Автореферат и диссертация по медицине (14.03.10) на тему:Роль адипокинов и провоспалительных цитокинов в регуляции метаболических и иммунопатологических процессов при коррекции ожирения

На правах рукописи

РОЛЬ АДИПОКИНОВ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ цитокинов в РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ КОРРЕКЦИИ ОЖИРЕНИЯ

14.03.10-клиническая лабораторная диагностика

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

1 ^ АВГ 2014

Калининград - 2014

005551743

Работа выполнена в Федеральном государственном автономном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Балтийский федеральный университет имени Иммануила Канта"

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Литвинова Лариса Сергеевна

Официальные оппоненты:

Варюшина Елена Анатольевна доктор биологических наук, ФГУП

"Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" ФМБА России, старший научный сотрудник лаборатории иммунофармакологии

Ефименко Анастасия Юрьевна доцент кафедры биохимии и молекулярной

медицины Государственного учебно-научного учреждения Факультет фундаментальной медицины Московского государственного университета имени М.В.Ломоносова

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится «9» октября 2014 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 205.001.01 при ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова МЧС России по адресу: 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте ФГБУ Всероссийский центр экстренной и радиационной медицины имени A.M. Никифорова МЧС России по адресу: 197374, Санкт-Петербург, ул. Оптиков, д.54; http://www.arcerm.spb.ru.

Автореферат разослан <<^^>Гавгуста 2014 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук ,_/ Санников М.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы исследования. Ожирение - частый спутник метаболического синдрома. Наблюдаемый практически во всех странах мира рост числа лиц с превышением веса, причем с явной тенденцией к омоложению, и несомненная связь ожирения с развитием сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета 2-го типа (СД 2 типа), а также повышением смертности и уменьшения продолжительности жизни, обусловливают интерес к этой проблеме [Чазова И.Е., Мычка В.Б., 2002]. Жировая ткань (ЖТ) является активным эндокринным и паракринным органом, секретируя биологически активные вещества — адипокины [Куликов Д.И.и соавт., 2013; Holvoet Р., 2004; Hotamisligil G.S., 2006; Mathieu P. et al., 2006; Gherman C.D., Mironiuc A.I., 2012; Hirabara S.M. et al., 2012; Mathis D., 2013]. Особое значение имеет системное влияние адипокинов на внутренние органы - мозг, печень, мышцы, сердце, Р-клетки поджелудочной железы, при ожирении приводящее к развитию СД 2 типа, артериальной гипертонии, атеросклерозу и др. Относительно недавно жировая ткань признана источником провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1, IL-6 и др.), которые наряду с адипокинами, способствуют развитию ИР, прогрессированию ожирения, и, наконец к воспалению жировой ткани (ВЖТ) [Шварц В. Я., 2009; Куликов Д.И. и соавт., 2013; Ouchi N. et al., 2011; Hirabara S.M. et al., 2012], выраженность которого строго коррелирует со степенью ожирения [Шварц В. Я., 2009; Holvoet Р., 2004; Hotamisligil G.S., 2006; Hirabara S.M. et al., 2012]. Активация провоспалительных механизмов характерна и для тех нарушений, которые являются вторичными по отношению к ожирению - ИР и атеросклероз [Тронько Н. Д. и соавт., 2012; Hirabara S.M. et al., 2012; Mathis D., 2013]. Становится очевидным, что при ожирении (учитывая его системный характер), значимость жировой ткани в регуляции иммунных процессов может многократно возрастать.

Доказана способность жировой ткани формировать иммунологический фон, благоприятный для развития атерогенных, гемостатических и иммунных реакций [Тронько Н. Д. и соавт., 2012; Hirabara S.M. et al., 2012; Mathis D., 2013].

Степень разработанности темы. Несмотря на большое количество экспериментальных и клинических исследований, направленных на выяснение клеточных и гуморальных механизмов формирования осложнений (атеросклероз, ИР, артериальная гипертония, хроническое воспаление и др.), опосредованных ожирением, ключевые моменты, определяющие первоочерёдность возникновения и взаимосвязь между этими патологическими процессами до конца не выяснены. Главная проблема заключается в том, что не всегда экспериментально полученные данные, выполненные на животных, подтверждаются в клинических исследованиях.

Основным методом лечения ожирения и СД 2 типа является терапевтическая коррекция [Дедов И.И., 2013], однако все более широкое распространение получают хирургические (бариатрические) методы лечения, представляющие собой уникальную клиническую модель. Оперативное лечение МС ориентировано на восстановление чувствительности тканей к инсулину и снижение избыточного веса, что неизбежно приведет к разрыву порочного круга развития заболевания. У больных, после хирургического лечения снижается ИМТ, однако восстановление чувствительности к инсулину предшествует существенному изменению массы жировой ткани [Mingrone G. et al., 2012], что свидетельствует о влиянии гастро-дуоденальной зоны на секрецию инсулина и адекватный ответ инсулинчувствительных тканей.

Учитывая рост количества больных МС во всех странах, остро стоит вопрос выбора вида коррекционных технологий, в связи с чем, важно оценивать эффективность и риск каждого из них.

Принимая во внимание недостаточный опыт применения бариатрических операций в России, появилась необходимость проведения комплексного исследования, направленного на определение вклада жировой ткани в патогенез метаболического синдрома.

Цель исследования: оценить роль медиаторов жировой ткани - адипокинов и провоспалительных цитокинов в развитии биохимических и иммунопатологических процессов, приводящих к развитию инсулинорезистентности и ее осложнений (сахарный диабет 2 типа), ожирения с выяснением возможностей реверсии этих процессов посредством коррекционных мероприятий.

Задачи исследования:

1. Дать комплексную оценку метаболических нарушений у лиц с метаболическим синдромом до и после разных коррекционных мероприятий (терапевтическое лечение, хирургическая коррекция);

2. Оценить содержание провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNFa) в сыворотке крови у больных метаболическим синдромом до и после разных коррекционных мероприятий (терапевтическое лечение, хирургическое лечение);

3. Оценить уровни адипокинов (адипонектина, адипсина, лептина, ингибитора активатора плазминогена, резистина, висфатина), инсулина, С-пептида, грелина, ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1) и инкретинов -глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагоноподобного пептида — 1 (GLP-1) в плазме крови у больных метаболическим синдромом до и после разных коррекционных мероприятий (терапевтическое лечение, хирургическое лечение);

4. Установить общие закономерности и особенности влияния разных методов коррекции морбидного ожирения на биохимические и иммунологические параметры, ассоциированные с развитием компонентов метаболического синдрома: ожирения, инсулинорезистентности и хронического воспаления.

Научная новизна. Получены новые данные, демонстрирующие прямую зависимость между повышением продукции адипокинов - лептина, PAI-1, оказывающих системное воздействие на организм, и увеличением массы жировой ткани. Впервые представлены данные об отсутствии значимых изменений плазменного содержания адипокинов: висфатина и резистина в зависимости от ИМТ в терапевтической и хирургической группах по сравнению с исходными данными (до лечения), что подтверждает ауто- и паракринное регуляторное влияние этих адипокинов на метаболизм в пределах жировой ткани, путем изменения ее чувствительности к инсулину.

Приведены новые данные, указывающие, что увеличение концентрации адипсина в плазме крови на начальных стадиях ожирения компенсирует нарушения липидного обмена и свидетельствует об ауто- и паракринной регуляции активности адипоцитов. Впервые показано, что повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNFa) и С-реактивного белка, пропорциональное увеличению ИМТ, а также наличие линейных связей, отражающих прямое и опосредованное влияние адипокинов на продукцию провоспалительных медиаторов, констатируют формирование субклинического хронического воспаления у больных МС. Приоритетными являются данные об отсутствии различий в постпрандиальной 4

секреции инкретинов и глюкагона у пациентов до и после коррекционных мероприятий. Наличие сильных корреляционных зависимостей между их содержанием и уровнями ключевых гомеостатических медиаторов жировой ткани, связанных с формированием ИР, свидетельствует о важной роли инкретинов в патогенезе МС. Впервые обосновано, что критическое повышение плазменных уровней лептина и снижение концентрации грелина у больных МС свидетельствуют о формировании у них лептинорезистентности и нарушении пищевого поведения, способствующих развитию порочного круга в патогенезе ожирения. Впервые показано, что нормальный уровень инсулина и С-пептида у больных МС после ГШ свидетельствуют о том, что кроме общепризнанного адипокинового влияния на чувствительность к инсулину и его продукцию, существуют другие механизмы, связанные с секреторной активностью двенадцатиперстной кишки (ДПК). Доказано, что использованный комплекс современных биохимических, иммунологических и молекулярно-биологических методов клинической лабораторной диагностики позволяет провести сравнительную оценку влияния разных коррекционных мероприятий на течение метаболического синдрома.

Теоретическая н практическая значимость исследования.

