Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Дисбаланс адипокинов и дисфункция эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени

На правах рукописи

ГОНЧАРОВА МАРИЯ ВАСИЛЬЕВНА

ДИСБАЛАНС АДИПОКИНОВ И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ. ВОЗМОЖНОСТИ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

005655605 г о ноя гон

Тюмень-2014

005555605

Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, доцент

Трошина Ирина Александровна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и семейной медицины ГБОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Омск

Нечаева Галина Ивановна

доктор медицинских наук, доцент, доцент кафедры внутренних болезней №4 ГБОУ ВПО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Екатеринбург Хлынов Игорь Борисович

Ведущая организация: ГБОУ ВПО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64).

Защита состоится « у /» С 614 г. в у ¿^асов на за-

седании дисссртационноп?совета Д 208М01.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Минздрава России (625023, г. Тюмень, ул. Одесская, 54).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России и на сайте www.tyumsma.ru

Автореферат разослан «_» октября 2014 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета Василькова Т. Н.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассматривают как одно из самых распространенных заболеваний в гепатоло-гии, приводящее к ухудшению качества жизни, инвалидизации и смерти (Clark J. М., 2006; Ивашкин В. Т., 2005; Лазебник Л. Б., 2007; Кравчун Н. А. и соавт., 2012). Общая распространенность НАЖБП колеблется от 10 до 40%, тогда как частота при морбидном ожирении составляет до 95-100% (Ratziu V., 2010; Мех-тиев С. Н., 2008). Рост заболеваемости НАЖБП обусловлен увеличением количества больных с ожирением, метаболическим синдромом и другими нарушениями обмена веществ (Звягинцева Т. Д., Чернобай А. И., 2009). Последние исследования доказали, что НАЖБП не только повышает риск развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) независимо от предикторов и проявлений метаболического синдрома (МС), но и определяет их исход в гораздо большей степени, чем исход собственно заболевания печени (Ивашкин В. Т., 2009; Буторо-ва Л. И. 2012), что позволяет рассматривать НАЖБП независимым фактором риска ССЗ (Кособян Е. П., 2010). Гормоноподобные вещества - адипокины, возможно станут недостающим звеном в цепи патогенеза нарушений углеводного и липидного обменов, приводящие к развитию наиболее актуальных проблем современной медицины: кардиоваскулярных заболеваний, ИР, ожирения. Дисбаланс медиаторов жировой ткани в виде гиперпродукции лептина на фоне снижения количеств адипонектина может составлять основу для активации звездчатых и других клеточных элементов печени, которые под влиянием триггеров воспаления способствуют усилению морфологических изменений в органе, замыкая порочный круг прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени [Гейвандова Н.И., 2009]. Накопленные последние годы данные демонстрируют положительное влияние на течение НАЖБП изменения образа жизни пациентов. Большое значение придается постепенному снижению массы тела 7-10%, во избежание формирования желчнокаменной болезни и прогрессирования НАЖБП. Следует учесть, что быстрая потеря веса может привести к развитию «острого» НАСГ с формированием портального фиброза, центральных некрозов на фоне значительного повышения воспалительной активности вследствие увеличения поступления СЖК в печень на фоне периферического липолиза (Щекина М. И. и соавт., 2013; Hallsworth К. et al., 2011). Первичными должны быть мероприятия, направленные на снижение массы тела: изменение образа жизни, уменьшения калорийности питания, увеличение двигательной активности (Голованова Е. В., 2012).

Цель исследования

Оценить взаимосвязь уровня адипокинов с маркерами системного воспаления и показателями функции эндотелия у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, обосновать возможности немедикаментозной коррекции.

Задачи исследования

1. Изучить уровень адипокинов (лептин, адипонектин) у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, в зависимости от выраженности метаболических нарушений.

2. Оценить функцию эндотелия по содержанию метаболитов оксида азота, параметрам эндотелий-зависимой вазодилатации у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, в зависимости от выраженности метаболических нарушений.

3. Изучить взаимосвязь уровня адипокинов и параметров функции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени.

4. Изучить влияние немедикаментозной коррекции массы тела на уровень адипокинов и маркеров функции эндотелия у пациентов с абдоминальным ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, в зависимости от выраженности метаболических нарушений по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев.

5. Оценить влияние дозированной физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени при неэффективности немедикаментозной коррекции массы тела, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев.

Научная новизна исследования

В проведенном нами исследовании установлено, что у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени выявлен дисбаланс адипокинов, характеризующийся повышением содержания уровня лептина и снижением уровня адипонектина, ассоциированный с уровнем маркеров системного воспаления и эндотелиальной дисфункцией, усугубляющийся по мере прогрессиро-вания НАЖБП и метаболических нарушений.

