Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Состояние перифирического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от антигипертензивной терапии
- Ученая степень
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Апухтин, Александр Федерович :: 2005 :: Москва
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1. Значение исследования периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода для определения характера течения и прогноза артериальной гипертонии.
1.2. Методы исследования периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных артериальной гипертонией
1.3. Влияние антигипертензивных средств на показатели периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Характеристика клинического материала и методов исследования
2.2. Инструментальные методы исследования
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
3.1. Состояние периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от показателей гемодинамики и содержания в плазме крови малонового диальдегида.
3.2. Состояние периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от показателей артериального давления.
3.3. Состояние периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от морфофункциональных показателей сердца.
3.4. Состояние периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от тонуса вегетативной нервной системы.
3.5. Состояние периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от изменений сосудов глазного дна
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРОМ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА КАПТОПРИЛОМ НА ЦЕНТРАЛЬНОЕ, ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ И ТКАНЕВЫЙ ОБМЕН КИСЛОРОДА У
БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ.
ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТЕРАПИИ АНТАГОНИСТОМ КАЛЬЦИЯ ИСРАДИПИНОМ НА ЦЕНТРАЛЬНОЕ, ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ И ТКАНЕВЫЙ ОБМЕН КИСЛОРОДА У
БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Апухтин, Александр Федерович, автореферат
Актуальность проблемы
В последние годы в России отмечается рост заболеваемости артериальной гипертонией (АГ) и ее осложнений у лиц трудоспособного возраста (Ивашкин В.Т., Кузнецов В.Н.,2001; Константинов В.В. и соавт.,2001; Алексеева JI.A. и соавт.,2002; Савинова В.Д. и соавт.,2003). Важнейшим условием снижения заболеваемости и смертности от АГ является повышение эффективности ее лечения (Оганов Р.Г. и соавт.,2003). После публикации ДАТ I (2000) в России созданы предпосылки снижения риска сердечно-сосудистых осложнений и соответствия практики лечения АГ рекомендациям национальных экспертов (Петров В.И. и соавт.,2002).
В последние годы все большее внимание исследователей привлекает изучение функционально-метаболических и гипоксических изменений в тканях, способствующих хронической нейрогормональной гиперактивации, ре-моделированию сердца и сосудов (Агеев Ф.Т. и соавт.,2003).
Макрососудистые поражения определены в качестве самостоятельного фактора риска сердечно-сосудистых осложнений (Недогода С.В. и соавт.,2002; Шутов A.M. и соавт., 2002; Мартынов А.И. и соавт., 2002; Blacher J. et al.,1999; Franklin S.S. et al.,1999). У больных гипертонической болезнью (ГБ) установлено снижение макр9сосудистых поражений при применении ингибиторов АПФ (Соболева Г.Н. и соавт., 1998; Лебедев П.А. и соавт.,2003)
I л и антагонистов Са (De Cesaris R. et al.,1992; Kheder Y.et al.,1998; Skards J.et al.,1999).
Диагностике и лечению микрососудистых поражений у больных АГ, манифестирующих снижением кровенаполнения капилляров дермы (Anto-nios T.F. et al.,2003), увеличением периферического сосудистого сопротивления (Racusan К. et al.,2000; Levy B.I. et al.,2001), способствующих стабилизации и прогрессированию АГ (Волков B.C. и соавт.,2000; Antonios T.F. et al.,1999), уделяется недостаточно внимания.
Сведения о кислородзависимом механизме ангионеогенеза (Бузиашви-ли Ю.И. и соавт.,2000), образования нитрида оксида (Зинчук В.В.,2003), ва-зодилатации периферических сосудов (Марцинкевич Г.И.,2002; Joannides R. et al.,1995), обосновывают необходимость учета показателей тканевого обмена О2 при оценке эффективности гипотензивной терапии и прогнозе артериальной гипертонии.
Поэтому, комплексное изучение результатов антигипертензивного лечения, с учетом состояния периферического кровообращения, поступления и потребления кислорода в ткани имеет важное теоретическое значение и представляет большой практический интерес для разработки критериев дифференцированного назначения, оценки эффективности и адекватности гипотензивной терапии.
Цель исследования: повышение качества лечения больных гипертонической болезнью на основе комплексного подхода к оценке влияния кап-топрила и исрадипина на состояние периферического кровообращения и тканевого обмена кислорода. Задачи исследования:
1. Разработать способ полярографической диагностики прекапилляр-ных спастических и трофических нарушений тканевого обмена Ог и кровенаполнения микрососудов дермы.
2. Разработать способ оценки реограммы, повышающий точность определения скорости кровенаполнения периферических сосудов.
3. Исследовать в контрольной группе и у больных ГЪ характер нарушений тканевого обмена О2 и кровенаполнения микрососудов с учетом типа кровообращения, содержания в плазме крови одного из продуктов перекис-ного окисления липидов -малонового диальдегида и одного из компонентов антиоксидантной защиты плазмы крови -церулоплазмина.
4. Изучить у больных ГБ характер нарушений тканевого обмена Ог в зависимости от показателей АД, кровенаполнения сосудов предплечья, вегетативного тонуса сердечно-сосудистой системы в условиях ортостатической пробы, характера ремоделирования сердца, диастолической функции левого желудочка, потребления и постишемического восстановления Ог в ткани, гипертонической ангио- и ретинопатии.
5. Провести оценку состояния тканевого обмена Ог, центральной, периферической гемодинамики, общей артериальной податливости в зависимости от гипотензивной эффективности 12 недельной терапии каптоприлом больных ГБ. г
6. Исследовать изменения тканевого обмена Ог, периферической гемодинамики, общей артериальной податливости в зависимости от гипотензивной эффективности 12 недельной терапии исрадипином больных ГБ
7. Определить прогностические критерии гипотензивной эффективности 12 недельной терапии исрадипином и каптоприлом у больных ГБ.
Научная новизна работы.
Впервые на основе рОгтк показателей дермы и сосудоокклюзионных проб плеча разработан оригинальный способ диагностики прекапиллярных спастических и трофических нарушений тканевого обмена Ог и кровенаполнения микрососудов дермы.
Впервые у больных ГБ с помощью разработанного способа оценки реографических кривых изучены особенности кровенаполнения крупных и средне-мелких сосудов предплечья.
Впервые у больных ГБ с прекапиллярными трофическими нарушениями тканевого обмена Ог установлена достоверно более высокая частота эксцентрической гипертрофии сердца, ангиоретинопатии, нарушений диастолической функции левого желудочка, в сравнении с контролем достоверно повышенное содержание малонового диальдегида и сниженное содержание це-рулоплазмина в плазме крови.
Впервые у больных ГБ с прекапиллярными спастическими нарушениями тканевого обмена Ог выявлены достоверно более высокая частота концентрической гипертрофии сердца, гипертонической ангиопатии, в сравнении с контролем достоверно более высокое содержание малонового диальдегида.
Впервые прекапиллярные спастические нарушения тканевого обмена Ог и изменение соотношения быстрой и медленной фаз кровенаполнения сосудов предплечья выделены в качестве предикторов эффективности 12 недельной гипотензивной терапии каптоприлом и исрадипином у больных АГ 1-2 степени.
Впервые показано, что достижение целевого уровня АД у больных АГ при применении каптоприла и исрадипина достоверно улучшает общую артериальную податливость, снижает спастические и, в случаях удовлетворительного гипотензивного эффекта применения каптоприла, уменьшает прекапиллярные трофические нарушения тканевого обмена Ог •
Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику
Решение поставленных задач позволило уточнить гемодинамически значимые аспекты клинической эффективности и прогностической значимости терапии изученными антигипертензивными препаратами в зависимости от их действия на тканевый обмен 02 и кровенаполнение сосудов предплечья.
Проведенные клинико-инструментальные исследования позволяют осуществить сравнение гипотензивной эффективности исрадипина и каптоприла и практически использовать для рационального лечения больных АГ новые данные о клинических и гемодинамически значимых изменениях тканевого обмена кислорода и кровенаполнения сосудов предплечья.
Практический интерес представляет использование новых оригинальных способов диагностики микрососудистых нарушений тканевого обмена
О2 и реографической оценки кровенаполнения сосудов предплечья для оценки гипотензивной эффективности и рационального выбора антигипертензив-ных препаратов у больных ГБ.
Данные проведенного исследования имеют значение для более лучшего понимания и прогнозирования органо- и тканевопротективных эффектов ингибиторов АПФ и антагонистов кальция при лечении пациентов ГБ с сопутствующими гипертоническими изменениями сердца и глазного дна.
Материалы диссертации и разработанные способы диагностики используются в работе больнично-поликлинического объединения МУЗ ГКБ №7 города Волгограда.
Положения, выносимые на защиту
1. Прекапиллярный спастический характер нарушения тканевого обмена О2 достоверно чаще отмечается у больных ГБ с концентрической гипертрофией левого желудочка, ангиопатией сетчатки, высокой интенсивностью тканевого потребления Ог, более высоким, в сравнении с контролем, содержанием малонового диальдегида в плазме крови, сниженным кровенаполнением микрососудов в условиях ортостатической пробы.
