и хроническим осложненным панкреатитом // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели Москва. - 2008. - Т. 18, № 5, приложение № 2. - С. 74.

34. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Карчин О.В. Дифференциальная оценка роли резистина при хроническом панкреатите // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» Сборник материалов конгресса: Тезисы докладов 14—18 апреля 2008 г. -М„ 2008. - С. 411.

35. Новоселя Н.В., Кокуева О.В. Влияние адипокинов на эндоскопический пейзаж верхнего отдела желудочно-кишечного тракта // Высокотехнологичные и

инновационные методы диагностики и лечения социально значимых заболеваний в гастроэнтерологии: Сборник научных статей Второго конгресса врачей ЮФО с международным участием 27-28 марта, Ростов-на-Дону, 2009. - С. 66-67.

36. Кокуева О.В., Новоселя Н.В. Диагностическое значение интерлейкина 1бета в патологии желчного пузыря // Росс, журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии: Материалы Четырнадцатой Российской конференции «Гепатология сегодня» - 2009. - № 1, Т. 19, приложение № 33. - С. 36.

37. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Цымбалюк В.Ю. Дифференциально-диагностическая оценка связи гликемии с некоторыми показателями у больных раком холедоха и раком поджелудочной железы // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ / М.: Анахарсис, 2009. - С. 177.

38. Кокуева О.В., Новоселя Н.В., Середа С.А. Дифференциально-диагностическая оценка связи гликемии с различными показателями у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса // Материалы IX съезда Научного общества гастроэнтерологов России, II совместной школы последипломного образования AGA и НОГР, XXXV сессии ЦНИИГ / М.: Анахарсис, 2009.- С. 230.

39. Кокуева О.В., Новоселя Н.В. Хронический панкреатит: клиника, диагностика, лечение. - Краснодар: Экоинвест, 2009. - 264 с.

40. Савина JI.B. Новые пути в диагностике заболеваний гепатопанкреатической зоны / Савина Л.В., Кокуева О.В., Яковенко М.С., Новоселя Н.В. и др. // Кубанский медицинский вестник. - 2009. - № 6, Т. 106. - С. 104-109.

41. Новоселя Н.В., Кокуева О.В. Состояние лептина и пищевого статуса при патологии гастропанкреатодуоденальной зоны // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2009. - № 7. - С. 14-18.

Список сокращений

АЛТ аланинаминотрансфераза

ACT аспартатаминотрансфераза

ПТ гамма-глутаминтрансфераза

ГД гастродуоденит

ЖКБ желчнокаменная болезнь

ИЛ IRa рецепторный антагонист интерлейкина 1-ß

ИЛ интерлейкин

ИМТ индекс массы тела

Me медиана

Hp Helicobacter pylori

ОБ окружность бедер

ОТ окружность талии

ПЖ поджелудочная железа

УЗИ ультразвуковое исследование

ХП хронический панкреатит

ЯБ ДПК язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

Автореферат Новоселя Наталья Васильевна

Состояние пищевого статуса и адипокино-цитокинового гомеостаза у больных с хроническими заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса

Подписано в печать 19.10.2009. Формат 60x84 1/ш. Гарнитура «Тайме». Печать трафаретная. Бумага офсетная. Усл. печ. л. 2,33. Тираж 130 экз. Заказ № 1255.

Отпечатано с готового оригинал-макета в типографии издательства «Экоинвест» 350072, г. Краснодар, ул. Зиповская, 9 Тел. (861) 277-65-32. E-mail: ecoinvest@mail.ru

Патологические процессы, происходящие в гастропанкреато-дуоденальном комплексе и вызывающие такие заболевания, как гастродуоденит (ГД), язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБ ДПК) и хронический панкреатит (ХП), объединены общими патогенетическими механизмами, практически никогда не протекают изолированно, органы вовлекаются последовательно, создавая сочетанный патогенетический комплекс. Проведено большое количество исследований по выявлению патогенетических механизмов, которые способствуют такому поражению органов. Однако выполненные научные изыскания, в частности касающиеся роли интестинальных гормонов, вегетативного статуса и др. вопросов, не дали основного результата - полной обратимости процессов, протекающих в верхнем отделе гастродуоденального комплекса, заболеваемость язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и сопровождающие ее страдания и осложнения продолжают оставаться на высоком уровне.