Уровень лептина, адипонектина, показателей метаболитов оксида азота и эндотелий-зависимой вазодилатации взаимосвязан с нарушением липидного спектра, углеводного обмена, с уровнем маркеров системного воспаления, с формированием фибротического процесса в печени.

Показано, что достижение целевого уровня снижения массы тела у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени способствует улучшению показателей функции печени, липидного обмена, снижению инсу-линорезистентности, уровня маркеров системного воспаления, а также приводит к улучшению баланса адипокинов и показателей функции эндотелия.

Получены новые данные, свидетельствующие, что применение дозированной физической нагрузки, даже при отсутствии достижения целевого уровня массы тела, способствует снижению уровня маркеров системного воспаления, улучшению функции печени, благоприятно влияет на показатели функции эн-

дотелия, что способствует профилактике прогрессирования НАЖБП и атеро-склеротического процесса.

Практическое значение работы

На основе полученных данных о наличии дисбаланса адипокинов у больных с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени, взаимосвязанного с уровнем маркеров системного воспаления, уровнем инсулинорезистентно-сти и ассоциированным с ухудшением показателей функции эндотелия рекомендуется использовать определение уровня адипокинов (лептина и адипонек-тина) и параметров функции эндотелия (метаболитов оксида азота в крови, показателей эндотелий-зависимой вазодилатации) с целью раннего выявления прогрессирования НАЖБП и формирования факторов сердечно-сосудистого риска.

Для практического здравоохранения обоснована необходимость использования рекомендаций по достижению целевого уровня массы тела для больных с ожирением и МС, ассоциированных с НАЖБП, в целях нормализации показателей углеводного, липидного обменов, уровня инсулинорезистентностии, системного воспаления, а также улучшения баланса адипокинов, показателей функции эндотелия и функции печени. Обосновано применения дозированной физической нагрузки даже при отсутствии целевого снижения веса в целях улучшения показателей функции печени, снижения уровня системного воспаления и улучшения параметров функции эндотелия. Основные положения выносимые на защиту

1. У больных с ожирением и НАЖБП выявлен дисбаланс адипокинов, имеющий тесную взаимосвязь с уровнем маркеров системного воспаления и формированием эндотелиальной дисфункции.

2. Достижение целевого уровня снижения массы тела на 5-10% способствует снижению маркеров системного воспаления, стабилизации уровня адипокинов, улучшению показателей эндотелиальной дисфункции.

3. Приверженность к применению дозированной физической нагрузки при отсутствии достижения целевого уровня массы тела способствует снижению показателей маркеров системного воспаления и улучшению функции эндотелия.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендуемых перечнем ВАК. Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на VI Терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов» (г. Тюмень, 2011 г.), на 22 Европейском конгрессе по артериальной гипертонии (г. Лондон, 2012 г.), на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал-2014».

Рассмотрение работы состоялось 11 сентября 2014 года на заседании проблемной комиссии «Медико-социальные и клинические проблемы здоровья населения Уральского территориально-промышленного комплекса» ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия Минздрава России. Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, состоит из введения, главы обзора литературы, главы с изложением материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, заключения, а также выводов, практических рекомендаций и библиографии, включающей 49 отечественных и 162 иностранных источников. Работа содержит 20 таблиц и 18 рисунков.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Обследовано 117 больных с абдоминальным ожирением и метаболическим синдромом, в сочетании с НАЖБП в стадии стеатоза, в многопрофильной клинике ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава РФ и/или ГАУЗ ТО «Консультативно-диагностический центр» в 2011-2013 гг.

НАЖБП диагностировали на основании данных анамнеза, клинического, инструментального и лабораторного обследования. При УЗ-исследовании определяли наличие стеатоза, стадия заболевания (ЖГ или НАСГ) определялась на основании биохимического исследования крови (AJIT, ACT, ЩФ, ГГТП). Критерии включения

1. Группа (пациенты с АО I-II степени - п=59)

- ИМТ 30-34,9 кг/м2 - ожирение I степени;

- ИМТ 35-39,9 кг/м2 - ожирение П степени;

- АО: ОТ более 80 см у женщин, более 94 см у мужчин;

- НАЖБП в стадии стеатоза; возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

2. Группа (пациенты с MC - п=58)

АО в сочетании с 2-я из нижеперечисленных параметров:

- артериальная гипертония АД >130/85 мм рт. ст.; повышение уровня ТГ>1,7 ммоль/л; снижение содержания ХС ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,2 ммоль/л у женщин), либо повышение уровня ХС ЛПНП >3,0 ммоль/л;

- НАЖБП в стадии стеатоза;

- возраст 18-59 лет, наличие информированного согласия пациента на участие в исследовании.

3. Группа сравнения (пациенты с АО I-II степени - п=51)

- отсутствие ультразвуковых и биохимических маркеров НАЖБП. Ультразвуковыми критериями стеатоза (Accuvix V20 Prestige) являлись:

дистальное затухание эхосигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени, увеличение эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка.