2. Больные ГБ с трофическим характером прекапиллярных нарушений тканевого обмена О2, в сравнении с пациентами со спастическим характером нарушений, имеют достоверно более высокие показатели АД, снижение уровня церулоплазмина в плазме крови и постишемического восстановления Ог в ткани, ангиоретинопатию глазного дна, эксцентрическую гипертрофию левого желудочка, нарушение диастолической функции миокарда.
3. Ингибитор АПФ каптоприл при 12 недельном лечении больных ГБ с АГ 1-2 степени повышает общую артериальную податливость, повышает амплитудно-частотный показатель предплечья, эффективно корригирует прекапиллярные спастические и, в случаях удовлетворительного снижения
АД, трофические нарушения тканевого обмена Ог и кровенаполнения микрососудов.
4. Антагонист кальция исрадипин при 12 недельном лечении больных АГ 1-2 степени повышает общую артериальную податливость, улучшает кровенаполнение средне-мелких артерий предплечья, корригирует прека-пиллярные трофические и, в случае достижения целевого уровня АД, спастические нарушения тканевого обмена О2 и кровенаполнения микрососудов.
5. Только достижение целевого уровня АД у больных ГБ с ATI-2 степени достоверно улучшает тканевый баланс Ог, кровенаполнение капилляров дермы и резистивных сосудов предплечья, общую артериальную податливость. Предикторами гипотензивной эффективности исрадипина и капто-прила являются исходно высокие показатели рОгокк, УПСФ/УПСр и сниженный Уб/Ум.
Публикации и апробация работы
По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ. На изобретения "Способ диагностики нарушения периферического кровообращения" и "Способ оценки реографических кривых" получены патенты РФ за № 2054175 (10.02.96) и №2135075 (27.08.99). Материалы исследования были представлены в виде печатных, устных и стендовых сообщений на: 1) международном симпозиуме "Артериальные гипертензии: патогенез, патогенетическая терапия, поражение органов" в Российском университете Дружбы народов 15-17 декабря 1997 года, г. Москва; 2) конференции молодых ученых России с международным участием "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины" 27-30 апреля 1998 года в ММА им. И.М. Сеченова, г. Москва; 3) IV-й межвузовской конференции молодых ученых Волгоградской области 1998 года, где работа была удостоена диплома 3-й степени; 4) научно-практической конференций "Актуальные вопросы кардиологии" Ростовского государственного медицинского университета 17-18 февраля 1999 года; 5) Российском национальном конгрессе кардиологов 8-11 октября 2002 года, г. С-Петербург; 6) Втором съезде кардиологов Южного федерального округа 2002 года, г. Ростов-на-Дону; 7) Конгрессе кардиологов стран СНГ 18-20 сентября 2003 года, г. Москва; 8) Всероссийской конференции с международным участием "Актуальные проблемы профилактики неинфекционных заболеваний" 18-19 ноября 2003 года в ГНИЦ ПФ МЗ РФ; 9) Второй международной конференции "Патофизиология и современная медицина" в Российском университете Дружбы народов 22-24 апреля 2004 года, г. Москва. Апробация диссертационной работы проведена на совместном межкафедральном заседании кафедр Волгоградского медицинского университета кардиологии с ФД ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, факультетской терапии, пропедевтической терапии, поликлинической терапии.
Объем и структура работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние перифирического кровообращения и тканевого обмена кислорода у больных гипертонической болезнью в зависимости от антигипертензивной терапии"
119 ВЫВОДЫ
1. Динамика венокклюзионного и постишемического показателей р02 ткани в разработанном способе диагностики периферического кровообращения позволяет дифференцировать прекапиллярный спастический и трофический характер нарушений тканевого обмена 02 и кровенаполнения микрососудов.
2. Предложенный новый способ оценки реограммы предплечья, повышает точность определения скорости фаз Уб-быстрого и Ум- медленного кровенаполнения сосудов предплечья, изменение соотношения которых является одним из предикторов эффективности антигипертензивного лечения.
3. У больных ГБ, по сравнению с контролем, повышено содержание в плазме крови малонового диальдегида. У пациентов ГБ с трофическим характером нарушений тканевого обмена 02 и кровенаполнения микрососудов, отмечается достоверное снижение содержания в плазме церулоплазмина.
4. Прекапиллярный спастический характер нарушения кровенаполнения микрососудов и тканевого обмена 02 достоверно чаще обнаруживается у больных с концентрической ГЛЖ, снижением соотношения Уб/Ум-фаз быстрого и медленного кровенаполнения сосудов предплечья, повышением интенсивности тканевого потребления 02 и снижением тканевого баланса 02. Больные ГБ с прекапиллярным трофическим характером нарушений кровенаполнения микрососудов и тканевого обмена 02 имеют наиболее высокие показатели системного АД, выраженные ангиоретинопатические изменения глазного дна, эксцентрическую ГЛЖ, нарушение диастолической функции миокарда и снижение тканевого потребления 02 в дерме.
5. Хороший и удовлетворительный гипотензивный эффект 12 недельного применения каптоприла (50-150 мг/сут) составляет 68,8%.Применение каптоприла у больных ГБ при достижении целевого уровня АД достоверно повышает общую артериальную податливость, амплитудно-частотный показатель предплечья, достоверно снижает частоту прекапиллярных спастических нарушений тканевого обмена кислород и, в случаях удовлетворительного гипотензивного эффекта, снижает частоту прекапиллярных трофических нарушений тканевого обмена 02 и кровенаполнения микрососудов.
6. Хороший и удовлетворительный антигипертензивный эффект при 12 недельном применении исрадипина составляет 67,2%. Терапия исрадипином (2,5-7,5 мг/сут) достоверно повышает общую артериальную податливость и кровенаполнение сосудов предплечья, достоверно снижает частоту прекапиллярных трофических и, в случаях достижения целевого уровня АД, спастических нарушений тканевого обмена 02 и кровенаполнения микрососудов.
7. Только достижение целевого уровня АД при применении антигипертен-зивных препаратов достоверно повышает общую артериальную податливость, кровенаполнение резистивных сосудов предплечья и микрососудов дермы, улучшает тканевый обмен кислорода. Предикторами эффективного гипотензивного ответа являются исходно высокий показатель р02окк, УПСф/УПСр сниженный V6/Vm. Эффективность применения изученных антигипертензив-ных препаратов характеризует рост V6/Vm, снижение УПСф/УПСр, р02окк и частоты выявления р02окк>0,9 об %.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение р02тк дермы предплечья у больных ГБ в динамике веноокк-люзионной (р02окк) и постокклюзионной сосудистых проб позволяет раньше диагностировать и лучше корригировать микрососудистые нарушения тканевого обмена 02, коррелирующие с поражениями сердца и сосудов глазного дна.
2. В случае недостаточного гипотензивного эффекта применения каптоприла и исрадипина у больных ГБ рекомендуется проведение оценки и коррекции тканевого обмена 02 и кровенаполнения микрососудов предплечья.
3. Считать целесообразным у больных ГБ с трофическим характером нарушений тканевого обмена 02 и кровенаполнения микрососудов проведение оценки и коррекции показателей диастолической функции миокарда, содержания в плазме крови церулоплазмина и малонового диальдегида.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2005 года, Апухтин, Александр Федерович
1. Агеев Ф.Т. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертонией (теоретические предпосылки и клинические данные). /Ф.Т.Агеев, Г.Н.Арбалишвили // Ж.Сердце.-2003 .-Т.2.-№3 .-С. 105-109.
2. Азимова Н.Н. Функциональное состояние эндотелия у больных эссенци-альной гипертонией /Н.Н. Азимова, М.Р.Елисеева//Тезисы Российского национального конгресса кардиологов.-Санкт-Петербург, 2002.-С.8.
3. Алексеева Л.А. Фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения у больных гипертонической болезнью при многолетнем наблюдении./ Л.А.Алексеева, А.Н.Вахлаков, Е.В.Сергеева и др.// Ж.Кардиология.-2002.-№4.-С.23-26.
4. Андреева Л.И. Модификация метода определения перекисей липидов в тесте с тиобарбитуровой кислотой / Л.И.Андреева, Л.А.Кожемякин, А.А Кишкун //Ж.Лаб. дело.-1988.-№ 11.-С.41-43.
5. Арутюнов Г.П. Анемия у больных с ХСН. //Ж.Сердечная недостаточность.-2003 .-Т.4.-№5(21 ).-С.224-229.
6. Барсуков А.В. Клинико-патогенетические аспекты вариабельности артериального давления при артериальной гипертензии/А.В.Барсуков, А.А.Горячева // Ж. Кардиология.-2003.-№ 2.-С. 83-86.