Несмотря па успехи в разработке мощных и одновременно относительно безопасных антисекреторных препаратов, заболеваниями гастродуоденальной зоны страдает большая часть трудоспособного населения. Одно из лидирующих положений среди этих заболеваний занимают ульцерогенез двенадцатиперстной кишки и неразрывно с ним связанное повреждение поджелудочной железы — хронический панкреатит (Панфилова Н.М., 1998; Фраймович М.И., Сухова Н.А., 1998). В структуре заболеваемости органов желудочно-кишечного тракта ХП занимает от 5,1 до 9%, а в общей клинической практике - 0,2-0,6% (Маев И.В. и соавт., 2003). Распространённость заболевания в Европе может достигать 25 случаев на 100 тысяч населения. В Германии хроническим панкреатитом страдают более 20 тысяч, а в России — более 60 тысяч больных (JIoxp Д.М., 1998). За последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (Хазанов А.И. и соавт., 1999), а первичная инвалидизация таких пациентов может достигать 15% (Jaakkola М. et al., 1993). Некоторые авторы отмечают, что на начало 21 века распространенность хронического панкреатита достигла 45,5 человек на 100 тыс. населершя среди мужчин и 12,4 на 100 тыс. - у женщин, при этом на аутопсии его выявляют у 0,04-5 % умерших (Лопаткина Т.Н., 2004).

Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки поражает чаще молодое и трудоспособное население, вызывает снижение трудоспособности. В целом по России более 8% взрослых граждан страдает этим заболеванием (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1997). При тяжелом течерши язвенная болезнь может приводить к инвалидности и даже смерти. Кроме того, возникнув однажды, она имеет рецидивирующий характер течения (Циммерман Я.С., 2008) и в большей части случаев сопровождает человека длительный период жизни, обуславливает необходимость в диетических ограничениях, постояршом наблюдении врачей. Все это в целом снижает качество жизни и значительно повышает затраты на здравоохранение. Парадокс язвенной' болезни заключается в ее мнимой легкой курабельности, еще В.Х. Василенко (1970) писал: «язва заживает без лечения, при лечении и вопреки лечению». Однако следы ее деятельности - рубцовые поля - остаются, необратимо изменяя эрщокринный пейзаж дуоденальной зоны. Со временем эти изменения накапливаются и возникает новое качество - сочетание хроршческого панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, иногда впоследствии на первый план выходит только панкреатит. Втягивание в патологический процесс поджелудочной железы при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки приводит к вовлечению её внутрисекреторной части, что косвенно может способствовать уменьшению секреторного потенциала бета клеток, снижению числа рецепторов к инсулину, развитию инсулирюрезистентности и в ряде случаев к сахарному диабету и изменению массы тела как повышению, так и понижению.

Открытые в последние десятилетие механизмы регуляции аппетита и адипостаза изменили наши представления о формировании и стабилизации тучного фенотипа. Идентификация целого ряда биологически активных субстратов, регулирующих баланс между орексигенными и анорексигенными эффектами, позволила по-новому посмотреть на патофизиологию регуляции массы тела. Среди веществ в значительной мере регулирующие процесс накопления и утилизации энергетических запасов в организме выделяются адипокины, вырабатываемые в жировой ткани. Сейчас жировая ткань рассматривается как эндокринный орган (Ahima R.S., Flier J.S., 2000), продуцирующий широкий спектр гормонов: лептин, ангиотензиноген, адипонектин (Matsuda М. et al., 2002), резистин (Beltowski J., 2003). Они регулируют многие аспекты в организме, такие как уровень артериального давления, секрецию атерогенных и противоатерогенных компонентов крови, углеводный обмен, моторику гастропанкреатодуоденального конвейера. Часть веществ, модулирующих аппетит и соответственно массу тела, вырабатывается непосредственно на протяжении кишечной трубки (грелин и целый ряд инкретинов). Их синтез непосредственно зависит от состояния желудочно-кишечного тракта. Все это обусловливает наш интерес к влиянию пептидов, контролирующих адипостаз, на течение гастроэнтерологических заболеваний, которые могут сопровождаться как дистрофией, так и ожирением, что может создавать дополнительные трудности в диагностике, лечении, ухудшать прогноз заболеваний.