Критерии исключения из исследования

- НАЖБП в стадии стеатогепатита (повышение уровня трансаминаз: АЛТ, ACT более чем в два раза от уровня рекомендуемых значений);

- возраст старше 60 лет;

- перенесенные ранее вирусные гепатиты,

- токсические (алкогольные - 8 и более баллов по вопроснику AUDIT, употребление более 40 г этанола в сутки), лекарственные (употребление лекарственных препаратов, имеющих гепатотоксический потенциал), врожденные метаболические заболевания печени;

- быстрое похудание, парентеральное питание более 2 недель; описторхоз-ная инвазия;

- хронические заболевания ЖКТ в сопровождении нарушенной функции всасывания (синдром мальабсорбции)

- отказ от участия в исследовании.

Проведена комплексная характеристика изучаемых параметров у пациентов с ожирением и НАЖБП в стадии стеатоза, в зависимости от выраженности метаболических нарушений - сравнительный анализ группы пациентов с НАЖБП в ассоциации с ожирением и метаболическим синдромом. Дана характеристика эффективности снижения массы тела на 5%-10% на состояние углеводного обмена, концентрацию некоторых маркеров системного воспаления, адипокинов и маркеров функции эндотелия у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени в стадии стеатоза, в зависимости от выраженности метаболических нарушений по данным 6-ти месячного проспективного наблюдения. Проведена оценка влияния увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени в стадии стеатоза с неэффективностью немедикаментозной коррекции массы тела, по данным проспективного наблюдения в течение 6 месяцев. Протокол исследования представлен на рисунке 1.

Исследование одобрено этическим комитетом ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации. От каждого обследованного человека получено информированное согласие на использование материалов в научных исследованиях.

Специальные методы исследования

- Гемоцитологические исследования - гематологический автоматический анализатор MEDONIСС А-670 (контрольные материалы Hospitexdiagnostics);

Биохимические исследования - автоматический биохимический анализатор Chem Well Awarness Technology (США), контрольные сыворотки "Humatroi" фирмы Human.

Определение липидного профиля, аполипопротеина А, и В (Апо Ai, Апо В) - с использованием набора реагентов серии «Витад-Европа», производитель Vital Diagnostics SPb; триглицериды плазмы крови - ферментативным фотометрическим тестом с глицерол-3-фосфатоксидазой. Исследование гликемии в плазме крови методом глюкозооксида-за/пероксидаза, с применением наборов фирмы BioSystems. Тест толерантности к глюкозе - забор крови проводили натощак и через 2 часа после дачи 75г глюкозы, определение гликемии проводили тем же способом.

Количественное определение содержания фибриногена в плазме крови проводили на коагулометре Solar, хронометрический метод по Clauss, контрольные плазмы "Технология - стандарт". С - реактивный белок сыворотки (СРБ-hs) определяли методом «высокочувствительный латекс», турбидиметрически.

Количественное определение в плазме крови TNF- а, лептин, адипонек-тин, инсулин - иммуноферментным методом, использовались иммуно-ферментные наборы фирмы Bender MedSystems, исследование проведено методом твердофазного иммуноферментного анализа на аппарате "Multiscan" (ThermoLabSystems). В качестве материала использовалась цитрат-ная плазма.

Определения концентрации инсулина проведено по аналогичной методике с помощью набора для иммуноферментного анализа фирмы DRG (Германия).

Индекс НОМА = концентрация глюкозы * концентрация инсулина

22,5

Инструментальные исследования

Ультразвуковое исследование печени (признаки стеатоза печени): ди-стальное затухание эхосигнала; диффузная гиперэхогенность паренхимы печени («яркая печень»); увеличение эхогенности печени по сравнению с почками; нечеткость сосудистого рисунка

Эластометрия (Fibroscan) 10 измерений на глубине 25-65 мм от поверхности кожи, морфологическая оценка стадии фиброза по системе «METAVIR»: F0 - отсутствие фиброза, F1 - портальный фиброз без септ, F2 - портальный фиброз в сочетании с единичными септами, F3 - портальный фиброз в сочетании с множественными септами, без ложных долек, F4 - циррозу печени.

- Дуплексное сканирование сонных артерий с определением толщины комплекса «интима-медиа» (ТИМ)- до 1,0 мм принимали за норму, 1,01,4 мм- утолщение, более 1,4 мм расценивали как формирование атеро-склеротической бляшки (Рекомендации ВНОК 2009).

- оценка эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) при проведении ультразвукового исследования плечевой артерии, за нормальную ЭЗВД принимали показатели прироста дилатации артерии на 10%. максимальный диаметр сосуда, в триплексном режиме (двухмерное сканирование, цветное Исследования проводилось на аппарате Acusón «Sequoia-512» (USA) с помощью линейного датчика с частотой 7 МГц, направление плоскости сканирования было строго перпендикулярно продольной оси сосуда и сосудистой стенки.