7. Беловолова Е.В. Состояние функциональной активности симпато-адреналовой системы при различных типах гипертрофии левого желудочка у больных гипертонической болезнью //Южно-Российский медицинский журнал.-2002.-№ 5.-С.29-33.
8. Беляев С.Д. Преимущества хронотерапии капотеном больных гипертонической болезнью в амбулаторных условиях/С .Д.Беляев, Р.М.Заславская //Ж.Терапевт. архив.-2002.-№ 1 .-С. 18-21.
9. Бетехтина В.А. Сравнительная оценка нефропротективного действия гипотензивных средств у больных артериальной гипертонией. /В.А.Бетехтина, М.В.Леонова, Э.Б.Тхостова, Ю.Б.Белоусов и др.//Ж.Клиническая фармакология и терапия.-1999.-№8(3).-С.32-34.
10. Бова А.А. Роль вазоактивных эндотелиальных факторов в развитии артериальной гипертонии. /А.А.Бова, Е.Л.Трисветова// Ж.Кардиология.- 2001.-№ 7.-С.57-58.
11. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции./ В.И.Бувальцев, Т.В.Камышова, М.Б.Спасская, Д.В.Небиеридзе //Ж.Клиническая фармакология и терапия.-2002.-№11(5).-С.30-32.
12. Бузиашвили Ю.И. Ангиогенез как антиишемический механизм /Ю.И.Бузиашвили, E.Picano, С.Г.Амбатьелло, С.Т.Мацкеплишвили //Кардиология.-2000.-№ 12.-С.82-85.
13. Бурнейко Н.И. Значение полярографического метода регистрации насыщения кислорода тканей при заболеваниях сосудов нижних конечно-стей./Н.И.Бурнейко, Н.К.Бурнейко //Ж.Вестн.хирургии им. И.И.Грекова.-1968.-№1.-С.25-28.
14. Власова И.В. Состояние энедотелийзависимой вазодилатации у больных цереброваскулярной болезнью/ И.В.Власова, О.В.Ваизова, Н.Н.Федосова, Т.Л.Визило //Ж.Клин. медицина.- 2000.-№ 11.-С.26-28.
15. Вейн A.M. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение / А.М.Вейн //М.:Мед. информационное агенство.-2000.-792с.
16. Волин М.С. Механизмы передачи сигнала оксидант-оксид азота в сосудистой ткани/ М.С.Волин, К.А.Дэвидсон, П.М.Камински и др. //Ж Биохимия.-1998.-Ж7.-С.95 8-965.
17. Вольвач С.И. Диагностическая информативность оксиметрии в стоматологии./ С.И Вольвач //Ж.Новое в стоматологии.-1993 .-№4.-С.43-47.
18. Волков B.C. Взаимосвязь циркадианного ритма артериального давления и вторичных изменений сердца у больных гипертонической болез-нью./В.С.Волков, Е.С.Мазур //Ж.Кардиол'огия.-2000.-№3.-С.26-30.
19. Гогин Е.Е. Неинвазивная инструментальная диагностика центрального, периферического и мозгового кровообращения при гипертонической болезни./ Е.Е.Гогин, В.П.Седов //Ж.Терапевт. арх.-1999-№4.-С.5-10.
20. Голубкова В.Н. Влияние церулоплазмина на ишемию миокарда, центральную и внутрисердечную гемодинамику, перекисное окисление липидов при стенокардии различной тяжести /В.Н.Голубкова-Автореф.дисс. канд. мед. наук. Уфа,1998.-29с.
21. Горбунов В.М. Значение исследования различных видов варибельности артериального давления у больных артериальной гипертензией //Ж.Кардиология.-1997.-№ 1 .-С.66-69.
22. Грацианский Н.А. Должны ли антагонисты кальция длительного действия быть лекарствами выбора (первой линии) при лечении гипертонии? //Ж.Кардиология .-2000.-№l 1.-С.54.
23. Гублер Е.В. Вычислительные методы распознавания патологических про-цессов.//Л. .'Медицина.-1970, 319с.
24. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов //Л. :Медицина.-1978, 310с.
25. Гундаров И.А. О нормативах центральной гемодинамики, определенных методом тетраполярной грудной реографии./ И.А.Гундаров, Ю.Т.Пушкарь, С.ШСонстантинов //Ж.Терапевт. арх.-1983 .-№4.-С.21-25.
26. Гуч А.А. Динамика напряжения кислорода в тканях у больных посттром-бофлебитическим синдромом./ А.А.Гуч, М.М.Сорока," М.В.Костылев, Е.М.Новосад //Ж.Клин. хирургия.-1989.-№ 7.-C.33-35.
27. Дворецкий Д.П. Реактивность кровеносных сосудов: биомеханические аспекты проблемы. /Д.П.Дворецкий//Тезисы докладов международной конференции, посвященной 150-летию академика И.П.Павлова.-Санкт-Петербург, 1999.
28. Джурич Д. Применение теста реактивности плечевой артерии в оценке дисфункции эндотелия в процессе старения./ Д.Джурич., Е.Стефанович, Н.Тасич, В.Яковлевич и др.// Ж.Кардиология.-2000.-№ 11.-С.24-27.
29. Дмитриев В.В. Форма ломира (исрадипина) пролонгированного действия при лечении мягкой и умеренной эссенциальной гипертонии. /В.В.Дмитриев, Г.Г.Арабидзе, О.Н.Епифанов, А.Н.Рогоза, Т.Н.Метелица, В.Б. Мычко.//Ж.Терапевт. арх.-1996.-Т.68.-№ 9.-35-37.
30. Донцов В.И. Фундаментальные механизмы геропрофилактики. /В.И.Донцов, В.Н.Крутько, А.А.Подколзин //М.:Биоинформсервис,2002.-464с.
31. Дядык А.И. Влияние блокаторов кальциевых каналов на гипертрофию левого желудочка сердца у больных артериальными гипертония-ми./А.И. Дядык, А.Э.Багрий, И. А. Лебедь, Н.Ф.Яровая, Е.В.Щукина //Ж.Кардилогия.-1995.-№2.-С.68-72.
32. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика. Учебное пособие для студентов медицинских вузов./В .М.Зайцев, В.ГЛифляндский, В.И.Маринкин // Санкт-Петербург:ООО"ФОЛИАНТ",2003.-432с.
33. Заславская P.M. Превентивная хронотерапия капотеном больных артериальной гипертензией в амбулаторно-поликлинических услови-ях./Р.М.Заславская, М.Т.Искакова, М.М.Тейблюм //Ж.Клин. медицина.-1999-№3 .-С.39-41 .
34. Затейщикова А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение./ А.А.Затейщикова, Д.А.Затейщиков //Ж.Кардиология.-1998.-№9.-С.68-80.
35. Зинчук В.В. Деформируемость эритроцитов: физиологические аспек-ты./В.В.Зинчук.// Успехи физиологических наук.-2001.-Т.32.-№ 3.-С.66-77.
36. Зинчук В.В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств гемоглобина /В.В.Зинчук // Успехи физиологических наук.-2003.-Т.34.-№ 2.-С.ЗЗ-45.
37. Зотова И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза./И.В.Зотова, Д.А.Затейщиков, Б.А.Сидоренко //Ж.Кардиология. 2002.-№4.-С.58-67.
38. Еременко А.А. Гемодинамические эффекты ломира и адалата у больных с послеоперационной артериальной гипертензией. /А.А.Еременко, Т.П.Зюляева, Л.В.Божьева, Р.Ю.Борисов //Ж. Анестезиология и реаниматология. 1999.-№5.-С.63-66.
39. Ивашкин В.Т. Современные принципы антигипертензивной терапии./ В.Т.Ивашкин, В.Н.Кузнецов.// Ж.Тер.архив.-2001.-№1.-С.59-62.
40. Иванов К.П. Современные представления о транспорте кислорода из крови в ткани /К.П. Иванов // Ж.Успехи физиологических наук.-2001.-Т.32.-№ 4.-C.3-23.
41. Иванова О.В. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения /О.В.Иванова, Т.В.Балаханова, Г.Н.Соболева, О.Ю.Атьков, Ю.А.Карпов// Ж.Кардиология.-1997.-№7.-С.41 -45.
42. Ингибиторы АПФ или антагонисты кальция. Редакционная статья //Ж.Клиническая фармакология и терапия.2001.-№10(3).-С.4-7.
43. Караш Ю.М. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реа-билитацииЛО.М.Караш, Р.Б.Стрелков, А.Я.Чижов //М. .'Медицина, 1988.-352с.
44. Карпов Ю.А. Применение антагонистов кальция у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца //Ж.Кардиология.-2000.-№10.-С.52-55.
45. Кобалава Ж.Д. Сравнительная характеристика концентрического ремоде-лирования и типов гипертрофии левого желудочка при артериальной ги-пертонии./Ж.Д.Кобалава, Ю.В.Котовская// Ж. Клиническая фармакология и терапия.-2002.-№4.-С.12-15.
46. Кобалава Ж.Д. Цереброваскулярные осложнения АГ. Возможности антагонистов рецепторов ангиотензина И./ Ж.Д.Кобалава, В.В Толкачева. //Ж.Сердце.-2003 .-№2(4).-С. 165-172.
47. Коваленко Е.А.,Березовский В.А.,Эпштейн И.М. Полярографическое определение кислорода в организме.М.:М,1975.-232с.
48. Коваленко Е.А.,Черняков В.Н. Проблемы космической биологии./Под ред. акад. В.Н.Черниговского // М.:Наука,1972.-263с.
49. Козловский В.И. Влияние каптоприла на микроциркуляцию и кислородный баланс тканей у больных гипертонической болезнью/ В.И.Козловский,
50. С.П.Баркун, В.И.Кошелапов, О.П.Чупахина//Ж.Кардиология.-1992.-№6.-С.28-29.
51. Конради А.О. Прогностическое значение различных вариантов ремодели-рования левого желудочка у больных гипертонической болезнью/
52. A.О.Конради, О.Г.Рудоманов, О.Н.Крутиков, О.А.Овчинникова //Сборник тезисов Российского национального Конгресса кардиологов.-Санкт-Петербург,2002.-С. 196.
53. Константинов В.В. Распространенность артериальной гипертензии и ее связь со смертностью и факторами риска среди мужского населения в городах разных регионов /В.В.Константинов, Г.С.Жуковский, Г.Н.Тимофеев и соавт. //Ж.Кардиология.-2001.-№4.-С.39-43.
54. Кудряшов В.Э. Динамика транскутанного напряжения кислорода в выявлении анаэробного порога при нарастающих физических нагрузках/
55. B.Э.Кудряшов, Ю.В.Белецкий, С.Ф.Леонова, М.А Черная. //Ж.Физиология человека.-1991 .-Т. 17.-№2.-С.61 -66.
56. Кулаичев А.П. Компьютерная электрофизиология в клинической и исследовательской практике. //Москва. :НПО "Информатика и компьютеры", 1998.-284с.
57. Куроедов А.Ю. Парадоксальная (вазоконстрикторная) сосудистая реактивность к гистамину у здоровых и больных пограничной артериальной гипертензией./А.Ю.Куроедов-Автореф. .дисс.канд.мед.наук.-Новосибирск, 199 8 .-24с.
58. Кукушкин С.К. Влияние рамиприла на суточный профиль артериального давления у больных мягкой и умеренной артериальной гипертонией/С.К.Кукушкин, А.В.Лебедев, Е.М.Маношкина, В.М.Шамарин //Ж.Терапевт. архив.-1998.-№ 9.-С.69-71.
59. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертен-зия)/ М.С. Кушаковский.- Санкт-Петербург: СОТИС, 1995.-311с.
60. Лямина Н.П. Предикторы дисфункции эндотелия у лиц молодого возраста с высоким нормальным артериальным давлением /Н.П. Лямина, П.В.Долотовская, В.И.Сенчихин //Научно-практический журнал "Кардиология СНГ'.-Санкт-Петербург, 2003.-Т. 1.-С. 177.
61. Мазур Е.С. О клиническом значении вариабельности артериального давления при гипертонической болезни/ Е.С.Мазур, А.А Калягина // Терапевт. арх.-1999.-№ 1.-С.22-25.
62. Маколкин В.И. Гипертоническая болезнь/ В.И.Маколкин, В.И.Подзолков М.: Изд.дом "Русский врач",2000.-95с.
63. Маколкин В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болезни/ В.И.Маколкин, В.И. Подзолков, В.И.Павлов, Э.А.Богданова и др. // Ж.Кардиология.-2002.-№7.-С.36-39.
64. Маколкин В.И. Особенности микроциркуляции в процессе эволюции гипертонической болезни/ В.И.Маколкин, В.И.Подзолков, В.И.Павлов //Сборник тезисов Российского национального Конгресса кардиологов.-Санкт-Петербург,2002.-С.24.
65. Маколкин В.И. Состояние микроциркуляции при гипертонической болез-ни/В.И.Маколкин, В.И.Подзолков, В.И.Павлов, В.В.Самойленко// Ж.Кардиология.-2003 .-№5.-С.60-66.
66. Мамонтов О.В. Кардиопульмонарный барорефлекс у больных ИБС с сердечной недостаточностью /О.В.Мамонтов, И.С.Бродская, Е.В.Шляхто //Научно-практический журнал "Кардиология СНГ".-Санкт-Петербург, 2003. Том. 1.-С. 181.
67. Манухина Е.Б. Роль оксида азота и кислородных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии/ Е.Б.Манухина, Н.П.Лямина, П.В.Долотовская, С.Ю.Машина и др. //Ж.Кардиология.-2002.-№11.-С.73-83.
68. Мареев В.Ю. Должны ли измениться взгляды российских врачей на принципы лечения артериальной гипертонии в свете результатов исследования ALLHAT / В.Ю.Мареев, Ю.Н.Беленков //Ж.Сердце.-2003.-Т2.-№1(7).-С.44-50.
69. Маркин Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система /Х.М.Маркин// Ж.Успехи физиологических наук.-2001.-Т.32.-№ 3.-С.49-65.
70. Мартынов А.И. Влияние гипотензивной терапии на растяжимость периферических артерий при артериальной гипертонии/А.И.Мартынов, О.Д.Остроумова, В.И.Мамаев, Н.Е.Шаркова и др.//Ж.Терапевт.арх.-2002.-№ 8.-С.82-84.
71. Мартынов А.И. Вариабельность артериального давления при артериальной гипертензии и влияние антигипертензивной терапии/А.И.Мартынов, О.Д.Остроумова, В.И.Мамаев, Т.Е.Рыбкина и др.//Ж.Клин.медицина.-2002.-№6.-С.4-7.
72. Мартынов А.И. Особенности растяжимости периферических артерий при эсенциальной гипертонии/А.И.Мартынов, О.Д.Остроумова, В.И.Мамаев, Н.Е.Шаркова//Ж.Терапевт. арх.-2002-№ 4-С.85-88.
73. Марцинкевич Г.И. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их не-инвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска атеросклероза/Г.И.Марцинкевич, В.Н.Ким, И.А.Ковалев, А.А.Соколов и др. //Ж.Кардиология.-2000.-№12.-С.56-60.
74. Марцинкевич Г.И. Сопоставление результатов функциональных проб, использующихся в неинвазивной оценке функции эндоте-лия/Г.И.Марцинкевич, И.А.Коваленко, А.А.Соколов, В.Н.Ким. //Ж.Терапевт. арх.-2002.-№4.-С. 16-18.
75. Мелькумянц A.M.,Балашов С.А.,Карамышев С.П. Антиконстрикторный эффект чувствительности эндотелия к напряжению сдвига/ А.М.Мелькумянц, С.А.Балашов, С.П.Карамышев //Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-1996.-№4.-С.93-101.
76. Мелькумянц A.M. Регуляция сопротивления артерий при изменениях напряжения сдвига на эндотелии: доказательство существования и функциональное значение/ Мелькумянц А.М.-Автореф.дис. докт. биол. наук.-М.Д996.-35с.
77. Миррахимов М.М. Гипоксическая легочная гипертония /М.М.Миррахимов, А.Ш.Сарибаев, А.А.Агдащев //Научно-практический журнал "Кардиология СНГ".-Санкт-Петербург, 2003.-Том. 1.-С. 191.
78. Моисеев С.В. Симпатическая нервная система и артериальная гиперто-ния:новые подходы к лечению.// Ж.Клиническая фармакология и терапия.-2002.-№11(3).-С.55-60.
79. Моисеева О.М. Трансформирующий фактор-pi и факторы активации лейкоцитов при гипертонической болезни/О.М.Моисеева, Е.А.Лясникова, Е.Г.Семенова и др.// Ж.Артериальная гипертензия.-2003.-№9(1).-С.14-16.
80. Мухина Т.П. Изменения в микроциркуляторном русле при гипертонической болезни /Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца. // Сборник трудов Волгоградского мединститута.-1982.-Т.З5.-Вып.2.-С.З4-37.
81. Наконечников С.Н. Влияние длительной терапии антагонистом кальция исрадипином на агрегацию тромбоцитов у больных первичной легочной гипертонией /С.Н.Наконечников, Е.ИЛазова, З.А.Габбасов и др. //Ж.Кардиология.-1995.-№ 12.-С.42-46.
82. Недогода С.В. Изменения скорости распространения пульсовой волны при артериальной гипертензии /С.В.Недогода, Ю.М.Лопатин, Т.А.Чаляби, И.В.Марченко и др. //Южно-Российский медицинский журнал. -2002.-№3.-С.39-43.
83. Николаева А.А. Соотношение сосудистой реактивности с липидным спектром крови и состоянием перекисного окисления липидов при нестабильной стенокардии /А.А.Николаева, К.Ю.Николаев, Е.И.Николаева, А.Ю.Куроедов // Ж.Терапевт. арх.-1998.-№12.-С.13-15.
84. Оганов Р.Г. Метаболические эффекты блокаторов рецепторов ангиотензи-на II /Р.Г.Оганов, А.В.НебиеридЗе //Ж.Кардиология.-.2002.-№12.-С.35-39.
85. Оганов Р.Г» Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. Спад, рост.что дальше? /Р.Г.Оганов, Г.Я.Масленникова//Специализированная газета ГНИЦ ПМ для врачей.-2003.-Вып.2.-С.2.
86. Омельченко В.П. Практикум по медицинской информатике /В.П.Омельченко, А.А.Демидова / Ростов-на-Дону.:ФЕНИКС,2001.-304с.
87. Остроумова О.Д. Когнитивные нарушения и деменция: возможности терапии препаратом Актовегин /О.Д.Остроумова, Т.А.Боброва// Ж.Сердце.2003.-№2(3).-С.210-214.
88. Патент на изобретение RU № 2054175 А 61 G 01 N 33/48. Способ диагностики нарушения периферического кровообращения./А.Ф. Апухтин /Россия/.-ф.№5055308/14:-Заяв.20.08.92; Опубл. 10.02.96.-Бюл.№Н(4).-С.231.
89. Патент на изобретение RU № 2135075 А 61 В 5/02. Способ оценки рео-графических кривых /А.Ф.Апухтин /Россия/.ф.№ 94032461/14:-Заяв.06.09.94; Опубл. 27.08.99.-Бюл.№ Н(24).-С. 182.
90. Петров В.И. Фармакоэпидемиология антигипертензивных препаратов в Волгоградской области/ В.И.Петров, С.В.Недогода., М.Ю.Лопатин, М.Е.Стаценко и др.//Клиническая фармакология и терапия.-2002.-№11(1)-С.62-64.
91. Петров В.И. Практическая биоэтика: этические комитеты в России/В.И.Петров, Н.Н.Седова.//Москва.:Триумф,2002.-192с.
92. Подземельииков Е.В. Нейрогуморальиая и клеточная дисфункция у больных гипертонической болезнью /Е.В .Подземельииков, С.Я.Бебешко //Сборник научных докладов и тезисов Российского национального конгресса кардиологов.-Санкт-Петербург,2002.-С.323.
93. Преображенский Д.В. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. /Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, М.Н.Алехин, Т.А.Батырлиев //Ж.Кардиология.-2003 .-№ 10.-С.99-102.
94. Реутов В.П. О Л.А.Блюменфельде-ученом, педагоге,поэте и человеке и о проблеме оксида азота, начало которой было положено в его лаборато-рии.//В.П.Реутов//Ж.Успехи физиологических наук.-2003.-Т.34.-№ 2.-С.85-110.
95. Саввинова В.Д. Особенности эволюции атеросклероза у мужчин г. Москвы за 40 летний период /В.Д.Саввинова, Ю.И.Пиголкин, И.Е Галахов, В.С.Жданов//Научно-практический журнал "Кардиология СНР'.-Санкт-Петербург, 2003. Том. 1.-С.250.
96. Светлый Л.И. Сравнительное клинико-фармакологическое изучение влияния адалата, форидона, сискора, ломира на церебральное и периферическое кровообращение у больных артериальной гипертензией
97. Л.И.Светлый, С.Н.Алехин, Л.И.Павлова, Р.С.Кучумов // Ж.Клин. медици-на-2002.-№ Ю.-С.46-49.
98. Сидоренко Б.А. Диапазон применения современных антагонистов кальция при сердечно-сосудистых заболеваниях/ Б.А.Сидоренко, ДБ .Преображенский // Ж.Терапевт. арх.-1998.-Т.70.-№12.-С.80-84.
99. Стаценко М.Е. Нефротропное действие антигипертензивных средств /М.Е.Стаценко.-Автореф. дис. докт. мед. наук.-Волгоград,1999.-40с.
100. Соколова И.Б. Распределение, напряжения кислорода в сосудах и ткани головного мозга при нормоксемии и нормобарической гипероксии /И.Б.Соколова.-Автореф. .дисс.канд.мед.наук.-Санкт-Петербург, 1996.-23с.
101. Соболева Г.Н. Вазопротекция при гипертонической болезни: влияние рамиприла на функциональное состояние эндотелия плечевой артерии/Г.Н.Соболева, Т.В.Балахонова, А.Н.Рогоза, Г.Г.Коновалова и со-авт.//Ж. Кардиология.-1998.-№6.-С.44-47.
102. Степочкина Н.А. О понижении тонуса магистральной артерии при периферической вазодилатации/ Н.А.Степочкина,В.А.Левтов//Физиол. журн. им. И.М.Сеченова.-1974.-Т.ЬХ.-№ 4.-С.650-654.
103. Струтынский АБ. Эхокардиограмма: анализ и интерпретация. //Учебное пособие- М. :"МЕДпресс-информ",2001 .-208с.
104. Сумин А.Н. Вариабельность сердечного ритма и функциональное состояние скелетных мышц при хронической сердечной недостаточности. /А.Н.Сумин, Р.А.Гайфулин., Д.М.Галимзянов, А.Н.Масин// Ж.Сердечная недостаточность. 2003.-№4(3).-С. 134-139,
105. Сырцова М.В. Современные подходы к диагностике и лечению безболевой ишемии миокарда/М.В.Сырцова, И.Г.Фомина.//Российский кардиологический журнал .-2002.-№ 1 (33).-С.71-81.
106. Терещенко С.Н. Бета-блокаторы у больных с относительными противопоказаниями к их применению/С.Н.Терещенко, О.С.Акимова //Ж.Лечащий врач.-2003.-№6.-С.34-38.
107. Тюкалова Л.И. Ранние маркеры истинного кардиогенного шо-ка./Л.И.Тюкалова, И.Н.Посохов// Сборник научных докладов и тезисов Российского национального конгресса кардиологов.-Санкт-Петербург.-2002.-С.418.
108. Фомина И.Г. Каптоприл в лечении гипертонических кризов-новые возможности и перспективы./И.Г.Фомина, Синицына М.Г., Гаврилова Е.Н.//Ж. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2002.-№4.-С.9-17.
109. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни //Ж.Кардиология.-1996-Ж7.-С.27-35.
110. Храмов Ю.А. Вегетативное обеспечение и гемодинамика при гипертонической болезни /Ю.А.Храмов, В.Р.Вебер// Новосибирск. :Наука,1985-128с.
111. Цапаев В.Г. Изучение механизмов регуляции кислородного обмена в ткани.//Ж.Кардиология.-1994.-№34(5).-С.32-34.
112. Цыдыпов Ч.Ц. Пульсовая диагностика тибетской медицины.// 1988.-Новосибирск.:Наука, Сибирское отделение.-133 с.
113. Шевцов В.И. Влияние гипербарической оксигенации на кровоснабжение неишемизированных тканей/ В.И.Шевцов, Т.И.Долганова, В.А.Щуров, Н.В.Сазонова. //Ж.Гипербарическая физиология и медицина.-2002.-№3.-С. 19-23.
114. Шляхто Е.В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии/Е.В.Шляхто, А.О.Конради// Ж.Артериальная гипертензия.-2003.-№9(3).-С.81-88.
115. Шляхто Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии /Е.В .Шляхто, О.И.Моисеева //Ж.Артериальная гипер-тензия.-2002.-№8(2).-С45-49.
116. Шустов С.Б. Артериальная гипертензия в таблицах и схемах. Диагностика и лечение./С.Б.Шустов, А.В.Барсуков//Санкт-Петербург.:ЭЛБИ.,2002.-96с.
117. Шутов A.M. Артериальная податливость и суточный профиль артериального давления у больных гипертонической болезнью/А.М.Шутов,
118. B.А.Семенова, С.М.Саранская, Н.В.Баканова //Российский кардиологический журнал.-2002.-№3.-С.27-31.
119. Щербань Н.Н., Пахомова С.П., Каленский В.Х., Окошкина Н.Н., Токарева О.И. Сравнение эффективности сублингвального применения капотена и празозина в лечении гипертонических кризов/Н.Н.Щербань,
120. C.П.Пахомова, В.Х.Каленский и др.//Ж.Клин. медицина.- 1995-№2.-С.60.
121. Эмоциональный стресс: теоретические и клинические аспекты./ Под общ.ред. К.В Судакова, В.И.Петрова //Волгоград.: Комитет по печати и информации.-1997.-168с.
122. Эрина Е.И. Применение каптоприла (капотена) при артериальной гипертонии/ Е.И.Эрина, И.М.Жукова, С.Е. Устинова и др. //Ж.Кардилогия.-1985.-№6.-С. 19-24.
123. Anderson T.J.,Uehata A.,Gerchard M.D. et al. Close relation of endothelial functional in the human coronary and peripheral circulation.//J Am Coll Cardiol 1995.-Vol.26-P. 1235-1241.
124. Antonios T.F., Singer D.R., Marcandu N.D., Mortimer P.S.,MacGregor G.A. Structural skin capillary rarefaction in essential hypertension.// J.Hypertension.-1999.-Vol.33.-P.998-1001.
125. Antonios T. F. Т., Rattray F. M., Singer D. R. J., Markandu N. D., Mortimer P. S.,MacGregor G. A. Rarefaction of skin capillaries in normotensive offspring of individuals with essential hypertension.//J.Heart.-2003.-Vol.89(2).-P.175-178.
126. Asmar R.G., Journo H.J., Lacolley P.J., Santoni J.P., Billaud E., Safar M.E. One-yea treatment with perindopril: effecton cardiac mass and arterial compliance in essential hypertension.// J.Hypertension.-1988.-Vol.6Suppl 3.-P.33-39.
127. Asmar R.G., Benetos A., Pannier В et al. Prevalence and circadian variations of ST-segment depression and it concomitant blood pressure changes in asymptomatic systemis hypertension.//Am J Cardiol.-1996.-Vol.77(5).-P.3 84-90.
128. Benetos A., Santoni JP, Safar M.E. Vascular effects of intravenosus infusion of ACE inhibitor perindoprilat //J Hypertens.-1990.-Vol.8.-P.819-826.
129. Benetos A.,Safar M., Rudnichi A., et al. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular mortality in a French male population.//J.Hypertension.-1997.-Vol.30.-P. 1410-1415;
130. Blacher J., Asmar R., Djane S.; London G.M., Safar M.E. Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients// J.Hypertension.-1999.-Vol.33(5).-P.l 111-1117.
131. Blacher J., Guerin A.P., Pannier В., Marchais S.J., Safar M.E., London G.M. Impact of aortic stiffness on survival in end-stage renal disease.// J.Circulation.-1999.-Vol.99(18).-P.2434-2439.
132. Blood Flow in Arteries. /Nichols W.W., O'Rourke M.F. McDonald's// 4-th ed. London:Edward Arnold,- 1996.-203p.
133. Blood pressure variability. In: Pathophysiology of Hypertension./Mangia G.,Paratti G.,Di Rienzo M.,Zanchetti A // Amsterdam, Netherlands:Elsevier Science.- 1997.-P. 117-212.
134. Bock P.The arterial length-density induced by chronic angiotensin-converting-enzyme inhibiting treatment in the myocardium of spontaneously hypertensive rats.//Basic Res Cardiol.-1998.-Vol.93.-P.18-22.
135. Bouthier J.D.,Safar M.E.,Benetos A.,Simon A.S.,Levenson J.A.,Huggue C.M. Hemodynamic effects of vasodilation druge on the common carotid and brachial circulation of patients with essential hypertension.// Br J Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.9.-P.94-102.
136. Bruck I.L.,Gossl M.,Spithover R et al. The nitrir oxyde synthase inhibitor L-NMMA potentiates noradrenaline induced vasoconstriction.//J.Hypertens.-2001.-Vol. 19.-P.907-11.
137. Brush J.E.,Faxon D.P.,Salmon S. et al. Abnormal endotelium dependend coronary vasomotion in hypertensive patients.// J Am Coll Cardiol. 1992; 19:809-815.
138. Canau A.JDevereux R.B.,Roman M.J.,et al. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension. //J.Am Coll Car-diol.-1992.-Vol.19.-P. 1550-1558.
139. Celermajer D.S.,Sorensen K.E.,Gooch V.M. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of aterosclerosis.// J.Lancet 1992.-Vol.340.-P.l 111-1115.
140. Cesarone M.R.,Laurora G,De Sactis M.T., Incandela L., et al. Skin flux and venoarterial response in essential hypertension.//J. Minerva Cardioangiol.-1992.-Vol.40.-P.l 15-119.
141. Chillon J.C.,Baumbach G.L. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor and a P-blocker on cerebral arterioles in rats.//J.Hypertension.-1999.-Vol.33.-P.856-861.
142. Cominacini L.,Garbin U.,Pasini A.F.Oxydized low-density lipoprotein increases the production of intracellular reactive oxygen species in endothelial cells: inhibitory effect of lacidipirie. //J.Hypertens.-1998.-Vol.l6.-P. 1913-1919.
143. Cohen R.A. The role of nitric oxide and other endotelium-derivide vasoactive substances in vascular disease//J.Progr.Cardiovascular Disease.-1995.-Vol.38-P.105-128.
144. Cornelissen A.J.,Dankelman J.,Van Bavel E. et al. Balance between myogenic, flow-depend, and metadolic flow control in coronary arterial tree: a model study.//Am.J.Physiol Heart Circ Physiol.-2002.-Vol.282(6).-P.2224-2237.
145. Cowley A.L. Long-term control of arterial blood pressure // Physiol. Rev.-1992.-Vol.72.-P.221-300.
146. Darne В., Girerd X., Safar M. Pulsatil versus steady component of blood pressure: a cross-sectional analysis of cardiovascular mortality//J.Hypertension.-1989.-Vol. 13.-P.392-400.
147. De Cesaris R., Ranier G., Filitti V. et al. Large artery compliance in essential hypertension. Effects of calcium antagonism and beta-blocking//Am.J.Hypertens.-1992.-Vol.5(9).-P.624-628.
148. Desideri G.,Ferri C.,Bellini C.,et al. Effects of ACE inhibitor on spontaneous and insulin-stimulated endothelin-1 secretion: in vitro and in vivo stu-dies.//J.Diabetes.-1997.-Vol.46.-P.81-86.
149. De Simon G.,Roman M.J.,Daniels S.R. et al. Age lelated changes in total arterial capacitance from birth to maturity in a normotensive popula-tion.//J.Hypertension.-1997.-Vol-29-P. 1213-1217.
150. Dhein S.,Salameh A.,Bercels R.,Klaus W. Dual mode of action of dihydro-pyridine calcium antagonists: a role for nitric oxide.//J.Drugs.-1999.-Vol.58(3).P.397-404.
151. Duprez D.A, De-Buyzere M.L., De-Backer, T.L., Van-De-Veire N. Clement D.L., Cohn J.N. Relationship between arterial elasticity indices and carotid artery intima-media thickness. //Am-J-Hypertens.-2000.-Vol. 13(11).-P. 1226-32.
152. Dusseau J.,Hutchins P.M. Calcium entry blockers stimulate vasoproliferation on the chick chorioallantoic membrane.//Int J Micrcirc Clin Exp.-1993.-Vol. 13.-P.219-231.
153. Egashira K.,Inou T.,Hirooka Y. et al. Impared coronary blood response to acetylcholine in patients with coronary risk factors and proximal aterosclerotic les-sion.//J.Clin. Investigation.-1993 .-Vol.91 .-P.29-37.
154. Egginton S., Hudlicka'O. Early changes in performance, blood flow and capillary fine structure in ran fast muscles induced by electrical stimula-tion.//J.Physiol.-1999.-Vol.515.(1 ).-P. 139-151.
155. Fabre J.E.,Rivard A,Magner M, et al. Tissue inhibition of angiotensin-converting-enzyme activity stimulates angiogenesis in vivo.//Circulation.-1999.-Vol. 99.-P. 1043-1049.
156. Failla M.,Grappiolo A.,Emanuelli G.,et al. Sympathetic tone restrains arterial distensitibility of healthy and atherosclerotic subjects.// J.Hypertens.-1999.-Vol. 17.-P. 1117-1124.
157. Fouchgard J.,Touiza K.,Cabanes L. Insufficiency cardiac function ventricu-laire gauche systolic normale.//Sem Hop.-1991.-Vol.67(l/2).-P.40-41.
158. Franklin S.S.,Khan S.A.,Wong S.A. et al. Is pulse pressure useful in predicting coronary heart desease? // The Fremingham Heart Study.//J.Circulation.-1999.-Vol.l00.-P.354-360.
159. Frishman W.H.,Skolnic A.E.,Storm A.E. Effects of calcium entry blocade on hypertension-induced left ventricular hypertrophy.//J.Circulation.-1989.-Vol.80. Suppl 4.-P.IV 151-IV 161.
160. Girerd X.,Moulin C.,Boutouyrie p.}Safar M.et al.//Normalization of the elastic modulus of large artery wall by longterm treatment in erderly essential hyper-tensives.//J.Hypertension.-1995.-Vol.26.-P.560-569.
161. Slomp J., Gittenberger -de Groot A.C., Glukhova M.A.et al. Differentiation, dedifferentiation and apoptosis of smooth muscle cell during the development of the human ductus arteriosus.// J.Atherioscler Thromb Vase Biol.-1997.-Vol.17.-P. 1003-9.
162. Gonzalez-Alonso J.,Calbet J.A. Reduction in systemic and skeletal muscle blood flow and oxygen delivery limit maximal aerobic capacity in hu-mans.//J.Circulation.-2003.-Vol. 107(6).-P.824-830.
163. Griendling K.K.,Ushio-Fukai M. Redox control of vascular smooth muscle proliferation.//J.Lab Clin Medicine.-1998.-Vol.132.-P.9-15.
164. Gurard M.,London G.M.,Laurent S. Arterial structure and function //J.Hypertens.-1999.-Vol.l7Suppl. 3.-S233-4.
165. Guzik T.J.,West N.E.,Black E.,McDonald D. et al.// Vascular superoxyde production by NAD(P)H oxidase: association with endothelial dysfunction and clinical risk factor.// Am.J.Circulation Research.-2000.-Vol.86.-P.85E-90E.
166. Hamet P. Proliferation and apoptosis of vascular smooth muscle in hyperten-sion.//J.Curr Opin Nephrol Hypertens.-1995.-Vol.4.-P.l-7.
167. Hathway C.A.,Heistad D.D.,Piegors D.J.Miller F.J. Regression of aterosclero-sis in monkeys reduced vacular superoxyde levels.//Am.J.Circulation Research.-2002.-Vol.90(3).-P.277-283.
168. Hodgson J.M.,Nair R.N.,Sheehan H.M.,et al. Endothelial dysfunction in coronary arteries precedes ultrasonic or angiographic evidence of aterosclerosis in patients with risk factors.// Am.J.Coll Cardiol.-1992.-Vol.l9(3).-P.323A.
169. Hogg N.,Browning J.,Howard T. et al. Apoptosis in vascular endotelial cell caused by serum deprivation, oxidative stress and trancforming growth factor-beta.//J.Endotelium.-1999.-Vol.7.-P.35-49.
170. Hsieb H.J.,Cheng C.C., Wu Sb-T. et al. Increase of reactive oxygen species (ROS) in endothelial cells by shear flow and involvement of ROS in shear-induced c-fox expression. //J.Cell Physiol.-1998.-Vol.l75.-P.156-62.
171. Hu Q., Corda S., Zweier J.L. et al. Hydrogen peroxide induces intracellular calcium oscillation in human aortic endothelial cells.//J.Circulation.-1998.-Vol.97.-P.268-275.
172. Izzo J.L. // The role of the renin-angiotensin system in vascular health: use of ACE inhibition to improve vascular function.//J.Heart-Dis.-2000.-Vol. 2(5).-P.380-3.
173. Iwatsubo H.,Nagano M.,Sakai T. et al. Converting enzime inhibitor improves foream reactive hyperemia in essential hypertension. //J.Hypertension.-1997.-Vol.29(Pt2).-P.286-90.
174. Jaffe M.D. High flow dilatation. //J.Lancet.-1981.-Vol.l.-P.1257-1258.
175. Jennings G. Noradrenaline spillover and microneurography in patients with primary hypertension.//J.Hypertens.-1998.-Vol. 16(3).-S35-S38.
176. Joannides R.,Haefely W.E.,Linder L, et al. Nitrid oxyde is responsible for flow dependent dilatation of human peripheral conduit arteries in vivo.//J.Circulation-1995 .-Vol.91 .-P. 1314-1319.
177. Joannides R.,Haefeli W.E.,binder L.,et al. Nitrid oxyde is responsible for flow-dependent dilatation on human peripheral conduit arteries in vivo.//J.Circulation.-1995 .-Vol.91.-P. 1314-1319.
178. Karamanoglu M., ORouke M.F., Avolio A.P., Kelly R.P. An analysis of relationship between centeral aortic and peripheral upper limb pressure waves in man/ //Eur Hert J.-1993.-Vol.l4.-P.160-167.
179. Katz A.M. Molecular basis of calcium channel blocade.//Am J. Cardiol.-1992.-Vol.69(13).-P.17E-22E.
180. Kiowsky W.,Bolli P.,Erne P., et al. Mechanism of action and clinical use of calcium antagonists in hypertension.//J.Circulation.-1989.-Vol.80Suppl. 4.-P.IV 136-IV 144.
181. Kobayashi N, Kobayashi К, Нага K. et al. Benidipine stimulates nitric oxide synthase and improves coronary circulation in hypertensive rats// Am J Hyper-tens.- 1999.-V. 12.-P.483-491.
182. Korner P.,Angus J. Structural determinants of vascular resistance properties im hypertension.//! Vase Res.-1992.-Vol.29.-P.293-312.
183. Krumholz H.M.,Larson M.JLevy D. Prognosis of left ventricular geometric patient inFramingham Heart Study.//J.Am.Coll.Cardiol.-1995.-Vol.l5.-P.879-884.
184. Krusell L.R., Jespersen L.T., Schmitz A., Thomsen K., Pedersen O.L. Repetetive natriuresis and blood pressure. Long-term calcium entry blockade with isradipine //J.Hypertension.-1987.-Vol.l0(6).-P.577-581.
185. Leeson P.,Thorne S.,Donald A. et al. Non-invasive measurement of endothelial function: effect on brachial artery dilatation of graded endothelial dependent and independent stimul.//J.Heart.-1997.-Vol.78.-P.22-27.
186. Levy B.I.,Dures M.,Samuel J.L. Coronary microvasculature alteration in hypertensive rats. Effect of treatment with a diuretic and an ACE inhibitor//Am J.Hypertens.-2001 .-Vol. 14.-P.7-13.
187. Levy B.I.,Ambrosio M.D.,Pries A.R.,Struijker-Boudier H.A. Microcirculation in hypertension. A new Target for Treatment?//J.Circulation.-2001.-Vol.l04.-P.704-735.
188. Liao D. Arterial stiffness and the development of hypertension. //J.Ann-Med. 2000.-Vol.32(6).-P.3 83-5.
189. Lind L., Grantsman S.O., Millgard J. Endotelium-dependent vasodilation in hypertension: a review.// J.Blood Pressure.-2000.-Vol.9.-P. 17-21.
190. London G.,Guerin A. Influence of arterial pulse and reflective waves on systolic blood pressure and cardiac function/J.Hypertens.-1999.-Vol.17Suppl.2.-S3-S6.
191. London G.,Marchais S.J.,Safar M.E. Arterial compliance in hyperten-sion//J.Hum. Hypertens.-1989.-Vol.3Suppl. l.-P.53-56.
192. Mangia G.,Grassi G., Giannattassio C.,Seravalli G. Sympatic activation in the pathogenesis of hypertension and progression of organ dam-age//J.Hypertension.-1999.-Vol.34(2).-P.724-728.
193. Mangoni A.A.,Mircolli L.,Giannattassio C., et al. Effect of sympathectomy on mechanical properties of common carotid and femoral arteries.//J.Hypertension.-1997.-Vol.3 O.-P. 1095-1088.
194. Materson BJ.,Reda D.J.,Cushman W.C., et al. Single drug therapy for hypertension in men: a comparison of six antihypertensive agents with placebo//Engl J Med.-1993.-Vol.328.-P.914-921.
195. Meredelb J.E.,Fazeli В.,Schwartz M.A. The extracellular matrix as a mediator of apoptoz//J.Mol Biol Cell.-1993.-Vol.4.-P.953-61.
196. Miller F.J., Gutterman D.D., Rios C.D., Heistad D.D. et al. Superoxide production in vascular smooth muscle contributes to oxidadive stress and impaired relaxation in atherosclerosis//Am J. Circulation Research.-1998.-Vol.82.-P.1298-1305.
197. Nestel P.J. Fish oil and cardiovascular disease: lipids and arterial function. //Am-J-Clin-Nutr.-2000.-Vol.71 Suppl. l.-P.228S-3IS.
198. Nichols W.W.,Edwards D.G. Arterial elastance and wave reflection augmentation of systolic blood pressure: deleterious effects implications for therapy .//J.Cardiovasc. Pharmacol.Ther.-2001 .-Vol.6.-P5-21.
199. Nitenberg A.,Antony I. Epicardial coronary arteries are not adequately sized in hypertensive patients.//J-Am-Coll-Cardiol.-1996.-Vol.27.-P. 115-123.
200. Osting J.,Struijker-Boudier H.A., Jassen В J. Autonomic control of ultraradian and circadian rhythms of blood pressure, heart rate and baroreflex sensitivity in spontaneously hypertensive rats// J.Hypertens.-1997.-Vol.l0.-P.546-551.
201. O'Rouke M, Kelly R.P. Wave reflection in the systemic circulation and its implications in ventricular fuction.//J.Hypertens.-1993.-Vol.l 1.-P.327-337.
202. O'Rouke M, Frolish E.D. Pulse pressure is this a clinically useful risk actor // J.Hypertension.-1999.-Vol.34.-P.372-374.
203. Palatini P., Juvalis S. Heart rate and cardiovascular risk//J.Hypertension.-1997.-Vol. 15 .-P.3-17.
204. Pizant L.M., Carr A.A. Ambulatory blood pressure monitoring and electrocardiographic left venyricular wall thickness and mass //Am J. Hypertens.-1990.-Vol.3.-P.81-89.
205. Preik M., Kelm M.,Feelish M.,Strauer В .E. Impaired effectivness of nitric oxyde-donors in resistens arteries of patients with arterial hyperten-sion.//J.Hypertens.-1996.-Vol.l4.-P.900-908.
206. Pries Alex R., Secomb Timory W., Jocobs Helfriied, Sperandio Markus, et al ./Microvascular blood flow resistents: Role of endotelial surface layer.//Am-J-Physiol.:Heart and Circ.Physiol.-1997.-Vol.42(5).-H2272-H2279.
207. Pries A.R., Secomb T.W.,Gaehtgens P. Structural autoregulation of terminal vascular beds. Vascular adaptation and development of hypertension.//!.Hypertension.- 1999.-Vol.'3 3 .-P. 15 3-161.
208. Racusan K. Vascularization of the heart during normal and pathological grows.//J.Adv Organ Biol.-1999.-Vol.7.-P. 129-153.
209. Racusan K.,Cicutti N.,Maurin A.,Guez D.,Schiavi P. The effect of treatment with low dose ACE inhibitor and/or diuretic on coronary microvasculature in stroke-prone spontaneously hypertensive rats//J.Microvascular Res.-2000.-Vol.59.-P.243-254.
210. Rajagopalan S.,Harrison D. Reversing endotelial dysfunction with ACE inhibitors. A new TREND.// J.Circulation.-1996.-Vol.94.-P.240-3.
211. Rao G.N.,Berk B.C. Active oxygen species stimulate vascular smooth muscle cell grows and photo-oncogene expression.//J.Circulat. Res.-1992.-Vol.70.-P.593-599.
212. Romanova T.A., Dzumagulova A.S., Mirrrakhitov M.M. Evaluation of the therapeutic efficiency of amlodipine in patients with essential hyperten-sion//J.Ibid.- 1999.-Vol.4.-P. 155-162.
213. Ruzicka M., Leenen H.H. The treatment incomplicated of essential hypertension: choice a single druge or combination therapy//J.Grugs.-2001.-Vol.61(7).-P.943-954.
214. Sa Chunha R., Pannier В., Benetos A. et al. Assotiation beetwen high heart rate and high arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects//J.Ibid.-1997.-Vol.l5(12).-P. 1423-1428.
215. Safar M.E. Pulse pressure, arterial stiffness,.and cardiovascular risk.//J.Curr Opin Cardiol.-2000.-Vol. 15.-P.258-263.
216. Safar M.E.,London G.M.,Laurent S. Hypertension and arteriol wall //J.High Blood Press.-1993.-Vol.2Supll. 1 .-P. 1423-1428.
217. Safar M.E., Blacher J., London G.M. Hypertension arterial et pression pulse.//J.Arch-Mol-Coeur-Vaiss.-2000.-Vol.93(Suppl. 1).-P.1377-1380.
218. Sa Chunha R.,Pannier В.,Benetos A. et al. Association between high heart rate and arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects//J.Ibid.-1997.-Vol.l5(12).-P.1423-1428.
219. Sabri A., Byron., K.L., Samarel A.M. et al. Hydrogene peroxide activates MAP kinases and Na/H+ exchange in neonatel rat cardiomyocytes //J. Circulat. Res.-1998.-Vol.82.-P. 1053-1062.
220. Schiffrin E.L.,Hayos D. Angiotensine II receptor antagonists. /Eds M.Epstein, H.R.Brinner. Philadelphia: Hanley Belfus INC.-2001 .-P.279-89.
221. Schiffrin E.L.Effect angiotensine on vascular health and the importance of selective angiotensine receptor./International Forum of angiotensine II receptor Antagonism,2-nd,Monte-Carlo.-2001 .-Abstract Book: 12p.
222. Schoen B.E.,Irishman W.H.,Shamoon H. Hormonal and metabolic effects of calcium channel antagonists in man.//Am J Medic.-1988.-Vol.84.-P.492-504.
223. Schroeder A.P.,Brysting B.,Sogaard P.,Pedersen O.L. Silent myocardial is-chaemia in antreated essential hypertensives.//J.Blood Press.-1995.-Vol.4(2).-P.97-104.
224. Sharifi A.M.,Scbiffrin E.L. Apoptosis in vasculature spontaneously hypertensive rats.//Am J Hypertens.-1998.-Vol.l 1.-P. 1108-1016.
225. Skards J.,Matisoni M.,Kukulis L. et al. Different effects of verapamil on large arteries and precapyllary vessel tone in skeletal muscles of essential hypertensive // J.Hypertens.-1999.-Vol. 17Supll.3. .-P. 127.
226. Somers M.J., Harrison D.G. Reactive oxygen species and control of vasomotor tone. //J. Curr. Hypertens Rep.-1999.-Vol.l.-P.102-108.
227. Tybo N.K., Stephens N., Cooper A.,et al. Effect antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hyperten-sion.//J.Hypertension.-1995.-Vol.25.-P.474-481.
228. Treasure C.B.,Klein J.L., Vitor J.A. Hypertension and left ventricular hypertrophy are assotiated with impared endothelium mediated relaxation in human coronary resistance vessels // J.Circulation.-1993.-V.87.-P.86-93.
229. Strauer B.E. Significance of coronary circulation in hypertensive heart disease for development and prevention of heart failure.// Am J Cardiol.-1990.-Vol.65.-P.34G-41G.
230. Struijker-Boudier H.A.,Le Noble J.,Messing M.,Huijberts M.et al. The microcirculation and hypertension. //J.Hypertens.-1992.-Vol.lOSuppl. 7.-P. 147-156.
231. Stefanec T. Endothelial apoptosis and could it have a role in the pathogenesis and treatment of disease .//J.Chest.-2000.-Vol.l 17.-P.841-854.
232. Sumimoto T.,Mukai M.,Matsuzaki K. et al. Structure and distensibility of the carotid artery in elderly patients with isolated systolic hypertension.//J.Ibid.-1998.-Vol.6.-S.283-89.
233. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetty A.The role of endothelium in human hypertension.//J. Curr Opin Nephron Hypertens.-1998.-Vol.7.-P.203-209.
234. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L.,et al. Cyclooxygenase inhibition restores nitric oxide activity in essential hypertension //J.Hypertension.-1997.-Vol.29(Pt2).-P.274-279.
235. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Sudano L.,Salvetty A. Antihypertensive grugs and reversing of endothelial dysfunction in hypertension.//J. Curr Hyper-tens Rep.-2000.-Vol. 1 .-P.64-70.
236. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L.,Salvetty A. Pivotal role of endothelium in hypertension.//Medicografia.-1999.-Vol.59(21 ).-P.22-9.
237. Thurmann P.A.,Stephens N., Kenedi P.,Heagerty A.M. Influence of antihypertensive treatment with isradipine and spirapril on LVH and small vessel morphology.// Europe Heart J.-1996.-Vol.l7(340).-P.1881-2.
238. Thybo N.K.,Stephens N.,Cooper A. et al. Effect of antihypertensive treatment on small arteries of patients with previously untreated essential hyperten-sion.//J.Hypertension. 1995.-Vol.25.-P.474-481.
239. Vega F.,Panizo A.,Pardo-Mindan J.,Diez J. Susceptibility to apoptosis measured by MYC,BCL-2,and BAX expression in arterioles and capillaries of adult spontaneously hypertensive rats.// Am J. Hypertens.- 1999.-Vol.l2.-P.815-20.
240. Virdis A.,Giandoni I.,Lucarini A. et al. Presence of cardiovascular structural changes in essential hypertensive patients with coronary microvascular desease and effects of long time treatment // Am J Hypertens.-1996.-Vol.9(Ptl).-P.361-369.
241. Vogel R.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: a review.//J.Clin Cardiol.-1997.-Vol.20.-P.426-432.
242. Volpert O.V., Ward W.F., Lingen M.W., Chesler L. et al. Captopril inhibits angiogenesis and slows the experimental tumors in rats //J. Clin. Invest.-1996.-Vol.98(3).-P.671-679.
243. Wenzel R.R.,Spicker L.,Qui S et al. II-imadozoline agonist moxonidine decreases sympathetic nerve activity and blood pressure in hyperten-sives.//J.Hypertension.-1998.-Vol.32.-P. 1022-1027.
244. Wenzel R.R.,Rutherman J,Bruck I.L. et al. Endothelin-1 receptor antagonist inhibits angiotensine II and noradrenaline in man. //Br.J.Pharmacol.-2001.-Vol. 52.-P.151-157.
245. Wisovsky M., Person B.,Bagge U. et al. Flow resistance and its components in hypertensive men treated with calcium antagonist isradipine. //Eur J. Clin Pharmacol.-1992.-Vol.43(5).-P.463-468.
246. Zafari A.M., Ushio-Fukai M. Role NADH/NADPH oxidase-derived H202 in angiotensine II-induced vascular hypertrophy.//J.Hypertension.-1998.-Vol.32.-P.488-495.