Определен вклад жировой ткани в формирование метаболического синдрома. Продемонстрирована четкая зависимость продукции адипокинов (лептин, РАМ, адипсин) и провоспалительных молекул (СРБ, 1Ь-6 и ЮТа) от массы жировой ткани, что определяет выраженность хронического субклинического воспаления и риск развития кардиоваскулярной патологии у пациентов с МС. Показано, что основные механизмы ауто- и паракринного регуляторного влияния адипокинов на метаболизм реализуются в пределах жировой ткани, путем изменения ее чувствительность к инсулину. Важная роль инкретинов в патогенезе МС подтверждена наличием взаимосвязей между их концентрацией и уровнем ключевых медиаторов (резистин, лептин, грелин, висфатин). Результаты проведенного исследования позволяют осуществлять поиск новых патогенетических подходов к диагностике, терапии и мониторингу лечения при МС.

Практическая значимость работы обусловлена получением данных о том, что в долгосрочной перспективе хирургическое лечение МС обладает более выраженным благоприятным влиянием на метаболические и иммунологические характеристики больного в сравнении с консервативным лечением этого заболевания. Автором сформулированы практические рекомендации по результатам проведенного исследования.

Методология и методы исследования. Согласно поставленным задачам, выбраны высокоинформативные методы исследования, которые выполнялись на базе современной научно-исследовательской лаборатории иммунологии и клеточных биотехнологий БФУ им. И. Канта. В качестве материала исследования использовали периферическую венозную кровь. Основные методы исследования: комплексное исследование биохимических показателей (оценка углеводного, белкового, пигментного и жирового обменов, определение сывороточных уровней активности печеночных ферментов) (методы биохимического анализа); Оценка концентрации провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (1Ь-6, ТХ'Ра) (иммуноферментный анализ); определение содержания адипокинов (адипонектина, адипсина, лептина, ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1), резистина, висфатина), инсулина, С-пептида, грелина и инкретинов — ИР и СЬР-1 в плазме крови (проточная флуориметрия); статистический анализ результатов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Зависимость продукции адипокинов (лептин, РА1-1, адипсин), грелина и провоспалительных молекул (СРБ, П\'К-п) от массы жировой ткани, определяет интенсивность хронического субклинического воспаления у пациентов с метаболическим синдромом, независимо от способа коррекционных мероприятий.

2. Основные механизмы ауто- и паракринной регуляторной активности адипокинов - адипонектина, висфатина и резистина осуществляются в пределах жировой ткани, за счет изменения чувствительности адипоцитов к инсулину.

3. Хирургический метод лечения замедляет прогрессирование метаболического синдрома и приводит к нормализации углеводного обмена. Комплекс современных методов клинической лабораторной диагностики позволяет провести сравнительную оценку влияния разных коррекционных мероприятий на течение метаболического синдрома.

Степень достоверности и апробация результатов. Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом клинико-экспериментального материала, использованием современных методов (проточная цитометрия, иммуноферментный и биохимический анализы) и методических подходов, высокотехнологичного оборудования, а также адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VI Российском симпозиуме «Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений» (Калининград, 2011); Первой международной конференции "Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболии" (Томск, 2011); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии» (Санкт-Петербург, 2012); У-ой Украинской конференции "Хирургическое лечение ожирения и сопутствующих метаболических нарушений" (Судак, Украина, 2012); У1-ой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (с международным участием). (Москва, 2013).

В работе приводятся результаты научно-исследовательских работ «Исследование иммунопатологических процессов, приводящих к циррозу печени» (ГК №П709 от 12.08.09г); «Исследование иммунопатологических реакций при метаболическом синдроме» (ГК №П329 от 07 мая 20 Юг); Изучение изменчивости митохондриальных ДНК адипоцитов при метаболическом синдроме (Соглашение № 14.А18.21.1518 от 20.09.2012 г); «Исследование молекулярных и клеточных механизмов формирования хронического воспаления при метаболических нарушениях» (Соглашение № 14.А18.21.0206 от 23 июля 2012 г.); «Поиск и определение прогностической значимости молекулярных и клеточных маркеров при социально-значимых заболеваниях» (Соглашение № 14.А18.21.0174 от 20 июля 2012 г), выполненных в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе на кафедрах фундаментальной медицины медицинского института БФУ им. И. Канта и молекулярной физиологии и биофизики химико-биологического института БФУ им. И. Канта и практической работе ЛПУ ГБУЗ «Областная клиническая больница Калининградской области» и Федеральном центре сердечно-сосудистой хирургии г. Калининграда.

Личный вклад автора. Автор принимал непосредственное участие в разработке дизайна и планировании исследования. Результаты получены, проанализированы и обобщены в выводах и положениях автором лично.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 6 статей в ведущих рецензируемых журналах и изданиях и 6 статей и тезисов в материалах конференций и симпозиумов.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 141 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 1 рисунком и 12 таблицами. Библиографический указатель включает 264 источника (55 - отечественных и 209 -иностранных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В основу настоящей работы положены результаты комплексного клинико-лабораторного обследования 117 человек (58 мужчин и 59 женщины в возрасте от 25 до 60 лет, средний возраст — 41±9 лет).

В обследование было включено 75 пациентов с метаболическим синдромом, среди них 34 (45%) мужчины и 41 (55%) женщина. Группу контроля составили 25 практически здоровых человека, не имеющих признаков МС (таблица 1). Обе группы были сопоставимы по возрасту и полу.

Таблица 1. Общая характеристика групп исследования

Признак Группа контроля без МС (п=25) Группа сравнения с предожирением без МС (п=17) Больные МС (п=75)

Возраст, лет 43,90±9,23 44,1±9,0 47,62±8,91

Женский пол, п(%) 13(52%) 8 (48%) 41 (45%)

Мужской пол, п(%) 12 (48 %) 9 (52%) 34 (55%)

Диагноз МС устанавливали после детального клинико-инструментального обследования в условиях специализированного стационара на основании критериев, рекомендованных Всемирной организацией здравоохранения (1999) и ЫСЕР-АТР-Ш (2002) в рамках Национальной образовательной программы по холестерину (США). При этом проводили антропометрические методы исследования: определяли рост, вес, объём талии и бёдер, индекс массы тела (ИМТ). Избытком массы тела считали показатели ИМТ от 25 до 29,9 кг/м2, ожирением - ИМТ свыше 30 кг/м2. При андроидном типе ожирения (характерном для МС) соотношение ОТ/ОБ у мужчин было больше 1,0, у женщин - больше 0,8.

Верификация диагноза и набор пациентов в группы исследования осуществлялся врачами: канд.мед.наук, эндокринологом Н.И. Миронюк и зав. отделением реконструктивной и пластической хирургии, канд. мед. наук, Затолокиным П.А. на базе областной клинической больницы г. Калининграда (главный врач - заслуженный врач РФ, Поляков К.И.).

Все лабораторные исследования проводились в лаборатории иммунологии и клеточных биотехнологий Инновационного парка БФУ им. И.Канта (зав. лабораторией - д-р мед. наук, Л.С. Литвинова).

У всех пациентов, вошедших в исследование, ожирение имело алиментарно-конституциональный характер с абдоминальным типом локализации, гипертрофическим по морфологии. Данные анамнеза показали наличие сахарного диабета (СД)2 типа и нарушение толерантности к глюкозе у 57% пациентов (п=43), артериальной гипертензии - у 74,46% пациентов (п=56), ишемической болезни сердца (ИБС) - у 10 % пациентов (п=8). Индекс массы тела (ИМТ) на момент включения в обследование составил, в среднем, 45,67±9,87 кг/м2. ИМТ по половому признаку не имел достоверных различий и составлял у женщин 45,89±6,21 кг/м2, у мужчин -45,13±7,5 кг/м2.

В зависимости от вида проведенного лечения, больные были распределены на две группы.

Пациенты первой группы (п=31, 15 женщин и 16 мужчин, средний возраст составил 46,82±8,5 лет), были подвергнуты ГШ. У больных этой группы наличие сахарного диабета (СД) 2 типа и нарушение толерантности к глюкозе было верифицировано у 52% (п=16), артериальной гипертензии - у 58 % пациентов (п=18), ишемической болезни сердца (ИБС) - у 10% (п=3) пациентов (таблица 2).

Вторая группа (п=44, из них 26 женщин и 18 мужчин, средний возраст 48,06±9,2 лет), получала консервативное лечение морбидного ожирения (изменение образа жизни: диета (ограничение потребления пищи с высоким содержанием жиров и углеводов), физические нагрузки; прием метформина в дозе от 500 до 1500 мг в сутки и эксенатида (инкретин) в дозе 5 мкг 2 раза в день) в течение 18 месяцев. На момент обследования, учитывая хроническое течение заболевания (МС), больные терапевтической группы продолжали лечение. У терапевтической группы до начала лечения наличие СД2 типа и нарушение толерантности к глюкозе было верифицировано у 59% (п=26), артериальной гипертензии - у 86 % пациентов (п=38), ишемической болезни сердца (ИБС) - у 11% (п=5) пациентов (таблица 2).