Оценка нутриционного статуса

Изучение особенностей фактического питания (энергетическая ценность, макро- и микронутриентный состав) проводилось с заполнением дневников питания по данным 7-и дневного анализа, с расчетом среднесуточных значений.

Характеристика вмешательства

Пациентам назначали персонифицированную диету с постепенным снижением суточной калорийности рацион на 400 ккал каждые 2 нед. за счет уменьшения потребления углеводов (не более 130 г/сут), жиров на 10-15%, холестерина (менее 200 мг/сут) , включение в рацион пищевых волокон до 25 г/ сут, выполнения дозированных физических нагрузок (не менее 250 мин и больше в неделю, использование силовых тренировок 90 мин в неделю по показаниям.

Методы статистического анализа

Анализ материалов исследования проводился с помощью программы Sta-tistica 6.0. Непрерывные переменные представлены в виде медианы и значений 25-75 перцентиля - Ме (интерквартильный размах). Для определения статистической значимости различий непрерывных величин в двух независимых группах использовался непараметрический критерий Манна-Уитни, для качественных признаков различия установлены методом х2- При сравнительном анализе трех и более групп по количественным признакам использовался критерий Краскел-Уоллиса. Для исследования зависимостей между переменными использовались коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Сравнение клини-ко-лабораторных параметров в динамике проводилось с помощью непараметрического критерия Wilcoxon для парных величин.

Скрининг в ГБОУ ВПО ТюмГМА Минздрава РФ и/или ГАУЗ ТО "Консультативно-диагностический центр" в 2011-2013 п=354

Абдоминальное ожирение (п=51)

1 группа от прение + НАЖБП (п=59)

2 группа МС + НАЖБП (п=58)

1. Нарушения углеводного обмена и липидного профиля с изучением концентрации транспортных белков Аро А, Аро В

2. Изучение концентрации некоторых маркеров системного воспаления рТО-а) и адипокинов (лептхн, здипонектин).

3. Оценка функцию эндотелия (метаболиты оксида азота 8 крови и эндотелий-зависимую вазодилятацию в реактивной пробе с компрессией плечевой артерии)

11

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНАЯ КОРРЕКЦИЯ МАССЫ ТЕЛА (Проспективное наблюдение 6 месяцев)

1 группа ожирение + НАЖБП (п=59)

Снижение массы тела менее 5% Снижение массы тела на 5-10%

• г

2 группа

МС +НАЖБП (п=58)

Снижение массы Снижение массы

тела менее 5% тела на 5-1054

1 -

Оценка влияния увеличения физической активности на уровень маркеров воспаления, содержание адипокинов и состояние функции эндотелия у пациентов с неэффективностью немедикаментозной коррекции массы тела

Рис. 1. Протокол исследования

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

При проведении клинической характеристики участников обследования преобладала доля лиц женского пола и составила 82,9% (97/117), количество мужчин - 17,1% (20/117). Средний возраст обследованных в 1-й группе составил 43 (38-46) года и во 2-й группе 45 (39-49) лет.

С целью уточнения структуры поражений печени, выявленных при ультразвуковом исследовании, была проведена эластометрия, в ходе которой установлено, что отсутствие фиброза в стадии Р0 достоверно ниже у пациентов 2-ой группы, тогда как преобладание фиброза отмечено как в 1, так и во 2 группах (рис. 2).

100% 80% 60% 40% 20% 0%

□ F0

1 группа

an

6,8 29,5 10,3 15,6

32,2 27,6

50,5 44,8*

I F2

2 группа IF3 ■ F4

Рис. 2. Структура выраженности фиброза у больных с ожирением и метаболическим синдромом

При проведении сравнительного анализа параметров липидного профиля установлено, что у пациентов с НЖБП отмечается преимущественное повышение уровня триглицеридов и индекса атерогенности как в группе сравнения, так и у пациентов 1 группы, тогда как у больных 2-ой группы достоверно повышены все анализируемые параметры (р<0,05) (табл.1)

Таблица I

Липидный профиль у пациентов с НАЖБП и группы сравнения Ме (25-75 процентиль)

Показатель Группа сравнения (п=51) 1 группа (п=59) 2 группа (п=58) KW-H test

ОХС, ммоль/л 4,8 (4,4-5,6) 5,3 (4,7-5,38) 5,9* (5,61-6,4) р<0,05

ЛПВП, ммоль/л 1Д7 (1,06-1,2) 1Д (1,12-1,26) 1,1 (1,08-1,26) р<0,05

ЛПНП, ммоль/л 3,2 (2,9-3,4) 3,2 (2,84-3,3) 3,47* (3,3-3,8) р<0,05

КА 3,2 (2,72-3,6) 3,14 (2,76-3,4) 4,3* (3,8-4,6) р<0,05

ТГ, ммоль/л 1,4(1,22-1,6) 1,36 (1,1-1,5) 1,9* (1,6-2,1) р<0,05

Примечание: * -р<0,05 по сравнению с 1-й группой, двусторонний непараметрический U-критерий Mann-Whitney, KW-H test - критерий Крас-кел-Уоллиса.