Интересен факт, что избыточный вес, как правило, не является проблемой лиц, страдающих язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Большинство из них худеют во время обострения, хотя не теряют аппетит и имеют голодные боли, во время которых часто принимают пищу. Изучение гормонального профиля адипокинов таких пациентов поможет1 уточнить патогенез язвенной болезни, пролить свет на регуляцию массы тела в целом, а разработанные с учетом новых сведений диетические рекомендации помогут предотвратить такое часто неминуемое рецидивирование болезни.

Helicobacter pylori давно обличен, как один из главных виновников язвообразования (Аруин Л.И., 1993; Ивашкин В.Т., 1997; Hollander^ D. et al., 1983; Guslandi M. et al., 1983). Тем не менее по результатам европейских и американских исследований, частота встречаемости язвенной болезни желудка без инвазии слизистой оболочки Helicobacter pylori составляет примерно 1/3 всех случаев, а язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - 1/5 (Баранская Е.К., 2000; Лазебник Л.Б. и соавт., 2003; Исаков В.А. и соавт., 2003; Tytgat G.N., 1998; Moshal M.G. et al., 1979). Helicobacter pylori длительно колонизирует верхний отдел желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (известно, что в естественных условиях он остается там до развития тотального атрофического процесса желудка и, соответственно, ахлоргидрии, затем покидает индивидуум, вероятно, провоцируя онкологический процесс), где непосредственно взаимодействует с клетками, синтезирующими грелин и другие гормоны и таким образом косвенно может влиять на процессы, контролирующие массу тела.

Недавно была выявлена продукция жировой тканью некоторых медиаторов воспаления, среди которых фактор некроза опухоли, интерлейкии (ИЛ) 6 (Meier U., Gressner A.M., 2004). Они провоцируют развитие инсулинорезистентности, накопление триглицеридов, повышение уровня ЛПНП, что четко коррелирует с количеством жировых отложений, именно висцеральной локализации (Anderson К.М. et al., 1997; Alberti K.G. et al., 1998). Ряд авторов высказывает мнение об ожирении как об эквиваленте хронической воспалительной реакции, поскольку чем больше жировое депо в организме, тем больше адипоциты вырабатывают различных цитокинов, которые потенциально участвуют в воспалительных процессах (Martin S.S. et al., 2008; Shah A. et al., 2008). Изучение взаимодействия интерлейкина 1 бета с гормонами, контролирующими адипостаз, является актуальным, поскольку этот интерлейкин не только участвует в реализации воспалительной реакции, но и опосредованно, вероятно, влияет на секрецию кислоты в желудке (Маев И.В. и соавт., 2006).

Изучение гомеостаза адипокинов является актуальным в связи с высокой распространенностью ожирения среди населения. В экономически развитых странах, включая Россию, в среднем каждый третий житель имеет массу тела, превосходящую максимально допустимую (Lean М., 1998; Bray G., 1998; Roberts L., Наусох А., 1999). Это страдание имеют 35% женщин и 31% мужчин старше 20 лет, а также 25% детей и подростков (Stern J. et al., 1995). Страдание повышенной массой тела приобретает в настоящее время угрожающие масштабы, ВОЗ определяет ожирение как неинфекционную пандемию 20 века. По данным ВОЗ, избыточную массу тела имеют до 30% населения земного шара, то есть около 1,7 млрд. жителей на этой планеты (Seidell J., 1999). Поэтому в последнее время исследованиям, касающимся изучения проблемы патогенеза избыточной массы тела, а также смежных вопросов, придается огромное значение. Наконец, ушла в прошлое обывательская точка зрения, представляющая ожирение как аналог бытовой распущенности и несдержанности характера. Сейчас большинство врачей утвердилось во мнении, что ожирение - тяжелая патология, влекущая за собой множество болезней, снижающих трудоспособность, качество жизни и повышающих смертность.

Изучение пищевого статуса и адипокинового гомеостаза поможет выявить патогенетические механизмы, регулирующие основные патологические процессы в гастропанкреатодуоденальном комплексе и обусловливающие вовлекаемость в сочетанную патологию таких заболеваний, как гастродуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит.