Таблица 2. Общая характеристика пациентов, принимавших участие в исследовании в зависимости от коррекционных мероприятий МО

Признак Больные МС п=75 Больные МС, направленные на терапевтическую коррекцию п=44 Больные МС, направленные на ГШ п=31

Возраст, лет 47,62±8,91 48,06±9,2 46,82±8,5

Муж/Жен, п(%) 41 (55%)/34(45%) 18 (41%)/26(59%) 16(52%)/15(48%)

Ожирение, п (%) 75 (100%) 44 (100%) 31 (100%)

Сахарный диабет II типа, п (%) 43 (57 %) 26 (59%) 16(52%)

Артериальная гипертензия, п (%) 56 (74,46 %) 38 (86%) 18 (58%)

ИБС, п (%) 8(10,7%) 3 (10%) 5(11%)

Все включенные в исследование пациенты были комплексно обследованы с помощью стандартизованных методов. На каждого больного заполняли индивидуальную карту, в которой регистрировали анамнестические и клинические данные, результаты физикального обследования и лабораторные показатели. Все больные МС были обследованы до и после коррекционных мероприятий, направленных на борьбу с МО (в среднем, через 18 мес). Пациенты первой и второй групп были разделены, согласно их ИМТ, на подгруппы: ИМТ 26 - 30 кг/м2; ИМТ 31-35 кг/м2; ИМТ 36 - 40 кг/м2; и ИМТ > 40 кг/м2. В группе пациентов после проведенного ГШ (через 18 мес) распределение по подгруппам осуществилось следующим образом:

- ИМТ 26-30 кг/м2, 12 человек (из них 6 женщин и 6 мужчин). Из них: 3 человека с установленным диагнозом предожирения, у троих пациентов в анамнезе инфаркт миокарда неизвестной давности, у одного человека - гипертоническая болезнь I степени, риск 3, у 1 пациента диагностирована нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ). Средний возраст в подгруппе 44±9 лет;

- ИМТ 31-35 кг/м2. В данную подгруппу было включено 11 человек (из них 5 женщин и 6 мужчин). У 10 пациентов установлен диагноз ожирение I степени. 8 человек имели сопутствующую патологию: сахарный диабет 2-го типа - 1 пациент, гипертоническая болезнь II степени, риск 3 — 6 человек, НТГ - 1 человек. Средний возраст в подгруппе 42±7 лет.

- ИМТ 36 - 40 кг/м2. В подгруппу включено 8 человек (из них: 4 женщины и 4 мужчин). Диагноз ожирения II ст. установлен у всех обследованных лиц. 8 человек имели сопутствующую патологию: из них 6 пациентов с гипертонической болезнью II ст., риск 4; НТГ диагностирована у 2-х пациентов. Средний возраст 45±12 лет.

В группе пациентов после терапевтической коррекции МО (через 18 мес) распределение по подгруппам осугцествичось следующим образом:

- ИМТ 31 - 35 кг/м2. В подгруппу включено 13 человек (из них 5 женщин и 8 мужчин). 12 пациентов страдали ожирением I степени, у 9 человек протекала гипертоническая болезнь II степени, риск 4; у 5 - сахарный диабет 2-го типа, у 2-х -НТГ. Средний возраст 39±13 лет.

- ИМТ 36 — 40 кг/м2. В подгруппу было включено 14 человек (из них 9 женщин и 5 мужчин). У 8 пациентов имела место сочетанная патология: гипертоническая болезнь II ст., риск 4 и сахарный диабет 2-го типа - 8; гипертоническая болезнь II ст., риск 4 с НТГ — 4 человек; и у 4-х — метаболический синдром протекал в сочетании с гипертонической болезнью II ст., риск 4. Средний возраст 41±10 лет.

- ИМТ > 40 кг/м2. В подгруппу было включено 17 человек (из них 12 - женщин и 5 мужчин). 8 пациентов данной подгруппы имели сочетанную сопутствующую патологию: у 5-х — гипертоническая болезнь II ст., риск 4 и сахарный диабет 2-го типа, у 3 человек гипертоническая болезнь II ст., риск 4 с НТГ. Средний возраст 45+12 лет.

Критерии включения. Методом рандомизации в исследование включались больные в возрасте от 18 до 65 лет с установленным диагнозом ожирение и МС, с давностью заболевания не более 10 лет, подписавшие информированное согласие. Критерии исключения: возраст до 18 лет и после 66 лет; острый инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения в течение предшествующих шести месяцев; заболевания щитовидной железы, системные заболевания (аутоиммунная патология), нарушения функций печени, инфекционные заболевания, воспалительные очаги любой локализации, онкологические заболевания; длительный прием

гиполипидемических препаратов, и больные, которые в ходе исследования отказывались от врачебного и лабораторного контроля.

В контрольную групп}' были включены 25 здоровых доноров с аналогичными характеристиками по полу и возрасту (12 мужчин и 13 женщин, средний возраст -43,90±9,23лет), не предъявлявшие на момент обследования жалоб соматического профиля. ИМТ был равным 18,9-24,9 кг/м2. На момент взятия крови все доноры были здоровы, от момента последнего эпизода ОРВИ прошло более трех месяцев.

С отсутствием группы с предожирением (ИМТ от 26 до 30 кг/м2) после терапевтической коррекции (с ИМТ 26 - 30 кг/м2), была создана группа сравнения с предожирением. В подгруппу включено 17 человек (из них: 8 женщин и 9 мужчин). Из них: 9 человек с установленным диагнозом предожирения. Средний возраст в подгруппе составил 44,1±9,0 лет.

В анамнезе группы контроля с нормальным ИМТ и лиц, вошедших в группу сравнения с предожирением, отсутствовали аллергические заболевания, обострения хронических воспалительных процессов, инфекционных заболеваний, наследственные и психические болезни, а также злоупотребление курением, алкоголем, наркотическая зависимость. Все обследованные лица этой группы не имели кардиоваскулярной патологии, нарушений углеводного, белкового и липидного обменов.

Материалом для биохимических исследований являлась кровь, полученная путем пункции локтевой вены, взятая утром до приема пищи. Кровь отбирали в вакуумные пробирки Vacuettc с активатором образования сгустка для получения сыворотки или ЭДТА, для получения плазмы крови.

Определение биохимических показателей (оценка углеводного, белкового, пигментного и жирового обменов, определение сывороточных уровней активности печеночных ферментов) в сыворотке крови проводили на автоматическом биохимическом анализаторе CA-180 (FURUNO ELECTRIC CO., LTD, Япония).

Концентрацию цитокинов (IL-6, TNF-a) измеряли в сыворотке крови с помощью твердофазного иммуноферментного «сэндвич» метода (ELISA) (наборы «Вектор Бест» Россия) на автоматическом иммуноферментном анализаторе Lasurit (Dynex Technologies, США).

Количественное определение С-пептида, инсулина, грелина, GIP, GLP-1, глюкагона, лептина, ингибитора активатора плазминогена-1, резистина, висфатина, адипонектина и адипсина в плазме оценивали методом проточной флюориметрии с использованием коммерческих тест-систем (Bio-PlexProHuman Diabetes 10-Plex Assay и Bio-PlexPro Human Diabetes Adipsin and Adiponectin Assays, Bio-Rad, США) на двухлучевом лазерном автоматизированном анализаторе (Bio-Plex® 200 Systems, BioRad, США) и программы Bio-PlexManager (Bio-Rad, США).

Статистическая обработка результатов осуществлялась с помощью программы IBM SPSS Statistics 20 (Statistical Package for the Social Sciences). Все количественные признаки в группах сравнения не имели нормального распределения (согласно использованному критерию Колмогорова-Смирнова). В связи с этим, для сравнения зависимых выборок использовали непараметрический критерий — Вилкоксона, для независимых - Манна-Уитни,. Для всех количественных признаков в сравниваемых группах вычисляли медиану, 25%-й и 75%-й квартили. Степень зависимости между различными параметрами внутри исследуемых групп рассчитывали с помощью ранговой корреляции Спирмена.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В группе пациентов, получавших терапевтическое лечение МО (п=44) через 18 мес было зарегистрировано незначительное снижение ИМТ (с 45,67±9,87 до 38,92±6,83 кг/м2). Распределение пациентов в группы по ст. ожирения позволило констатировать отсутствие лиц с предожирением (ИМТ от 26 до 30 кг/м2), и напротив, число больных, имеющих III ст. ожирения (ИМТ >40 кг/м2) составило 39% (17 человек).

Результаты проведенного исследования углеводного обмена демонстрируют достоверное снижение (по сравнению со значениями до коррекции МО), сывороточного содержания глюкозы (р=0,001) и гликированного гемоглобина (р<0,05) до нормальных значений только у 29% пациентов (п=13 из 44 человек), достигших I ст. ожирения (до 35 кг/м2). У этих пациентов также было выявлено значительное снижение концентрации С-пептида и инсулина (более, чем в 4 раза) в плазме крови по сравнению с исходными данными (до лечения) (р<0,05 в обоих случаях) (таблица 3). В группе терапевтических пациентов, через 18 мес, число больных MC, имеющих II ст. составило 32% (n=14), а III ст. ожирения - 39% (п=17) от их общего числа (п=44). У обеих групп сывороточные уровни глюкозы, гликированного гемоглобина и плазменное содержание инсулина и С-пептида достоверно превышали контрольные цифры и значения пациентов с меньшим ИМТ (р=0,001 во всех случаях). У больных с III ст. ожирения показатели углеводного обмена, а также значения инсулина и С-пептида не отличались от исходных данных (до лечения) (таблица 3). Индекс HOMA-IR у пациентов со II и III ст. ожирения достоверно превышал контрольный уровень и значения предыдущей группы, что свидетельствует о развитии у этих больных MC инсулинорезистентности (таблица 3).

