Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Состояние парциальных функций почек и функционального почечного резерва при дизметаболических и обструктивных нефропатиях у детей

На правах рукописи

Михайлова Татьяна Владимировна

СОСТОЯНИЕ ПАРЦИАЛЬНЫХ ФУНКЦИЙ ПОЧЕК И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО ПОЧЕЧНОГО РЕЗЕРВА ПРИ ДШМЕТАБОЛИЧЕСКИХ И ОБСТРУКТИВНЫХ НЕФРОПАТИЯХ

УДЕТЕЙ

14.00.09 - педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

(

Казань - 2005

Работа выполнена в ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Мальцев Станислав Викторович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,

профессор Кузнецова Алевтина Васильевна доктор медицинских наук, профессор Макарова Тамара Петровна

I

Ведущая организация: Научный Центр здоровья детей РАМН Защита состоится 2005г. в & час

мин. на

заседании диссертационного Совета К 208.034.01 ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (420012, г. Казань, ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию (ул. Бутлерова, 49

Ъ").

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор

2190466

12047

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. За последние десятилетия отмечается нарастание числа заболеваний органов мочевой системы. Заболевания почек у детей характеризуются латентным, торпидным течением и имеют склонность к хронизации и прогрессированню, их исходом нередко является хроническая почечная недостаточность (ХПН). Предупреждение тяжелейших исходов болезней почек у детей является одной из актуальных проблем детской нефрологии.

В настоящее время одним из ведущих механизмов прогрессирования хронических заболеваний почек считается нарушение внутрипочечной гемодинамики с развитием внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации. Классические исследования В.М. Brenner (1985) убедительно показали, что в условиях, когда число функционирующих нефронов снижено, оставшиеся начинают работать с повышенной нагрузкой, гемодинамические сдвиги вызывают развитие внутриклубочковой гиперперфузии и гипертензии в сохранившихся нефронах, что приводит в конечном итоге к их склерозированию и выключению из процесса мочеобразования. Эта ситуация может развиваться и у больных с

нефропатиями без нарушения функции почек - вследствие патологической активности гормональных факторов. При одновременном наличии гипертонии эти эффекты суммируются (Schmieder R. Е., 1997; Кутырина И. М., 2000; Тареева И. Е., 2001).

Общепринятые методы исследования функционального состояния почек не могут быть использованы для оценки степени потери функционирующей паренхимы почек до развития ХПН, то есть в период полной функциональной компенсации. Степень сохранности функциональных резервов почки, внутрипочечной гемодинамики и систем их регуляции определяется с помощью функциональных нагрузочных проб (Bosch J. Р., 1983; Гоженко А. И., 2001; Бугрова О. В., 2004). В проведенных ранее исследованиях не проводилось комплексное изучение парциальных функций почек с определением особенностей функционирования всех отделов нефрона в условиях функциональной стимуляции у детей с различными формами хронического пиелонефрита в активную и неактивную стадии воспалительного процесса.

Цель исследЬвания: определить особенности нарушения парциальных функций на различных этапах формирования обменных нефропатий, а также функционального резерва почек при различных формах хронического пиелонефрита у детей для прогнозирования течения заболевания и оптимизации комплекса лечебно-диагностических мероприятий.

Задачи исследования: 1. Изучить парциальные функции почек на различных этапах формирования нефропатий у детей: кристаллурии, дизметаболической нефропатии, мочекаменной болезни, а также абакгериальнлм тубутюнптпрстицнпльном

нефрите и пиелонефрите - дизметаболическс 1

С.Пете! 09

5ГЗЙГ]

------'т

2. Определить состояние функционального почечного резерва у детей с различными формами хронического вторичного пиелонефрита в активную и неактивную стадии воспалительного процесса.

3. Установить эффективность применения препарата джакол, обладающего антиоксидантным и мембраностабилизирующим эффектами, нормализующим обменные процессы в организме в комплексной терапии хронического дизметаболического пиелонефрита у детей.

Научная новизна. Определен характер нарушений парциальных функций нефрона на разных этапах формирования обменных нефропатий (кристаллурия, дизметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь, различные варианты тубулоинтерстициального нефрита). При дизметаболических заболеваниях почек, за исключением тубулоинтерстициального нефрита, более чем у половины больных выявлен повышенный уровень скорости клубочковой фильтрации, со значительным увеличением функциональной нагрузки не только на клубочки, но и на канальцевый аппарат почек. Показано, что величина скорости клубочковой фильтрации зависит от выраженности метаболических нарушений, а также от активности воспалительного процесса в почках.

Установлено, что при хроническом пиелонефрите у детей сохранность функционального почечного резерва определяется степенью поражения почечной паренхимы, активностью воспалительного процесса в почках, давностью заболевания и частотой рецидивов, наличием артериальной гипертензии. Снижение функционального почечного резерва проявляется не только отсутствием увеличения скорости клубочковой фильтрации в ответ на белковую нагрузку, но и нарастанием канальцевых нарушений.

Доказана эффективность применения препарата джакол в качестве мембраностабилизирующей и антиоксидантной терапии при дизметаболическом пиелонефрите у детей.

Практическая значимость. Установленный характер нарушений парциальных функций нефрона может быть использован в практике наряду с другими клиническими проявлениями в качестве критериев диагностики кристаллурии, дизметаболической нефропатии, мочекаменной болезни, тубулоинтерстициального нефрита, пиелонефрита. Оценка функционального почечного резерва дает возможность выявлять даже компенсированные нарушения внутрипочечной гемодинамики в результате уменьшения массы действующей почечной паренхимы, выраженного воспалительного процесса в почках, присоединения артериальной гипертензии. Полученные результаты обуславливают целесообразность включения в комплексную терапию хронического пиелонефрита в качестве антиоксидантного и мембраностабилизирующего средства- препарат джакол.

Реализация работы. Результаты работы внедрены в практику работы детского отделения РКБ №3 МЗ Республики Татарстан и в учебный процесс кафедр педиатрии, педиатрии и перинатологии Казанской государственной медицинской академии.

Апробация работы. Результаты исследований доложены на конференции молодых ученых Казанской государственной медицинской академии (2004, 2005), на III конгрессе педиатров-нефрологов России г. Санкт-Петербург (2003), на IX конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва (2004), на научно-практической конференции «Педиатрия в Приволжском Федеральном 0круге»(2005).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Кристаллурия, дизметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь представляют собой последовательные этапы формирования обменных нефропатий, а пиелонефрит и абактериальный тубулоинтерстициальный нефрит могут присоединиться на одном из этих этапов.

2. При обменных нефропатиях наблюдается поэтапное снижение почечных функций по мере прогрессирования заболевания. Характер и степень нарушения парциальных функций почек зависит от вида нефропатии.

3. Функциональный почечный резерв у детей с хроническим вторичным пиелонефритом зависит от степени сохранности почечной паренхимы, давности заболевания и частоты рецидивов, активности воспалительного процесса в почках, наличия артериальной гипертензии.

4. Использование препарата джакол в комплексной терапии хронического дизметаболического пиелонефрита у детей способствует укреплению цитомембран, нормализации метаболических процессов.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 152 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания .объемов и методов исследования, восьми глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы,, включающего 125 отечественных и 84 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 43 таблицами и 20 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объем материала и методы исследования

Проведено клинико-лабораторное обследование 450 детей в возрасте от 3 до 16 лет, находившихся в детском отделении РКБ №3 Министерства здравоохранения Республики Татарстан, из них у 61 наблюдался хронический вторичный пиелонефрит дизметаболического (ХВПНд), у 79 -обструктивного (ХВПНоб), у 90 - обструктивно - дизметаболического (ХВПНобд) типа, у 128 - дизметаболическая нефропатия (ДМН) и у 92 -кристаллурия (КУ).

С целью дальнейшего углубленного изучения парциальных функций почек проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 163 больных детей в возрасте от 3 до 16 лет, из них у 24 диагностирована кристаллурия, у 27 - дизметаболическая нефропатия, у 11 - мочекаменная болезнь (МКБ), у 14 - тубулоинтерстициальный нефрит (ТИП), у 23 - хронический пиелонефрит дизметаболического типа, у 27 -хронический пиелонефрит обструктивного типа, у 37 - хронический пиелонефрит обструктивно-дизметаболического типа. Из обследованых 112 (68,7%) девочек и 51 (31,3%) мальчик. Контрольную группу составили 27 практически здоровых детей того же возраста, 14 (52%) девочек и 13 (48%) мальчиков.

При постановке диагноза учитывались данные анамнеза жизни и заболевания с уточнением времени начала заболевания, длительности, частоты рецидивов, выраженности экстраренальных и ренальных проявлений, анализа родословной, наличия в клинической картине экстраренальных признаков заболевания, характера мочевого синдрома и снижения парциальных почечных функций. Характер дизметаболических нарушений уточнялся по характеру кристаллурии, суточной экскреции оксалатов и мочевой кислоты, уровню урикемии, почечному клиренсу и экскреции кальция.

Состояние мочевой системы уточняли с помощью ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря, проводимого на аппарате "ТосЫЬа 88Н-140 А", по показаниям - экскреторной урографии, микционной цистоуретрографии и урофлоуметрии.

Определение эндогенного креатинина в сыворотке крови и моче проводилось по цветной реакции Яффе (метод Поппера с соавт., 1975). Содержание мочевой кислоты в крови определяли методом Мюллера-Зейферта (Колб В. Г., 1982), в моче - методом Эйхгорна (Вельтищев Ю. Е. с соавт.,1979); кальция в крови - методом Вичева Е. П. и Каракашова Л. В. (Владимирова Л. Ф. с соавт, 1978), в моче - методом Гринблатта и Хормана (Тодоров И., 1961); содержание неорганического фосфора в крови и моче -методом Дозе в модификации М. М. Алимовой (1964), содержание аминоазота в моче - методом Попа и Стивенса (Смирнова Л. Г., 1960), аммиака в моче - методом, рекомендованным Ю. Е. Вельтищевым с соавт. (1979), щавелевой кислоты в моче - методом Г. А. Сивориновского

(1969).Титруемая кислотность мочи определялась методом А. Я. Альтгаузена (1964). Содержание микроэлементов - натрия и калия в крови и моче -методой пламенной фотометрии на приборе ПФМ-2.

Учитывая важную роль цинка в формировании обменных нефропатий, проводилось изучение содержания цинка в крови и моче. Для этого применялся метод атомно-абсорбционной спектрофотометрии на аппарате ААС-СА10МП.

Уровень маркеров нестабильности цитомембран - этаноламина в сыворотке крови и моче определялся методом Г. Д. Барсегяна (1966), фосфолипидов мочи - методом Зильверсмита, Девиса (1950).

Парциальные функции почек оценивались по скорости клубочковой фильтрации (СКФ), канальцевой реабсорбции воды, клиренсов и экскретируемых фракций кальция, фосфатов, калия, натрия, цинка, мочевой кислоты, суточной экскреции аминоазота, аммиака и титруемых кислот, пробе Зимницкого. Клиренсы и экскретируемые фракции кальция, фосфора, калия, натрия, цинка, мочевой кислоты рассчитывались по формулам, рекомендуемым О. ПЬок (1981).

Для исследования функционального почечного резерва (ФПР) использовалась однократная пероральная нагрузка стандартизированным белковым препаратом фирмы "Nutrí sport" Pro 92+ сывороточный (Россия). В состав препарата входят следующие ингредиенты: белки - 92%, жиры -0,5%. Белковый препарат назначали из расчета 1г белка на 1кг массы'тела ребенка. Исследование ' проводилось в условиях физического и эмоционального покоя. За час до белковой нагрузки и на протяжении 4 часов после нее определялась СКФ по клиренсу эндогенного креатинина (Гоженко А. И. и соавт., 2001). В пробах крови и мочи до и через час после белковой нагрузки определялась концентрация кальция, фосфатов, калия, натрия, мочевой кислоты, в моче - аммиака, аминоазота, щавелевой кислоты.

Абсолютные экскреции, клиренсы и экскретируемые фракции изученных веществ расчитывались по формулам, рекомендуемым Шюк О. (1981).

Расчет ФПР проводился по формуле (J. Bosch и соавт. 1983): СКФс-СКФБ

ФПР =----------------------- x 100%, где СКФб и СКФС - базальная

СКФБ и стимулированная скорости

клубочковой фильтрации

Прирост СКФ на 10-60% - свидетельствует, что ФПР сохранен, на 5-10% -ФПР снижен, менее чем на 5% - ФПР отсутствует.

За нормативы биохимических показателей функций почек, метаболических процессов взяты литературные данные (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989; Шюк О.,1981; Юрьева Э.А. с соавт., 1983), а также собственные данные, полученные при обследовании 27 детей контрольной группы.

Статистическая обработка материала проведена стандартным пакетом Statistica for Windows, версия 5.5 (Stat Soft Inc., USA) методами вариационной статистики с вычислением средних значений показателей, среднеквадратичных отклонений и соответствующих ошибок, корреляционного анализа с оценкой достоверности различия величин и коэффициентов корреляции.

Результаты исследований и их обсуждение

В результате комплексного исследования функционального состояния почек при дизметаболических и обструктивных нефропатиях установлены особенности нарушения функций почек в зависимости от вида нефропатии.

У большинства детей с обменными заболеваниями почек первые проявления метаболических нарушений в виде стойкой кристаллурии и микрогематурии отмечались в возрасте до 5 лет (84%). Присоединение характерной для ДМН незначительной протеинурии, а также экстраренальных проявлений в виде пастозности век, болей в пояснице, животе, дизурических расстройств более чем у половины обследованных (66,6%) зафиксировано в возрасте от 3 до 10 лет. Несмотря на раннее появление метаболических нарушений, формирование МКБ у большинства детей происходило в возрасте старше 10 лет (72,7%). Дебют ХВПНд приходился примерно с одинаковой частотой на все возрастные периоды от 1 до 16 лет, ТИН - от 3 до 16 лет. Таким образом, КУ, ДМН и МКБ являются этапами метаболического поражения почек, а ТИН и ХВПНд могут присоединиться на одном из этих этапов.

Формирование той или иной нозологической формы обменного заболевания почек зависило от наследственной отягощенности, воздействия внешних факторов, особенностей реактивности организма. У детей с ХВПНд, по сравнению с ДМН, в семейном анамнезе в 1,7 раза чаще встречался хронический пиелонефрит, в 1,6 раз чаще - урогенитальная инфекция у беременной, в 1,5 раза чаще - высокая заболеваемость острыми респираторными вирусными и бактериальными инфекциями. Напротив, в группе с МКБ, по сравнению с ДМН, в 1,5 раза чаще в семейном анамнезе встречалась МКБ, у детей - врожденные аномалии органов мочевой системы. При ТИН наследственная отягощенность по аллергическим заболеваниям была в 1,5 раза выше, чем при ДМН и почти в 2 раза чаще у них наблюдались различные аллергические заболевания.

К факторам риска, способствующим реализации наследственной отягощенности по обменным нарушениям в метаболическую нефропатию, отнесены патология перинатального периода, искусственное вскармливание, ранние сроки введения прикормов, заболевания желудочно-кишечного тракта.

Более чем у половины детей с метаболическими нефропатиями наблюдались проявления витаминного и микроэлементного дефицита в виде сухости кожи, хейлоза, ангулярного стоматита, фолликулярного кератоза, ломкости ногтей и волос, повышенный уровень стигм

дисэмбриогенеза; отклонения в физическом развитии выявлены у трети - в виде дефицита массы тела 1-П ст., реже - избытка массы тела 1-И ст.

У 82 (60,3%) обследованных метаболические нарушения имели оксалатный, у 10 (7,4%) - уратный, и у 44 (32,4%) - смешанный оксалатный, уратный, фосфатный характер. У детей с обменными нефропатиями обнаружен повышенный уровень маркеров нестабильности цитомембран -этаноламина и фосфолипидов в моче, самые высокие значения были получены у больных МКБ, ТИН, ХВПНобд.

В результате исследования установлено, что нарушение парциальных почечных функций обнаружено на всех этапах развития дизметаболического поражения почек, начиная с ДМН, но их выраженность зависила от вида нефропатии и степени поражения почечной паренхимы.

При всех обменных нефропатиях (КУ, ДМН, МКБ, ХВПНд), за исключением ТИН, выявлено повышенное среднее значение скорости клубочковой фильтрации (р<0,05) по сравнению с контрольной группой (рис.1).

На основании проведенного анализа историй болезни 450 детей и 163 больных основной группы обнаружено, что гиперфильтрация наблюдалась у 69,8% детей с КУ, у 67,7% - с ДМН, у 55% - с МКБ, у 62,7% - с ХВПНд, у 50,4% - с ХВПНобд, у 35,7% - с дизметаболическим ТИН, у 13,1% - с ХВПНоб и только у 3,7% детей контрольной группы.

I ■ I I П I 1111 1111 1111 1111

160 140 120

х

| 100

I 80 е

* 60

о

40 20 0

4111?!

II1

_ с * 8

достоверные значения

Рис. 1 СКФ у здоровых и больных детей (мл\мин)

Установлены достоверные (р < 0,05) положительные связи между величиной СКФ и выраженностью дизметаболических расстройств: суточной экскрецией оксалатов (г = + 0,45), уратов (г = + 0,54), кальция (г = + 0,55), экскрецией этаноламина с мочой (г = + 0,35), максимальным удельным весом мочи (г = + 0,34).

При исследовании функций канальцевой части нефрона установлено, что на этапе КУ не было выявлено снижения, но отмечалась напряженность функционирования всех отделов канальцев. Так, гиперфильтрация сопровождалась увеличением абсолютной экскреции с мочой и клиренса калия, натрия, цинка, фосфатов, суточной экскреции аминоазота, без выраженных нарушений реабсорбции изученных веществ в канальцах. У детей с КУ была достоверно повышенная, по сравнению с контрольной группой (р<0,05), суточная экскреция аммиака с мочой и тенденция к увеличению титруемой кислотности мочи.

В группе детей с ДМН обнаружено снижение функций проксимальных канальцев, о чем можно судить по снижению реабсорбции калия и натрия. Дисфункция петли Генле и дистального отдела нефрона проявлялась клинически гиперстенурией (у 40,7% больных) и нерезко выраженной никтурией (у 37 % детей). Функция ацидо- и аммониогенеза не была нарушена, напротив, суточная экскреция аммиака, титруемая кислотность мочи были выше у детей с ДМН по сравнению с контрольной группой (Р<0,05).

При МКБ отмечались более выраженные нарушения функций проксимального отдела нефрона в виде снижения реабсорбции цинка, кальция, натрия, калия. Дисфункция петли Генле и дистального отдела нефрона проявлялась развитием гиперстенурии (36,4%) и никтурии (45,5%). У детей с МКБ отмечено также достоверное, по сравнению с контрольной группой, повышение ацидо- и аммониогенеза (р<0,01).

В группе детей с ХВПНд, наряду с выраженными нарушениями функционирования проксимального отдела нефрона в виде снижения реабсорбции цинка, кальция, натрия, калия, выявлены нарушения функций петли Генле и дистальных канальцев, которые проявлялись снижением концентрационной способности почек у 17,4% обследованных и ацидо- и аммониогенеза у такого же числа больных.

По сравнению с другими метаболическими нефропатиями, при дизметаболическом ТИН не было зафиксировано увеличения СКФ. Наоборот, концентрация креатинина в крови у больных ТИН была в два раза выше, чем в контрольной группе, что, вероятно, объяснялось резким повышением сосудистого сопротивления и снижением почечного кровотока в результате выраженного воспалительного процесса в паренхиме и интерстиции почек. У больных ТИН выявлены наиболее выраженные нарушения функций тубулярной части нефрона. В проксимальных канальцах наблюдалось снижение реабсорбции фосфатов, кальция, цинка, натрия, калия, аминокислот. Нарушение функции петли Генле и дистального отдела

нефрона проявлялось снижением концентрационной функции почек (35,7%), никтурией (64,3%). Снижение функции ацидо- и аммониогенеза отмечалось у трети больных ТИН.

Таким образом, при обменных нефропатиях наблюдается постепенное, поэтапное снижение почечных функций по мере прогрессировать заболевания. Присоединение ХВПН и ТИН на любом этапе дизметаболического поражения почек сопровождается развитием более выраженных нарушений функций почек, что ухудшает прогноз заболевания у этих больных.

У детей с дизметаболическими заболеваниями почек обнаружено нарушение обмена цинка. Цинк играет важную роль в формировании обменных нефропатий, так как с одной стороны он способствует стабилизации клеточных мембран путем стимуляции активности антиоксидантных ферментов, с другой стороны - в высоких концентрациях увеличивает скорость агрегации кристаллов оксалата кальция (Grases F., 1993, Ryall R. L., 1993, Сафина А. И., 1996). Во всех группах с обменными нефропатиями была повышена экскреция цинка с мочой, наибольшая у детей с ТИН, ХВПНд, МКБ. Снижение цинка в крови наблюдалось при ТИН, что обусловлено самой высокой его ренальной экскрецией.

В группе детей с ХВПНоб выявлено нарушение функционирования канальцевой части нефрона. В проксимальных канальцах обнаружено снижение реабсорбции фосфатов, аминокислот, натрия, калия. В отличие от ХВПНд не отмечалось увеличения абсолютной и фракционной экскреции кальция и цинка. Установлено, что у больных ХВПНоб, по сравнению с ХВПНд, в 2 раза чаще наблюдалось нарушение ацидо- и аммониогенеза (40,7 и 17,4%) и снижение концентрационной способности почек (33,3 и 17,4%).

Для детей с ХВПНобд были характерны нарушения функций почек, свойственные дизметаболическому и обструктивному пиелонефриту. В проксимальных канальцах отмечалось снижение реабсорбции цинка, кальция, фосфатов, натрия, калия, аминокислот. Нарушение функции петли Генле проявлялось снижением концентрационной способности почек (21,6%), никтурией (48,6%), у части детей выявлено снижение ацидо- и аммониогенеза (18,9%).

Общепринятые методы исследования функционального состояния почек не могут быть использованы для оценки степени потери функционирующей паренхимы почек до развития ХПН, то есть в период полной функциональной компенсации, когда сохранены параметры гомеостаза. Степень сохранности резервов почки, внутрипочечной гемодинамики и систем их регуляции определялась нами с помощью функциональной нагрузочной пробы белком у 50 детей в возрасте от 7 до 16 лет с различными формами ХВПН в острый период болезни и в период формирования клинико-лабораторной ремиссии. Проводилось исследование парциальных почечных функций до и после пероральной нагрузки стандартизированным белковым препаратом из расчета 1г белка на кг массы тела ребенка у 17 детей с обструктивным, у 10 - с дизметаболическим и у 23

- с обструктивно - дизметаболическим ХВПН. В острый период болезни обследован 31 ребенок, 19 - в период клинико-лабораторной ремиссии. Контрольную группу составили 15 здоровых детей того же возраста, у которых были исключены заболевания почек и артериальная гипертония.

В контрольной группе через один час после белковой стимуляции получен прирост СКФ на 65,1 ± 12,7% от первоначального значения, что свидетельствует о нормальном ФПР (рис. 2). Часовой диурез вырос на 233,5 ± 33,3%. На второй, третий, четвертый часы наблюдалось снижение СКФ до исходного результата (рис. 3). В этой группе через час после белковой нагрузки отмечалось достоверное повышение абсолютной экскреции креатинина, калия, натрия, кальция, аминного азота, аммиака, мочевой кислоты, щавелевой кислоты с мочой примерно в два раза. Абсолютная экскреция фосфора возросла в три раза. Величины клиренсов исследованных компонентов мочи соответствовали изменениям показателей абсолютной экскреции, экскретируемые фракции большинства изученных веществ существенно не менялись, за исключением повышения экскретируемой фракции фосфора в 1,5 раза (таблица 1). Пропорциональное увеличение СКФ и абсолютной экскреции исследованных составляющих мочи указывает не только на увеличение фильтрационной нагрузки на клубочки, но и существенное нарастание реабсорбции в канальцах.

►-КГ

*- первая группа вторая группа <- третья группа

Периоды,час

Рис. 2 Динамика изменения СКФ до и после белковой нагрузки у детей обследованных групп

—♦ - кг

—»—первая группа А вторая группа —К - третья группа

1 2 3 4 5 Периоды, час

Рис. 3 Динамика изменения часового диуреза до и после белковой нагрузки у детей обследованных групп

Все больные ХВПН были разделены на три группы в зависимости от причин развития, особенностей течения пиелонефрита, активности воспалительного процесса, функционального состояния почек.

Первую группу составили 24 ребенка с неактивной фазой ХВПН, давностью заболевания не превышающей 5 лет, с ежегодными рецидивами. У 8 (33,3%) больных данной группы наблюдался ХВПН обструктивного, у 6 (25%) - дизметаболического, у 10 (41,7%) - смешанного обструктивно-дизметаболического типа. У детей этой группы отсутствовали грубые аномалии строения почек, либо они носили односторонний характер. Среди причин обструкции наиболее часто встречались нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (37,5%), односторонний гидронефроз (20,8%), нефроптоз разной степени (37,5%), инфравезикальная обструкция (8,3%), односторонний пузырно-мочеточниково-лоханочный рефлюкс (4,2%), мочекаменная болезнь (25,0%). Гипопластическая дисплазия почки диагностирована у 16,7%, аплазия почки - у 4,2% детей первой группы.

Функциональные нарушения почек у детей данной группы до белковой нагрузки характеризовались существенным увеличением по сравнению с контрольной группой (р<0,05) абсолютной и фракционной экскреции натрия, фосфатов (у 29,2% больных), снижением концентрационной функции почек - у 12,5%, никтурией - у 33,3%, снижением ацидо- и аммониогенеза -у 8,3% больных.

Ответ на белковую стимуляцию у детей первой группы не отличался от контрольной: прирост СКФ к первому часу после нагрузки составил 62,0 ± 10,1%, что свидетельствует о сохранном ФПР, с постепенным снижением

СКФ к 4-ому часу после нагрузки до первоначального значения (рис. 2). Часовой диурез вырос на 241,3 ± 24,8% (рис. 3). У 16,7% больных наибольшее повышение СКФ наблюдалось лишь ко второму часу после белковой нагрузки, что говорит о замедленном реагировании почки в ответ на стимуляцию. В период максимальной гиперфильтрации отмечались аналогичные особенности функционирования почек, как и в контрольной группе, - достоверное нарастание часового диуреза, абсолютной экскреции и клиренсов всех изученных параметров мочи без заметного изменения экскретируемых фракций большинства веществ. По сравнению * с контрольной группой, наблюдалось более значительное нарастание абсолютной экскреции и клиренса кальция - в 3 раза, не только за счет гиперперфузии в клубочках, но и увеличения экскретируемой фракции - в 1,5 раза (таблица 1).

Во вторую группу были отнесены 16 больных с активной фазой ХВПН, продолжительностью заболевания от 5 до 10 лет, с ежегодными рецидивами. У 5 (31,3%) обследованных был диагностирован обструктивный, у 4 (25%) - дизметаболический, у 7 (43,7%) - смешанный обструктивно-дизметаболический тип пиелонефрита. У детей второй группы отсутствовали грубые аномалии строения почек, либо они носили односторонний характер. Среди причин обструкции наиболее часто встречались нейрогенная дисфункция мочевого пузыря (43,7%), инфравезикальная обструкция (31,3%), нефроптоз разных степеней (37,5%), односторонний гидронефроз (12,5%), односторонний пузырно-Мочеточниково-лоханочный рефлюкс (6,2%), МКБ (25,0%). У двоих детей диагностирована гипопластическая дисплазия почки (12,5%) и у такого же числа- аплазия почки(12,5%).

Функциональные нарушения почек у детей второй группы до белковой нагрузки характеризовались значимым повышением по сравнению с контрольной группой (р<0,05) абсолютной и фракционной экскреции натрия, калия (31,3%), кальция (у 25% больных), фосфора (у 37,5% детей), снижением ацидо- и аммониогенеза - у 37,5%, концентрационной функции почек - у 25%, никтурией - у 44% больных.

В ответ на белковую стимуляцию в этой группе увеличения СКФ не наблюдалось. Напротив, отмечено постепенное снижение СКФ к третьему часу и неполное восстановление до первоначальных значений лишь к четвертому часу после белковой нагрузки, что свидетельствует об отсутствии ФПР у детей второй группы (рис. 2). В то же время получен прирост часового диуреза на 169,3 ± 18,6% к первому часу после белковой стимуляции (рис. 3). Логично предположить, что выраженная острота воспалительного процесса, сопровождаемая резким возрастанием почечного сопротивления сосудов и нарушением внутрипочечной гемодинамики, влияет на отсутствие ответа на белковую нагрузку. В то же время, отек паренхимы почек вызывает сжатие канальцевых структур с последующим повышением интратубулярного гидростатического давления в вышележащих отделах канальцев, способствует усилению внутриклубочковой гипертензии,

что также влияет на отсутствие повышения СКФ в ответ на белковую стимуляцию (Рябов С. И., Наточин Ю. В., 1997). Существенно, что у детей с обострением ХВПН после белковой нагрузки не было зафиксировано достоверного увеличения абсолютной экскреции и клиренсов большинства изученных метаболитов за исключением нарастания абсолютной экскреции кальция и щавелевой кислоты почти в 2 раза. Повышение абсолютной экскреции кальция было обусловлено увеличением его экскретируемой фракции в 2 раза (таблица 1).

Третью группу составили 10 больных с непрерывно-рецидивирующим течением ХВПН, продолжительностью заболевания более 10 лет. У 4 детей диагностирован ХВПН обструктивного, у 6 -смешанного типа. Особенностью ХВПН в данной группе был двухсторонний патологический процесс на фоне выраженных аномалий почек. У четверых детей диагностирован двухсторонний гидронефроз высокой степени, в двух случаях в сочетании с МКБ. У двоих детей установлена гипопластическая дисплазия обеих почек, в одном случае с МКБ, у двоих - поликистоз почек, осложненный МКБ. У двоих детей данной группы была выявлена инфравезикальная обструкция и нейрогенная дисфункция мочевого пузыря по гипорефлекторному типу, у одного из них в сочетании с МКБ. У четверых больных по данным ультразвукового исследования были признаки фиброза почек, у троих из них установлена ренальная гипертензия.

Функциональные нарушения почек до белковой нагрузки характеризовались достоверным повышением по сравнению с контрольной группой (р<0,05) абсолютной и фракционной экскреции калия, натрия, кальция (у 30% больных), фосфора (у 40% больных), мочевой кислоты, нарушением ацидо- и аммониогенеза - у 60%, снижением концентрационной функции почек - у 40%, никтурией - у 70% больных.

В ответ на белковую стимуляцию у детей данной группы СКФ не только не нарастала, а становилась ниже исходной без последующего восстановления до первоначальных значений к четвертому часу после нагрузки (рис.2). Полученные данные свидетельствуют, что у детей третьей группы ФПР отсутствует. В отличие от второй группы здесь наблюдалось снижение и часового диуреза к первому часу после функциональной стимуляции с последующим максимальным увеличением к третьему часу после нагрузки на 70 ± 15,2% от исходного значения (рис.3). При анализе динамики функционального состояния почек у больных третьей группы после белковой стимуляции выявлено снижение в среднем в 1,5 раза абсолютной экскреции и клиренсов большинства изученных химических составляющих мочи, за исключением кальция, абсолютная экскреция, концентрация в моче и клиренс которого увеличились в 1,5 раза, экскретируемая фракция в 2 раза. Отмечено также достоверное увеличение экскретируемой фракции мочевой кислоты через час после белковой нагрузки(таблица1).

Таблица 1

Функциональное состояние почек до и через час после белковой нагрузки__

Показатели контрольная группа первая группа вторая группа третья группа

до БН после БН до БН после БН до БН после БН до БН после БН

Часовой диурез (мл\ч) 60,6 ± 9,4 202,1 ±34,1* 63,38 ±10,1 216,3±24,2* 96,3 ± 18,2 259,3±34,8* 160,6±31,3 120,6 ±20,1

Креат. мочи (ммоль\ч) ОД ± 0,05 0,41 ± 0,1* 0,2 ± 0,02 0,44 ± 0,04* 0,53 ± 0,08 0,4 ±0,08* 0,44 ±0,12 0,27 ± 0,07*

СКФ (мл\мин) 102,8 ± 9,6 169,7±21,3* 100,0 ±7,87 161,9±14,6* 120,5 ± 17,4 98,5 ± 7,97 121,9 ±14,3 71,84 ±9,4*

Са мочи (ммоль\ч) 0,04 ± 0,01 0,074±0,01 * 0,045 ± 0,01 0,145±0,03* 0,07 ±0,02 0,12 ±0,01* 0,1 ± 0,03 0,14 ±0,04

ССа (мл\мин) 0,32 ± 0,04 0,6 ± 0,12* 0,4 + 0,06 1,2 ±0,4* 0,6 ± 0,21 1,1 ±0,3* 0,89 ±0,14 1,3 ± 0,16*

ЕИСа (%) 0,31+0,03 0,35 ± 0,07 0,4 ± 0,09 0,74 ±0,18* 0,5 ± 0,16 1,1 ±0,33* 0,8 ±0,15 1,8 ±0,18*

Р мочи (ммоль\ч) 0,36 ± 0,07 1,1 ± 0,24* 0,54 ± 0,1 1,56 ±0,38* 0,68 ±0,13 0,94 ± 0,23 0,65 ±0,13 0,38 ± 0,07*

СР (мл\мин) 4,4 ± 1,3 12,6 ± 4,2* 8,9 ± 3,2 26,3 ± 8,7* 10,9 ± 4,3 11,0 ± 4,9 11,0 ± 1,66 7,08 ± 1,44

ЕРР (%) 4,28 ± 1,5 7,4 ± 2,5* 9,0 ±3,68 16,0 ± 3,9* 9,0 ± 2,8 11,2 ±2,84 9,0 ± 1,1 9,85 ±2,9

К. мочи (ммоль\ч) 2,1+0,5 5,8 ± 1,6* 2,6 ± 0,46 6,74 ±1,56* 3,68 ± 0,47 4,16 ±0,64 3,5 ± 1,1 2,0 ± 0,5*

ск (мл\мин) 10,5 ± 3,5 19,2 ± 4,8 11,3 ±1,62 22,2 ± 5,41 15,1 ± 5,0 13,5 ± 5,6 16,5 ± 1,8 7,2 ± 0,7

ЕР К (%) 10,1 ± 3,3 11,1 ± 2,7 11,3 ± 3,1 13,8 ± 3,4 12,5 ± 4,4 13,8 ± 5,6 13,0 ± 1,3 10,0 ± 0,15

N3 мочи (ммоль\ч) 14,86 ± 3,3 37,2 ± 9,3* 17,0 ±2,9 44,2 ±13,4* 35,25 ±4,58 40,1± 5,02 42,66+6,17 25,47+7,85*

СЫа (мл\мин) 1,4 ± 0,46 3,8 ± 1,5 2,5 ± 0,5 5,1 ± 2,1 3,8 ± 0,77 4,4 +2,3 4,5 ± 0,7 3,0 ±0,48

ЕР Иа (%) 1,26 ± 0,5 1,8 ± 0,5 2,4 ± 0,6 3,2 ± 0,7 3,2 ± 0,5 4,5 ±2,0 3,6 ± 0,07 4,2 ± 0,2

Амин N мочи (ммоль\ч) 0,6+ 0,06 1,1 ± 0,17* 0,46 ± 0,05 0,92 ±0,15* 0,67 ±0,13 0,85 ±0,12 0,77 ± 0,21 0,37 ± 0,08

ЫНЗ мочи (ммоль\ч) 1,3 ±0,19 2,66 + 0,4* 1,17 ± 0,1 2,48 ± 0,56* 1,36 ± 0,18 2,05 ± 0,28 2,0 ± 0,69 1,13 ±0,33

Щавелевая к-та мочи 11,1 ± 1,4 21,56 + 2,9* 9,36 ± 0,95 21,96±2,14* 10,7 ±2,5 20,6 ± 3,6* 15,78 ±3,4 10,3 ±2,2

(мкмоль\ч)

Мочевая к-та мочи (ммоль\ч) 0,1 ± 0,01 0,2 ±0,03* 0,18 ±0,02 0,33 ± 0,06* 0,19 ±0,07 0,21 ± 0,04 ОД ± 0,038 0,14 ±0,03

С мочевой к-ты мл\мин) 8,7 ±1,37 13,2 ± 4,41 12,4 ±2,37 23,5 ±4,41 14,0 ± 1,4 15,1 ±2,83 16,45 ±5,57 12,4 ±3,35

ЕР мочевой к-ты (%) 8,5 ± 2,1 7,8 ± 2,3 12,5 ± 3,05 14,5 ± 2,07 11,6 + 0,8 15,3 ±3,25 13,5 ±3,2 17,3 ±2,98*

Примечание: БН - белковая нагрузка, С - клиренс вещества, ЕЯ - экскретируемая фракция вещества, сравнению со значением до БН.

' - достоверность различий (р<0,05) по

Отсутствие увеличения СКФ в ответ на белковую нагрузку в группе детей с ХВПН на фоне двухсторонних грубых врожденных аномалий строения почек свидетельствует о том, что не происходит активации резервных возможностей органа за счет изначально сниженного количества функционирующих нефронов, нарушения их функционального состояния в результате дисплазии и присоединения непрерывно-рецидивирующего пиелонефрита. Возмещение функциональной потери осуществляется за счет значительного увеличения СКФ в сохранившихся нефронах (Brenner В. М., Anderson S., 1985, Кутырина И. М., 1992).

Полученные результаты подтверждаются также достоверными (р<0,05) обратными корреляциями процента прироста СКФ и степени лейкоцитурии (г = - 0,36), протеинурии (г = - 0,34), величины СОЭ (г = - 0,5), наличием гидронефроза (г = - 0,81), МКБ (г = - 0,66), фиброза почек (г = -0,49).

На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что состояние ФПР у детей с ХВПН зависало от степени сохранности почечной паренхимы, активности ХВПН, давности заболевания и частоты рецидивов, наличия артериальной гипертензии. Сохранность ФПР связана с выраженностью нарушения функций тубулярной части нефрона вне нагрузки. Повышение СКФ на фоне белковой стимуляции сопровождалось значительным увеличением функциональной нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек, что, вероятно, лежит в основе отрицательного действия гиперфильтрации на состояние почечной паренхимы. Отсутствие ФПР проявлялось не только снижением СКФ после белковой нагрузки, но и усилением канальцевых нарушений в виде увеличения абсолютной и фракционной экскреции кальция. В контрольной группе увеличение экскреции кальция через час после белковой нагрузки было обусловлено повышением СКФ, а у детей с ХВПН - увеличением его экскретируемой фракции, то есть снижением реабсорбции в канальцах, причем при отсутствии ФПР ренальный тип экскреции кальция имел решающее значение. У детей с активным ХВПН на фоне выраженных аномалий строения почек, МКБ, имелось снижение водовыделительной функции почек после нагрузочной пробы.

На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что группой риска по развитию ХПН являются дети с двухсторонней локализацией патологического процесса на фоне выраженных аномалий строения почек, МКБ, с непрерывнорецидивирующим течением ХВПН более 5 лет, артериальной гипертензией.

Полученные нами данные обуславливают целесообразность включения в комплексную терапию при обострении пиелонефрита препаратов, улучшающих почечную гемодинамику, а при выявлении снижения функционального почечного резерва - применение диеты с ограничением животного белка и ингибиторов АПФ с целью торможения прогрессирования гемодинамического поражения почек.

В комплексной терапии пиелонефрита с дизметаболическими нарушениями в качестве мембраностабилизирующего, антиоксидантного препарата, улучшающего метаболические процессы в организме, мы использовали джакол. Джакол получают из семян арбуза, он относится к классу биологически активных пищевых добавок, разработан ЗАО НПО «Европа-Биофарм» г. Волгоград (гигиенический сертификат соответствия № РОСС Яи. ПР71.А. 008103 от 23.11.02). В состав данного препарата входят эссенциальные жирные кислоты, преимущественно линолевая, магний, витамины Е, В1, Вб, каротиноиды.

Нами проведено комплексное обследование 12 детей с обострением хронического дизметаболического пиелонефрита до и после приема джакола. У 83,3% детей наблюдался оксалатный, у 16,7% - смешанный (оксалатно - уратный) характер обменных нарушений, в 4 случаях (33,3%) оксалурия сочеталась с гиперкальциурией. Джакол был включен в комплексную терапию пиелонефрита после курса антибактериальной терапии на этапе долечивания в амбулаторных условиях длительностью три недели в рекомендуемой изготовителем дозировке - по 2,5 мл 2 раза в день за 30 минут до еды. Контрольную группу составили 10 детей с обострением хронического дизметаболического пиелонефрита, неполучавшие джакол. У 70% детей контрольной группы обменные нарушения носили оксалатный, у 30% - смешанный (оксалатно-уратный) характер, в 3 (30%) случаях в сочетании с гиперкальциурией. До и после курса лечения препаратом джакол в основной группе и в те же сроки в контрольной группе определялась суточная экскреция с мочой щавелевой кислоты, мочевой кислоты, кальция, а также маркеров нестабильности цитомембран в моче -этаноламина и фосфолипидов.

В основной группе после курса приема джакола отмечалось двухкратное снижение суточной экскреции оксалатов и тенденция к снижению экскреции мочевой кислоты с мочой. Наблюдалось снижение в 1,5 раза экскреции кальция с мочой за сутки, что не было отмечено в контрольной группе. Кроме того, в основной группе, в отличие от контрольной, отмечалось достоверное снижение экскреции с мочой маркеров мембранолиза: выделение этаноламина снизилось в 1,5 раза и прекратилось выделение фосфолипидов. На фоне лечения было отмечено также уменьшение проявлений поливитаминного дефицита - сухости кожи, гиперкератоза, хейлоза, ангулярного стоматита, наблюдалась положительная динамика и мочевого синдрома: исчезновение микрогематурии у 41,7%, протеинурии - у 50% больных основной группы (в контрольной группе соответственно - у 20 и 30% детей).

На основании проведенного исследования можно сделать вывод, что препарат джакол способствует нормализации метаболических процессов, укреплению цитомемран и его можно рекомендовать в комплексной терапии у детей с хроническим пиелонефритом дизметаболического типа, обусловленного оксалатной и уратной кристаллурией.

выводы

1. Кристаллурия, дизметаболическая нефропатия и мочекаменная болезнь представляют собой последовательные этапы формирования обменных нефропатий, а тубулоинтерстициальный нефрит и пиелонефрит могут развиться на одном из этих этапов. Реализация дизметаболических нарушений в ту или иную патологию почек зависит от наследственной отягощенности, риска внутриутробного инфицирования, особенностей реактивности организма (частоты вирусно-бактериальных и аллергических заболеваний), наличия аномалий строения органов мочевой системы.

2. При обменных нефропатиях наблюдается поэтапное снижение почечных функций по мере прогрессирования заболевания. Установлено, что уже на стадии дизметаболической нефропатии выявляются нарушения функционального состояния проксимальных канальцев. Присоединение пиелонефрита и тубулоинтерстициального нефрита сопровождается развитием нарушений функций всех отделов канальцев.

3. При обменных нефропатиях, за исключением тубулоинтерстициального нефрита, более чем у половины больных выявляется повышение клубочковой фильтрации, связанное с выраженностью метаболических нарушений и активностью воспалительного процесса в почках; гиперфильтрация сопровождается нарастанием функциональной нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек.

4. Установлены особенности нарушения функций проксимального и дистального отделов нефрона при обменных и обструктивных нефропатиях. При хроническом пиелонефрите обструктивного типа, по сравнению с пиелонефритом на фоне обменных нарушений, в 2 раза чаще наблюдается нарушение ацидо- и аммониогенеза (40,7% и 17,4%) и снижение концентрационной способности почек (33,3% и 17,4%).

5. Состояние функционального почечного резерва у детей с хроническим пиелонефритом зависит от степени сохранности почечной паренхимы, активности воспалительного процесса, давности заболевания и частоты рецидивов, наличия артериальной гипертензии.

6. Снижение функционального почечного резерва у детей с хроническим пиелонефритом проявляется не только отсутствием увеличения скорости клубочковой фильтрации в ответ на белковую нагрузку, но и увеличением абсолютной и фракционной экскреции кальция, а у детей с выраженными изменениями паренхимы обеих почек, уролитиазом и ренальной гипертензией - снижением водовыделительной функции почек.

7. Препарат джакол в комплексной терапии дизметаболического пиелонефрита у детей способствует укреплению цитомембран, нормализации метаболических процессов и купированию мочевого синдрома.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для выявления групп риска по развитию уролитиаза, пиелонефрита или абактериального интерстициального нефрита при диспансеризации детей с дизметаболической нефропатией необходимо учитывать наследственную отягощенность, риск внутриутробного инфицирования, частоту аллергических и вирусно-бактериальных заболеваний, наличие аномалий строения органов мочевой системы с целью проведения соответствующих профилактических мероприятий.

2. Полученные данные по состоянию парциальных функций почек на различных этапах формирования обменных нефропатий могут быть использованы в практике наряду с другими клиническими проявлениями в качестве критериев диагностики кристаллурии, дизметаболической нефропатии, мочекаменной болезни, тубулоинтерстициального нефрита, пиелонефрита.

3. Для оценки степени сохранности почечной паренхимы, выявления внутриклубочковой гипертензии у детей с хроническим пиелонефритом рекомендуется применять исследование функционального почечного резерва с использованием белковой нагрузки стандартизированным белковым препаратом из расчета 1 г/кг массы тела ребенка с оценкой скорости клубочковой фильтрации и канальцевых функций до и после функциональной стимуляции.

4. Исследование функционального почечного резерва рекомендуется проводить у детей с хроническим пиелонефритом в следующих случаях: на фоне выраженных аномалий строения почек, при рефлюкс-нефропатии, мочекаменной болезни, при непрерывнорецидивирующем течении более 5 лет, артериальной гипертензии, диагностировании нарушений канальцевых функций.

5. Целесообразно применение препарата джакол в комплексной терапии у детей с обменными нефропатиями, обусловленными оксалатной и уратной кристаллурией - по 2,5 мл 2 раза в день за 30 минут до еды длительностью 3 недели.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Михайлова Т. В. Гиперфильтрация при нефропатиях у детей / Т. В. Михайлова // Сборник тезисов: Научно-практическая конференция молодых ученых. - Казань, 2002. - С. 239 - 240.

2. Михайлова Т. В. Особенности течения дизметаболических нефропатий у детей / Т. В. Михайлова // Сборник тезисов: Актуальные проблемы современной медицины. -Казань, 2002. - С. 170 - 171.

3. Михайлова Т. В. Функциональный почечный резерв у детей с хроническим вторичным пиелонефритом / Т. В. Михайлова // Сборник тезисов: Научно-практическая конференция молодых ученых. - Казань,

2003.-С. 216-217.

4. Мальцев С. В. Опыт применения Джакола у детей с хроническим дизметаболическим пиелонефритом / С. В. Мальцев, Э. И. Землякова, Т.

B. Михайлова, С.С. Винокурова // Материалы научно-практической конференции педиатров России « Фармакотерапия в педиатрии». -Москва, 2003. - С.62.

5. Мальцев С. В. Эффективность биологически активной добавки «Джакол» у детей с обострением хронического дизметаболического пиелонефрита /

C. В. Мальцев, Э. И. Землякова, Т. В. Михайлова, С.С. Винокурова // Сборник тезисов П1 когресса педиатров-нефрологов России. - Санкт-Петербург, 2003 - С.132.

6. Мальцев С. В. Факторы риска развития дизметаболических нефропатий у детей / С. В. Мальцев, Т. В. Михайлова, Э. И. Землякова // Материалы VIII конгресса педиатров России. - Москва, 2003. - С. 222.

7. Мальцев С. В. Состояние функционального почечного резерва у детей с хроническим вторичным пиелонефритом / С. В. Мальцев, Т. В. Михайлова, Э. И. Землякова // Материалы IX конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2004. - С. 271.

8. Михайлова Т. В. Состояние парциальных функций почек при дизметаболических нефропатиях у детей / Т. В. Михайлова // Сборник тезисов: Научно-практическая конференция молодых ученых. - Казань,

2004.-С. 242-243.

9. Михайлова Т. В. Особенности функционирования почек в условиях белковой нагрузки при хроническом пиелонефрите у детей. / Т.В. Михайлова // Сборник тезисов: Научно-практическая конференция молодых ученых. - Казань, 2005. - С. 96.

Ю.Мальцев С. В. Функциональный почечный резерв у детей с хроническим пиелонефритом. / С. В. Мальцев, Э. И. Землякова, Т. В. Михайлова, С. С. Винокурова // Российский педиатрический журнал. - 2005. - №6. -С. 2224.

П.Михайлова Т. В. Состояние парциальных функций почек при дизметаболических нефропатиях у детей. / Т. В. Михайлова, С. С. Винокурова // Российский педиатрический журнал. - 2005. - №6. - С. 25 -26.

Отпечатано в ООО «Печатный двор», г. Казань, ул. Журналистов, 1/16, оф.207 Тел. 272-74-59, 541-76-41, 541-76-51. Лицензия ПД№7-0215 от 01.11.01 Выдана Поволжским межрегиональным территориальным управлением МПТР РФ Подписано в печать 28 10 2005 г. Уел п.л 1,44 Заказ № К-3593 Тираж 100 экз Формат 60x841/16 Бумага офсетная Печать - ризография

í

Р 2 2 О 1 4

РНБ Русский фонд

2006-4 18047

I

аргинина, субстрата для синтеза оксида азота, получили увеличение величины почечного кровотока, СКФ и натрийуреза [163,191,195,200].Определенное значение придается вазодилятаторному эффекту глюкагона, простагладина Е2, секреция которых возрастает на фоне введения белка или аминокислот [60,61,201,203].Повышенное потребление животного белка до 34 г/сут сопровождается повышением экскреции с мочой кальция на 23%, оксалатов на 24% и мочевой кислоты на 48% [46,197]. В предыдущих исследованиях выявлена положительная связь между величиной СКФ и экскрецией оксалатов и кальция с мочой [77,81,99]. Также известно, что СКФ и экскреция оксалатов с мочой находятся в прямой зависимости от дистальной реабсорбции ионов натрия [77]. Учитывая склонность больных с кристалурией к высокой осмолярности мочи, можно предположить развитие осмотического диуреза и механизм подавления активности канальцево - клубочковой обратной связи, обусловленной изменением состава тубулярной жидкости, притекающей к области плотного пятна, что в конечном итоге приводит к повышению СКФ [58,60,96,134,148,157].Механизмы повреждающего действия внутриклубочковой гипертензии на почки разнообразны. Гидродинамическое поражение сосудистой стенки клубочка, приводящее к возникновению или усилению протеинурии; увеличение прохождения макромолекул через мезангий и пролиферация мезангиальных клеток - все это приводит к активации макрофагов и моноцитов, экспрессии широкого спектра цитокинов — фактров роста и в конечном счете - к накоплению компонентов внеклеточного матрикса и развитию гломерулосклероза. При нарушении проницаемости базальной мембраны белки, фильтрующиеся в повышенном количестве, поступают в просвет проксимального канальца, усиленно захватываются путем эндоцитоза клетками канальцевого эпителия и .накапливаются в клетках. Перегрузка клеток белками приводит к набуханию и разрушению лизосом, разрывам в канальцевой базальной мембране с выходом в интерстиций лизосомального содержимого, хемоаттрактантов (в том числе привлекающего моноциты белка МСР-1, а также RANTES), остеопонтина, цитокина, что вызывает местный воспалительный процесс, с активацией макрофагов и фибробластов с последующим развитием интерстициального фиброза.Эндотелиальные клетки сосудов особенно чувствительны к острому перерастяжению сосудистой стенки. В результате имеет место локальная продукция эндотелиальных клеток и выброс фактора Виллебранда, а также тканевого фактора тромбопластина, тромбоцитарного фактора роста и, посредством этого, местное образование тромбина, что впоследствии приводит к гломерулосклерозу [9,10,96,110,140,181,184].В дальнейших работах проводилось изучение особенностей функционирования почек здоровых людей в условиях гиперфильтрации.Состояние гломерулярной гиперфильтрации у здоровых людей, вызванное нагрузками белком, а таже мочевиной, ассоциировалось с достоверным нарастанием диуреза и абсолютной экскреции креатинина, мочевины, калия, натрия, кальция, хлора, неорганического фосфора и осмотически активных веществ. На фоне гиперфильтрации экскретируемые фракции всех изученных ингредиентов значимо не изменялись. Пропорциональное увеличение СКФ и абсолютной экскреции большей части исследованных составляющих мочи указывает не только на увеличение фильтрационной нагрузки на клубочки (фильтрационного заряда того или иного вещества), но и существенное нарастание реабсорбции в пересчете на одну канальцевую клетку. Полученные результаты позволяют предполагать, что гиперфильтрация, полученная в результате применяемых приемов, -22 приводит к резкому усилению нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек [58,60,61,145,146].Для косвенной оценки внутриклубочковой гипертонии в клинической практике предложено использовать два показателя - фильтрационную фракцию (отношение СКФ к величине почечного плазмотока) и почечный функциональный резерв (прирост СКФ после пероральной белковой нагрузки) [96,32]. При увеличении внутриклубочкового давления фильтрационная фракция повышается, а почечный резерв отсутствует. Факт увеличения СКФ в ответ на различные стимулы свидетельствует о наличии резерва фильтрационной способности почек.Максимальный уровень клубочковой фильтрации, достигаемый в условиях стимуляции, определяют как состояние гиперфильтрации, а соотношение между максимальной (стимулированной) и базальной СКФ — как почечный функциональный резерв (ФПР). Впервые этот термин введен в клиническую практику J. Bosch и соавторами в 1983 году [139].Степень сохранности ФПР определяется с помощью нагрузочных проб белком, аминокислотами, внутривенного введения допамина в малых дозах, глюкагона [163]. У здоровых лиц прирост СКФ в ответ на функциональную стимуляцию колеблется от 10 до 60%, что отражает сохранность ФПР и нормальный уровень давления в почечных капиллярах. Отсутствие увеличения СКФ или ее снижение в ответ на воздействие стимула указывает на истощение ФПР и режим работы почки в условиях внутриклубочковой гипертензии и гиперфильтрации [10, 20, 21, 22,78,90,91,95,209]. . Малобелковая диета - один из немногих терапевтических подходов, способных .реально затормозить скорость прогрессирования хронической почечной недостаточности. Позитивное влияние малобелковых рационов связывают . прежде всего с уменьшением гиперфильтрации и интрагломерулярной- гипертензии в оставшихся нефронах, а также рядом других факторов. Среди последних называют снижение протеинурии, - 23 тубулярного гиперметаболизма, продукции цитокинов, уровней системных гормонов, перегрузки почечных канальцев кальцием и фосфором. По общему мнению, для достижения положительного терапевтического эффекта пациент в додиализном периоде ХПН должен потреблять не более 0,6 - 1,0 г белка на 1 кг массы тела в сутки, преимущественно за счет растительных белков, так как они оказывают меньшее влияние на фильтрационную способность почек [62,69,86,109,126,140,162,170,181].Ключевую роль в развитии артериальной гипертонии играет системный ангиотензин - 2, а в гемодинамических нарушениях в почечных клубочках и вызываемой ими протеинурии имеет значение активация ангиотензина-2, вырабатываемого локально в ткани почки. В многочисленных экспериментах и клинических исследованиях показано, что ингибиторы АПФ не только снижают системное артериальное давление, но и уменьшают внутриклубочковую гипертензию и гиперфильтрацию, выраженность протеинурии [49,171,188,200].Длительное применение ингибиторов АПФ тормозит развитие и прогрессирование ХПН различного генеза, значительно удлиняя срок жизни больных до диализа [18,69,71,105,109,110,122,140,166].Ранее прововодились работы, посвященные изучению ФПР у детей с единственной почкой после односторонней нефрэктомии по поводу нефробластомы, гидронефроза и мультикистоза, с гипоплазированной и вторично сморщенной почкой [90, 91, 92]. В литературе не встречались работы, посвященные изучению ФПР у детей с различными формами ХВПН в активную и неактивную стадии воспалительного процесса с изучением особенностей функционирования всех отделов нефрона в условиях функциональной стимуляции у больных и здоровых детей.2. ОБЪЕМ МАТЕРИАЛА И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Проведено клинико-лабораторное обследование 450 детей в возрасте от 3 до 16 лет, находившихся в детской клинической больнице им. проф. Е. М. Лепского РКБ №3 МЗ РТ с 1999-2003гг., из них у 61 наблюдался ХВПН дизметаболического, у 79 - ХВПН обструктивного, у 90 - ХВПН обструктивно - дизметаболического типа, у 128 — ДМН и у 92 — КУ. С целью дальнейшего углубленного изучения парциальных функций почек проведено комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 163 больных детей, из них у 24 диагностирована кристаллурия, у 27 - дизметаболическая нефропатия, у 11 - мочекаменная болезнь, у 14 - тубулоинтерстициальный нефрит, у 23 - хронический пиелонефрит дизметаболического типа, у 27 - хронический пиелонефрит обструктивного типа, у 37 - хронический пиелонефрит обструктивнодизметаболического типа в возрасте от 3 до 16 лет, из них 112 (68,7%) девочек и 51 (31,3%) мальчик. Контрольную группу составили 27 практически здоровых детей того же возраста, которые по совокупности анамнестических, клинических и лабораторных данных не имели признаков заболеваний органов мочевой системы и дизметаболических нарушений.Исследования проводились на базе детской клинической больницы им. проф. Е. М. Лепского Республиканской клинической больницы №3 МЗ РТ. При постановке диагноза учитывались данные анамнеза жизни и заболевания с уточнением времени начала заболевания, длительности, частоты рецидивов, выраженности экстраренальных и ренальных проявлений, анализа родословной, наличия в клинической картине экстраренальных признаков заболевания, характера мочевого синдрома и снижения парциальных почечных функций. Характер дизметаболических нарушений уточнялся по характеру кристаллурии, суточной экскреции оксалатов и мочевой кислоты, уровню урикемии, почечному клиренсу и экскреции кальция. С целью установления этиологической причины пиелонефрита проводилось бактериологическое исследование мочи.Состояние мочевывой системы уточняли с помощью ультразвукового исследования почек и мочевого пузыря, проводимого на аппарате "Tochiba SSH-140 А", по показаниям - экскреторной урографии, микционной цистоуретрографии и урофлоуметрии.Определение эндогенного креатинина в сыворотке крови и моче проводилось по цветной реакции Яффе (метод Поппера с соавт., 1975).Содержание мочевой кислоты в крови определяли методом МюллераЗейферта (Колб В. Г., 1982), в моче — методом Эйхгорна (Вельтищев Ю. Е. с соавт., 1979); кальция в крови - методом Вичева Е. П. и Каракашова Л. В. (Владимирова Л. Ф. с соавт, 1978), в моче - методом Гринблатта и Хормана (Тодоров И., 1961); содержание неорганического фосфора в крови и моче — методом Дозе в модификации М. М. Алимовой (1964), содержание аминоазота в моче - методом Попа и Стивенса (Смирнова Л. Г., 1960), аммиака в моче - методом, рекомендованным Ю. Е. Вельтищевым с соавт. (1979), щавелевой кислоты в моче - методом Г. А. Сивориновского (1969).Титруемая кислотность мочи определялась методом А. Я. Альтгаузена (1964). Содержание микроэлементов - натрия и калия в крови и моче методом пламенной фотометрии на приборе ПФМ-2.Учитывая важную роль цинка в формировании обменных нефропатий, так как с одной стороны он способствует стабилизации клеточных мембран путем стимуляции активности антиоксидантных ферментов, с другой стороны в высоких концентрациях - увеличивает скорость агрегации кристаллов оксалата кальция, проводилось изучение содержания цинка в крови и моче [99,160,194]. Для этого применялся метод атомноабсорбционной спектрофотометрии на аппарате ААС-СА10МП. Уровень маркеров нестабильности цитомембран: этаноламина в сыворотке крови и моче определялся методом Г. Д. Барсегяна (1966), фосфолипидов мочи - методом Зильверсмита, Девиса (1950).Парциальные функции почек оценивались по величине клубочковой фильтрации, канальцевой реабсорбции воды, клиренсов и экскретируемых фракций кальция, фосфатов, калия, натрия, цинка, мочевой кислоты, суточной экскреции аминоазота, аммиака и титруемых кислот, пробе Зимницкого. Клиренсы и экскретируемые фракции кальция, фосфора, калия, натрия, цинка, мочевой кислоты рассчитывались по формулам, рекомендуемым О. Шюк (1981). Исследование проводилось в стандартных условиях физиологического стола и приема жидкости.Для исследования ФПР использовалась однократная пероральная нагрузка стандартизированным белковым препаратом фирмы "Nutri sport" Pro 92+ сывороточный (Россия). В состав препарата входят следующие ингредиенты: белки - 92%, жиры - 0,5%. Белковый препарат назначали из расчета 1г белка на 1кг массы тела ребенка. Утром натощак обследуемые опорожняли мочевой пузырь и получали водную нагрузку - 0,5% от массы тела. По истечении одного часа производили сбор мочи и проводили белковую нагрузку одновременно с водной нагрузкой (0,5% от массы тела), затем собиралась моча в течение одного часа. После этого трижды через каждый час проводилась водная нагрузка 0,5% от массы тела и каждый час собиралась моча. Исследование проводилось в условиях физического и эмоционального покоя [20]. За час до белковой нагрузки и на протяжении 4 часов после нее определялась СКФ по клиренсу эндогенного креатинина. В пробах крови и мочи до и через час после белковой нагрузки определялась концентрация кальция, фосфатов, калия, натрия, мочевой кислоты, в моче аммиака, аминоазота, щавелевой кислоты. Абсолютные экскреции, клиренсы и экскретируемые фракции изученных веществ расчитывались по формулам, рекомендуемым Шюк О. (1981).Расчет ФПР проводился по формуле (J. Bosch и соавт. 1983): СКФС - СКФБ где СКФБ и СКФС - базальная ФПР = X 100%, и стимулированная скорость СКФБ клубочковой фильтрации (мл\мин).Прирост СКФ на 10-60% - свидетельствует, что ФПР сохранен, на 5-10% ФПР снижен, менее чем на 5% - ФПР отсутствует.Экскретируемая фракция вещества является способом выражения канальцевой реабсорбции. Данная величина показывает в процентах, какая часть из профильтровавшегося количества вещества выделяется с мочой: С EF= х 100, GF где EF - экскретируемая фракция вещества (%), С - клиренс исследуемого вещества (мл\мин), GF - клубочковая фильтрация (мл\мин).За нормативы биохимических показателей функций почек, метаболических процессов взяты литературные данные (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989; Шюк О., 1981; Юрьева Э.А. с соавт., 1983), а также собственные данные, полученные при обследовании 27 детей контрольной группы.Статистическая обработка материала проведена стандартным пакетом Statistica for Windows, версия 5.5 (Stat Soft Inc., USA) методами вариационной статистики с вычислением средних значений показателей, среднеквадратичных отклонений и соответствующих ошибок, корреляционного анализа с оценкой достоверности различия величин и коэффициентов корреляции.3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ В контрольную группу были включены 27 практически здоровых детей, из них 14 (52%) девочек и 13 (48%) мальчиков, в возрасте от 3 до 16 лет (табл. 3.1).Таблица 3.1 Возрастной состав детей контрольной группы (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество детей 3-6 лет 1(3,7%) 7-10 лет 9(33,3%) 11-13 лет 7(25,9%) 14-16 лет 10(37%) Всего 27(100% У детей этой группы отсутствовали жалобы и объективные признаки заболевания органов мочевой системы, не было отклонений в клинических и биохимических анализах крови, мочи и кала и отсутствовали дизметаболические нарушения. У них были исключены заболевания почек и мочевыводящих путей, артериальная гипертензия. Наследственность не была отягощена по заболеваниям почек, обменным нарушениям. У детей контрольной группы не было в анамнезе патологии перинатального периода, частых респираторных вирусных и бактериальных инфекций, проявлений экссудативно-катарального диатеза в раннем возрасте, у них не было отклонений в физическом развитии. Большинство детей из этой группы получали естественное вскармливание до года (70,4%), 11,1% - до полугода.Биохимические исследования, проведенные у детей контрольной группы, позволили установить содержание креатинина, кальция, фосфора, мочевой кислоты в крови и моче, содержание аминоазота, аммиака, титруемых кислот, щавелевой кислоты в моче, рассчитать показатели их абсолютной экскреции, клиренсов и экскретируемых фракций кальция, фосфора, мочевой кислоты.Методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии установлено содержание цинка, пламенной фотометрии - калия, натрия в крови и моче, рассчитаны показатели их абсолютной экскреции, клиренсы и экскретируемые фракции.Достоверных различий по этим показателям у детей младшего и старшего возраста получено не было, что позволило объединить в контрольную группу детей в возрасте от 3 до 16 лет.Показатели парциальных функций почек и метаболических процессов, полученные в результате обследования здоровых детей контрольной группы, представлены в таблице 3.2.Проведено исследование маркеров мембранолиза в крови и моче у детей контрольной группы: этаноламин крови составил 0,17 ± 0,01 ммоль\л, этаноламин мочи - 0,366 ± 0,03 ммоль\сут, фосфолипиды мочи не обнаружены.Полученные данные были использованы при сравнительной оценке изучаемых показателей у детей при кристаллурии, дизметаболичнской нефропатии, мочекаменной болезни, тубулоинтерстициальном абактериальном нефрите, хроническом пиелонефрите.Таблица 4.1 Возрастной состав детей с кристаллурией (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 3-6 лет 5(20,8%) 7-10 лет 10(41,7%) 11-13 лет 6(25%) 14-16 лет 3 (12,5%) Всего 24(100%) У большинства детей (58,3%) мочевой синдром в виде стойкой кристаллурии, микрогематурии наблюдался с раннего возраста (таблица 4.2).Таблица 4.2 Распределение больных в зависимости от возраста, в котором появилась кристаллурия (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных < 1 года (12,5%) 1-3 года (45,8%) 3 - 5 лет (20,8%) 5 - 10 лет (20,8) > 10 лет Большое число детей с кристаллурией перенесли воздействие неблагоприятных факторов в перинатальный период в связи с патологией беременности и родов (табл. 4.3), вызывающих гипоксию плода и усиление мембранопатологических процессов.Большинство детей этой группы рано были переведены на искусственное вскармливание, треть из них получали питание неадаптированными смесями с ранним введением в рацион цельного молока, кефира, творога, каш. У половины обследованных наблюдались аллергический диатез до одного года, острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции более 6 раз ежегодно.Наследственная отягощенность по обменным заболеваниям явилась одним из основных факторов риска формирования дизметаболических нарушений у детей с кристаллурией (табл. 4.3).У трети детей наблюдались признаки витаминного и микроэлементного дефицита в виде сухости кожи, хейлоза, ангулярного стоматита, фолликулярного кератоза, ломкости ногтей и волос. У большинства обследованных выявлен повышенный уровень стигм дисэмбриогенеза. У трети детей с кристаллурией зафиксирован дефицит массы тела I-II ст., гиперсомия (29,2%), реже избыток массы тела I-II ст. (8,4%).Из сопутствующей патологии наиболее часто встречались заболевания желудочно-кишечного тракта (70,8%), аллергические заболевания (45,8%), хроническая ЛОР-патология (41,7%).Анализ мочевого синдрома выявил, что выраженная оксалурия наблюдалась у 14 (58,3%), уратная кристаллурия - у 4 (16,7%) , смешанная (оксалатная, уратная, фосфатная) - у 6 (25,0%) детей. В 9 (37,5%) случаях оксалурия сочеталась с гиперкальциурией. У 10 (41,7%) больных наблюдалась гиперурикозурия, в 3 (12,5%) случаях наряду с гиперурикемией.Микрогематурия выявлена у трети больных (табл. 4.3). Средний уровень абсолютной экскреции щавелевой кислоты за сутки у детей с кристаллурией в два раза превышал нормальные значения. У 10 (41,7%) детей суточная экскреция и клиренс мочевой кислоты были повышены, у 7 (29,2%) из них на фоне увеличения ее экскретируемой фракции (табл. 4.4).У детей с кристаллурией обнаружен повышенный уровень маркеров нестабильности цитомембран в моче: этаноламина - 1,23 ± 0,21 ммоль/сут, фосфолипидов - 1,0 ± 0,48 ммоль/сут. Концентрация этаноламина крови (0,25 ± 0,02 ммоль/л) была достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05).Проведенный клинико-лабораторный анализ историй болезни 116 детей с КУ показал, что у 81 (69,8%) обследованных СКФ превышала средние нормальные значения. В контрольной группе повышенная СКФ встречалась у 3,7% детей. У детей с КУ средний уровень СКФ был достоверно более высоким по сравнению с контрольной группой (141,2 ± 5,5 и 103,6 ± 3,56 мл\мин соответственно).Имелись особенности функционирования канальцевой части нефрона, (таблица 4.4): 1) Суточная экскреция фосфатов, калия, натрия, цинка с мочой имела достоверно более высокие значения по сравнению с контрольной группой за счет увеличения их клиренсов на фоне повышенной СКФ, в то же время экскретируемые фракции изученных веществ существенно не отличались от значений контрольной группы, что свидетельствовало о нормальном уровне их реабсорбции в канальцах. Экскреция аминоазота была достоверно выше в этой группе по сравнению с контрольной (р<0,01).2) Функция ацидо- и аммониогенеза не была нарушена, о чем свидетельствовал достоверно более высокий уровень, по сравнению с контрольной группой, суточной экскреции аммиака с мочой (р<0,05) и тенденция к повышению титруемой кислотности мочи.У 25% детей с кристаллурией отмечалось выделение мочи с высокой относительной плотностью.Таким образом, у большинства детей с КУ наблюдалась повышенная СКФ,. которая сопровождалась увеличением нагрузки на канальцевый аппарат почек в виде , повышения экскреции и клиренса всех изученных химических составляющих мочи при адекватном увеличении их реабсорбции в канальцах. Следовательно, на этапе КУ не было выявлено снижения функций почек, но .отмечалась напряженность функционирования всех отделов нефрона.Таблица 5.1 Возрастной состав детей с дизметаболической нефропатией (в абсолютных цифрах и в процентах) Возраст Количество больных 3-6 лет 4(14,8%) 7-10 лет 6 (22,2%) 11-13 лет 11(40,7%) 14-16 лет 6(22,2%) Всего 27(100%) У большинства детей проявления метаболических нарушений в виде стойкой кристаллурии и микрогематурии зафиксированы в возрасте от 1 до 5 лет, присоединение характерной для ДМН незначительной протеинурии более чем у половины обследованных происходило в возрасте от 3 до 10 лет (таблица 5.2).Таблица 5.2 Распределение больных в зависимости от времени появления дизметаболических расстройств (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Кристаллурия и микрогематурия Протеинурия < 500мг\л 1-3 года 10(37%) 4 (14,8%) 3-5 лет 9(33,3%) 8 (29,6%) 5-10 лет 4 (14,8%) 10(37%) > 10 лет 4 (14,8%) 5(18,5%) Основными жалобами при поступлении на обследование были на пастозность век (74,1%), осадок в моче (59,3%), рецидивирующие боли в животе неопределенной локализации (55,5%), боли в поясничной области (25,9%).У родственников больных ДМН часто встречались заболевания, связанные с нарушением обмена веществ, такие как мочекаменная болезнь (37%), желчнокаменная болезнь (29,6%), остеохондроз (55%), сахарный диабет (25,9%), заболевания щитовидной железы (22,2%). Более чем у половины обследованных наследственность была отягощена по заболеваниям почек (59,3%), желудочно-кишечного тракта (74,1%), у трети в анамнезе имелись аллергические (29,6%) и онкологические заболевания (25,9%).Помимо наследственной отягощенности по обменным заболеваниям выделены основные факторы риска, способствующие развитию ДМН: 1. Патология перинатального периода: токсикоз и\или гестоз, угроза прерывания, анемия встречалась у половины беременных; различные инфекции - у трети из них, в том числе обострение ХВПН - у 18,5%.2. Искусственное вскармливание (59,3%) с первых месяцев жизни (44,4%), питание неадаптированными смесями (37%) с ранним введением в рацион цельного молока, кефира, творога, каш.3. Частые острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции более 6 раз ежегодно (55,5%), хроническая ЛОР-патология (51,9%).4. Проявления витаминного и микроэлементного дефицита (44,4%).5. Повышенный уровень стигм дисэмбриогенеза (81,5%).6. Дефицит массы тела I степени (33,3%), избыток массы тела I-II ст. (14,8%) наблюдались в 1,5 раза чаще, чем при КУ.

7. Заболевания желудочно-кишечного тракта (77,8%).8. Аллергические заболевания (51,9%).Анализ мочевого синдрома выявил, что выраженная (> ++) оксалатная кристаллурия наблюдалась у 15 (55,6%), уратная - у 5 (18,5%), смешанная (оксалатная, уратная, фосфатная) — у 7 (25,9%) детей. Оксалурия в сочетании с гиперкальциурией отмечалась у 6 (22,2%) больных. У всех детей с ДМН наблюдалась . микрогематурия, в большинстве случаев (92,6%) — незначительная протеинурия (< 500мг\л). Суточная экскреция щавелевой кислоты с мочой в 2,5 раза превышала значение контрольной группы. У 9 (33,3%) детей с ДМН отмечалась повышенная абсолютная экскреция и клиренс мочевой кислоты, в 1 (3,7%) случае на фоне снижения ее реабсорбции. Только у одного ребенка (3,7%) наблюдалась гиперурикемия. В моче выявлен повышенный уровень маркеров мембранолиза: этаноламина (1,6 ± 0,19 ммоль/сут) и фосфолипидов (2,1 ± 0,56 ммоль/сут). Концентрация этаноламина в крови (0,28 ± 0,03 ммоль/л) была достоверно выше по сравнению с контрольной группой (р < 0,01).По данным ультразвукового исследования почек у большинства детей с ДМН обнаружены точечные гиперэхогенные структуры в чашечнолоханочной системе, а также различные аномалии почек (44,4%): удвоенная чашечно-лоханочная система, пиелоэктазия, каликопиелоэктазия, неполная ротация почки, нефроптоз I ст.В результате анализа клинических и лабораторных данных 155 историй болезни детей с ДМН установлено, что у 105 (67,7%) из них СКФ превышала средние нормальные значения. В группе детей с ДМН получен достоверно более высокий средний уровень скорости клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой (139,8 ± 3,7 и 103,6 ± 3,56 мл\мин соответственно).Выявлены следующие нарушения функций канальцевой части нефрона (таблица 5.4): 1) Снижение реабсорбции в канальцах натрия, на фоне повышенного клиренса, приводило к увеличению экскреции натрия с мочой (р<0,01).Средний уровень экскреции и клиренса калия с мочой был достоверно выше (р<0,01), чем в контрольной группе, в 10 (37%) случаях в результате увеличения его экскретируемой фракции.У больных ДМН, по сравнению с контрольной группой, наблюдался более высокий средний уровень суточной экскреции кальция с мочой (р<0,05). У 6 (22,2%) из них зафиксирована повышенная экскреция кальция при нормальной концентрации его в крови, лишь у 2 (7,4%) детей имелось снижение реабсорбции кальция в канальцах.Суточная экскреция фосфатов (р<0,01) и цинка (р<0,05) с мочой была повышена по сравнению с контрольной группой за счет увеличения клиренсов на фоне гиперфильтрации, их экскретируемые фракции существенно не отличались от значений контрольной группы. Более высокая концентрация цинка в крови в группе детей с ДМН по сравнению с контрольной группой свидетельствовала также об имеющемся перегрузочном типе экскреции цинка с мочой.Экскреция аминоазота с мочой за сутки была достоверно выше (р<0,05) по сравнению с контрольной группой.2) Суточная экскреция аммиака, титруемая кислотность мочи были достоверно выше у детей с ДМН (р<0,05) по сравнению с контрольной группой, но не превышали нормальных значений.1 3) У 40,7% детей с ДМН наблюдалось уменьшение колебаний удельного веса мочи на высоких цифрах. У 37 % обследованных отмечалась нерезко выраженная никтурия по пробе Зимницкого.Анализ показателей парциальных почечных функций показал, что при оксалатной и уратной ДМН имелись отличия функций проксимального и дистального отделов нефрона. Суточная экскреция, клиренс и экскретируемая фракция калия с мочой были достоверно выше (р<0,05) у детей с оксалатной ДМН по сравнению с уратной и достоверно выше, чем в контрольной группе (р<0,05). Оксалатная ДМН отличалась от уратной также более высоким уровнем суточной экскреции аммиака и титруемой кислотности мочи, достоверно по отношению к контрольной группе (р<0,05) (таблица 5.5).1,3 ±0,07 12,0 ± 3,2* 15,2 ±4,09* 10,45 ±2,61* 7,1 ±1,51 4,5 ±0,05 28,1 ± 5,7 35,4 ± 7,19 9,82 ±1,56 6,65 ± 1,24 152,4 ±11,0 349,6 ±129,0* 440,4 ±162,6* 2,59 ± 0,67* .1,75 ±0,61* 14,4±1,37 ; 6,2 ±1,2 7,76 ±1,5* 0,45 ± ОД 2 0,295 ±0,11 0,27 ±0,01 3,78 ±0,71* 10,86 ±2,09* 7,8 ±1,77 214,4 ±23,9 11,8 ±1,18* 45,78 ±2,86 53,0 ±7,0 • ' 4 " ' 1,3 ± 0,03 : 8,8 ± 0,7 8,57 ± 0,72 , 6,37. ± 0,44 ; 6Д4±0,44 4,28 ±0,13 36,85 ±2,52 36,0 ±1,59 6,85 ± 0,56 6,7+ 0,53 155,4 ± 6,61 170,3 ± 21,4 166,3+ 20,9 0,96 ± 0,11 0,89 ± 0,1: 12,5 ± 0,3 4,6 ±0,46 4,5 ±0,45 0,33 ±0,03 0,33 ± 0,03.Таблица 6.1 Возрастной состав детей с МКБ (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 3-6 лет 7-10 лет 2(18,2%) 11-13 лет 3(27,3%) 14-16 лет 6(54,5%) Всего 11(100%) У большинства обследованных дизметаболические нарушения выявлены в возрасте до трех лет (таблица 6.2).Таблица 6.3 Распределение детей с МКБ в зависимости от возраста, в котором началось заболевание ( в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 1-3 года 3 - 5 лет 5 — 10 лет 3 (27,3%) > 10 лет 8 (72,7%) У детей с МКБ наиболее часто встречались жалобы на боли в поясничной области (63,6%), рецидивирующие боли в животе (72,7%), осадок в моче (63,6%), пастозность век (63,6%), болезненные мочеиспускания (27,3%).Выделены основные факторы риска, способствующие формированию МКБ: 1. Наследственная отягощенность по обменным заболеваниям: мочекаменной болезни (54,5%), желчнокаменной болезни (27,3%), остеохондрозу (54,5%), сахарному диабету (27,3%), заболеваниям щитовидной железы (27,3%). У родственников детей этой группы по сравнению с ДМН в 1,5 раза чаще в семейном анамнезе встречалась МКБ.

2. Патология перинатального периода (токсикоз и\или гестоз - 54,5%, угроза прерывания - 36,4%, анемия во время беременности - 45,5%, асфиксия новорожденного - 36,4%).3. Искусственное вскармливание (63,6%) с ранним введением в рацион неадаптированных молочных продуктов и каш (36,4%).4. Высокая частота заболеваемости (более 6 раз в год) острыми респираторными вирусными и бактериальными инфекциями (54,5%), хроническая ЛОР-патология (45,5%).5. Заболевания желудочно-кишечного тракта (90,9%).6. Аллергические заболевания (54,5%).7. Дефицит массы тела I-II ст. (45,5%). Дефицит массы тела II ст. в 5 раз чаще встречался у детей с МКБ по сравнению с ДМН.

8. Проявления полигиповитаминоза: сухость кожи, ангулярный стоматит, фолликулярный кератоз у детей с МКБ по сравнению с ДМН наблюдались в 1,5 раза чаще (таблица 6.4).9. Повышенный уровень (более 6) стигм дисэмбриогенеза (100%).Анализ мочевого синдрома выявил, что преобладающим явилось наличие микрогематурии (72,7%), протеинурии менее 500 мг\л (63,6%), кристаллурииоксалатного - у 7 (63,6%), уратного - у 1 (9,1%), смешанного y 3 (27,3%) характера. У 7(63,6%) больных оксалурия сочеталась с гиперкальциурией. Суточная экскреция щавелевой кислоты в группе детей с МКБ была в два раза выше по сравнению с контрольной группой. У 4 (36,4%) обследованных экскреция и клиренс мочевой кислоты были повышены при нормальных значениях реабсорбции ее в канальцах и концентрации в крови.У больных МКБ выявлен повышенный уровень маркеров нестабильности цитомембран в моче: этаноламина - 1,9 ± 0,45 ммоль\сут и фосфолипидов -2,79 ± 1,82 ммоль\сут. Концентрация этаноламин крови (0,3 ± 0,07 ммоль\л) была достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,01).По данным УЗИ почек у всех детей обнаружены конкременты в чашечно-лоханочной системе, у большинства - с одной стороны от 1 до 3 конкрементов в диаметре от 2 до 6 мм. У 63,6% больных МКБ наблюдались аномалии строения почек (удвоение чашечно - лоханочной системы, неполная ротация почки, пиелоэктазия, нефроптоз 1-Пст.).Исследование парциальных функций почек у детей с МКБ выявило достоверно более высокое среднее значение скорости клубочковой фильтрации по сравнению с контрольной группой (133,2 ± 8,2 и 103,6 ± 3,56 мл\мин соответственно). У 55% больных МКБ СКФ превышала среднюю норму.Со стороны канальцевого аппарата наблюдалось нарушение функции всех его отделов (таблица 6.5): 1) Нарушение функций проксимального канальца проявлялось снижением реабсорбции натрия и цинка, что на фоне увеличенного клиренса приводило к их повышенной экскреции с мочой (р<0,05).Средний уровень экскреции (р<0,001), клиренса (р<0,01) и экскретируемой фракции (р<0,05) кальция получен достоверно выше по сравнению с контрольной группой. Увеличение экскреции кальция с мочой наблюдалось у 7 (63,6%) больных при нормальной концентрации кальция в крови.Повышенный уровень экскретируемой фракции калия выявлен у 4 (36,4%) больных, что на фоне увеличения клиренса сопровождалось повышенной его экскрецией с мочой (р<0,01).Увеличение, по сравнению с контрольной группой, экскреции фосфатов (р<0,01) было обусловлено повышением их клиренса (р<0,05) на фоне гиперфильтрации, при нормальном уровне реабсорбции в канальцах.У детей с МКБ отмечалась повышенная экскреция аминоазота с мочой (р<0,001) в сравнении с контрольной группой.2) Экскреция аммиака с мочой у детей с МКБ была достоверно выше (р<0,01), чем в контрольной группе, но не превышала нормальных значений.3) Снижение колебаний удельного веса мочи на высоких цифрах выявлено у 36,4% детей. У 45,5% больных МКБ наблюдалась никтурия по пробе Зимницкого.Таким образом, более чем у половины детей с МКБ наблюдалась гиперфильтрация, которая сопровождалась увеличением экскреции и клиренса ионов и осмотически активных веществ. По сравнению с ДМН отмечались более выраженные нарушения функций проксимального отдела нефрона в виде снижения реабсорбции цинка, кальция, натрия, калия.Дисфункция петли Генле проявлялась развитием гиперстенурии и никтурии.Функция ацидо- и аммониогенеза не была нарушена, наоборот отмечалась повышенная экскреции аммиака с мочой.Таблица 7.1 Возрастной состав детей с интерстициальным нефритом (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество детей 3-6 лет 3(21,4%) 7-10 лет 3 (21,4%) 11-13 лет 3 (21,4%) 14-16 лет 5 (35,7%) Всего 14 (100%) У большинства детей (71,4%) давность заболевания превышала 3 года (табл.Таблица 7.2 Распределение детей с интерстициальным нефритом в зависимости от давности заболевания (в абсолютных цифрах и процентах) Давность заболевания Количество детей <3 лет 4 (28,6%) 3 - 5 лет 3 (21,4%) 5 -10 лет 4 (28,6%) > 10 лет 3(21,4%) У большинства детей с ТИН дизметаболические нарушения наблюдались с раннего возраста, а начало заболевания зафиксировано с одинаковой частотой в возрасте от 3 до 16 лет (табл. 7.3, 7.4).Выделены основные факторы риска формирования ТИН у детей с обменными нарушениями: 1. Наследственная отягощенность по обменной патологии, заболеваниям почек, аллергическим заболеваниям (табл.7.5). У родственников детей с ТИН по сравнению с ДМН в 1,5 раза чаще встречались аллергические заболевания.2. Патология перинатального периода: токсикоз и\или гестоз (42,9%), угроза прерывания (28,6%), анемия у беременной (50%), асфиксия новорожденного (42,9%).3. Искусственное вскармливание (42,9%) до года с ранним введением в рацион неадаптированных молочных продуктов (35,7%).4. Частые (более 6 раз в год) острые респираторные вирусные и бактериальные инфекции (57,1%), хроническая ЛОР-патология (50%).5. Аллергические заболевания у детей этой группы (85,7%) наблюдались почти в 2 раза чаще, чем у детей с ДМН.

6. Заболевания желудочно-кишечного тракта (71,4%).7. Дефицит массы тела I-II ст. (50%). У детей с ТИН по сравнению с ДМН в Зараза чаще встречался дефицит массы тела II ст.8. Повышенный уровень стигм дисэмбриогенеза (85,7%).9. Проявления полигиповитаминоза в виде сухости кожи (57,1%), фолликулярного гиперкератоза (57,1%), ломкости ногтей и волос (57,1%), хейлоза (42,9%), ангулярного стоматита (28,6%).Из экстраренальных проявлений у большинства больных ТИН наблюдались признаки интоксикации (78,6%), пастозность век (71,4%), симптом Пастернацкого был положительным в 50,0% случаев, у 14,3% детей имелась артериальная гипертензия, у такого же числа больных — артериальная гипотензия.В моче выявлен повышенный уровень маркеров мембранолиза, таких как этаноламин мочи (1,0 ± 0,31 ммоль\сут), фосфолипиды мочи (4,1 ± 2,2 ммоль\сут). Содержание этаноламина крови (0,28 ± 0,07 ммоль\л) было достоверно выше, чем в контрольной группе (р < 0,05). •По результатам ультразвукового исследования у 11 (78,6%) больных были обнаружены точечные гиперэхогенные структуры в чашечнолоханочной системе почек, у 4 (28,6%) - солевые конкременты, у 6 (42,9%) детей выявлены различные аномалии строения почек (нефроптоз 1 степени, неполное удвоение чашечно-лоханочной системы почки, неполная ротация почки). У 2 (14,3%) больных ,были выявлены признаки начинающегося фиброза почек.При исследовании парциальных функции почек у детей с интерстициальным нефритом не было выявлено снижения функции клубочков. У 64,3% больных СКФ была в пределах нормы, у 35,7% - выше нормы. Со стороны канальцевых структур обнаружено нарушение функций всех отделов (таблица 7.6): 1) Нарушение реабсорбции фосфатов, цинка, натрия в проксимальных канальцах на фоне их повышенного клиренса приводило к увеличению экскреции фосфатов (р<0,05), цинка (р<0,05) и натрия (р<0,01) с мочой.Обнаруженный дефицит цинка в крови у больных этой группы (р<0,01) связан с его повышенной ренальной экскрецией.Средний уровень экскреции и клиренса калия с мочой в группе больных ТИН был достоверно выше (р<0,05), чем в контрольной, у 6 (42,86%) из них на фоне увеличения его экскретируемой фракции.У детей с ТИН по сравнению с контролем был повышен средний уровень экскреции, клиренса и экскретируемой фракции кальция с мочой (р<0,05), у 2 (14,3%) из них имелось снижение реабсорбции кальция в канальцах.2) В 28,6% случаев отмечалось нарушение ацидо- и аммониогенеза в виде снижения экскреции аммиака с мочой и титруемой кислотности мочи.3) Нарушение осмотического концентрирования мочи выявлено у 35,7% больных. Никтурия по пробе Зимницкого наблюдалась у 64,3% детей с ТИН. Таким образом, у больных ТИН наблюдались нарушения функций всех отделов тубулярной части нефрона. В проксимальных канальцах имелось снижение реабсорбция кальция, фосфатов, цинка, натрия, калия. Нарушение функции петли Генле проявлялось снижением концентрационной функции почек, нарушением ритма выделения мочи. Снижение функции ацидо- и аммониогенеза отмечалось у трети больных ТИН. Таблица 8.1.1 Распределение детей с ХВПНд в зависимости от возраста (в абсолютных цифрах и процентах) Возраст Количество больных 3-6 лет (17,4%) 7-10 лет (8,7%) 11-13 лет (30,4%) 14-16 лет (43,5%) Всего (100%) При поступлении основными жалобами у больных ХВПНд были на боли в поясничной области (52,2%), боли в животе неопределенной локализации (60,9%), осадок в моче (78,3%), пастозность век (73,9%), болезненные мочеиспускания (30,4%), частые мочеиспускания (34,8%), гипертермию (26,1%).В семейном анамнезе помимо обменных заболеваний у детей с ХВПНд в 1,7 раза чаще встречался ХВПН.

-128 -ВЫВОДЫ

1. Кристаллурия, дизметаболическая нефропатия и мочекаменная болезнь представляют собой последовательные этапы формирования обменных нефропатий, а тубулоинтерстициальный нефрит и пиелонефрит могут развиться на одном из этих этапов. Реализация дизметаболических нарушений в ту или иную патологию почек зависит от наследственной отягощенности, риска внутриутробного инфицирования, особенностей реактивности организма (частоты вирусно-бактериальных и аллергических заболеваний), наличия аномалий строения органов мочевой системы.

2. При обменных нефропатиях наблюдается поэтапное снижение почечных функций по мере прогрессирования заболевания. Установлено, что уже на стадии дизметаболической нефропатии, в большей степени при мочекаменной болезни, выявляются нарушения функционального состояния проксимальных канальцев, дисфункция петли Генле и дистального отдела нефрона. Присоединение пиелонефрита и тубулоинтерстициального нефрита сопровождается развитием нарушений функций всех отделов канальцев.

3. При обменных нефропатиях, за исключением тубулоинтерстициального нефрита, более чем у половины больных выявляется повышение клубочковой фильтрации, связанное с выраженностью метаболических нарушений и активностью воспалительного процесса в почках; гиперфильтрация сопровождается нарастанием функциональной нагрузки не только на гломерулы, но и на канальцевый аппарат почек.

4. Установлены особенности нарушения функций проксимального и дистального отделов нефрона «при обменных и обструктивных нефропатиях. При хроническом пиелонефрите обструктивного типа, по сравнению с пиелонефритом на фоне обменных нарушений, в 2 раза чаще наблюдается нарушение ацидо- и аммониогенеза (40,7% и 17,4%) и снижение концентрационной способности почек (33,3% и 17,4%).

-129

5. Состояние функционального почечного резерва у детей с хроническим пиелонефритом зависит от степени сохранности почечной паренхимы, активности воспалительного процесса, давности заболевания и частоты рецидивов, наличия артериальной гипертензии.

6. Снижение функционального почечного резерва у детей с хроническим пиелонефритом проявляется не только отсутствием увеличения скорости клубочковой фильтрации в ответ на белковую нагрузку, но и увеличением абсолютной и фракционной экскреции кальция, а у детей с выраженными изменениями паренхимы обеих почек, уролитиазом и ренальной гипертензией - снижением водовыделительной функции почек.

7. Препарат джакол в комплексной терапии дизметаболического пиелонефрита , у детей способствует укреплению цитомембран, нормализации метаболических процессов и купированию мочевого синдрома

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для, выявления групп риска по развитию уролитиаза, пиелонефрита или абактериального интерстициального нефрита при диспансеризации детей с дизметаболической нефропатией необходимо учитывать наследственную отягощенность, риск внутриутробного инфицирования, частоту аллергических и вирусно-бактериальных заболеваний, наличие аномалий строения органов мочевой системы с целью проведения соответствующих профилактических мероприятий.

2. Полученные. данные по состоянию парциальных функций почек на различных этапах формирования обменных нефропатий могут быть использованы в практике наряду с другими клиническими проявлениями в качестве критериев диагностики кристаллурии, дизметаболической нефропатии, .мочекаменной болезни, тубулоинтерстициального нефрита, пиелонефрита. > .

- 1303. Для оценки степени сохранности почечной паренхимы, выявления внутриклубочковой гипертензии у детей с хроническим пиелонефритом рекомендуется применять исследование функционального почечного резерва с использованием белковой нагрузки стандартизированным белковым препаратом из расчета 1 г/кг массы тела ребенка с оценкой скорости клубочковой фильтрации и канальцевых функций до и после функциональной стимуляции.

4. Исследование функционального почечного резерва рекомендуется проводить у детей с хроническим пиелонефритом в следующих случаях: на фоне выраженных аномалий строения почек, при рефлюкс-нефропатии, мочекаменной болезни, при непрерывнорецидивирующем течении более 5 лет; :•■•-'.' ■ артериальной гипертензии, диагностировании нарушений канальцевых функций; •

5. Целесообразно применение препарата джакол в комплексной терапии у детей' с обменными нефропатиями, обусловленными оксалатной и уратной кристаллурией - по 2,5 мл 2 раза в день за 30 минут до еды длительностью 3 недели. • "V; г ■ ■ .

Г, 1 ¡. о;;. »»• ' г.'.':(,"• > )• • ¡ч