Таким образом, изучение адипокинового профиля, цитокинового и пищевого статусов при изолированном течении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и хронического панкреатита и их сочетании, а также при гастродуодените представляется чрезвычайно актуальным.

Цель:

Выявить особенности течения заболеваний, обусловленных патологией гастропанкреатодуоденального комплекса, с учетом роли адипокино-цитокинового гомеостаза, состояния пищевого статуса и композиции организма.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности композиции организма и статуса питания у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

2. Исследовать адипокиновый профиль и его зависимость от особенностей эндоскопической картины у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

3. Оценить состояние желчного пузыря у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса с учетом роли адипокинов, состояния адипостаза и факторов воспаления.

4. Определить влияние антропометрических параметров и адипокинов на развитие осложнений язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

5. Изучить особенности адипокинового статуса в условиях онкотрансформации поджелудочной железы и послеоперационного периода в сравнительном аспекте с хроническим панкреатитом.

6. Оценить взаимосвязь адипокинового статуса с показателями метаболической компенсации у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса.

Новизна исследования:

• Впервые у пациентов с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлены особенности, а также различные характерные нарушения статуса питания и показателей композиционной структуры организма. Так, у больных с изолированным хроническим панкреатитом обнаружены патологические изменения композиционной структуры организма, заключающиеся в центральном типе распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.

• Впервые выявлено, что , у пациентов с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки в сочетании с хроническим панкреатитом и изолированным хроническим панкреатитом, в сравнении с больными с гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, отмечается более высокий уровень резистина, который имеет положительную корреляцию с содержанием амилазы, что подтверждает связь этого адипокина с острым воспалением и дает возможность дифференцированного подхода в определении нарушений воспалительного и метаболического характера в поджелудочной железе, а также в оценке степени воспалительного процесса при хроническом панкреатите.

• Впервые выявлена отрицательная связь между содержанием грелина, гормоном аппетита и уровнем тощаковой гликемии, а также уровнем антител к Helicobacter pylori, что соответствует гипотезе о снижении аппетита на фоне персистенции Helicobacter pylori.

• Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса оценена взаимосвязь тестостерона с адипокинами и предложена концепция участия лептино-тестостеронового механизма в патогенезе язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что подтверждается её более высокой частотой встречаемости у мужчин, причем с более низкой массой тела. Уровень лептина в крови положительно коррелирует с процентным содержанием жира в организме, уровнем липазы, с показателями систолического артериального давления, уровнем антител к Helicobacter pylori, отрицательно - с уровнем тестостерона в крови.

• Впервые у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса изучено взаимодействие адипокинов и грелина с интерлейкином 1-Р и интерлейкином 1RA и показано, что содержание резистина положительно коррелирует с уровнем интерлейкина 1-(3, а содержание интерлейкина 1RA — отрицательно с грелином.

• Впервые выявлена взаимосвязь адипокинов с площадью язвенного дефекта у больных с индексом массы тела до 30 кг/м2, показана отрицательная корреляция между размером язвенного дефекта в двенадцатиперстной кишке и уровнем лептина и резистина (меньший размер язвенного дефекта при более высоком уровне указанных пептидов).

• Отмечено, что у больных с патологией гастропанкреатодуоденального комплекса и желчнокаменной болезнью - в отличие от других состояний желчного пузыря - наблюдается высокий уровень лептина и триглицеридов на фоне высокой процентной относительной доли жировой массы тела с распределением жировых депо по абдоминальному типу.

• Впервые показано, что у больных с раком поджелудочной железы - в отличие от пациентов с хроническим панкреатитом - отмечаются более низкая концентрация лептина крови, а также относительное преобладание количества интерлейкина 1-Р над ИЛ 1 RA.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Адипокино-цитокиновая система (в частности, такие ее представители, как лептин, резистин и грелин) участвует в компенсаторно- метаболической адаптации, взаимосвязана с пищевым статусом, композиционной структурой организма, а также с особенностями течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса.

2. При хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса каждый из исследованных адипокинов участвует в механизмах регуляции патологических процессов, а именно: лептин - в процессах ожирения, грелин - в регуляции аппетита, а резистин - отражает реакцию организма на различные патологические состояния. При различных заболеваниях они проявляют себя по-разному, в частности, поражение двенадцатиперстной кишки при обострении ГД и ЯБ ДПК проявляется изменением соотношений лептина, резистина, а также про- и противовоспалительных цитокинов — ИЛ 1-р и его рецепторного антагониста ИЛ 1RA.

3. Активация патологического процесса в поджелудочной железе при ХП приводит к развитию адаптационных изменений в системе гормонов, контролирующих массу тела, и пищевом статусе, которые проявляются повышением уровня лептина, резистина и снижением грелина.

4. Персистенция инфекции Helicobacter pylori в организме способствует снижению пищевого статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса, влияя на уровень грелина и лептина.

5. Выявленные изменения в системе адипокино-цитокинового гомеостаза с участием грелина (в частности, изменения соотношения таких адипокинов, как лептин и резистин, а также цитокинового и пищевого статуса) позволяют объяснить клинические проявления и особенности течения хронических заболеваний гастропанкреатодуоденального комплекса (например, известный факт потери веса тела при обострении ГД и ЯБ ДПК).

6. Исследование и анализ показателей адипокино-цитокинового гомеостаза, 1 пищевого статуса и композиционной структуры организма дают возможность прогнозировать развитие осложнений при хронических заболеваниях гастропанкреатодуоденального комплекса, с новых позиций патогенетически обосновывать диетические, профилактические и реабилитационные мероприятия, а также стимулировать разработку новых фармакологических подходов при лечении этих заболеваний. Практическая значимость

В результате проведенных исследований показана необходимость выявления у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) различных нарушений пищевого статуса, которые следует учитывать при лечении больных, назначении диетотерапии и энтерального питания.

Выявлена высокая частота изменений поджелудочной железы у больных ГД и изолированной ЯБ ДПК, а также признаков сопутствующего поражения печени у пациентов с сочетанием ЯБ ДПК и ХП, которые необходимо принимать во внимание при определении плана обследования и тактики лечения таких пациентов.

Показана возможность использования определения уровня лептина и резистина у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с целью прогнозирования течения язвенной болезни и оценки его тяжести.

Продемонстрирована целесообразность использования определения уровня лептина, резистина и цитокина ИЛ 1-Р в качестве дополнительного прогностического критерия злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.

СВЕДЕНИЯ О ВНЕДРЕНИИ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ И РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИХ ДАЛЬНЕЙШЕМУ ИСПОЛЬЗОВАНИЮ

Полученные результаты включены в программу циклов усовершенствования врачей на кафедре хирургии №1 ФПК и 1111С с курсами абдоминальной хирургии, гастроэнтерологии, эндоскопии, травматологии и ортопедии Кубанского государственного медицинского университета, I используются в практике ГУЗ «Клинический госпиталь для ветеранов войн», ГУЗ «Краевая клиническая больница №1 им. профессора С.В. Очаповского». Результаты работы отражены в методическом пособии для врачей «Особенности метаболического синдрома при ХП и некоторые аспекты диетологической коррекции таких состояний». По результатам исследования опубликована 41 печатная работа, получено решение о выдаче патента на изобретение «Способ прогнозирования гастропатий, индуцированных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов», приоритетная справка №2008117289 от 29.04.2008 и на изобретение «Способ прогнозирования нарушений углеводного обмена в послеоперационном периоде у больных, подвергшихся паикреато дуоденальной резекции», приоритетная справка №2008117287 от 29.04.2008. С использованием материалов работы опубликована монография «Хронический панкреатит, клиника, диагностика, лечение». По материалам работы получен диплом на открытие №378 «Закономерность взаимоотношения гормонов, регулирующих адипостаз организма человека».

Материалы диссертации доложены на Тринадцатой и Четырнадцатой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2007, 2008), региональной секции конгресса «Человек и лекарство» (Краснодар, 2008) и заседании Краснодарского общества гастроэнтерологов.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 202 страницах машинописного текста, содержит 42 таблицы, 12 рисунков. Список литературы содержит 242 наименования, в том числе 52 отечественных и 190 зарубежных источника.

Выводы

1. У больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (гастродуоденит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, хронический панкреатит) обнаруживаются различные нарушения пищевого статуса (повышение или снижение массы тела, изменение относительного содержания жира и воды). Наиболее выраженные изменения композиционной структуры организма отмечаются у больных с изолированным течением хронического панкреатита и включают в себя центральный тип распределения жировой ткани при высоком относительном содержании жира.