Полученные нами результаты не противоречат литературным источникам. Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что первое время ИР компенсируется избыточной продукцией инсулина, поэтому нарушение гликемического контроля на этом этапе не проявляет себя клинически. По мере истощения функции ß-клеток поджелудочной железы, наступает декомпенсация углеводного обмена: первоначально - в виде гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе (НТГ), далее - в развитии СД2 типа [Балаболкин М.И., 2000; Дедов И.И., 2013; Колуэлл Дж., 2007]. Таким образом, несмотря на проведенное терапевтическое лечение МО, у больных, достигших II и III ст. ожирения, учитывая компенсаторное повышение продукции инсулина, развивается ИР.

Как уже упоминалось ранее, широкое распространение в лечении морбидного ожирения приобретают методы хирургической коррекции. В соответствии общепринятым в настоящее время рекомендациям (JFSO, Европейским междисциплинарным рекомендациям и Национальным клиническим рекомендациям по лечению МО, стандартам американской диабетической ассоциации по лечению СД2), показаниями к проведению бариатрических операций являются ожирение с ИМТ >40 либо >35 кг/м2 с заболеваниями, связанными с избыточным весом, которые по предварительным данным, могут быть излечены после операции (СД2 типа, ГБ, обструктивное апноэ сна, гиперлипидемия).Одним из таких методов является гастрошунтирование (ГШ, Roux-en-Y gastric bypass (RYGB)), сочетающее рестриктивный компонент, то есть уменьшение объёма желудка и шунтирующий, направленный на ограничение всасывания компонентов пищи. Хирургическое лечение больных MC с ожирением приводило к существенному снижению индекса массы тела (ИМТ) (с 45,67±9,87 до 32,45±5,35кг/м2, р<0,05), что позволило

сформировать 3 группы, ранжированных по ИМТ. При этом число пациентов, имеющих ИМТ 26-30 кг/м2, составило 39% (12 человек) и отсутствовали лица с ИМТ >40 кг/м2, что уже свидетельствует об эффективности данного метода коррекции ожирения.

Показатели углеводного обмена - сывороточные уровни глюкозы и гликированного гемоглобина, также как и количество инсулина и его устойчивого фрагмента — С-пептида в плазме крови, у прооперированных больных независимо от ст. ожирения, значимо снижались по сравнению с исходными данными (до лечения) и были сопоставимы с контрольными цифрами. Представляет интерес тот факт, что у пациентов через 18 мес после ГШ с ИМТ от 36 до 40 кг/м2 (II ст. ожирения), уровень глюкозы оставался нормальным, в отличие от неоперированных больных с аналогичным ИМТ (р<0,05) (таблица 3). По-видимому, оперативное лечение способно разорвать «порочный круг» дальнейшего прогрессирования МС, и как следствие, повлиять на качество жизни пациентов [Лаврик А.С., 2008; Неймарк А.Е., 2008; Mingrone G., et al., 2012]. Можно высказать предположение, что между чувствительностью к инсулину и массой жировой ткани нет абсолютной зависимости, тогда как обнаружена взаимосвязь между «хирургической реконструкцией ЖКТ» и нормализацией углеводного обмена.

Дислипидемия (ДЛП) сопутствует ИР в 88% случаев при МС [Рязанов А.С. и соавт., 2003; Dodson Р. М., 1991]. Полученные нами данные демонстрируют достоверное снижение показателей, характеризующих липидный обмен (ОХ, ЛПНП. ЛПВП, ТГ и КА) у пациентов после терапии МО, достигших I и II ст. ожирения, относительно исходных данных (до лечения). При этом у 30 % больных МС с I ст. ожирения (п=13) эти показатели были сопоставимы с контрольными, а у пациентов со

11 ст. ожирения не выходили за пределы референсного коридора. И только у 39% больных (п=17 из 44 человек), имеющих III ст. ожирения, показатели жирового обмена не отличались от исходных данных (до лечения), достоверно превышая контроль и референсные цифры. Следует сделать акцент, что увеличение уровней ОХ, ТГ и ЛПНП выше референтных значений в группе пациентов до коррекции, в целом и пациентов после коррекции с III ст. ожирения (ИМТ > 40 кг/м2), было незначительным и несоизмеримым в сравнении с больными другими заболеваниями, сопровождающимися нарушением липидного профиля, не ассоциированными с изменением веса - заболевания печени, наследственные гиперхолестеринемии, эндокринопатиями и т.д. [Новицкий В.В. и соавт., 2009]. Вероятно, что при ожирении увеличение продукции ОХ, ЛПНП и ТГ нивелируется повышенным липогенезом в жировой ткани. В противном случае, уровни показателей липидного спектра многократно бы повышались на фоне нормальной или незначительно повышенной массы тела. Анализ динамики липидного спектра у прооперированных пациентов также позволил констатировать отсутствие серьезных отклонений от контрольных и референтных величин во всех исследуемых группах. В целом, можно сделать заключение, что масса жировой ткани не оказывает существенного влияния на изменение атерогенных фракций - ЛПНП, ТГ и ОХ.

ИР является основным звеном патогенеза МС и СД2 типа, механизм развития которой на сегодняшний день до конца не изучен. Одна из гипотез связана с воспалением жировой ткани (ВЖТ). Увеличение продукции медиаторов воспаления во многих тканях, включая ЖТ, печень, поджелудочную железу, скелетные мышцы и гипоталамус, регистрируются у тучных людей [Aderem A., Ulevitch R.J., 2000; Dasu M.R., et al. 2010; Sun К., et al., 2011].

В клинической практике особое значение придают С-реактивному белку (СРБ). Данные современной литературы позволяют оценивать СРБ как один из важных факторов развития и прогрессирования ИБС и атеросклероза у лиц с сердечнососудистой патологией. С Д 2 типа, МС и др. и связанных с ним осложнений [Сеидова Г.Б*, 2006; Gabay С., Kushnewr I.,1999; Vinagre I., et al., 2014]. Снижение сывороточных уровней СРБ в группе терапевтической коррекции МО, регистрировалось у 61% пациентов (п=27 из 44 человек), достигших I и II ст. ожирения. У больных МС с III ст. ожирения после коррекции МО, содержание СРБ было соизмеримо с исходными показателями (до лечения) (таблица 5). Динамика изменения сывороточного содержания С-реактивного белка у прооперированных больных через 18 мес оказалась аналогична таковой у пациентов после терапии МО, однако имела меньшую степень выраженности (таблица 5). Сывороточная концентрация СРБ возрастала пропорционально увеличению массы тела, что подтверждалось прямой зависимостью между содержанием СРБ и ИМТ у терапевтических (г=0,980, р=0,001) и хирургических пациентов (г=0,90, р=0,001).

Повышенные концентрации СРБ в крови больных МС могут быть обусловлены способностью жировой ткани поддерживать на высоком уровне синтез медиаторов воспаления (IL-6, TNF-a, ингибитора активатора плазминогена (Plasminogen Activator Inhibitor-!, PAI-1)), которые являются стимуляторами продукции СРБ клетками печени [Балаболкин М.И., 2000; Ryden М., et а1., 2002; Weisberg S.P., et al., 2006; Ye J., et al., 2007; Wen H.. et al., 2011].

Исследование содержания IL-6 в плазме крови у больных МС после терапии МО, выявило достоверные его отличия по сравнению с исходными данными (таблица 5). Только у 30% пациентов, имеющих I ст. ожирения (п=13), уровень IL-6 снижался до контрольных значений. У 39% больных через 18 мес после терапии МО, имеющих III ст. ожирения, плазменные уровни IL-6 не отличались от первоначальных значений и более чем в 3 раза превышали контрольные цифры (р<0,05) (таблица 5). Полученные нами результаты, в целом, подтверждены наличием линейных связей между ИМТ и плазменной концентрацией IL-6 (r=0,820, р=0,02); IL-6 и СРБ (г=0,670, р=0,03). Снижение веса при ожирении сопровождается уменьшением продукции IL-6 в организме [Шварц В., 2009]. Изменения плазменной концентрации IL-6 у больных МС после ГИТ были сходными. Более выраженная динамика была выявлена при изучении плазменных уровней TNF-a, который достоверно снижался относительно исходных значений (до коррекции) при I и II ст. ожирения (таблица 5). Однако уже у пациентов с ИМТ >31кг/м2, этот показатель значимо превышал контрольные параметры (р<0,05 во всех случаях). Максимальные значения TNF-a были выявлены у пациентов с МС, имеющих III ст. ожирения, которые не отличались от исходных данных и превышали норму более чем в 8 раз (таблица 5). Аналогичная динамика содержания TNF-a в плазме крови была выявлена у больных через 18 мес после ГШ (таблица 5). Как уже упоминалось, интенсивность метаболического воспаления имеет четкую зависимость от массы жировой ткани [Шварц В.Я., 2009]. Подтверждением вышесказанному, явилось обнаружение сильных взаимосвязей между ИМТ и плазменной концентрацией TNF-a (г=0,90, р=0,001); между СРБ и TNF-a (г=0,560, р=0,01) у пациентов с терапией ожирения. У пациентов после ГШ (через 18 мес) -между ИМТ и сывороточной концентрацией TNFa (г=0,80, р=0,001); СРБ и TNF-a (r=0,560, р=0,01).