НЖБП ассоциируется с повышенным уровнем НОМА-ГО. в 1 и 2 группах с преобладанием в группе больных с МС. По данным ряда авторов инсулин стимулирует липогенез, воздействуя на ряд ферментов, что является генерирующим фактором стеатоза печени (Вялов С. С.,2012; Мельниченко Г. А., 2012), а также увеличивает скорость апоптоза гепатоцитов через окислительный стресс, что позволяет рассматривать ИР и стеатоз, как потенциирующие друг друга факторы, однако именно ИР рассматривается в качестве пускового звена стеатоза (рис. 3).

100,00 80,00 60,00 40,00 -20,00 0,00

Рис. 3.

Граппа сравнения 1 группа 2 группа

□ НОМА-1Я>2,7 ОН0МА-1Я<2,72

Частота регистрации инсулинорезистентности у больных с НЖБП и группой сравнения

Сравнительный анализ концентрации провоспалителъного цитокина -TNF-a, имеющего наибольшее значение для развития инсулинорезистентности в жировой ткани, позволил установить, что при ассоциации НАЖБП с МС его содержание было на 25% выше, чем у пациентов с АО. Отмечено достоверно значимое повышение уровня СРБ в 2 раза во 2-ой группе пациентов (табл. 2). На этом фоне отмечено значимое повышение уровня лептина и снижение уровня адипонектина как в группе сравнения, так и у больных 1 группы. Анализ ассоциации содержания лептина с ИМТ у пациентов с НАЖБП показал наличие прямой корреляционной взаимосвязи между данными параметрами (рис. 4).

Анализ данных литературы показывает, что адипонектин является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (Pischon Т., 2004), что подтверждено в первую очередь у пациентов с НАЖБП (Chang L. С. et al., 2009). Исследование ассоциации уровня адипонектина также показало наличие обратной взаимосвязи его концентрации с атерогенной составляющей липидного профиля. При этом наибольшая сила взаимосвязи отмечена между уровнем адипонектина с одной стороны, а также КА (г=-0,33; р<0,00) и концентрацией ТГ с другой стороны.

Таблица 2

Концентрация СРБ, TNF-a, лентина и адипонектина у пациентов

с НАЖБП и группы сравнения Ме (25-75 процентиль)_

Показатель Группа сравнения (п=51) 1 группа (п=59) 2 группа (п=58) KW-H test

СРБ-hs, мг/л 0,99 (0,72-1,73) 1,89 (1,32-3,0) 3,1* (2,65-4,23) р<0,05

TNF-a, пг/мл 128,1 (77,3-188) 195,6 (112,4-286,4) 250,4* (179,5-351,2) р<0,05

Лептин, нг/мл 15,86 (9,9-22,1) 18,51 (14-32,9) 20,45 (12,4-29,18) р<0,05

Адипонектин, нг/мл 13,9 (12,1-15,2) 9,8 (7,54; 11,4) 8,1* (7,2-11,4) р<0,05

Примечание: *-р<0,05 по сравнению с 1-й группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney, KW-Htest - критерий Крас-кел-Уоллиса.

Лептин: ИМ Т. у = 52,1 16 74.14е6"х; г = 0,51 ; р = О.ОООС|

о

о

о о г-,__О...........—гг-.____ о

......00 °о ° Ро>, * §2 е-s у tSfaSsl® 81ввв§п°8о°° 8° |illf|590iis§o89o «^V ° о ° __.............""""

° о

25 30 35 40 43

ИНТ, КГ/К*2

Рис. 4. Взаимосвязь концентрации лептина и ИМТ у больных с НЖБП

При проведении оценки взаимосвязи содержания адипонектина с индексом инсулинорезистентности и ТЫБ-а, установлено наличие обратной взаимосвязи концентрации адипонектина с индексом ИР (НОМА-Ш) и с содержанием ТИРа. что согласуется с данными литературы о взаимном влияние данного цитоки-на с адипонектином (рис. 5).

Т^-аКа ® 2.ав»в-о.959в-х-. о.эз сопМг*.

