Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние органов пищеварения у больных желчнокаменной болезнью при длительном лечебном применении препаратов хено- и урсодезоксихолевой кислот

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ СССР

ПЕРВЫЙ МОСКОВСКИМ ОРДЕНА ЛЕНИНА И ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИМ ИНСТИТУТ имени И. М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи УДК 616.366-003.7-035:615.244:616.3

ГЕНЯ Лариса Петровна

СОСТОЯНИЕ ОРГАНОВ ПИЩЕВАРЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ЛЕЧЕБНОМ ПРИМЕНЕНИИ ПРЕПАРАТОВ ХЕНО- И УРСОДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ

КИСЛОТ

14.00.05 — внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА — 1089

Работа выполнена в I Московском ордена Ленина и орде-па Трудового Красного Знамени медицинском институте им. И. М. Сеченова.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор А. Л. Гребенев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор С. И. Рапопорт

доктор медицинских наук М. Е. Семендяева

Ведущее учреждение:

Центральный ордена Ленина институт усовершенствования врачей.

Защита диссертации состоится 19У*?года на заседании специализированного Совета /Д—074.05.03/ при I Московском ордена Ленина и ордена Трудового Красного Знамени медицинском институте имени И. М. Сеченова /Москва, Б. Пироговская ул., 2/0/.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке 1 ММИ им. И. М. Сеченова.

Автореферат разослан чА^. ^Т^года.

Ученый секретарь специализированного Совета Д 074.05.03 кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник

Т. В. РЯБОВА

. , ОНШ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБСТЫ

" ' Актуальность птздблемн. Целесообразность продолжения изучения проблемы желчнокаменной болезни определяется ростом заболеваемости ею во всех промшленно развитых странах мира / А.Ю.Василэг.ко,1986; Ю, М.Дедерер, 1983; А .И .На чай, 1980 /.

Параллельно с увеличением частоты желчнокаменной болезни растет и количество операций на желчном пузыре и желчевыводгацих путях. Ео данным литературы холецастэктомия относится к самым частым абдоминальным хирургическим операциям и в ургентной хирургии составляет от 12 до \Ъ% всех оперативных вмешательств на органах брюшной полости / К.Н.Зс!лг1вГвгв , 1984 /.

Операция всегда связана с определенным риском и,несмотря на значительные достижения в области диагностики и хирургической техники, число больных с разнообразными расстройствами по еле.операций иа желчевыводкщих путях не уменьшается / Э. И .Гальперин,1988 /.

Обобщив результаты свыше 36000 наблюдений,Г.Е.Баснер / 1970 / установил,что в дальнейшем у 18,5 % больных формируется так называемой "постхолецистэктсмический" синдром.Пб мнению других авторов вт'лм осложнением страдает почти половина оперированиях / 20 - 46$ / / В.А.Максимов, 1985 /.У многих больных и после операции остаются нарушения функций печени,а поскольку желчь сохраняет свои литоген-иые свойства и посте холецисгэктомии / Ю.М.Дедзрер,1983 / - это может бнть причаной образования новых конкрементов в желчных протоках.

V

По данным литературы холедохолвтиаз после операций на желчеввдели-тельных путях составляет 2 - 65,1% / Э.И.Гальперин, 1988 /.

Согласно современным представлениям,чрезвычайную важность приобретает разработка возможностей растворения- желчных кашей и изучение эффективности консервативной литолитической терапии.Актуальность поиска консервативных методов медикаментозной терапии желчнокаменной болезни обусловлено с одной стороны тем,что образование камней

в желчном пузыре часто сопутствует таким тяжелым заболеваниям,как втемичасхая болезнь сердца.гипертоническая болезнь,недостаточность кровообращения,а с другой стороны часто выявляют кашш у лиц пожилого возраста,у которых риск хирургического вмешательства высок и оперативное лечение не всегда возможно.

Только в последние года появилась реальная возможность в какой-то степени решить вопрос растворения желчных камней у части боль-ных.Были созданы препараты хенодезоксихолевой / ХДК ( и урсодезокси-холевой / УДК / кимот /. , о.и.ввИ.шг^.ЕакШо, 1ЭТ5 и др./.Однако многие вопросы их применения остаются неясными.

Цель и задачи иссяедованад. Целью настоящей работы явилось изучение состояния органов пищеварения у больных желчнокаменной болезнью при длительном лечебном применении препаратов хено- и уроодезокси-холеЬой кислот и их эффективность.

^та этом были поставлены следующие задачи:

1. Провести сравнительную оценку литолитаческого действия препаратов ХДК и УДК и их комплексного применения.

2. Разработать схему предварительного обследования больного для решения вопроса о целесообразности литолитической терапии,критерии и сроки прекращения холеяитслитической терапии.

Зв Оценить зависимость камнерастворяюцего эффекта препаратов ХДК и УДК от размеров конкрементов в желчном пузыре. 4« Изучить влияние лечения препаратами ХДК и УДК на пищеварительную систему / печень .келчный пузырь .желудок,двенадцатиперстную юшку, поджелудочную железу /.

5. Изучить отдаленные результаты лечения литолитическими препаратами и разработать основные принципы профилактики камнеобразования в желчном пузыре после успешной терапии препаратами желчных кислот и основные принципы диспансеризации данной группы больных.

Научная новизна работы. На основании комплексного клинике-набора-

торного изучения органов пищеварительного тракта в процессе лечения холелитолитическими препаратам! желчных кислот доказано отсутствие их повреждающего действия на протяжении полного курса лечения.

Длительное применение препаратов ХДК и УДК по данным эндоскопического и рентгенологического исследований не оказывает раздражавшего действия на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, существенно не*влияет на кислотообразующую функцию желудка и не вызывает нарушения внутри- и внепшесекреторной функции поджелудочной железы.

Результаты клинико-функцзонального исследования доказывают отсутствие гепатотоксического действия препаратов желчных кисяот.Бпервыэ установлено,что на фоне длительной терапии препаратами желчных кио-лот отмечается некоторое улучшение поглотительно-выделительной функции гепатовдтов по данным исследования гепатобилиарной системы с е-ыетионином.

Выявлено закономерное и специфическое влияние препаратов ХДК и УДК на двигательно-евакуаторнуто функцию желчевыводящих путей,достоверный холеретический и холецистоспазмолитический эффект,что объясняет клиническое улучшение течения желчнокаменной болезни даже при отсутствии положительного холелвтолитического эффекта.

Практическая ценность.Работа представляет собой комплексное кли-нико-функциональноэ исследование клинического и камнерастворящего эффекта препаратов ХДК и УДК на достаточно большом клиническом материале,включая группу больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и сопутствующим калькулезным холециститом.

Разработана схема обследования больных желчнокаменной болезнью для решения вопроса о целесообразности литолитической терапии.

Проведено сравнительное изучение литогенного эффекта препаратов ХДК, УДК и их комбинации .уточнены показания и противопоказания к дифференцированному назначению препаратов желчных кислот,а также

обоснованы наиболее оптимальные сроки применения стих лекарственных препаратов,позволящие оценить наличие шш отсутствие начального эгеокта тяралил.

Показано отоЕкое кшшпчсскос улучшение течения яелчнокаменной болезни независимо от камнерастворягщсто эффекта препаратов ШК и УДК.Изучснн побочные действия препаратов - для У7ЦС - кальцифскация. конкрементов в полчком пузыре ,для ХИК - диарея и гяпергрансамшгаз-смяя.Кзучепы отдаленные результата леченгш холелптолитичеекпми препаратами.

Внедрение в практпст . Основные положения работи,принципы обследования больных яелчнокаменной болезнью до и в процессе лечения их препаратам г.елчш'х кислот,диспансерного наблюдения за ними нашш свое практическое применение в клинике пропедевтической терапия I лечебного факультета I М?Ш им.И.М.Сеченова.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 8 каучпкх работ.

Апробация работа. Апробация диссертация проведена на научно-практической конференции кабедрн пропедевтики внутренних болезней I лзчебного факультета I !.СШ ш.И.М.Сеченова 22 пшя 1989 года.

Основано полояенпя диссертационной работы долоазны на заседании секции клинической (фармакологии Московского терапевтического общества,на симпозиуме Московского городского научного общества терапевтов соииэстко с Югославской фирмой "Галспика",на пленарном заседания •Московского терапевтического общества,посвященном 90 - летш> академика АМН СССР В.Х.Василенко.

Объем и структура диссертация. Диссертация состоит из введения, семи глав,выводов,списка литературы,прялояення.Теког диссертация изложен ка страницахмаштояиси,иллюстрирован 35 рисунками, 34 таблкцами.Библиограйия содераит 97-отечестве ток и 207 иностранных-источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Для выполнения поставленных задач наад были обследованы 130 больных желчнокаменной болезнью и из них отобра"ы 78 пациентов для литолитической терапии,составивших две клинические группы.В первую вошли 40 больных хроническим калькулезнкм холециститом.Ео вторую -38 пациентов.страдающих заболеганияки сердечно-сосудистой системы и сопутствующей желчнокаменной болвтнью.В каждой клинической группе были выделены по две подгруппы - первая объединяла больных о мелкими кпмнями / до 0,8 см в диаметре /.вторая - с крупными / более 0,8см. в диаметре / конкрементами в желчном пузыре.По возрастному составу и длительности анамнеза группы были равноценны.'Из 78 больных 30 Получали препарата ХДК.ЗЗ - УДК и 15 больных - комплексную терапию / ХДК + УДК /.

При подборе больных для терапии препаратами желчных кислот учитывались уже разработанные в многочисленных исследованиях показания для консервативного лечения и условия,при которых литолитичеокая терапия может быть эффективной.У всех 78 больных имели место слабо поглошашие рентгеновские лучи каши в желчном пузыре.пузырный проток был свободен и контрастируем при оральной ходецястографии,сокращение на пищевой раздражитель Зило адекватным.Условиями отбора являлось исключение у больных острых или хронических заболеваний печени,хронических энтеритов.энтероколитов.обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.беременность.частые "печеночные колика".отключенный желчный пузырь,наличие в аелчном пузыре конкрементов более 2 см. в диаметре.

Всем больным обследование проводилось по единому плану,вкачавшему плательное клиническое исследование,а также целенаправленное обследование органов пищеварения.

Дня исследования желчавыделительной функции печени и оценки состояния системы желчевнделения проводилась перюральная холециотогра-фня.по показаниям - внутривенная халеграфия / А.А.Бродская,Е.А.11ет-

рова /.Данные рентгенологического исследования в большинстве случаев дополнялись ультразвуковым исследованием / к.м.н.З.А.Лемешко /. Объем желчного пузыря натощак,объем эвакуированной желчи и динамику этих показателей в процессе литолитической терапии определяли по методу "цилиндров" Сифферта и Сильва / Яоскпв в.Х. ,1965 /.

Для исследования желчеобразовательиой функции печени были проанализированы у части больных основные компоненты пузырной и печеночной желчи - холевая кислота методом Рейнхольда и Вильсона в модификации В.А,Галкина / 1974 /.холестерин методом Либермана - Бур-харада,билирубин методом Бак-лен-Берга,фосфолипиды. Для определения коллоидной стабильности желчи проводилось определение суммарных желчных кислот с помощью математического уравнения,разработанного а предложенного доктором мед.наук Р.А.Иванченковой.Дпя оценки степени насыщения желчи холестерином кроме абсолютных значений концентрации липидов были использованы относительные показатели ее липид-рто состава - молярность липидов в процентах,холиево-холестерино-вый коэффициент,холато-холестериновый коэффициент,индекс литоген-ности желчи,предложенный тЬшм •t НоЛп«п ( Г973 }.

Влияние препаратов желчных кислот на гепатобилиарную систему изучалось с помощью определения первичной желчной кислоты - холил-глщдана в сыворотке крови радаоимунным методом / к.м.н. Л.В.Бочарова / .Поглотительно- выделительная функция гепатоиитов исследовалась с помощью радиофармацевтического препарата 5в-метиони-на / к.м.н. Д.Г.Палинкапш /.Для оценки функционального состояния гепатопитев были проанализированы данные биохимических показателей сыворотки крови,сгруппированные по основным патофизиологическим синдромам - аминотрансферазы.гаммаглутамилтрансфераза,щелочная фос-фатаза,свободный и связанный билирубин.холестерин,триглицериды,альбумины, тимоловая проба.

С целью оценки секреторной и моторной функций желудка проводи-

лось исследование желудочной секреции .рентгеноскопия желуго** а двенадцатиперстной кишки,у части бальных при отсутствии противопоказаний - гастродуоденоскопия.Состояние поджелудочной железы в процессе лечения препаратами желчных кислот оценивалось с помощью ультразвукового исследования,внешнесекреторная функция - по активности ферментовгамилазн в сыворотке крови и в моче,ингибитора трипсина в сыворотке крови.копрологическому иеследованкю;внутрисекреторная функция - по показателям углеводного гомеостаза.

До начала лечения все больные были тщательно обследованы в клинике .Лечение, как правило,начинали в стационаре,а затем продолжали ам-булаторно с постоянным контролем - ультразвуковым - каждые три месяца и полным клиническим - каждые шесть месяцев.

Результаты собственных исследований . Независимо от результатов литолитичвской терапии,было отмечено субъективное улучшение самочувствия, купирование болей и уменьшение диспептических проявлений у всех пациентов,получавших комплексную терапию и у 855? больных,получавших препараты УДК.У пяти больных,получавших препараты УДК,на фоне лечения развились приступы печеночной колики и ш была произведена холецистэктомия.У семи больных,получавших препараты ХДК / 22% /.отмечалась диарея,у пяти / 16,&% / она носила дозозависимый характер,а у двух болвных / 6,6$ / была упорной и терапия этим больным была отменена.

При анализе литолитичвского действия препаратов желчных кислот была отмечена достоверная зависимость между размерами конкрементов и их растворением.Независимо от вида препарата,растворялись только мелкие,до 0.8 см. в диаметра камни.Пра этом наиболее эффективной была схема сочетанного применения препаратов желчных кислот.Растворение конкрементов считалось полным только в тех случаях,когда и при УЗИ и. на холеЦистограммах: камни в желчном пузыре эоле окончания курса лечения отсутствовали.Камни в желчном пузыре растворились полностью у 7 больных /22$ /.получавших препараты ХДК, у 10 больных

/ ЗС# / - препараты УДК и б больйьЬс' / 33$ [' - комплексную терапию.

О том,что желчные кислоты являются сильнейшими1натуральными'хЬле-ретиками, известно давно.В своей работе .определяя объем желчного пузыря натощак,объем эвакуированной желчи и динамику1 этих показателей в цроцеосе литолитической терапии,мы не отметили существенного различия объема желчного пузыря и его эвакуаторной функции в группах больных с различной клинической картиной заболевания,при разных размерах конкрементов,при растворении камней и отсутствии эффекта лито-литической терапии.При сравнительном анализе действия препаратов ХДК, УДК и комплексной терапии на изменение объема желчного пузыря натощак и его эвакуаторную функцию,мы пришли к выводу,что йаиболее' значительно возрастает объем желчного пузыря натощак у пациентов.вриюг«* мавших препараты ХДК,^.<3. имел место более выраженный холерети^еский эффект,а эвакуаторная; способйбств' Наиболее интенсивно возрастала у больных .леченных препаратами1 УДК.т.-е.- они оказывали более отчетливое влияние на тонус желчевывсдящих- путей и обладали более выраженным спазмолитическим эффектом.хЭффективность опорожнения желчного пузыря косвенно свидетельствует о снижении под действием препаратов желчных кислот тонического напряжения пузыря и сфинктеров протоков ¿что, вероятно »является одним из факторов купирования болевого синдрома,а. увеличение количества пузырной желчи,поступающей в просвет кишки .благоприятно влияет на пищеварение,уменьшая проявление диспептических расстройств.

Для оценки желчеобразовательной функции печени с целью изучения литогенннх свойств желчи по. действием препаратов ХДК и УДК исследовались концентрация основных липидов желчи и относительные показатели ее липидиого состава.Пра анализе изменений составных компонентов пузырной желчи под воздействием препаратов УДК,в конце курса лечения было отмечено достоверное / р< 0,05 / снижение уровня холевой кислоты с 21,94±6,0 до 8,14*1,9 ммоль/л,что подтверждает мнение других ■сследователей о том,что УДК,эффективно всасываясь из кишечного трак-

та,включается в энаерогепатическую циркуляцию и,подавляя выработку эндогенных желчных кислот,становится "главной"жвлчной кислотой.До начала лечения препаратами УДК у всех больных бит .значительно повышен уровень холестерина в пузырной .жел^зи_- до :4,27^0,829 ммЬль/л при норме 2,457±0,905 ммоль/л,В-конце .курса лечения уровень холестерина достоверно / р< 0,05./ снизился до.2,692^0,511 ммоль/л.

При оценке степени,насыщения-желчи холестерином для определения концентщцш суммарных желчных кислот в пузырной желчи мы воспользовалась цгугематическам уравнением,предложенным и апробированным :-д ,?л .¡н.: Р; А. Иванче нковой:

У = 29,39 + 1,79Х + 0,21% + 0,93^ ?У - суммарные желчные кислоты, X -холевая; кислота, холестерин, Д- фосфэлипиды.

Для определения зоны насыщения желчи холестерином в процессе литолитической терапии мы воспользовались так же таблицей,предложенной ?.А.Иванченковой,где .в прямоугольной; системе координат представлена концентрация желчных кислот и холестерина в процентах. До начала литолитической терапии у 9 больных из 21 / 42,8$ / пузырная желчь была перенасыщена,холестерином,у, 8 / 38/5 / больных ©"мечена максимальная солюбилизадая пузырной желчи,а у 4-х больных желчь была насыщена холестерином минимально,что подтверждает положение о литогенности желчи лить .как об одном из факторов камнеобразования.

Молярный процент холестерина пузырной желчи у больных с положительным эффектом терапии-до начала лечения был 5,74±1,04, а в конце курса он. снизался до 3,98±0«75^Молярный процент желчных кислот в этой группе больных повысился с 91,37±2,08; до 94,7±0.62^В грутце больных с отсутствием аффекта процент.холестерина в желчи до начала лечения был выше,чем, в первой группе и составлял 6,58^1,45,в процессе терапии он снизился до 4,84±1*29,оставаясь вышинам в группе больных с< растворившимися конкрементамй.

Поскольку все метаболические процессы образования и конъюгации желчных кислот происходят в печени,малейшие изменения их концентрации в крови могут свидетельствовать о поражении гепатобшшарной сио-темы и нарушении синтеза желчных кислот.При анализе уровня первичной желчной кислоты холилглицина в сыворотке крови у 12 пациентов, получавших препараты УДК,было отмечено,что до начала лечения в подгруппе больных,у которых конкременты в желчном пузыре впоследствие растворились,уровень холилглицина был ниже,чем в подгруппе больных о нерастворившимися камнями.На фоне лечения уровень холилгли-дика в сыворотке крови у всех больных стал практически одинаковым, не превышающим нормальных цифр, свидетельствуя об отсутствии нарушения функционального состояния гепатобилиарной системы,ее экскреторной функции / табл.1 /

Таблица 1.

Уровень холилглицина у больных желчнокаменной болезнью на фоне консервативного лечения препаратами УДК / мкмоль/л /

Результаты лечения ! ! ! Исходные данные 1 1 На фоне лечения

Полное растворение !

конкрементов в желч- » 0,356± 0,00 $ 0,526± 0,14

ном пузыре ! п » 6 I П - 6

Отсутствие эффекта ! !

ли толити ческой тера- ! 0,714± 0,2 I 0,543* 0,14

пии ! п «'6 ! п - 6

Контрольная группа !

п » 6 ! 0,61± 0,05

Для оценки влияния препаратов ХДК и УДК на гепатоциты.нами бил применен радиофармацевтический препарат метаболического ряда 755в-метионин.В результате- исследования была получена возможность опвнить такие качественные показатели,как скорость выведения метио-

нина из организма и скорость выведения его из печени.Нас в первую очередь интересовал второй показатель,свидетельствующий не только о степени усвоения метионина тканью печени,но и характеризующий состояние поглотйтельно-ввдалательной функции гепатощтов.При анализе влияния препаратов УДК и ХДК на выведение 75 £е-метаонина из печени на фоне литолитической терапии,мн отметили,что у 24 пациентов из 25 / 96^ / этот показатель до начала лечения бал значительно ниже нормы у всех групп больных,независимо от клинической картины и размеров конкрементов,т.е. по данным этого исследования у всех больных был нарушен отток желчи из гепатоцитов.На фоне проведенного лечения показатель выведения мэтвонина из печени нормализовался у 5 больных / 36% /,а у 16 / 64$ / остался без существенных изменений,свидетельствуя о сохраняющихся на фоне терапии препаратами желчных кислот явлений внутрипеченочного функционального застоя желчи.При анализе изменений показателя выведения 5е-ме-тионина из печени у больных с растворившимися конкрементами и тех пациентов,у которых лечение не имело успеха.мы отметили повышение этого показателя в обеих группах,что позволило вам сделать вывод о том,что улучшение поглотительно-выделительной функции гепатоцитов не влияет на камнерастворяющий эффект препаратов.

При исследовании биохимических показателей сыворотки крови мы проанализировали уровень активности аминотрансфераз, свидетельствующих о выраженности хштолитического синдрома,у 19 больных,получавших препараты ХДК.у 20 больных - препараты УДК и у 14 пациентов,которым была назначена комплексная терапия.До начала лечения активность аш-нотрансфераз была повышена у 11 больных / 215? /из 53 обследованных. Через 6 месяцев лечения препаратами ХДК активность аланиновой ама-нотрансферазы стала повышена у 8 больных из 19,аспарагиновой - у 6 больных.Через 12 месяцев лечения обе аминотрансферазы снизились до нормальных цифр.Связи между уровнем активности аыинотрансфераэ на

фоне лечения препаратами ХДК и камнерастворяющим-эффектом препаратов не выявлено .Повышения активности ашнотрансфераз на фоне приема препаратов УДК г комплексной терапии отмечено не было.

О наличии синдрома холестаза у наблюдаемых больных мы судили по содержанию в сыворотке крови фракции связанного билирубина,по активности в крови органоспецифического экскреторного фермента печени глютамилтрансферазц.по концентрации в крови холестерина в по уровню активности щелочной фосфатазы.

При исследовании активности фермента щелочной фосфатазы было отмечено повышений уровня активности этого фермента до начала лечения у 32 аз 55 больных / 58£ /.На фоне проведенной терапии у больных всех групп.независимо от клинической картины заболевания, размеров конкрементов и получаемых препаратов желчных кислот.исходно повышенный уровень активности щелочной фосфатазы существенно не изменился.Вероягнее всего,сохранение повышенной активности этого экскреционного фермента связано о холеретическиы эффектом препаратов желчных кислот.

Ввиду того ¿что прием препаратов желчных кислот по механизму обратной взаимосвязи частично тормозит превращение в печени холестерина в желчные кислоты,некоторые исследователи предполагали,что литолитичеекая терапия может привести к накоплению в печени холестерина и к вторичной пшерхолестеринемии / Р.А.Высоцкая, 1984 ; ХтмЬ-мг п., 1936 /. В наших.исследованиях до начала лечения и на фоне лвтолитической терашш.холестерин сыворотки крови, во всех группах больных / всего обследовано 59 пациентов / был нормальным за исключением 2-х дольше с первоначально высокой' его концентрацией.В процесс» лечения уровень холестерина у этих больных нормализовался.

Ни в одном случае наблюдений,как до,так и. после проведенной терапии, не отмечено повышения уровня свободного и связанною билирубина,

содержания общего белка и альбуминов.

Известно,что причинами появления диспептических расстройств при желчнокаменной болезни являются нарушения моторно-эвакуаторной функции двенадцатиперстной кишки,проявляющиеся дуодено-^астральным реф-люксом.а также сопутствующий гастрит со снижением се1феторной функции желудка .Анализ- исследований секреторной и кислотообразующей функции желудка методом зондирования тонким зондом,показал,что у больных желчнокаменной' бЪлезныо до начала лечения имело место снижение секреторной функции желудка*,лото рое проявлялось з снижении средних показателей как базальной ..так и стимулированной секреции желудка. На фоне приема препаратов УДК'двбит-час свободной НС£ был снижен у 100? больных,ХДК - у 751 больных и комплексной терапии - у 91,55? больных,В фазу стимулированной секреции-дебит-час- свободной ЯСВ так же оставался^ ниже нормы.Объем желудочного сона на фоне литолити-ческой терапии оставался сниженным во всех группах больных.На основе проведенных исследований был сделан вывод..что препараты желггых кислот существенно' не влияют на кислотообразующую- функцию желудка.

С целью внявления органических изменений,а также моторно-эвакуа-торных нарушений функций желудка: и двенадцатиперстной кишки 51 из обследованных больных бвдо-проведено рентгенологическое исследование. У 15 больных / 2ЪГЬ% / как до, так и поале проведенного лечения пол-ностьЬ отсутствовали какие-либо рентгенологические патологические признаки,у 21 / 41% / бального были выявлены различные нарушения мо-торно-овакуаторной фикции желудка и двенадцатиперстной кишки,которые в конце курса лечения препаратами желчных кислот остались у 17 пациентов / 33% /.До начала лечения и в процессе литолитической терапии 20 больным с клиническими проявлениями хронического гастрита было проведено эндоскопическое исследование.До начала лечения у 3-х больных бил выявлен дуодено-гастральный рефлюкс.у 13 больных -поверхностный .умеренно выраженный гастрит о очаговой атрофией от-

зистой оболочки желудка,у 6 больных - дуоденит,у 4-х больных -бульбит,носящие поверхностный характер.На фоне проведенного лечения обнаруженные изменения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной ншкя имели тенденции к улучшению,что вероятнее всего связано о соблюдением больными диеты,а также со снижением под действием препаратов желчных кислот тонического напряжения желчного пузыря и сфинктеров протоков.

Несмотря на отсутствие каких-либо клинических проявлений заболевания поджелудочной железы,у 24 больных из 53 / 4555 / до начала лечения были отмечены ультразвуковые признаки диффузных изменений поджелудочной железы.связанные с жировой икфильтрацией,фиброзом и склеротическими 'изменениями.Островоспалительных изменений не было выявлено ни в одном случае.После окончания курса лечения у всех больных остались выявленные ранее изменения ткани поджелудочной железы. Внешнесекреторная функция поджелудочной железы оценивалась по активности ферментов - амилазы в сыворотке крови и моче.ингибитора трипсина в сыворотке крови,а также данным копрологического исследования. Как до начала лечения,так и в процессе проводимой терапии внешнесекреторная функция оставалась нормальной у 39 обследованных в этом плане больных.Внутрасекреторная функция,которая оценивалась по показателям углеводного гомеостаза.так же оставалась нормальной у всех 39 больных,получавших литолитическую терапию.

При анализе состояния моторно-эвакуаторной функции тонкой кишки, которое мы оценивали рентгенологически,с помощью Ипассажа"взвеси сульфата бария,у 13 больных желчнокаменной болезнью в зависимости от камнерастворяющего эффекта терапии отмечено,что в подгруппе с отсутствующим эффектом у больных были более выражены явления диски-незии.у них в 100$ случаев до начала лечения и в процессе терапии в просвете тонкой кишки сохранялись жидкость и газ,что не способствовало более полному 'всасыванию препаратов желчных кислот и успешному литолитическоыу лечению больных»

Побочным действием при лечении больных пре пара тала ХМ была диарея и пшертрансаминаземкя.О повышении активности печеночных амл-нотрансфераз говорилось при обсуждении действия литолитических препаратов на состояние печени.Диарею мы наблюдали у 7 больных / 23% / из 30,получавших препараты ХДК.У 5 больных / 16,65? / она носила дозозависимый характер и исчезала при уменьшении дозы препаратов,но поскольку доза была намного ниже необходимой,существенного эффекта у этих больных от проводимого лечения отмечено не било и через 6-9 месяцев терапия была отменена.У 2-х больных / 6,655 / диарея носила упорный характер и оставалась постоянной,несмотря на уменьшение дозы препаратов,поэтому терапия бьиа отменена через 2-8 недель от начала лечения.

Нежелательным действием урсотерапяи является кальцификация камней.Механизм этого феномена до конца не ясен,очевидно,он обусловлен влиянием УДК на секрецию печенью бикарбонатов / и в» «1., 1980 / о вторичными изменениями рН печеночной желчи и концентрации углекислых анионов.Из 33 пациентов,получавших препараты УДК,кальцификация была отмечена лишь у 3-х / /.

До настоящего времени в многочисленных работах,проведенных в разных странах,не получено каких-либо демографических,клинических, рентгенологических или биохимических показателей»предсказывающих возобновление камнеобразования после полного растворения конкрементов в желчном пузыре и не существует единой точки зрения на дальнейшее ведение больных после успешной литолитической терапии.

На фоне проведенного лечения полное растворение конкрементоЕ, подтвераденяое ультразвуковым и рентгенологическим исследованиями, било отмечено наш у 22 / 28$ / из 78 больных,получавших литолити-чбскую терапию - у 7 больных / 235& / из 30,получавших препараты ХДК,у 10 / 305? / из 33 больных .получавших препараты УДК и у 5 больных / 33$ / из 15,получавших комплексную терапию.По нашим данным,

в течение 3,5 лет наблюдения общая частота рецидивов камнеобразова-ния г- 32$,в группе больных .которым проводилось лечение препаратами ЗЩС - 43$?,УДК - 20;',комплексной терапии -405?.

Б наших наблюдениях все пациенты.у которых конкременты в желчном пузыре растворились,получали полную дозу препаратов до полного растворения,в среднем 12 месяцев,затем 15 больных получали поддерживающую терапию препаратами УДК и ХДК в течение 3-12 месяцев,а семи больным лечение было прекращено сразу.Существенного значения поддерживающей терапии в своих исследованиях мы не отметили,из 7 больных с повторно образовавшимися камнями 4 пациента получали небольшие дозы препаратов желчных кислот,а трем лечение было прекращено сразу.Бее больные с растворившимися конкрементами в желчном пузыре продолжали соблюдение ритма питания к диеты с целью предотвращения воспалительного процесса,улучшения оттока желчи и шторной функции желчного пузыря .ликвидации обменных нарушений а профигактики. сопутствующих заболеваний.10 пациентам с растворившимися камнями в плане профилактического лечения применяли гпшшчнне отруби мягких'сортов пшеницы.Все больные до установления факта рецидива образования камней принимали препараты лекарственных растений,обладающих желчегонным эффектом для обеспечения оттока желчи,усиления секреция а тем самым - предупреждения возникновения воспалительного процесса в желчном пузыре.

Таким образом ,яа основании проведенных исследований была дана оценка литолитического эффекта препаратов УДК,ХДК и комплексной терапии. На основании многочисленных наблвдений был разработан алгоритм обследования больных дчя решения вопроса о целесообразности литолитической терапии,отработаны показания и противопоказания к дифференцированному назначению препаратов УДК.ХДК и их комбинации. Подробно изучив влияние холелитолитических препаратов на пищеварительную систему,мы подтвердила отсутствие гепатотоксического их

действия и уточнили диагностическое значение таких показателей сы- • воротки крови,как аминотрансферазн, у- ГТ.щелочная фосфатаза,билирубин,холестерин.аяъбушны.триглицериды,осадочные пробы в оценке действия препаратов желчных кислот на основные функции печени .Проведя комплексное исследование желчевыводящих путей,мы выявили специфическое холеретическое и спазмолитическое влияние препаратов УДК и ХДК на двигательно-эвакуаторную функцию желчного пузыря.В процессе длительной литолитической терапии мы не оплетили раздражающего действия препаратов желчных кислот на ализиотуга оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки и каких-либо нарушений внутри- и внешнесекреторной функции поджелудочной железы,что свидетельствует об отсутствии клинических данных,препятствующих или ограничивающих консервативную литолитическую терапию препаратами желчных кислот.Изучив отдаленные результаты лечения холелитслитическими препаратами больных желчнокаменной болезнью,мы не выявили взаимосвязи длительного приема поддерживающих доз препаратов с процессом реци-дивирования камнеобразования.

ВЫВОДЫ

1.Б 28,2^ наблюдений литолитическая терашя препаратами желчных кислот дает положительный эффект.Сравнительная оценка действия препаратов УДК,ХДК и их комплексного применения выявила,что наибольший литолитический эффект дает их сочетанное применение.

2. Для решения вопроса о целесообразности литолитической терапии в каждом случае необходимо предварительное тщательное обследование больного по разработанной схеме.Консервативная терапия литолитичес-кими препаратами целесообразна при наличии в желчном пузыре мелких камней / до 0,8 см. в. диаметре / и сохранности его эвануаторной фуниши.

3. Решение вопроса о целесообразности продолжения литолитической терапии следует проводить через 6 месяцев от ее начала,т.к. отсут-

ствиэ положительных результатов на этом этапе свидетельствует о ее неэффективности.

4. Критериями прекращения эффективной терапии является подтвержденное рентгенологически и ультрасонографически полное отсутствие конкрементов в желчном пузыре.профилактическая терапия препаратами желчных кислот для предотвращения повторного камнеобразования не целесообразна,т.к. не дает эффекта.

5. По данным клинико-шрфсдогического исследования желчевыводящих путей выявлено закономерное и специфическое влияние препаратов УДК и ХДК на ДЕигательно-эвакуаторную функции желчевыводящих путей, достоверный холератичэский эффект .Повышение сократительной функции желчного пузыря косвенно свидетельствует <о снижении под действием препаратов желчных кислот тонического напряжения пузыря и сфинктеров протоков,что является одним из факторов купирования болевого синдрома и уменьшения проявления диспептических расстройств.

6. Независимо от хашерастворяицего эффекта,у 85% больных,получавших препараты УДК и в 100? случаев комплексной терапии отмечено стойкое клиническое улучшение течения желчнокаменной болезни.Побочное действие препаратов УДК в ХДК характеризуется кальцификацией конкрементов в желчном пузыре / 9% / для УДК и диареей / 23$? / для

7. Результаты клинико-функционгдьного исследования доказывают от--сутствие гепа то токсического действия препаратов желчных кислот,болев того,на фоне терашш обнаружено некоторое улучшение поглотиталь-во-выделитальной фунхщш гепатоцитов да данным исследования с

том препаратов.

.8« Длительное приыеиекге препаратов УДК а ХДК по данным рентгенологического л эндоскопе частого исследований не оказывает раздражающего действия на сяизжсзз® оболочку желудка и двенадцатиперстной киш-_ки,существегшо ве влияет на ей слогообразующую функции желудка и не

Ш.

,во это не хоррадируется с каынерастворяющим эффек-

вызывает нарушения внутри- и внешнесекреторной функции поджелудочной железы.

9. По отдаленным результатам лечения холелитическими препаратами частота повторного образования камней в желчном пузыре после ах растворения в течение 3,5 лет отмечена для ХДК в 43% случаев,для УДК-в 20%,для комплекеной терапии - в 40$.Диспансерное наблюдение за больными желчнокаменной болезнью .леченными препаратами УДК и ХДК, не имеет своей специфики и сводится в сбиты принципам диспансеризации, направленной на профилактику обострений калькулезного и бескаменного холецистита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Для решения вопроса о целесообразности лнтолитической терапии обследование следует начинать с холецистографии,обязательно дополняя ее ультразвуковым исследованием.Учитывая зависимость между размерами конкрементов и их растворением,назначать литолитическую терапию больным с конкрементами в желчном пузыре более 1,0 см не целесообразно.

2. Литолитическая терапия показана бальным с повышенным риском оперативного вмешательства,с выраженной симптоматикой желчнокаменной болезни.Конкременты в желчном пузыре должны быть без примеси кальция,мелкими,занимать не более 1/3 объема желчного пузкря »лучше множественными,чем одиночными того же диаметра.Идеальными для рает-ворения являются мелкие "плавающие* конкременты в желчном пузыре. Функция желчного пузыря должна быть полностью сохранена,

3. Результаты проведенных исследований свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния препаратов ХДК и УДК на органы пищеварения.В то же время нельзя исключить влияние длительного приема этих препаратов на органы пищеварения,измененные другими патологическими процессами / язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кгаки, гепатиты и циррозы печени,заболевания кишечника/. В связи с этим

ми считаем не целесообразным назначение препаратов желчных кислот в острой стации этих заболеваний.

4. Послэ назначения больным литолитачесхой терапии кавдые 3 месяца желательно проводить ультразвуковой,а каждые 6 месяцев - рентгенологический контроль для оценки литолитического эффекта препаратов желчных кислот.Решать вопрос о целесообразности продолжения литолитической терапии следует через 6 месяцев после ее начала.

5. После полного растворения конкрементов в желчном пузыре и отмены препаратов желчных кислот,больным рекомендуется продолжить соблюдение дизтн и ритма питания с добавлением в пишу пшеничных отрубей. До установления факта рецидива камнеобразования больным следует принимать препараты лекарственных растений,обладающих холерета-чвским и холекинэтическим свойствами.

СПИСОК РАБОТ', ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. "Опыт применения препарата хенофалк у больных желчнокаменной болезнью". Материалы Всесоюзного симпозиума "Желчнокаменная болезнь". Душанбе,1981,-С.121 - 123 / соавт.АД.Гребенев.В.С.Голочевская,

А.А.Бродская,З.А;Лемешко /.

2. "Опыт применения препарата хенофалк для растворения желчных камней". Б сб.:"Гастроэнтерология - 83".Бильюоо,1983.- С.220 - 222.

/ соавт.В.С.Галочевскся.З.А.Леметко,А.А.Бродская / .

3. "Опыт применения препаратов хенодезоксихолевой кислоты в лечении желчнокаменной болезни".Материалы симпоз..посвященного препарату.хе-нохол. - М.,1984,- С.76 - 77 / соавт.З.А.Леметко.Н.Е.Кузнецов, А.А.Бродская / .

4. "Применение препаратов хенодезоксихолевой кислоты в лечении желчнокаменной болезни". Рукопись депонирована в ЕНИИМИ МЗ СССР М1 083-86,библиографическое описание в МРЖ,1987,р.ХУ11,№ 7,публ.777

/ соаьт.В.С.Голочозская.З.А.Лемешко,Н.Е.Кузнецов,А.А.Бродская /.

5. "Белковый и пигментный обмен в гепатоцитах у больных желчнокамен-

пом болезнью до и после лечения препаратами хепо- и урсо-дезоксихолевой кислот». Клин. мед. — 1988. — № 3. С. 96—99. /соавт. Л. П. Гребепев, Д. Г. Полинкаши, В. С. Голочевская, 3. А. Лемешко, Е. А. Петрова/.

0. «Применение препаратов хено- и урсодезоксихолевой кислот у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, сочетающимися с желчнокаменной болезнью, и наличием противопоказаний к оперативному лечению». Рукопись депонирована в ВНИИМИ МЗ СССР № Д-13642, библиографическое описание в МРЖ, 1987, р. ХУ, № 11, публ. 1870 /соавт. А. Л. Гребепев, В. С. Голочевская, 3. А. Лемешко, Е. А. Петрова, Л. Л. Гильвер, Л. Н. Харатова/.

7. «Новые возможности в лечении желчнокаменной болезни». Клин. мед. — 1988. — № 5. — С. 30—37 /соавт. А. Л. Гребепев/.

8. «Содержание холилглицина в сыворотке крови при желчнокаменной болезни в процессе лечения камнераетворя-ющими препаратами желчных кислот». Лаб. дело. — 1989. — № 3. — С. 591—61. (соавт. Л. В. Бочарова, 3. А. Лемешко, Е. А. Петрова/.