ТаЗлицаЗ. Концентрация глюкозы, уровень гликированного гемоглобина б сыворотке периферической крови и пламенные уровни инсулина и С-пеггтида у пациентов с МС до и после разных коррекционных мероприятий (Ме (<21-<2з))

Покаэтель Характеристика с&слгдсвзшых

Здоровые декоры п=25 Пргзажиреша Больные мС {до лечения) Тергпгвткческгя коррекция п=44 После ГШ и=31

ШИ.кгЛГ «¿5 (1) 26-30 С) >40 (3) 31-35(4) п=13 36-40 (5) п=14 ,40(6) п=17 26-30(7) п=12 31-35 (8) п=11 36-40(9) п=8

Глкксза, 1;МоЛЬ Л 5,3 (5,0-5,?) ао-б,о) 7,3(7,5 8) Р(1.3)= 0.001 Р(2,з>=о,оз 5,6(5,1-6,5) Р(3,4)=0,001 6,7(6,5-7,6) Р(1,5Н),001 Р(3,5К001 7,3 (6,8-8,8) Р(1.6И).С01 Р(2.6Н>.001 Р(4,б)=0,01 5,4(5,1-6,0) Р(3,7)=0,М 5,5(4,8-5,7) Р(3,8)=0,01 5,6(5,2-63) Р(3,9Н5,С1 Р(5,9Н>,Ю

НЪА1с, % (5,0-53) 5,8(5,1-«,:) 8,52 (7,3-9,7) Р(1,3)=0Ш Р(2,3>=0,01 6,0(5,7-6,5) Р(1.4)-0.001 Р(3,4;<С5 6,45(62-6,6) Р(1,5)=0Щ Р(3,5)=О,01 7,35(6,02-8,1} Р(1,6)=0,С01 5,65(5,5-5,8) Р(3,7)=0,001 5,7(5,4-5,75) Р(3,8И>,001 5,65(5,5-5,9) Р(3,9)=0,00: Р(5,9)=0,001

Инсулин, злЕдмл 5,45 (3.12-3.23) 6.10 (2,51-10,41) 35,02 (29.7S-70.01) Р(1.3Н.001 Р(2,3)=0,01 3,61 (4.27-12.35) Р(3,4)=0.01 24.51 (20,32-35,26) Р(3.5>=0,05 Р(4,5Н>,05 33.27 (26.3S-6S.3S) Р(1.6>=0.001 Р(4.б;=0.01 Р(5,6М>,05 6,47 1*2.44-10.94) Р{3,7}=0,01 (2.15-9,35) ВЗДЫОО! 6,9 (3,30-14,25) РХЗ,9}=0,С01 Р(5,9)=0,01

С-пеппи, сг'мл 648.5 (474,5 - 754,5) 656,3 (490,1 -766,4) 1320.2 (1100,0-2050,5) Р(1,3)=0,01 Р{2,3>=0,03 833.7 (556,7 -968,2) Р(1.4>0.01 Р(3.4)<0.05 967,5 (736,0-1004,8) Р(!.5У=0.05 Р(3,5)0,05 1560.1 (976,0-5800,2) Р(1.6)=0.01 Р(4.6М>,01 430.9 (375,1-613,6) Р.(3,7><0,05 605.9 (504,8-908,6) Р(3,3)=0,05 "38,0 (64 0,0-909,7) Р(3,9)=0,04

HO.MA.JR, усхед 1,26(0,76-1.Я) 1,42(0,92-1,58) 12,4(10,3-30,9) Р(1.3Н>.001 Р(2,3}=0,02 2,31 (1,22-3,62) РГ1.4НШ Р(3,4Н,001 7 32(5,6541,82) Р(1.5Н>.05 Р{3,5}=0.001 Р{4.5)=0.001 10,71(7,90-543) Р(1,6)=0.с01 Р(4,6)0,05 5,56(0,560,83) ИЗ,7К001 1,02(0,46-237) Р(3,3н,001 Р(4:8Н),01 1,3(0,46-2,37) Р(3,9)=0,001 Р(5,9)=0,М

Принимая во внимание высокую секреторную активность адипоцитов, их роль в метаболизме организма, большой интерес представляет оценка изменения их функциональных свойств в до и после коррекционных мероприятий. Важное значение имеет ответ на вопрос, что является определяющим в деятельности адипоцитов - масса жировой ткани или общесистемные регуляторные механизмы?

Адипсин, совместно с протеином, стимулирующим ацетилирование (САП), повышает поступление глюкозы в адипоциты и усиливает в них синтез ТГ, регулируя, тем самым, плазменные уровни этих метаболитов [№еоуа 1, 2012]. Повышение значений плазменных уровней этого адипокина (по сравнению с исходным уровнем и контролем), было зафиксировано у пациентов с I и II ст. ожирения (таблица 4). Возможно, высокая концентрация адипсина у пациентов с I ст. компенсаторно нормализует сывороточные уровни глюкозы и ТГ. Тогда как при II ст. ожирения -регистрируются выраженные нарушения углеводного обмена: гипергликемия и повышенное содержание гликированного гемоглобина, и как следствие, рост плазменных уровней гормона поджелудочной железы - инсулина и его устойчивого фрагмента - С-пептида (таблица 4), на фоне нормальных показателей жирового обмена. Напротив, у больных МС после терапии МО, с ИМТ>40 кг/м2, содержание адипсина в плазме крови было сопоставимо с исходным уровнем, снижаясь относительно значений пациентов с меньшим ИМТ. Возможно, как следствие такой реакции - не только дальнейшее повышение уровней глюкозы до 7,3 (6,8 - 8,8) мМоль/л, но и рост сывороточной концентрации ТГ - до 2,8 (2,0 - 3,1) мМоль/л.

У пациентов через 18 мес после ГШ наблюдалась аналогичная динамика изменений плазменных уровней адипсина - максимальное его количество определялось в плазме крови у больных МС со II ст. ожирения, достоверно превышая значения групп контроля, группы с предожирением (после ГШ) и исходные величины (до коррекции) (таблица 4).

Подтверждением вышесказанному явилось обнаружение у пациентов с терапией МО со II ст. ожирения взаимосвязи между плазменным уровнем адипсина и сывороточной концентрацией ТГ (г=-0,91, р<0,001); тогда как у лиц с III ст. ожирения - до и после терапевтической коррекции между адипсином и ТГ (г=-0,89, р<0,001; г=-0,670, р<0,05), глюкозой (г=0,560, р<0,05; г=0,70, р=0,01), адипсином и глюкозой (г=-0,78, р<0,01; г=-0,82, р<0,01), а у больных МС после ГШ, достигших II ст. ожирения между адипсином и ТГ (г=-0,67, р<0,05).

Анализ причинно-следственных взаимосвязей между изменением углеводного и липидного профилей больных МС и содержанием адипсина однозначно свидетельствует о ауто- и паракринной регуляции активности адипоцитов: синтезируя адипсин, жировые клетки оказывают влияние на системные метаболические процессы, регулируя энергетический обмен.Учитывая полученные данные и сведения литературы, можно сделать вывод, что уровень адипсина, подобно инсулину, свидетельствует о развитии компенсаторных реакций, направленных на нормализацию плазменных уровней глюкозы и отдельных фракций ЛП, особенно ТГ.

Лептин - "голос жировой ткани". Как правило, у людей с ожирением вырабатывается много лептина, но центр насыщения гипоталамуса не реагирует на этот сигнал, его чувствительность к гормону оказывается сниженной [Карпова Е.А. и соавт., 2006]. Положительная динамика изменений плазменных уровней лептина по сравнению с исходными значениями (в сторону уменьшения) регистрировалась только у 30% пациентов с терапией МО, имеющих I ст. ожирения (п=13) и 74% больных после ГШ - с предожирением и I ст. ожирения (п=23 из 31 человек).

Во всех остальных группах - значения плазменных уровней лептина были сопоставимы с аналогичными показателями группы пациентов до лечения (таблица 4). Многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о положительной корреляции между уровнем лептина в крови и массой жировой ткани [Гинзбург М.М., 2000]. Подтверждением взаимосвязи между массой жировой ткани и продукцией лептина явилось обнаружение положительных взаимосвязей между содержанием этого адипокина в плазме крови и ИМТ (г=0,890, р=0,001 - для терапевтических больных и г=0,80, р=0,004 - для группы после ГШ, соответственно). Подавляющее количество исследователей, изучающих патогенез инулинорезистентности при MC, считают, что рост лептина приводит к нарушению реализации инсулинового сигнала в клетках инсулинзависимых тканей [Шварц В.Я., 2011]. Однако в нашем исследовании было показано, что, несмотря на увеличение плазменных уровней лептина у больных после ГШ, пропорциональное росту ИМТ, количество инсулина и глюкозы у всех пациентов было сопоставимым с контрольными значениями (таблица 4).