Ю XI 12 13 14 Адипомектин, иг/мл

Рис. 5. Взаимосвязь концентрации адипонектина и "ШР-а, индекса НОМА у больных с НЖБП

100,00 80,00 60,00 40,00 20,00 0,00

Я 47,061

52,94

| 37,29 |

62,71

I 24,14

75,86

Граппа сравнения 1 группа 2 группа

И Прирост диаметра < 10% ■ Прирост диаметра > 10%

Рис. 6. Характеристика прироста диаметра плечевой артерии у больных с НЖБП

Частота регистрации прироста диаметра плечевой артерии менее 10% от уровня исходных значений в группе сравнения составила 52,94% (27/51). У пациентов с НАЖБП в сочетании с АО наличие ЭД, регистрируемой по снижению уровня ЭЗВД регистрировалось в 62,71% (37/59) случаев, что статистически значимо чаще, чем у пациентов с АО и отсутствием признаков НАЖБП (рис.6).

При исследовании взаимосвязи адипокинов с состоянием ЭЗВД установлено наличие обратной ассоциации с концентрацией лептина и прямой с содержанием адипонектина (рис. 7).

Апо А, = 3,5956-М,2579'ПДПА; 0.95 СопМШ.

| Прирост диамвтра:Ало /V г = 0.46: р = 0.00001 | : ] ; ■ I | | о________* : ;

....---- ООО """ о а

° .-V ___________ ° „ %,'° ^ о о ......о......Л-----

О о о Я — ' О. -о /

СР^ «—- О

--------- ..-а ° 0«> 8-0°

\ О Оо

Ъ- о

о°

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Прирост диаметре плечевой артерии. %

Рис. 7. Взаимосвязь прироста диаметра плечевой артерии и АпоА1

Частота регистрации утолщения комплекса интима-медиа достоверно значимо преобладала у пациентов с НЖБП с наличием МС и составила 55%.

При оценке содержания метаболитов оксида азота установлено наличие статистически значимых различий между группами по концентрации стабильных метаболитов КЮ-нитритов в плазме крови пациентов исследуемых групп, что трактовалось как снижение выработки оксида азота и косвенного параметра эндотелиальной дисфункции (табл. 3).

При определении взаимосвязи содержания стабильных метаболитов N0 с метаболическими параметрами установлено, что у пациентов с НАЖБП рост концентрации данных продуктов ассоциировался с увеличением содержания адипонектина.

Следующим этапом было проведение немедикаментозной коррекции у пациентов с абдоминальным ожирением и МС с учетом рекомендаций постепенного снижения массы тела. В результате проведенной работы установлено, что через 6 месяцев наблюдения у пациентов 1-ой группы целевое снижение массы тела на 5-10 % от исходного отмечено у 44%, еще у 37% масса тела снизилась менее чем на 5%, и у 18,6% отмечено увеличение массы тела. Аналогичные тенденции были получены у пациентов 2-ой группы (рис. 8, рис. 9).

Таблица 3

Концентрация стабильных метаболитов оксида азота у пациентов с НАЖБП и группы сравнения Ме (25-75 процентиль)

Показатель Группа сравнения (п=51) 1 группа (п=59) 2 группа (п=58) KW-H test

Стабильные метаболиты NO, мкмоль/л 2,56 (2,31-2,89) 2,43 (2,1-2,65) 2,26* (1,99-2,47) р<0,05

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с 1-й группой, двусторонний непараметрический U критерий Mann-Whitney, KW-H test - критерий Краскел- Уоллиса.

НАЖБП в ассоциации с ожирением

□ Снижение >5% И Снижение <5% ■ Увеличение Рис. 8. Структура динамики массы тела у больных с АО и НЖБП НАЖБП в ассоциации с МС

Рис. 9. Структура динамики массы тела у больных с MC и НЖБП

Анализ динамики концентрации трансаминаз показал, что у пациентов с НЖБП при достижении целевого снижения массы тела, статистически значимо снижается концентрация трансаминаз и ГГТП как в 1, так и во 2 группах. При этом, у пациентов с МС в сочетании с НАЖБП, содержание АСТ и ГГТП было ниже не только уровня исходных значений, но и аналогичных параметров пациентов без достижения целевого снижения массы тела.

Анализ динамики изменений маркеров системного воспаления и ади-покинов показал, что в 1-группе с целевым снижением массы тела в сравнении с исходными данными, значимо снизилась концентрация СРБ и ЮТ-а, и достоверно повысился уровень адипонектина. Необходимо отметить, что даже небольшое снижение массы тела (менее 5%) приводит к достоверному снижению уровня СРБ у данной категории больных. При этом, у пациентов с НАЖБП в ассоциации с МС, спектр изменений анализируемых показателей касался в основном группы с достижением целевых цифр снижения массы тела и характеризовался снижением уровня СРБ, Т№-а и лептина и достоверным повышением уровня адипонектина.

Сравнительный анализ концентрации метаболитов N0 показал, что у пациентов с НАЖБП, как в сочетании с АО, так и в сочетании с МС, снижение массы тела на 5-10% сопровождается достоверно значимым увеличением содержания стабильных метаболитов N0.

При повторном изучении прироста диаметра плечевой артерии в пробе с компрессией установлено, что у пациентов 2-й группы повышение диаметра прироста плечевой артерии было недостоверным, что может свидетельствовать о более выраженных метаболических нарушениях и выраженных изменениях в структуре сосудистой стенки у больных с метаболическим синдромом.

Проведено изучение влияния приверженности к физическим нагрузкам при отсутствии целевого уровня снижения массы тела. Получили достоверное снижение индекса инсулинорезистентности и концентрации ЮТ-а, как в 1, так и во 2 группах. При этом значимой динамики по содержанию адипонектина нами получено не было. Также отмечено достоверное повышение прироста диаметра плечевой артерии и концентрации стабильных метаболитов N0 в 1 группе лиц, соблюдающих рекомендации, у пациентов с МС достоверных результатов в отношении данных показателей получено не было.

ВЫВОДЫ

1. Неалкогольная жировая болезнь печени в стадии стеатоза у пациентов с абдоминальным ожирением 1-2 степени сопровождается значимым повышением уровня лептина и снижением уровня адипонектина, с максимально выраженным дисбалансом адипокинов у больных с МС.

2. Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации установлено у 62,7% пациентов с НАЖБП в сочетании с абдоминальным ожирением и у 75,9% пациентов с метаболическим синдромом, в сочетании со снижением содержания стабильных метаболитов оксида азота в обеих группах.

3. Степень выраженности эндотелиальной дисфункции ассоциируется с содержанием маркеров повреждения гепатоцитов - АЛТ, выраженностью инсулинорезистентности, содержанием лептина, в наибольшей степени, с концентрацией адипонектина.

4. Снижение массы тела на 5-10% у пациентов с абдоминальным ожирением и МС при ассоциации с НАЖБП приводит к значимому снижению концентрации провоспалительных цитокинов при росте концентрации адипонектина, улучшению показателей функции эндотелия в обеих группах, при этом значимые изменения прироста диаметра плечевой артерии отмечаются только у пациентов с абдоминальным ожирением.

5. Применение регулярных дозированных физических нагрузок при отсутствии достижения целевого уровня массы тела у больных с абдоминальным ожирением и МС с НЖБП способствует снижению индекса инсулинорезистентности (НОМА-1Я), снижению уровня маркеров системного воспаления (СРБ, ТЫР-а), сопровождается повышением концентрации стабильных метаболитов оксида азота.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня лептина и адипонектина у больных с абдоминальным ожирением и НЖБП может служить дополнительным маркером прогрес-сирования поражения печени с развитием фиброза и развития дисфункции эндотелия.

2. Больным с абдоминальным ожирением, МС и НЖБП необходимы рекомендации по достижению целевого уровня снижения массы тела для достижения нормализации метаболических нарушений, улучшения показателей функции печени, снижения дисбаланса адипокинов и улучшения функции эндотелия.

3. Рекомендовано применение дозированной физической нагрузки даже при отсутствии целевого снижения массы тела больным с абдоминальным ожирением и МС в сочетании с НЖБП, как фактора, снижающего показатели инсулинорезистентности, уровня системного воспаления и улучшающего параметры функции эндотелия.

СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Применение Метформина у больных с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / Трошина И. А, Чеснокова Л. В, Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н. // Материалы Всероссийского конгресса «Человек и лекарство. Урал-2010». Тюмень, 2010. С. 71-72.

2. Неалкогольная жировая болезнь печени, как компонент метаболического синдрома / Трошина И. А., Курская А. Г., Гончарова М. В., Чеснокова Л. В., Медведева И. В., Багиров Р. Н. // Медицинская наука и образование Урала. 2011. № 10(88). С. 104-111*.

3. Динамика метаболитов оксида азота и эндотелина-1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря. / Трошина И. А., Киянюк Н. С., Журавлева Т. Д., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Баги-ров Р. Н. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 36.

4. Уровень метаболитов оксида азота, эндотелина-1 у больных с метаболическим синдромом и холестерозом желчного пузыря / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Материалы VI национального конгресса терапевтов (г. Москва, 23-25 ноября 2011). М„ 2011. С. 14.

5. Влияние метформина на метаболические параметры больных с метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Чеснокова JI. В., Трошина И. А. // Материалы VI национального конгресса терапевтов (г. Москва, 23-25 ноября 2011 г.). М., 2011. С. 51.

6. Гончарова М. В. Изменение спектра липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Трошина И. А. // Материалы VI национального конгресса терапевтов (г. Москва. 23-25 ноября 2011 г.). М., 2011. С. 52.

7. Коррекция Метформином метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом / Трошина И. А., Евлочко Н. В., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н. // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии». 2011. С. 19.

8. Спектр липидов и липопротеидов крови у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Журавлева Т. Д., Киянюк Н. С., Трошина И. А.// Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 14.

9. Влияние Амлодипина и Небивалола на агрегационную функцию тромбоцитов у больных с метаболическим синдромом / Трошина И. А., Гончарова М. В., Евлочко Н. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н // Материалы VII Всероссийской научно-практической конференции «Спорные и нерешенные проблемы диагностики и лечения артериальной гипертонии». 2011. С. 11-12.

10. Метформин в коррекции метаболических параметров у больных с метаболическим синдромом / Чеснокова Л. В., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Трошина И. А. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 47.

11. Изменение показателей липидного спектра у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом на фоне немедикаментозной коррекции / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Сборник материалов XIX

Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». М., 2012. С. 52.

12. Новые находки в патогенезе неалкогольной жировой болезни печени / Чеснокова J1. В., Кичигина О. Н., Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Кур-Курская А. Г., Трошина И. А. // Медицинская наука и образование Урала. 2012. Т. 13. № 1.С. 185-189 *

13. Возможности немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени / Трошина И. А., Гончарова М. В. // Материалы VI Терапевтического форума «Актуальные вопросы диагностики и лечения наиболее распространенных заболеваний внутренних органов». Тюмень, 2011. С. 12.

14. Эффективность немедикаментозной терапии неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с метаболическим синдромом / Трошина И, А., Гончарова М. В. // Journal of Hypertension. London (UK). 2012. С. 313.

15. Изменение показателей липидного спектра у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом на фоне немедикаментозной коррекции / Трошина И. А., Гончарова М. В. // Journal of Hypertension. London (UK). 2012. С. 317.

16. Уровень липидов и липопротеидов крови у пациентов с метаболическим синдромом / Гончарова М. В., Сидорова Е. А., Багиров Р. Н., Трошина И. А. // Материалы VII Всероссийского конгресса «Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней». М., 2012. С. 32.

17. Применение цитопротектора Милдронат в комплексной коррекции больных с метаболическим синдромом / Трошина И. А., Сидоррова Е. А., Киянюк Н. С., Журавлева Т. Д., Гончарова М. В. // Материалы VII Всероссийского конгресса «Артериальная гипертония: от A.JI. Мясникова до наших дней». М., 2012. С. 50.

18. Возможности немедикаментозной коррекции массы тела у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени // Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Медицинская наука и образование Урала. 2013 г. Т. 14. № 1 (73). С. 97-99*.

19. Структура поражения печени у больных с ожирением и метаболическим синдромом / Трошина И. А., Гончарова М. В., Сидорова Е. А. // Медицинская наука и образование Урала. 2013. Т. 14. № 1 (73). С. 34-37*.

Примечание: * - отмечена публикация в издании, входящем в перечень ВАК.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

НЬА1с - гликозилированный гемоглобин

- интерлейкин

ТОТ - фактор некроза опухолей

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АО - абдоминальное ожирение

Апо-А - аполипопротеиды А

Апо-В - аполипопротеиды В

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ГТТП - гаммаглутаминтранспептидаза

ГИ - гиперинсулинемия

ГТГ - гипертриглицеридемия

ДАД — диастолическое артериальное давление

ДИ - доверительный интервал

ЖГ - жировой гепатоз

ждп - жировая дистрофия печени

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

КА - коэффициент атерогенности

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

ЛПНП - липопротеины низкой плотности

лпонп - липопротеины очень низкой плотности

мс - метаболический синдром

мт - масса тела

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ - неалкогольный стеатогепатит

НГН - нарушение гликемии натощак

НТГ - нарушение теста толерантности к глюкозе

ОБ - объем бедер

ОВ - относительная вероятность

ОТ - объем талии

ОХС - общий холестерин

ПОЛ - перекисное окисление липидов

РНУО - ранние нарушения углеводного обмена

САД - систолическое артериальное давление

сд - сахарный диабет

сжк - свободные жирные кислоты

СД2 - сахарный диабет 2 типа

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТГ - триглицериды

ТЬСИМ ОСА - комплекс «интима-медиа» общей сонной артерии

ФР - фактор риска

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЩФ - щелочная фосфатаза

ЭКМ - экстрацеллюлярный коллагеновый матрикс

ГОНЧАРОВА МАРИЯ ВАСИЛЬЕВНА

ДИСБАЛАНС АДИПОКИИОВ И ДИСФУНКЦИЯ ЭНДОТЕЛИЯ У БОЛЬНЫХ С ОЖИРЕНИЕМ И НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПЕЧЕНИ. ВОЗМОЖНОСТИ НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЙ КОРРЕКЦИИ

14.01.04- внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 15.10.2014 г. Формат 60x80/16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 1499. Типография ООО «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. Я. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-8