2. Уровень лептина остается достаточно низким у больных гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и возрастает у больных хроническим панкреатитом и пациентов с сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Выявлена положительная корреляция между уровнем лептина, относительным содержанием жира в организме, холестерина, триглицеридов и липазы, что подтверждает гипотезу о возрастании нагрузки на поджелудочную железу при ожирении. Наиболее высокий уровень лептина и триглицеридов наблюдается при сопутствующей желчнокаменной болезни.

3. Уровень резистина оказывается достаточно низким у больных гастродуоденитом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и повышается у пациентов с хроническим панкреатитом и сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Выявленная положительная корреляция между уровнем резистина и содержанием амилазы свидетельствует о том, что повышенный уровень резистина способен отражать ■активность воспалительного процесса в поджелудочной железе.

4. У больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса выявлена отрицательная корреляция между содержанием грелина (гормона, стимулирующего аппетит) и уровнем тощаковой гликемии, а также содержанием антител к Helicobacter pylori, что подтверждает точку зрения о способности этой инфекции влиять на пищевой статус. Установлены антагонистические взаимоотношения между содержанием лептина и грелина, причем по мере увеличения индекса массы тела уровень лептина повышается, а содержание грелина — снижается.

5. Наиболее высокая активность цитокинов ИЛ l-f3 и ИЛ 1RA отмечена у больных с сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, что указывает на возможную взаимосвязь между балансом цитокинов и поражением поджелудочной железы. У' больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и при сочетании хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки выявлена положительная корреляция между содержанием ИЛ 1~Р и уровнем резистина, возможно, опосредованная кислотозависимым механизмом.

6. У больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с индексом массы тела меньше 30 кг/м2 обнаружена отрицательная корреляция между размерами язвенного дефекта и уровнем лептина и резистина. Отмечена прямая зависимость между размерами язвенного дефекта и уровнем ИЛ IRA, а также обратная зависимость между площадью язвы и уровнем ИЛ 1~р, что соответствует данным об ингибирующем влиянии указанного интерлейкина на секрецию соляной кислоты.

7. У больных с раком поджелудочной железы по сравнению с пациентами, страдающими хроническим панкреатитом, выявлены более низкое содержание лептина и ИЛ 1RA.

8. Выявленные особенности адипокинового статуса у больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) позволяют лучше понять механизмы регуляции пищевого статуса, помогают определить факторы, влияющие на течение этих заболеваний, и дают возможность оптимизировать тактику лечения таких пациентов.

Практические рекомендации

1. При обследовании больных с заболеваниями гастропанкреатодуоденального комплекса (ГД, ЯБ ДПК, ХП) следует обращать внимание на частое наличие у них различных нарушений пищевого статуса, выражающихся в повышении или снижении массы тела, изменении относительного содержания жира и воды и др. Данные изменения необходимо учитывать при лечении этих пациентов, в частности, при составлении диетических рационов и определении показаний к применению энтерального питания.

2. У больных гастродуоденитом и изолированной язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки часто выявляются изменения поджелудочной железы, а у пациентов с сочетанием хронического панкреатита и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки - признаки сопутствующего поражения печени. Эти изменения необходимо учитывать при определении плана комплексного обследования и тактики последующего лечения этих больных.

3. Наличие отрицательной корреляции между уровнем лептина и резистина и размерами язвенного дефекта у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с индексом массы тела меньше 30 кг/м2 позволяет использовать определение указанных адипокинов с целью прогнозирования течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и оценки степени его тяжести.

4. Более низкое содержание лептина и ИЛ 1RA, более высокий уровень резистина и относительно низкий уровень грелина у больных с раком поджелудочной железы, по сравнению с соответствующими значениями у пациентов с хроническим панкреатитом, позволяют использовать данные показатели в качестве дополнительных прогностических (диагностических) признаков злокачественной трансформации изменений поджелудочной железы.

5. Оценка содержания грелина и уровня цитокина ИЛ 1RA в послеоперационном периоде у больных, перенесших операцию панкреатодуоденальной резекции, позволяет оценить у таких пациентов компенсаторные возможности организма.

179