Найденные нами отрицательные ассоциации между плазменным содержанием лептина и адипсина (г=-0,980, р=0,020) в группе хирургических пациентов со II ст. ожирения говорят о наличии отрицательных реципрокных отношений между этими гормонами. Выявленный факт может свидетельствовать о компенсаторном механизме, сдерживающем повышение уровней глюкозы и ТГ, а также об опосредованном влиянии лептина на развитие инсулинорезистентности при MC. Данная точка зрения поддерживается и другими авторами [Soodini G.R., Hamdy О., 2004].

Усиленная секреция лептина при ожирении может быть одним из факторов, способствующих развитию хронического воспаления [Fantuzzi G., Mazzone Т., 2007; Taleb S., et al., 2007]. У пациентов с MC до коррекции и после терапии, имеющих III ст. ожирения, обнаружены позитивные корреляции между плазменной концентрацией лептина и TNFa (г=0,650, р=0,03; г=0,70, р=0,01, соответственно). На наш взгляд, определение плазменной концентрации лептина у больных MC в совокупности с провоспалительными факторами (СРБ, TNFa) целесообразно проводить для оценки нарушений метаболизма жировой ткани и степени риска (подтверждения) развития воспаления ЖТ.

Важным клиническим признаком MC является наклонность к тромбозам [Северина A.C., Шестакова М.В., 2004]. Ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), синтезируемый адипоцитами, первично тормозит фибринолиз, а также участвует в других биологических процессах, включая ангиогенез и атерогенез [Mertens I., Van Gaal L. F., 2002; Fain J. M., et al., 2004]. В исследовании мы продемонстрировали прямую зависимость плазменного уровня РА1-1от ИМТ в группах пациентов как с консервативным (г=0,90, р=0,001), так и с хирургическим лечением (г=0,70, р<0,001). У терапевтических больных с ИМТ > 40 кг/м2 уровень этого адипокина оказался самым высоким, превышая, более чем в 7 раз контрольные цифры, и был сопоставим с исходным уровнем (до коррекции) (таблица 4). Полученные нами результаты подтверждают данные литературы. Рост плазменной концентрации PAI-1 при ожирении и ИР прямо коррелирует с выраженностью MC и является предиктором СД 2 типа и сердечно-сосудистых заболеваний [Mertens I., Van Gaal L. F., 2002; Juhan-Vague I., et al., 2003; Zagotta I., et al., 2013]. При этом уровень PAI-1 строго определяется массой висцерального жира и не зависит от чувствительности к инсулину, возраста и общей массы

жировой ткани [Wajchenberg B.L., 2000; Mertens I.. Van Gaal L. F., 2002; Zagottal., et al., 2013].

Соответственно, снижение веса, равно как и повышение чувствительности к инсулину, опосредованное проведением коррекционных мероприятий (как терапевтических, так и бариатрических), снижает концентрацию PAI-1 в крови, что и было продемонстрировано в нашем исследовании.

Выявленная линейная зависимость между повышением уровней TNF-a и PAI-1 при ожирении III ст. у пациентов до и после терапии (г=0,700, р=0,001; г=0,870, р=0,004, соответственно) находит подтверждение в работах зарубежных авторов [Smits М.М. et al., 2013; Van de Voorde J. et al., 2013; Wei M. et al., 2013] и косвенно может указывать на участие ингибитора активатора плазминогена-1 в формировании хронического воспаления ЖТ.

Отдельного влияния заслуживает оценка у пациентов с MC плазменных уровней адипонектина - адипокина, повышающего чувствительность к инсулину [Yamauchi T., et al., 2003]. Установлено, что концентрация адипонектина в крови имеет обратную корреляцию с массой жировой ткани и степенью выраженности ИР [Diez J.J., Iglesias P., 2003]. Макрофагальная инфильтрация висцерального жира запускает каскад событий, приводящих к активации продукции провоспалительных иммунотропных цитокинов [Weisberg S.P., et al., 2006], которая, в свою очередь, снижает действие инсулина и продукцию жировыми клетками адипонектина [Yamauchi T., et al., 2003], вызывая тем самым ИР. У пациентов, получавших терапевтическое лечение и хирургическую коррекцию МО, независимо от ИМТ, выявлена положительная динамика в отношении адипонектина (в сторону увеличения) в сравнении с данными, полученными до лечения МО (таблица 4). Несмотря на отсутствие значимых изменений содержания в плазме адипонектина в зависимости от ИМТ в терапевтической и хирургической группах, нами были выявлены отрицательные связи между плазменным содержанием этого адипокина и СРБ у пациентов с MC, получающих терапевтическую коррекцию (г=-0,760, р=0,023). Найденные нами корреляционные зависимости подтверждены данными литературы, свидетельствующими, что сниженная концентрация адипонектина в плазме крови связана с повышенными циркулирующими уровнями СРБ [Sun H., et al., 2011].

Еще один предиктор атерогенеза — резистин, секретируется макрофагами и в меньшей степени, адипоцитами и коррелирует с маркерами воспалительного процесса. Его уровень в крови повышен у лиц с атеросклерозом и ассоциируется со степенью сужения коронарных артерий [Reilly M.P., et al., 2005; Mu H., et al., 2006]. Висфатин, аналогично адипонектину, повышает чувствительность клеток к инсулину [Шварц В., 2009; Косыгина A.B., 2011; Diez J.J., Iglesias P., 2003; Yamauchi T., et al., 2003]. Отсутствие динамики уровней этих медиаторов в зависимости от ИМТ в терапевтической и хирургической группах подтверждает тот факт, что полученные в эксперименте результаты не всегда экстраполируются в клинику [Banerjee R.R., Lazar М.А., 2003] и может свидетельствовать в пользу того, что основными механизмами ауто- и паракринного регуляторного влияния адипокинов на метаболизм осуществляется в пределах жировой ткани, путем изменения ее чувствительность к инсулину. На наш взгляд, необходимо определение тканеспецифической экспрессии этих медиаторов клетками жировой ткани - адипоцитами. Тем не менее, обнаруженные в нашем исследовании корреляционные взаимосвязи между плазменными уровнями висфатина, резистина и другими медиаторами ЖТ, не позволяют отрицать их важную роль в развитии инсулинорезистентности и хронического ВЖТ.

Таблица 4. Содержание здипокиное (адипонекшна, адипсина,.тетина, ингибитора акгаватора пдак.шногена-1)и1релина б плазме периферической крови у пациентов с МС до и после разных коррекциоиных мероприятий (Ме ((21-0;)

П сясез цель Хгрштеристка сболедоЕгккых

Здоровые доноры 11=25 Преложкрение п=17 Бкп>кыеМС(до лечения) п=75 ТергЕевшчеа;г.1 керреыла 11=44 После ГШ а=31

имт.клг; .25 (1) 26-30 (2) >49(3) 31-35(4) п=13 36- 40 (г) п=14 >40(6) п=17 26-30(7) 11=12 31-35 (8) о=11 36-40(9) п=8

Адипонектш, гах'ыл 3,6(2,7-«) 2,02(1.4-3,!) Р(1.3Х).017 РСДКНО 2,9(1,8-3,9) Р(3,4)=0,«0 3,6(2,3-5;) Р(3,5>=0.С1 3,1(2,4-3,4) Р(3,6Н,й7 3,7(2,2-4,5) Р(3,7Н;017 3,2(2,2-7,0) Р(3,8}=0,С! 3,8(2,4-4,9) Р(3,9/=0;0

Адкпоин. пг.';.!л 1,6(1,4-2,1) 1,9(1,7-24) 1,9(1,5.2,3) 2,7(2,0-3,2) Р(1.4>=0.002 Р(3,4)=0,001 2,6(1,7-34) Р(1,5)=С,С16 Р(3.4Х!,05 2,1 (1,5-2,4) Р(4,6)=0,016 1,6(1,4-2,0) 1,9(1,7-23) Р(4,8М>,ЭС2 2,2(1,9-2,6) Р(1.9Н>.04 Р{3,9)*йй1 Р(7,9КИ

Лгшш, 1ХМЛ 2067.0 (1227.2- 2656,7) 2093.0 (1327,3-276-},!) 5300.? (3856,2-6340,0) Р(2,3)=0,С1 2504.1 0669.7- 3410,8) Р(1.4Н>.«>1 Р(3,4М>,Ш 5211.3 {4245,2- 5781,2) Р(1,5>Ю,003 Р(4,5И>,023 5643.6 {3904.9- 6414,0) Р(1.6И>.017 Р(4,6Н>,021 2251.8 (1538.8- 2763,6) Р(3,7)=0,016 4023.2 (3007,1- 4604.2) Р(1.3)=0.С17 Pi3.SH5.019 Р(7,8Н>,019 4556.5 (3956.6- 5744,5} Р(3,9НН2! Р{",9)=О,017

РА1-1, ЕГМЗ {53,46-113,51) 93.73 (63,20-126,®) 610.4 (332Д-89ЭД Р(1,ЗИ),ШЗ Р(2,ЗН>,С1 (2 94,2-601,8) Р(1.4)=0.003 Р(3,4)=0,021 349,5 (£85,7-936,3) Р(1.5}=ШЗ Р(3,5)=0,021 56У н С1У-«ВД prs.6H.cci К4,бН,0С2 125.5 (65,6-ибД Р(1,7)<0.й Р(3,7)=0,М 222.» (129,0-325,1) Р(1,ЗН).0С4 Р(3.8Х).05 Р(4,8)<йС5 Р(7,8И),05 264.0 (123,6-379,55 Р(1,9)=0,М6 Р(3.9)=0.023 Р(5,9К'.СЗ Р{7.9)=0.023

Грелкк, 1Т5,!Л 738.6 (687,7-533® <650,3-870) 503.4 (4017-635,}) р(1,з:ко! Р(2,ЗН),С5 702.5 (546,7-872,4) Р(3,4>0,05 591.9 (423,2-709,5) Р(1,5И>,СС1 569.2 (507,0-6504) Р(1.6>Ю,0С4 Р(4,6Н,Н1 713,3 (650,6-816,5) р(з,7>=аи 658.1 (571,6-853,4) Р(3,8Н>,01 507,2 (438,5-605,7) Р(1,9К!,03 Р(7,9}=0,01 Р(3.9)=0:(й

Так, у пациентов с МС до коррекции, плазменные уровни висфатина имели позитивную линейную связь с адипонектином (г=0,520, р<0,05) и отрицательную с TNFa (г=-0,80, р<0,05).

Напротив, содержание резистина в плазме крови напрямую зависело от уровней инсулина (г=0,78, р<0,01) и лептина (г=0,56, р<0,01). Интересные зависимости были выявлены в группах пациентов после коррекционных мероприятий. Так, у пациентов с терапией МО, достигших I и И ст. ожирения, установлены корреляционные ассоциации между содержанием резистина и РАМ (г=0,809, р=0,005; г=0.94, р=0,001, соответственно), а у пациентов с III ст. ожирения: между резистином и TNFa (г=0,76, р<0,0001), резистином и инсулином (г=0,67, р<0,001); висфатином и грелином (г=0,905 р=0,0001). Корреляционный анализ изучаемых показателей у группы пациентов со II ст. ожирения после ГШ позволил выявить сильные зависимости между уровнями висфатина и лептина (г=-0,877 р=0,041), висфатина и грелина (г=0,905, р=0,00001).

Определенный интерес в процесс изучения патогенеза ИР и особенностей регуляции функций желудочно-кишечного тракта представляет грелин — полипептид, который вырабатывается, в основном, P/Dl-клетками слизистой оболочки фундалыюго отдела желудка и в гипоталамусе, стимулируя синтез СТГ [Volante М., et al., 2002; Ghelardoni S., et al., 2006]. Уровень плазменного грелина регулируется питанием и метаболическими факторами. Он увеличивается на фоне ограничения питания и уменьшается на фоне приема пищи и переедания [Hosoda Н„ et al., 2002].

Проведенное нами исследование демонстрирует, что у больных МС после терапевтического лечения, достигших II и III ст. ожирения, плазменные уровни грелина не отличались от исходных значений (до лечения) и были достоверно снижены относительно нормы (р<0.05).Аналогичные изменения прослеживались в сопоставимых по ИМТ группах пациентов после ГШ (таблица 4). Полученные нами данные указывают на наличие отрицательных корреляций между грелином и секрецией инсулина (у пациентов после терапии со II и III ст. ожирения - г=0,650, р=0,03 и г=0,770, р=0,01, соответственно). Однако точных механизмов, посредством которых инсулин регулирует секрецию грелина, пока не выявлено [Pagotto U., et al., 2002]. Кроме того, выявленные нами отрицательные связи между плазменным содержанием грелина и лептина у пациентов с МО до лечения (г=-0,950, р=0,001), а также больных МО с ИМТ >36 кг/м2, получающих терапевтическую коррекцию (г=-0,760, р=0,023), и лиц после ГШ со II ст. ожирения (г=0,883, р=0,047), свидетельствуют о формировании у них лептинорезистентности и нарушении пищевого поведения, способствующих развитию порочного круга в патогенезе ожирения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты настоящего исследования убедительно продемонстрировали, что нарушению углеводного и жирового обменов у больных МС предшествует повышение инсулина, лептина, адипсина. Установлено, что независимо от способа коррекции, сывороточное содержание С-реактивного белка, а также основных провоспалительных цитокинов (в частности, TNFa) находится в прямой зависимости от ИМТ, что было подтверждено наличием сильных корреляционных взаимосвязей. Продемонстрирована закономерность, указывающая на прямую зависимость продукции некоторых медиаторов (лептина и PAI-1), оказывающих системное воздействие на организм, от массы жировой ткани. Показано пропорциональное увеличение продукции адипоцитами PAI-1 с ростом ИМТ, приводящее к формированию тромбогенной готовности у больных МС.

« и

3

H

3 g 5 ¿i

О О

P. CL, Ö g S й

« в.

О ОО

II

I О

Iti ti

я h

If! м

<"> II I a

P ЭЯ

О pH

^ II i a

0.Г

&

я 3 S &Л &S ti

£

8 o 3

Vfj so vO « CU Cu (X.

■rt _J I Û

si

Gr. СУ. ел <?> f i г-' со dt Он cu fu

S o

Ío

л

o

cr¿ O

AX

IV| (Vi

r"' H'

<U Рн

o 0.0 o o" o" o" o"

А.АЛХ

o¡ ел л o. ■r^' ci r-" со CU CU CU CU

O

X

o o

A

•o

O

II

> o o o" 00

Л AJÍ-

««"i «Г» 'f-<

¿

CU CU CU

O O O o

ft <n

гЧН'

n.

11 й ti

rin

«•o.

t O

rí' M (i ti

П O «rf

OOOO o'o' o 0*0

A A AAA

СГч сл сь CJ\ 0ч' »»» r«-î г-'* со CU CU CU CU CU

ООО ooö'

А АХ.

оо со со

о о

А А

г-- г-

AAA

fc ЧГ.> -"""*

CU CU йл

г J со —«

«П

ООО ООО'

AAA

V» «Г| \Г\

CU CU CU

-ч О

о о do

xa

си си

о о

АА

Повышение плазменных уровней лептина и снижение концентрации грелина и аципсина у больных МС свидетельствует о формировании у них лептинорезистентности и нарушении пищевого поведения, способствующих развитию порочного круга в патогенезе ожирения.

Выявленное нами отсутствие различий уровней адипонектина, висфатина и резистина может свидетельствовать в пользу того, что основными механизмами ауто- и паракринного регуляторного влияния адипокинов на метаболизм осуществляется в пределах жировой ткани, путем изменения ее чувствительность к инсулину. В другом случае, нормальный уровень инсулина и С-пептида у больных МС после ГШ во всех исследуемых группах в отличие от терапевтических пациентов, свидетельствует о том, что кроме общепризнанного адипокинового влияния (лептин, резистин, висфатин и др.) на чувствительность к инсулину и на его продукцию, существуют другие механизмы, связанные с секреторной активностью ДПК. Кроме того, рост сывороточных уровней провоспалительных цитокинов (1Ь-6 и ТКФ а) и концентрации СРБ, пропорциональный увеличению ИМТ, а также опосредованное влияние адипокинов на экспрессию основных провоспалительных медиаторов, указывают на наличие у больных МС субклинического хронического воспаления, которое имеет свои отличительные черты и особенности.

ВЫВОДЫ

1. Зависимость продукции адипокинов (лептин, адипсин и РА1-1) и провоспалительных молекул (С реактивного белка, 1Ь-6 и Т№а) от массы жировой ткани определяет интенсивность хронического субклинического воспаления и риск развития осложнений кардиоваскулярной патологии у пациентов с метаболическим синдромом, независимо от способа коррекционных мероприятий.

2. Увеличение концентрации адипсина (в среднем, в 1,7 раза) в плазме крови на начальных стадиях ожирения (I и II) у пациентов после коррекции метаболического ожирения по сравнению с контролем и исходными данными (до лечения), компенсирует нарушения липидного обмена и свидетельствует об ауто- и паракринной регуляции активности адипоцитов

3. Отсутствие значимых различий плазменных уровней висфатина и резистина в группах пациентов с разными видами коррекции морбидного ожирения и здоровых доноров свидетельствует, что основные механизмы ауто- и паракринного регуляторного влияния адипокинов на метаболизм осуществляются в пределах жировой ткани, путем изменения ее чувствительность к инсулину.

4. У пациентов после гастрошунтирования, независимо от индекса массы тела, отсутствуют значимые отклонения углеводного и жирового обменов. Нормализация функций поджелудочной железы, и как следствие, углеводного обмена у больных метаболическим синдромом в отдаленный период после гастрошунтирования, в отличие от пациентов, получавших консервативное лечение, свидетельствует о существовании дополнительных механизмов, связанных с секреторной активностью двенадцатиперстной кишки, помимо общепризнанного адипокинового влияния (лептин, резистин, висфатин и др.) на чувствительность к инсулину.

5. Хирургическое лечение метаболического синдрома обладает более благоприятным влиянием на метаболические и иммунологические процессы, ассоциированные с развитием компонентов метаболического синдрома, в сравнении с консервативным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Проведенное исследование, направленное на оценку роли медиаторов жировой ткани в развитии биохимических и иммунопатологических процессов, приводящих к развитию инсулинорезистентности и ее осложнений (сахарный диабет 2 типа), ожирения с выяснением возможностей реверсии этих процессов посредством коррекционных мероприятий позволило обосновать ряд практических рекомендаций для врачей-эндокринологов, бариатрических хирургов и врачей, биологов клинических диагностических лабораторий:

1. В качестве потенциальных биомаркеров риска развития инсулинорезистентности у пациентов с метаболическим синдромом, наряду с оценкой углеводного обмена, содержания инсулина и расчетного индекса HOMA-IR, может быть определение плазменной концентрации адипокинов - адипсина и лептина.

2. У больных метаболическим синдромом до и после коррекции морбвдного ожирения рекомендуется проведение исследований, направленных на оценку содержания провоспалительных маркеров (СРБ и TNF-a) и адипокинов (лептин, PAI-1, адипсин), продукция которых имеет линейную зависимость от массы жировой ткани и отражает интенсивность метаболических нарушений и субклинического воспаления в жировой ткани.

3. Целесообразно создание диагностической лабораторной панели для разработки алгоритмов выбора и контроля методов лечения метаболического ожирения.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы диссертационной работы заключаются в возможности использования комплекса современных методов клинической лабораторной диагностики для оценки влияния разных коррекционных мероприятий на течение метаболического синдрома, что позволит сформировать базу пациентов с проявлениями отдельных компонентов MC (гипертоническая болезнь, инсулинорезистентность, дислипидемии), идентифицировать ключевые звенья патогенеза. Дальнейшие исследования в области изучения молекулярных и клеточных механизмов формирования ожирения должны быть сосредоточены на выявлении общих закономерностей и особенностей тканеспецифической экспрессии ключевых молекул, вовлеченных в регуляцию процессов метаболизма жировой ткани. Уточнение механизмов нарушения энергетического гомеостаза позволит проводить эффективную, индивидуально подобранную терапию, основанную на физиологических особенностях метаболизма жировой ткани.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Статьи в научных журналах и изданиях, входящих в перечень рецензируемых российских научных журналов для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученых степенен доктора и кандидата наук

1. Аксенова H.H. Влияние хирургической коррекции ожирения (лапароскопческое гастрошунтирование) при метаболическом синдроме на состояние свертывающей

системы / Е.В.Кириеикова, Л.С. Литвинова, П.А. Затолокин, H.H. Аксенова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2012. - №1,- С.55-59.

2. Аксенова H.H. Метаболические и сердечнососудистые эффекты грелина / Е.В.Кириеикова, Л.С. Литвинова, В.И. Селедцов, П.А. Затолокин, H.H. Аксенова, И.А. Селедцова// Ожирение и метаболизм. — 2012. - №1(30). - С.3-9.

3. Аксенова H.H. Влияние хирургической коррекции ожирения (лапароскопическое гастрошунтирование) при метаболическом синдроме на биохимические показатели крови/ Е.В. Кириенкова, Л.С. Литвинова, В.И. Селедцов, П.А. Затолокин, H.H. Аксенова// Клиническая лабораторная диагностика. - № 12,- 2012. - С.3-5.

4. Аксенова H.H. Особенности клеточного иммунитета и цитокинового репертуара у пациентов с метаболическим синдромом / Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, H.H. Аксенова, П.А. Затолокин, Н.Д. Газатова // Бюллетень сибирской медицины. - - 2012. -N23.-С. 53-58.

5. Аксенова H.H. Сравнительная оценка эффективности хирургического лечения больных метаболическим синдромом / Е.В. Кириенкова, Л.С. Литвинова, И.А. Селедцова, П.А. Затолокин, Н.И. Миронюк, H.H. Аксенова В.И. Селедцов // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. -2012. - Том V (№1). - С. 171-173.

6. Аксенова H.H. Особенности цитокинпродуцирующей способности мононуклеарных клеток периферической крови при метаболическом синдроме / Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, Н.Д. Газатова, П.А. Затолокин, М.А. Василенко, A.C. Симбирцев, H.H. Аксенова // Цитокины и воспаление. -2013. - №3. - С. 62-66.

Научные издания, статьи, тезисы докладов и статей

7. Аксенова H.H. Характеристика показателей коагуляционного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза после хирургической коррекции ожирения (лапароскопческое гастошунтирование) при метаболическом синдроме / Е.В. Кириенкова, Л.С. Литвинова, П.А. Затолокин, H.H. Аксенова // Материалы первой международной конференции "Диагностика, лечение и профилактика тромбозов и тромбоэмболий", г. Томск, 25-26 февраля 2011,- С. 24-25.

8. Аксенова H.H. Метаболический эффект операции гастрошунтирования / П.А. Затолокин, Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, В.И. Селедцов, H.H. Аксенова // Материалы VI Российского симпозиума «Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений», г. Калининград, 30 июня-2 июля 2011. - Анналы хирургии. Приложение. —2011. - С. 27.

9. Аксенова H.H. Состояние системы гемостаза до и после операции лапароскопческого гастрошунтирования у больных с метаболическим синдромом/ Е.В. Кириенкова, Л.С. Литвинова, П.А. Затолокин, В.И. Селедцов, H.H. Аксенова // Материалы VI Российского симпозиума «Хирургическое лечение ожирения и метаболических нарушений», г. Калининград, 30 июня-2 июля 2011. - Анналы хирургии. Приложение. — 2011. - С. 33-34.

10. Аксенова H.H. Влияние хирургической и терапевтической коррекции метаболического синдрома на состояние свертывающей системы / Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, П.А. Затолокин, H.H. Аксенова // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Инновационные технологии в диабетологии и гематологии», г. Санкт-Петербург, 24-26 мая 2012. - Бюллетень ФЦСКЕ им. В.А. Алмазова. Приложение 1.-2012. - С. 19.

11. Аксенова H.H. Влияние хирургической коррекции метаболического синдрома на баланс про- и антивоспалительных медиаторов, вовлеченных в регуляцию процессов метаболизма жировой ткани / Л.С. Литвинова, Е.В. Кириенкова, H.H. Аксенова, П.А.

//

Затолокин, Н.Д. Газатова // Материалы V-ой Украинской конференции "Хирургическое лечение ожирения и сопутствующих метаболических нарушений", Украина, г. Судак, 27-28 сентября 2012. - Клиническая хирургия. Приложение- 2012. -С. 29.

12. Аксенова H.H. Состояние гемостаза у больных инфарктом миокарда в остром и подостром периодах на фоне проведения антиагрегантной терапии / JI.C. Литвинова, Е.В. Кириенкова, H.H. Аксенова, C.B. Бабак, С.П. Чумакова // Материалы VI-ой всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» с международным участием, г. Москва, 31января -2 февраля 2013. - С. 205-207.

ЛПНП - липопротеины низкой плотности ЛПОНП - липопротеины очень низкой плотности МС - метаболический синдром НТГ - нарушение толерантности к глюкозе НЭЖК - неэстерифицированные жирные кислоты

РОЛЬ АДИПОКИНОВ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В РЕГУЛЯЦИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ ПРИ КОРРЕКЦИИ ОЖИРЕНИЯ

Подписано в печать 24.07.2014 г. Формат 60X90 '/16. Усл. печ. л. 1,5. Тираж 100 экз. Заказ 129

Отпечатано полиграфическим отделом Издательства Балтийского федерального университета им. И. Канта 236041,г. Калининград, ул. А. Невского 14

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АЛАТ-аланинаминотрансфераза

АСАТ-аспартатаминотрансфераза

Апо-А1 - аполипопротеин А1

Апо-В - аполипопротеин В

ВЖТ - воспаление жировой ткани

ГГТП-гаммаглутамилтранспептидаза

ГИ - гиперинсулинемия

ГШ - гастрошунтирование

ДЛП - дислипопротеидемия

ЖТ - жировая ткань

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМТ-индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ЛП - липопротеины

ЛПВП - липопротеины высокой плотности

СД 2 типа - сахарный диабет 2 типа

СРБ - С-реактивный белок

СТГ-соматотропный гормон

ТГ - триглицериды

ЩФ - щелочная фосфотаза

GIP — глюкозозависимый инсулинотропный

полипептид (glucose-dependent insulinotropic

polypeptide)

GLP-1 - глюкагон-подобный пептид-1 (Gluca-gon-like peptide-1) IL - интерлейкин

NGF - фактора роста нервов (nerve growth factor) PAI-1 - ингибитор активатора плазминогена — 1 TGF-p — трансфомирующий фактор роста (transforming growth factor) TNF- a - фактор некроза опухолей a

Аксенова Наталия Николаевна

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук