Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние окислительного стресса у больных сахарным диабетом 2-го типа при различных терапевтических воздействиях

На правах рукописи

Кравченко Анна Вадимовна

СОСТОЯНИЕ ОКИСЛИТЕЛЬНОГО СТРЕССА У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЯХ

14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Балаболкин Михаил Иванович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Гурьева Ирина Владимировна

доктор медицинских наук, профессор Демидова Ирина Юрьевна

Ведущая организация: Московский Областной Научно-Исследовательский Клинический Институт имени М.Ф. Владимирского.

Защита диссертации состоится 2004 года в час на

заседании диссертационного совета Д. 208.071.05 при Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ по адресу: 12399S, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования по адресу, г. Млсква, ул. Беломорская, д. 19.

Автореферат разослан _« А » года.

' /

Ученый секретарь диссертационного совета

Шилин Д.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одной из самых актуальных медицинских и социальных проблем, что обусловлено угрожающими масштабами распространенности, тяжестью осложнений, преждевременной инвалидизацией и высокой смертностью вследствие этого заболевания. Смертность больных СД 2 типа в 2,3 раза выше смертности в общей популяции. В 60% случаев причиной смерти больных СД 2 типа являются кардиоваскулярные, в 10% - цереброваскулярные расстройства (Haffner S. et al., 1998).

По современным данным в основе развития поздних диабетических сосудистых осложнений лежит хроническая гипергликемия и аутоокислительное гликозилирование, дислипидемия и развивающийся на этом фоне мощный окислительный стресс (Kesavulu H.M. et al., 2000; Lee I.K. et al., 2002; Stratton L. M. et al., 2000; Gugliucci A., 2000). Несмотря на достигнутые успехи в лечении СД 2 типа, смертность от диабетических сосудистых осложнений продолжает расти.

В современной фармакотерапии СД в основном применяются пероральные сахароснижающие средства, такие, как производные сульфонилмочевины, бигуаниды и, недавно внедренные в практику, тиазолидиндионы. Их действие направлено на различные звенья патологического процесса, в конечном итоге приводя к улучшению состояния как углеводного, так и липидного обменов. Кроме того, у части больных сохраняет свое значение диетотерапия, как самостоятельный вид терапевтического воздействия при данном заболевании. Имеется достаточное количество исследований, характеризующих состояние углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа, находящихся на диетотерапии и получающих фармакотерапию препаратами из разных групп (Галстян Г.Р., 2001; Donald D., 2001; UKPDS, 1998; Балаболкин М.И. и др., 2001). Однако состояние окислительного стресса у этих больных изучено недостаточно. Уровень окислительного стресса в значительной степени предопределяет развитие сосудистых осложнений СД 2 типа, характер и тяжесть течения заболевания (Hartnets M.E. et al., 2000; Kesavulu H.M. et al., 2000). Хотя препараты из перечисленных фармакологических групп не оказывают прямого действия на уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние антиоксидантной системы защиты (АОЗ), тем не менее, нормализация углеводного и липидного обменов в результате проводимой терапии

РОС,НАЦИОНАЛЬНАЯ I

БИБЛИОТЕКА [ ,

09 1%/G ]

окислительного стресса и, таким образом, способствовать замедлению развития и прогрессирования диабетических сосудистых осложнений. В связи с этим оценка влияния различных видов терапии на динамику уровня окислительного стресса у больных СД 2 типа остается актуальной задачей современной диабетологии.

Цель исследования - Изучить динамику состояния ПОЛ и активности антиоксидантной защиты у больных СД 2 типа при различных видах монотерапии: диета, сиофор (группа бигуанидов), амарил (производные сульфонилмочевины) и актос (группа тиазолидиндионов). Задачи исследования:

1. Оценить влияние диетотерапии на состояние окислительного стресса, углеводный и липидный обмены у больных СД 2 типа.

2. Изучить влияние монотерапии сиофором на динамику уровня окислительного стресса, углеводного и липидного обменов и оценить их корреляционную зависимость.

3. Оценить влияние монотерапии амарилом на состояние окислительного стресса, динамику показателей углеводного и липидного обменов и изучить их взаимосвязь.

4. Изучить динамику показателей углеводного и липидного обменов и их взаимосвязь с изменением состояния окислительного стресса на фоне терапии актосом.

5. Провести сравнительную оценку влияния диетотерапии и монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами из разных фармакологических групп - сиофора, амарила и актоса - на динамику уровня окислительного стресса, углеводного и липидного обменов у обследованных больных.

Научная новизна полученных результатов. Впервые проведено комплексное исследование состояния окислительного стресса, углеводного и липидного обменов у больных СД 2 типа, получавших диетотерапию и монотерапию сиофором, амарилом и актосом.

Показано, что на фоне терапии сиофором у больных СД 2 типа отмечалась положительная тенденция к нормализации показателей системы ПОЛ-АОЗ, а также выраженное снижение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови.

Впервые выявлено положительное влияние монотерапии амарилом на динамику показателей ПОЛ и активности АОЗ у больных СД 2 типа.

Показано, что длительная терапия актосом сопровождается улучшением степени компенсации углеводного обмена и значительным повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови.

Установлено, что наиболее выраженное положительное влияние на состояние окислительного стресса, углеводный и липидный обмены у больных СД 2 типа оказывала монотерапия актосом.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Диетотерапия у больных СД 2 типа, улучшая показатели углеводного обмена, не влияет на состояние окислительного стресса.

2. Монотерапия сиофором сопровождается снижением интенсивности ПОЛ и увеличением активности АОЗ, что коррелирует с положительным * влиянием препарата на углеводный обмен, и в меньшей степени взаимосвязано с его выраженным гиполипидемическим действием и снижением инсулинорезистентности (ИР).

3. Впервые показано, что на фоне терапии амарилом у больных СД 2 типа наблюдается снижение выраженности окислительного стресса, что коррелирует с его гипогликемизиругощим действием.

4. Терапия актосом, по сравнению с монотерапией сиофором и амарилом приводит к более выраженному снижению уровня, окислительного стресса как за счет увеличения активности АОЗ, так и достоверного снижения содержания продуктов ПОЛ, а также к наиболее значительному улучшению показателей углеводного, липидного обменов и инсулинорезистентности. Уменьшение выраженности окислительного стресса. коррелирует с положительной динамикой показателей углеводного, липидного обменов, а также со снижением индекса ИР.

Практическая значимость полученных результатов. Полученные при исследовании данные дополняют современные представления о влиянии диетотерапии и препаратов из различных фармакологических групп (производные сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы) на метаболические процессы и состояние окислительного стресса у больных СД 2 типа, а также позволяют выявить особенности влияния каждого вида применявшейся

терапии на все изученные показатели углеводного, липидного обменов, процессов ПОЛ и активности АОЗ.

Показано, что диетотерапия, как самостоятельный вид лечения у больных СД 2 типа должна быть своевременной и предшествовать раннему началу фармакотерапии заболевания.

Выявлено, что как терапия сиофором, так и амарилом у больных СД 2 типа сопровождается сравнимым положительным влиянием на уровень окислительного стресса и приводит к практически одинаковой частоте снижения интенсивности ПОЛ у больных вне зависимости от наличия или отсутствия диабетических сосудистых осложнений, и, таким образом, может способствовать замедлению развития диабетических ангиопатий.

Показано, что терапия актосом может быть рекомендована пациентам с СД 2 типа с выраженной инсулинорезистентностью и значительными нарушениями показателей углеводного и липидного обменов. Актос может являться препаратом выбора у перечисленных выше больных, при выраженном снижении уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови. Поскольку актос в нашем исследовании оказывал положительное влияние на все показатели системы АОЗ, по сравнению с применением сиофора и амарила, а также приводил к положительной динамике показателей ПОЛ у большинства больных с наличием диабетических ангиопатий, этот препарат может способствовать замедлению развития и прогрессирования имеющихся поздних диабетических сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.

Связь работы с научными программами, планами, темами. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работы ММА' им. И. М. Сеченова по теме отраслевой научно-исследовательской программы «Изучение нарушений липидного обмена, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты в патогенезе диабетических сосудистых осложнений и возможных путей их медикаментозной коррекции», № гос. регистрации 01200110474 на кафедре эндокринологии и диабетологии факультета послевузовского профессионального обучения.

Личный вклад соискателя. Соискатель лично проводил клинический осмотр пациентов, активно участвовал в их лабораторном обследовании, производил статистическую обработку результатов. Согласно полученным данным определял 4

лечебную тактику, осуществлял динамическое наблюдение и контроль эффективности лечения.

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику эндокринологических отделений ГКБ № 67 г. Москвы. Полученные и обобщенные данные внедрены и используются в преподавании диабетологии при подготовке и сертификации эндокринологов и врачей других специальностей на кафедре эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. Сеченова.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на X Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (7-11 апреля 2003 года, Москва), и 18 конгрессе Международной Диабетической Федерации (24-29 августа 2003 года, Париж, Франция). Апробация диссертации состоялась 24 сентября 2003 года на совместной конференции кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. И.М. Сеченова, кафедры эндокринологии и диабетологии ФУВ РГМУ и отделений эндокринологии ГКБ № 67 г. Москвы.

Публикации. По материалам диссертации опубликованы 5 печатных работ, изданных в отечественной (4) и зарубежной (1) печати.

Структура и объем* работы. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов >* и методов исследования, 2 глав с изложением и обсуждением собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии из 219 источников (в том числе 42 отечественных и 177 иностранных). Диссертация иллюстрирована 17 таблицами и 16 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследований. Для выполнения поставленных задач были обследованы 120 больных сахарным диабетом типа 2, в т.ч. 30 мужчин и 90 женщин. Возраст больных варьировал от 35 до 70 лет, в среднем составив 56± 10 лет. Продолжительность заболевания СД 2 типа колебалась от впервые выявленного до 12 лет, в среднем составляя 3 года. Все больные находились на обследовании в дневном стационаре отделения сосудистых осложнений диабета Эндокринологического Научного Центра РАМН в 2001-2002 г. Критериями исключения больных из

исследования являлись: неудовлетворительная компенсация углеводного обмена (уровень гликозилированного гемоглобина выраженная патология со

стороны других органов (печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечнососудистой системы, легких, эндокринных органов), индивидуальная непереносимость исследуемых препаратов. Основными критериями формирования групп больных сахарным диабетом являлись СД 2 типа, отсутствие сахароснижающей терапии, а также лечения антиоксидантами и ангиопротекторами как минимум в течение 2.5 месяцев до включения в исследование.

Рандомизация больных на группы в зависимости от вида терапии проводилась с учетом имеющейся степени. компенсации углеводного обмена, а также степени ожирения, отношения окружности талии к окружности, бедер, как косвенных признаков ИР, показателей,функционального состояния р-клеток поджелудочной железы — иммунореактивного инсулина (ИРИ) и С-пептида.

Из 120 пациентов 30 человек получало диетотерапию. 90 пациентов получали пероральную сахароснижающую терапию, из них монотерапию сиофором в дозе от 250 до 2000 мг/сут - 30 человек, амарилом в дозе от 1 до 6 мг/сут - 30 человек и актосом в дозе 30 мг/сут — 30 человек. Все пациенты находились на динамическом наблюдении с ежемесячным контролем- гликемии плазмы крови натощак и последующей коррекцией сахароснижающей терапии. Среднесуточные дозы сиофора и амарила в ходе терапии изменялись в зависимости от достигнутых значений гликемии натощак. Суточная доза актоса оставалась неизменной (30 мг) в течение всего периода исследования. Эффект лечения оценивался на основании исследований, проведенных до начала лечения и по окончании курса лечения (через 12 недель).

Клинический статус, включал оценку жалоб, анамнез СД и поздних диабетических сосудистых осложнений, общий осмотр, выявление сопутствующих заболеваний. Проводился расчет индекса массы тела (ИМТ) и индекса ИР по критерию НОМА. Осмотр стоп включал пальпаторную оценку состояния локального кровотока нижних конечностей по пульсации тыльной и заднеберцовой артерий стопы. Всем больным проводилась консультация окулиста-эндокринолога.

Инструментальные методы включали ЭКГ, осмотр глазного дна.

Лабораторные обследования включали клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови. Определение содержания глюкозы, общего 6

холестерина, креатинина, триглицеридов, холестерина липопротеидов низкой и высокой плотности, аланинаминотрансфераэы и аспартатаминотрансферазы производилось с помощью стандартных наборов на биохимическом анализаторе «Abbot Spectrum» (фирма «Abbot Laboratories», США) в лаборатории клинической биохимии Эндокринологического Научного Центра РАМН (зав. лабораторией, проф. Мищенко Б.П.). Для верификации долгосрочной компенсации СД, дважды — до начала исследования, и через 12 недель, определяли уровень НЬА|С. Анализ HbAiC проводился методом аффинной хроматографии в гемолизате крови на иммунофлюоресцентном анализаторе «IMX» («AAbbot Laboratories», США).

Определение- микроальбуминурии в суточной моче проводилось

иммунотурбидиметрическим методом в биохимической лаборатории ЭНЦ РАМН.

Секреторная функция р-клеток поджелудочной железы оценивалось по базальному уровню ИРИ и С-пептида и определялась методом радиоиммунологического анализа с использованием соответствующих реагентов фирмы («ZenTech», Бельгия) в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ЭНЦ РАМН (зав. лабораторией д.м.н., проф. Гончаров Н.П.).

Специальные методы исследования. Интенсивность ПОЛ до начала исследования и через 12 недель лечения, оценивалась путем определения уровня диеновых коньюгатов (ДК) (Гаврилов В.Б. и др., 1998) и малонового диальдегида (МДА) (Uchiyama M. et al., 1978) в сыворотке крови пациентов. Измерения проводили на спектрофотометре «Beckman DU-65» (США).

Состояние антиоксидантной системы защиты в сыворотке крови оценивали по концентрации а-токоферола и антиоксидантной активности (АОА) сыворотки крови. Определение а-токоферола в сыворотке крови проводили по методике Taylor S.L. et al., (1976), модифицировав ее уменьшением количества всех используемых реагентов вдвое. АОА сыворотки крови измеряли по кинетике хемилюминесценции в системе (люминол+гемоглобин), инициированной добавлением Н2О2 по методу Теселкииа И.О. и соавт., (1997). Измерения проводили на люминометре LKB-1251.

Активность супероксиддисмутазы (СОД) в эритроцитах определяли по методу Beauchamp С. et al., 1971 в модификации (Ланкин В.З. и др., 1976). Активность каталазы определяли по кинетике утилизации пероксида водорода при 240 нМ согласно методу АеЫ Н., 1974. Перечисленные исследования ПОЛ и АОЗ

проводились в лаборатории физико-химических методов исследования и анализа НИИ физико-химической медицины (зав. — д.б.н., проф. Панасенко О. М.).

Методы статистического анализа. Применялись стандартная статистическая программа MS Windows - Excel 2000 (США) и специальная программа «Primer of Biostatistics» version 4.03 by Stanton A. Glantz 1998 года (США). В работе также использовалась программа медикобиологической статистики «ASTA», разработанная лабораторией медицинской кибернетики РОНЦ РАМН им. Н.Н. Блохина (1999 год). Оценка достоверности различий в группах проводилась с помощью парного t-критерия Стьюдента. Достоверной считалась разница с вероятностью 95% (р<0.05).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Динамика уровня окислительного стресса оценивалась в зависимости от вида применяемой терапии и во взаимосвязи с динамикой показателей. углеводного, липидного обменов и индекса инсулинорезистентности.

Влияние диетотерапии на состояние окислительного стресса, углеводный и» липидный обмены у больных СД 2 типа.

Степень компенсации углеводного обмена, оцениваемая по уровню HbAtc (N: <6.5%), была удовлетворительной в начале исследования в группе больных, находившихся на диетотерапии, в то время как в группах пациентов, получавших фармакотерапию, степень компенсации, была сравнима и расценивалась как декомпенсация СД.

В первой группе больных, находившихся на диетотерапии, гликемия плазмы крови натощак значительно и статистически достоверно снижалась на 9.6% (р<0.05) к концу периода исследования. В то же время уровень HbAjc уменьшился незначительно и статистически недостоверно (р>0.05) (таб. 1).

Все показатели липидного обмена имели положительную, но статистически недостоверную динамику к концу периода наблюдения.

Диетотерапия сопровождалась достоверным снижением ИМТ на 3.2% (р<0.01). Уровень С-пептида уменьшился на 4.1%, а уровень ИРИ снизился на 17.1%, причем изменения обоих показателей были статистически недостоверны (р>0.05). Незначительное улучшение секреторной функции Р-клеток, вероятно,

свидетельствовало об уменьшении ИР и связанной с ней иисулииопотребности. Индекс ИР, рассчитываемый по критерию НОМА, уменьшался на 26% (р>0.05).

Несмотря на достоверное снижение гликемии плазмы крови натощак и выраженную положительную динамику ИМТ, диетотерапия не приводила к статистически достоверному снижению уровня НЬА|С.

Таблица 1.

Показатели углеводного обмена в группах обследованных

Показатель Период лечения Группа обследованных

Диета (п=30) Сиофор (п=30) Амарил (п=30) Актос (п=30)

Гликемия плазмы крови натощак, ммоль/л Исходно 7.4+0.27 9.28+0.32 9.39+0.41 9.83+0.54

12 неделя 6.69+0.26* 7.73+0.33" 7.63+0.31" 7.43+0.31"

НЬА,с, % Исходно 6.88+0.13 8.41+0.19 8.35+0.24 8.51+0.26

12 неделя 6.69+0.21 7.65+0.21** 7.57+0.27" 7.26+0.21**

- р<0.05 по сравнению с исходными данными: • р<0.01 по сравнению с исходными данными.

Таблица 2,

Динамика содержания продуктов ПОЛ в сыворотке крови у больных СД 2 _типа в зависимости от вида сахаросннжакицей терапии (М±т)._

Показатель Период лечения Группа обследованных

Диета Сиофор Амарил Актос

Диеновые коньюгаты, нмоль/мл сыворотки исходно 70.5+4.6 70.7+3.7 72.0±3.4 77.0+2.81

12-я неделя 60.0±5.3 64.2+3.6" 67.3±3.5 72.7+2.04"

Малоновый диальдегид, мкмоль/мл сыворотки исходно 0.64±0.05 0.66±0.05 0.67±0.03 0.67+0.02

12-я неделя 0.55+0.05 0.61+0.04 0.61+0.03* 0.63+0.02*

- р=0.05 по сравнению с исходными данными; " - р<0.05 по сравнению с исходными данными.

Диетотерапия у больных СД 2 типа приводила к недостоверному снижению индекса ИР, чем, вероятно, и объясняется невыраженное ее влияние на изучаемые показатели углеводного и липидного обменов. Полученные нами результаты

подтверждают данные литературы (Donald D. Hensrud, 2001; Дедов И.И. и соавт., 1999).

Несмотря на положительную динамику интенсивности ПОЛ, снижение уровней ДК (на 14.8%) и МДА (на 14%) на фоне диетотерапии было статистически недостоверным. Выявленное снижение показателей ПОЛ, вероятно, объясняется имевшейся в данной группе больных удовлетворительной компенсацией углеводного обмена, а недостоверная их динамика - незначительным улучшением показателей липидного обмена и уровня HbAiC на фоне недостоверного снижения индекса ИР.

АО А сыворотки крови не менялась, а изменения активности'эритроцитарных антиокислительных ферментов были разнонаправленными и статистически недостоверными: активность каталазы повышалась на 0,7%, в то время как активность СОД снижалась на 24,9% (р>0.05). Уровень а-токоферола в сыворотке крови достоверно снижался на 8.7% (р<0.05), что свидетельствует о функциональном напряжении системы АОЗ у больных, получавших монодиетотерапию.

Таким образом, наши результаты позволяют говорить лишь о незначительной тенденции к снижению интенсивности ПОЛ на фоне диетотерапии.

Незначительная динамика всех изучаемых показателей на фоне диетотерапии свидетельствует о необходимости своевременного начала фармакотерапии СД для достижения компенсации углеводного и липидного обменов и снижения уровня окислительного стресса, как основных патогенетических механизмов развития и прогрессирования диабетических сосудистых осложнений (Галстян Г.Р., 2001; Хрущева И.В., 2002; UKPDS, 1998).

Состояние окислительного стресса и изменение показателей углеводного и

липидного обменов у больных СД 2 типа на Фоне монотерапии сиофором.

Монотерапия сиофором в течение 12 недель приводила к значительному гипогликемизирующему эффекту, что отражалось в достоверном снижении уровня HbAiC на 0.76% (р<0.01) и гликемии плазмы крови натощак (на 16.7%, р<0.01) (таб.

1).

Гиполипидемическое действие препарата выражалось в первую очередь в максимальном снижении уровня ХС ЛПНП на 9% (р<0.01), по сравнению с другими группами пациентов. Содержание общего холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) 10

сыворотки крови также достоверно уменьшилось на 5.5% (р<0.01) и на 8.5% (р<0.05), соответственно. Уровень ХС ЛПВП имел лишь тенденцию к повышению.

Таблица 3.

Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2 типа на фоне

Период лечения Показатель

Общий ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л

Исходно 5.62±0.18 2.02±0.15 3.56±0.15 1.27±0.04

12 неделя 5.31±0.1б" 1.85±0.14* 3.24±0.12" 1.32±0.04

- р<0.01 по сравнению с исходными данными; " р<0.05 по сравнению с исходными данными.

Выраженное положительное влияние сиофора на липидный обмен, подтверждает данные других исследователей и, вероятно, является следствием значительного уменьшения ИР, улучшения утилизации < глюкозы периферическими, тканями и снижения компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ) (Балаболкин М.И. и др., 2001; Липсон В.В., 1999; Anuгag P. et э1., 2002). Действительно, монотерапия сиофором приводила к достоверному снижению индекса ИР (на 27%; с 11.3±1.09 до 8.26±0.70; р<0.01), базального уровня ИРИ (на 12.3%; с 27.55±2.51 до 24.15±1.85 мкЕд/мл; р<0.05) и С-пептида (на 8.2%, с 4.02±0.19 до 3.69±0.16 нг/мл; р<0.05).

В группе больных, получавших монотерапию сиофором, отмечалась более выраженная положительная динамика показателей ПОЛ, по сравнению с первой группой пациентов. Это отражалось в значительном и статистически достоверном снижении уровня ДК (на 9.2%, р<0.05) и некотором (недостоверном) уменьшении содержания МДА (на 7.6%, р>0.05) (таб. 2). Выраженное снижение концентрации ДК в сыворотке крови, вероятно, являлось следствием уменьшения компенсаторной ГИ на фоне снижения ИР.

Монотерапия сиофором оказывала незначительное положительное влияние на активность антиоксидантной системы у больных СД 2 типа. К концу периода наблюдения отмечалось увеличение активности эритроцитарной каталазы на 4.3% (с 497.3±10.3 до 518.7± 11.2 ед.акт./мгНЬ), на границе статистической достоверности различий с исходным ее уровнем (р=0.05). Активность эритроцитарной СОД и уровень а-токоферола сыворотки крови имели лишь тенденцию к повышению (на

0.15% и 0.9%, соответственно; р>0.05). АОА сыворотки крови в этой группе пациентов не менялась к концу лечения.

Рис. 1. Динамика показателей АОЗ у больных СД 2 типа на фоне терапии сиофором.

Во многих исследованиях была показана связь между уровнем окислительного стресса и состоянием углеводного, липидного обменов, а также выраженностью ИР у больных СД (Kesavulu H.M., et al., 2000; Lee IX., et а1., 2002; Mizushige К, et al; 2002). Нами выявлялась прямая корреляционная зависимость между динамикой показателей углеводного, липидного обменов, индексом ИР и изменениями показателей ПОЛ. Достоверное снижение уровня ДК несколько в большей степени коррелировало со снижением уровней ЫЪЛ1С и гликемии плазмы крови натощак (г=+0.69; г=+0.67, соответственно), чем с уменьшением содержания ТГ и ХС ЛПНП (г=+0.63; г=+0.61, соответственно) и снижением индекса ИР (г=+0.65).

Установлена обратная корреляционная зависимость между динамикой активности каталазы и уровнями ЫЪАС и гликемии (г=-0.65; г=-0.63, соответственно), а также содержанием общего ХС, ТГ и ХС ЛПНП (г=-0.65; г=-0.68; г=-0.70, соответственно), и снижением индекса ИР (г=-0.7).

Таким образом, во второй>группе больных монотерапия сиофором оказывала более выраженное влияние на снижение уровня окислительного стресса, чем у пациентов, получавших диетотерапию. При этом уменьшение интенсивности ПОЛ несколько в большей степени коррелировало со снижением показателей углеводного обмена, чем с выраженным гиполипидемическим действием сиофора и уменьшением ИР. Повышение активности каталазы, очевидно, было связано как с выраженным

АОА Каталаза СОД а-ТФ (р=0.05)

сахароснижающим эффектом препарата, так и с его значительным гиполипидемическим и снижающим ИР действием.

Динамика показателей углеводного и лнпндиого обменов и изменение показателен ПОЛ и активности АОЗ на фоне монотерапнн амарнлом.

В третьей группе пациентов, получавших монотерапию амарилом, отмечалось более значительное снижение уровня ЫЪАС (на 0.8%, р<0.01), и гликемии плазмы крови натощак (на 18.7%, р<0.01), чем во второй группе больных (таб.1).

Влияние амарила на состояние липидного обмена у пациентов СД 2 типа было не столь выраженным, как в группе больных, получавших монотерапшо сиофором, и отражалось лишь в достоверном снижении уровня ТГ на 15% (р<0.05). Содержание общего ХС и ХС ЛПНП в сыворотке крови уменьшалось незначительно и статистически недостоверно, а уровень ХС ЛПВП имел тенденцию к повышению.

Таблица 4.

Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2 типа на фоне

монотерапнн амарилом (п=30; М±т).

Период Лечения Показатель

Общий ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХС ЛПНП, ммоль/л ХСЛПВП, ммоль/л

Исходно 5.83±0.20 2.26±0.26 3.55±0.15 1.33±0.05

12 неделя 5.67±0.19 1.91±0.20' 3.4б±0.14 1.36±0.05

- р<0.05 по сравнению с исходными данными.

Согласно многочисленным исследованиям, ГИ и ИР играют ведущую роль в развитии дислипидемии и прогрессировании атеросклеротических процессов (Ми11ег О., 2000; Каки К. Й а1., 1995). Терапия амарилом не приводила к уменьшению ИР и ГИ, чем, вероятно, объясняется его незначительное гиполипидемическое действие.

Базальный уровень С-пептида статистически недостоверно повышался на 10%, а уровень ИРИ достоверно увеличился на 22% (с 19.14±2.04 до 24.5 8± 1.77 мкЕд/мл; р<0.01). Несмотря на увеличение секреции инсулина, у обследованных больных не было зафиксировано ни одного случая гипогликемической реакции. Индекс ИР имел лишь незначительную тенденцию к увеличению (на 4.3%; р>0.05).

Нами изучена динамика содержания продуктов ПОЛ и активности системы АОЗ у пациентов, получавших монотерапию амарилом. В доступной литературе мы не

обнаружили исследований, посвященных изучению влияния амарила на состояние окислительного стресса у больных СД 2 типа. Снижение содержания ДК в сыворотке крови на 6.5% носило недостоверный характер, а уровень МДА уменьшался на 9%, на границе статистической достоверности различий с его исходным значением (р=0.05) (таб. 2).

В нашем исследовании амарил оказывал сравнимое с сиофором положительное влияние на активность АОЗ. Активность каталазы статистически достоверно возрастала на 3.4% (с 514+15.4 до 532± 12.5 ед.актУмгНЬ; р<0.05), в то время как активность эритроцитарной СОД имела тенденцию к повышению (на 0.62%; р>0.05). Уровень а-токоферола незначительно и недостоверно увеличивался (на 0.41%), а АОА сыворотки крови имела слабо выраженную тенденцию к снижению (наЛ.9%; р>0.05).

Рис. 2. Динамика показателей АОЗ у больных СД 2 типа на фоне терапии амарилом.

Динамика уровня МДА прямо коррелировала со снижением уровня НЬА|С (г=+0.6) и гликемии плазмы крови натощак (г=+0.6), и не была связана с уменьшением содержания ТГ (г=+0.5). Возрастание активности каталазы в большей степени коррелировало со снижением показателей углеводного обмена - НЬА|С (г=-0.85) и гликемии плазмы крови натощак (г=-0.81), чем со снижением уровня ТГ (г=-0.63).

Таким образом, монотерапия амарилом у больных СД 2 типа приводила к значительному гипогликемизирующему эффекту, слегка превышающему эффект сиофора, и, в отличие от сиофора, оказывала невыраженное гиполипидемическое действие. Несмотря на значительное сахароснижающее действие, уменьшение содержания продуктов ПОЛ на фоне приема амарила было менее выраженным, чем у

АОА Каталаза. СОД а-ТФ

(р<0.05)

пациентов, получавших монотерапию сиофором, что, вероятно, связано с отсутствием снижения ИР, ГИ и незначительным положительным влиянием препарата на липидный обмен. При этом амарил оказывал сравнимое с сиофором положительное действие на динамику активности АОЗ у больных СД 2 типа. Умеренное снижение окислительного стресса коррелировало с гипогликемическим действием препарата и не было связано с его незначительным влиянием на липидный обмен.

Влияние монотерапнн актосом на состояние углеводного, липидного обменов и динамику уровня окислительного стресса у пациентов с СД 2 типа.

На фоне монотерапии актосом наблюдалась наиболее выраженная положительная динамика показателей углеводного обмена, по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию сиофором и амарилом. Уровень НЬА|С статистически достоверно уменьшался на 1.25% (р<0.01), а гликемия плазмы крови натощак снижалась на 18.7% (р<0.01) (таб. 1). Выраженное сахароснижающее действие актоса, вероятно, связано со значительным уменьшением ИР и ГИ (Parhofer K.G. et al., 2002; Shneider R.L. et al., 2000), что отражалось в снижении базального уровня ИРИ (на 16.2%; с 24.5±2.06 до 20.5±1.06 мкЕд/мл; р<0.05) и индекса ИР (на 36.4%; с 10.6±1.07 до6.7±0.42;р<0.01).

Терапия актосом приводила к статистически достоверному и более выраженному, по сравнению с влиянием сиофора и амарила, снижению уровня общего ХС (на 9.8%; р<0.01) и ТГ (на 24.7%; р<0.01). Наиболее значительно возрастало содержание ХС ЛПВП в сыворотке крови обследованных пациентов (на 27.7%; р<0.01). Отмечалась слабая тенденция к снижению уровня ХС ЛПНП (на 0.8%; р>0.05), что согласуется с данными других исследователей (Grossman L.D., 2002; Shaffer S. et al., 2000; King A.B. 2002).

Таблица 5.

Динамика показателей липидного обмена у больных СД 2 типа на фоне монотерапии актосом (n-30; M±m).

Период лечения Показатель

Общий ХС, ммоль/л ТГ, ммоль/л ХСЛПНП, ммоль/л ХС ЛПВП, ммоль/л

Исходно 5.69±0.20 2.06±0.20 3.63±0.17 1.20±0.04

12 неделя 5.13±0.22" 1.55±0.08" 3.60±0.15 1.6б±0.12"

- р<0.01 по сравнению с исходными данными;

Влияние актоса на уровень окислительного стресса у больных СД 2 типа мало изучено. Результаты нашего исследования показали положительное влияние актоса на интенсивность ПОЛ, что отражалось в статистически достоверном снижении уровня ДК (на 5.6%; р<0.05) и уменьшении содержания МДА на 6% на границе статистической достоверности различий с исходными данными (р=0.05) (таб. 2). При этом снижение содержания продуктов ПОЛ было более достоверным, чем в группах пациентов, получавших монотерапию сиофором и амарилом, что, вероятно, объясняется выраженным снижением индекса ИР и ГИ (Mizushige К. et в1, 2002), а также значительным сахароснижающим и гиполипидемическим действием актоса.

По сравнению с другими группами, у больных СД 2 типа, получавших терапию актосом обнаруживалась положительная динамика всех параметров системы АОЗ, что в первую очередь отражалось в значительном увеличении активности каталазы на 5.6% (с 506.1± 13.6 до 534.3±14.3; (р<0.05). Отмечалась тенденция к увеличению активности СОД (на 2.8%, р>0.05), уровня а-токоферола (на 1.6%, р>0.05) и АОА сыворотки крови (на 7.2%, р>0.05) .

Рис. 3. Динамика показателей АОЗ у больных СД 2 типа на фоне терапии

Таким образом, актос, по сравнению с сиофором и амарилом, оказывал несколько более выраженный положительный эффект на состояние окислительного стресса, связанный как с его влиянием на активность АОЗ, так и с достоверной положительной динамикой продуктов ПОЛ.

АОА Каталаза СОД

(р<0.05)

а-ТФ

актосом.

Нами была изучена корреляционная взаимосвязь между динамикой углеводного, липидного обменов и индекса ИР с изменением содержания МДА и ДК в сыворотке крови пациентов на фоне терапии актосом. Снижение уровня ДК коррелировало со снижением гликемии плазмы крови натощак и уровня НЬА|С (г=+0.73; г=+0.7; соответственно), а также со снижением содержания общего ХС и ТГ (г=+0.67; г=+0.79). Выявлено наличие прямой корреляции между динамикой ДК и уменьшением индекса ИР (г=+0.73). Отмечалась также обратная корреляция между изменением уровня ДК и динамикой ХС ЛПВП (г=-0.7). Снижение содержания МДА на фоне терапии актосом коррелировало с изменением уровней гликемии плазмы крови натощак и НЪАС (г=+0.65; г=+0.68; соответственно), а также со снижением индекса ИР (г=+0.71). Отмечалась прямая корреляция динамики МДА с динамикой уровней общего ХС и ТГ (г=+0.71; г=+0.75; соответственно) и обратная корреляция с изменением содержания ХС ЛПВП в сыворотке крови (г=-0.75).

Увеличение активности каталазы коррелировало со снижением уровней гликемии -и НЪА1е (г=-0.77; г=-0.77). Отмечалась обратная корреляция-динамики активности каталазы с изменениями показателей липидного обмена - общего ХС и ТГ (г=-0.76; г=-0.75), и прямая корреляция с динамикой ХС ЛПВП (г=+0.83). Повышение активности каталазы также значительно коррелировало со снижением индекса ИР (г= -0.78).

Снижение уровня окислительного стресса при применении актоса коррелировало как с его выраженным сахароснижающим действием, так и с его положительным влиянием на липидный обмен и со значительным уменьшением инсулинорезистентности.

Влияние диетотерапии, монотерапнн снофором. амарнлом и актосом

на состояние ПОЛ у больных СД 2 типа в зависимости от наличия или отсутствия диабетических ангнопатий.

Нами было изучено влияние применявшихся видов терапии на состояние ПОЛ у больных с наличием диабетических сосудистых осложнений (I группа) и без таковых (II группа).

Таблица 6.

Частота положительной динамики показателей ПОЛ у больных, с диабетическими ангиопатиями (I группа) и без ангиопатий (II группа) в зависимости от вида терапии (в проценте случаев от общего количества больных). _

Частота положительной динамики показателей ПОЛ Группа обследованных

Диета Сиофор Амарил Актос

I групп а п=12 II группа п=18 I группа п=17 II группа п=13 I группа п=18 II группа п=12 I группа п=21 П группа п=9

Диеновые коньюгаты 44.4% 53.3% 64.7% 63.5% 67.0% 69.2% 74.4% 68.5%

Малоновый диальдегид 42.0% 52.5% 64.3% 68.7% 61.1% 63.7% 71.4% 65.5%

У больных, находившихся на диетотерапии, положительная динамика показателей ПОЛ наблюдалась в меньшем проценте случаев, чем у больных, получавших фармакотерапию. При этом снижение уровней ДК и МДА чаще отмечалось в группе больных без диабетических сосудистых осложнений.

В группах больных, получавших монотерапию сиофором и амарилом, процент случаев с положительной динамикой показателей ПОЛ был выше, чем у больных, находившихся на диетотерапии. Не отмечалось значительного различия в частоте положительной динамики уровней ДК и МДА между этими двумя группами пациентов. Также не было выявлено выраженного различия в частоте снижения показателей ПОЛ между пациентами с диабетическими ангиопатиями и без них.

В группе больных, получавших терапию актосом, отмечался наибольший процент случаев с положительной динамикой показателей ПОЛ. Причем снижение уровней ДК и МДА наблюдалось у большего количества больных, имевших диабетические ангиопатий, что, вероятно, объясняется наличием подавляющего большинства пациентов с сосудистыми осложнениями СД в данной группе (21 человек из 30).

Полученные данные свидетельствуют о том, что фармакотерапия у пациентов с СД 2 типа гораздо чаще сопровождается снижением показателей ПОЛ, чем это имеет место на диетотерапии, что может способствовать замедлению развития и прогрессирования диабетических сосудистых осложнений. По сравнению с монотерапией сиофором и амарилом, терапия актосом в большем проценте случаев

приводила к уменьшению содержания вторичных продуктов ПОЛ в сыворотке крови больных СД 2 типа.

В соответствии с особенностями своего механизма действия актос, обладая схожим с сиофором влиянием на активность глюкозных транспортеров, оказывает ряд дополнительных эффектов на другие факторы, участвующие в развитии ИР (Балаболкин М.И. и др., 2002; Dubois M. et al., 2002; Stumvoll M. et al., 2002). В отличие от амарила, актос не усиливает ГИ, а, уменьшая липотоксичность в печени, способствует улучшению функции р-клеток и снижает печеночный глюконеогенез (Dubois M. et al., 2002; Stumvoll M. et al., 2002). Хотя терапия актосом не сопровождалась снижением * уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови, выявленное значительное увеличение концентрации ХС ЛПВП на фоне приема актоса, должно способствовать обратному транспорту ХС и замедлению процессов атерогенеза. Не оказывая прямого воздействия на процессы ПОЛ и активность АОЗ, терапия актосом приводила к наиболее выраженному сахароснижающему, гиполипидемическому эффекту и максимальному снижению ИР, что отражалось в значительном снижении уровня окислительного стресса.

Учитывая наиболее выраженное положительное действие актоса на основные механизмы патогенеза диабетических ангиопатий, можно предполагать, что терапия актосом будет способствовать предупреждению их развития и замедлению прогрессирования у больных СД 2 типа.

ВЫВОДЫ:

1. Диетотерапия у больных СД 2 типа, улучшая показатели углеводного обмена, не влияет на состояние окислительного стресса, что свидетельствует о необходимости раннего назначения фармакотерапии.

2. Монотерапия сиофором сопровождается снижением уровня ДК в сыворотке крови и повышением активности эритроцитарной каталазы, что коррелирует с положительным влиянием препарата на углеводный обмен, и в меньшей степени взаимосвязано с его выраженным гиполипидемическим действием и снижением индекса ИР.

3. Впервые показано, что монотерапия амарилом у больных СД 2 типа приводит к снижению уровня- МДА в сыворотке крови и увеличению активности эритроцитарной каталазы, что свидетельствует об уменьшении выраженности окислительного стресса и коррелирует с его гипогликемизирующим действием.

4. Терапия' актосом, по сравнению' с монотерапией сиофором и амарилом сопровождается более выраженным снижением уровня окислительного стресса, как за счет увеличения активности системы АОЗ, так и достоверного снижения содержания продуктов ПОЛ, а также наиболее значительным улучшением показателей углеводного, липидного обменов и инсулинорезистентности.

5. Уменьшение выраженности окислительного стресса на фоне монотерапии актосом коррелирует с положительной динамикой показателей углеводного, липидного обменов, а также со снижением индекса ИР.

6. На фоне монотерапии актосом уменьшение интенсивности ПОЛ отмечается у большинства больных СД 2 типа, имеющих диабетические сосудистые осложнения, что, наряду с возрастанием активности АОЗ может свидетельствовать о возможном влиянии актоса на замедление развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Дисбаланс в системе ПОЛ - АОЗ у больных СД 2 типа служит показанием к назначению фармакотерапии в целях предупреждения развития и прогрессирования диабетических сосудистых осложнений.

2. Сиофор в дозе от 500 до 2000 мг в сутки может быть рекомендован пациентам с СД 2 типа с ожирением, выраженными нарушениями показателей липидного обмена, особенно при наличии значительного повышения уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови, а также при возрастании содержания ДК и МДА в сыворотке крови.

3. Терапия актосом в дозе 30 мг в сутки может быть рекомендована пациентам с СД 2 типа с выраженной инсулинорезистентностью и значительными нарушениями как углеводного, так и липидного обменов, а также имеющим дисбаланс в системе ПОЛ — АОЗ, сопровождающийся развитием диабетических ангиопатий.

4. Учитывая разнонаправленное патогенетическое воздействие применявшихся видов фармакотерапии на параметры ПОЛ и АОЗ можно рекомендовать комбинированное их применение с целью усиления положительного влияния на уровень окислительного стресса и замедления развития диабетических ангиопатий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кравченко А.В., Балаболкин М.И, Козлова О.Г., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Возможность длительной компенсации сахарного диабета типа 2 диетой и различными пероральными сахароснижающими препаратами. // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — М., 2003. - С. 230.

2. Кравченко А.В., Балаболкин М.И, Козлова О.Г., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Влияние различной пероральной сахароснижающей терапии на показатели липидного обмена у больных сахарным диабетом типа 2. // Тезисы докладов X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2003. - С. 229.

3. Balabolkin М, Kravchenko A., Kozlova О., Klebanova E., Kreminskay V. Effect of glimepiride on insulin resistance, peroxide oxidation of lipids and antioxidative activity. // Diabetes Metab. - 2003. - Vol.29. - P.4S256-4S257.

4. Балаболкин М.И., Кравченко А.В., Козлова О.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Мамаева Г.Г. Влияние глимепирида (Амарила) на «состояние липидного обмена, перекисное окисление липидов и инсулинорезистентность. // Сахарный диабет. - 2003. - № 3. - С. 20-24.

5. Балаболкин М.И., Козлова О.Г., Кравченко А.В., Клебанова Е.М., Креминская В.М., Мамаева Г.Г. Применение Глидиаба в комплексной терапии сахарного диабета 2 типа. // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11. - № 6. - С. 358362.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

а-ТФ а-токоферол

АОА антиоксидантная активность

АОЗ антиоксидантная защита

ГИ гиперинсулинемия.

ДК диеновые коныогаты

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

ИРИ иммунореактивный инсулин

МДА малоновый диальдегид

СД сахарный диабет

СОД супероксиддисмутаза

ПОЛ перекисное окисление липидов

ТГ триглицериды

ХС холестерин

ХС ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП холестерин липопротеидов низкой плотности

НЪА1С гликозилированный гемоглобин

Служба мкожитслыюП техники ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохнна РАМИ Подписано к печати 04 .0 2. 04 Г Заказ №28 Тираж 100 экз.

Актуальность проблемы.

Сахарный диабет (СД) является одной из самых актуальных медицинских и социальных проблем, что обусловлено угрожающими масштабами распространенности, тяжестью осложнений, преждевременной инвалидизацией и высокой смертностью вследствие этого заболевания. По данным ВОЗ в мире насчитывается более 150 млн больных диабетом. Каждые 10-15 лет число больных СД удваивается, что в основном обусловлено приростом больных, страдающих СД 2 типа. В настоящее время 146,8 млн (2,1%) жителей планеты страдают СД 2 типа, по прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2010 г. их число может составить более 200 млн, или 3% [33],[46]. По данным И.И. Дедова [33], в России 8 млн человек,, или 5% всего населения, страдают СД, из них 90% СД 2 типа. Смертность больных СД 2 типа в 2,3 раза выше смертности в общей популяции. В 60% случаев причиной смерти больных СД 2 типа являются кардиоваскулярные, в 10% - цереброваскулярные расстройства. [107],[121]. Высокая частота заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с СД 2 типа определяет актуальность исследований, направленных на поиск оптимальных методов управления этим заболеванием.

По современным данным в основе развития поздних диабетических сосудистых осложнений лежит хроническая гипергликемия и аутоокислительное гликозилирование, дислипидемия и развивающийся на этом фоне мощный окислительный стресс [33],[45],[106],[124],[132],[190]. Гликозилирование и перекисное окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот — основные процессы, вызывающие старение организма. Поэтому многие исследователи рассматривают СД как «модель» ускоренного старения организма [25],[135],[200]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении СД 2 типа, смертность от диабетических сосудистых осложнений продолжает расти.

Группа пероральных сахароснижающих средств, применяемых для лечения СД 2-го типа, достаточно большая и продолжает пополняться новыми препаратами. Основными антидиабетическими препаратами, применяемыми в настоящее время, являются производные сульфонилмочевины, бигуаниды и, недавно внедренные в практику, тиазолидиндионы. Их действие направлено на различные звенья патологического процесса, в конечном итоге приводя к улучшению состояния как углеводного, так и липидного обменов. Кроме того, у части больных сохраняет свое значение диетотерапия, как самостоятельный вид терапевтического воздействия при данном заболевании. По результатам различных исследований имеется достаточное количество данных, характеризующих состояние углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа, находящихся на диетотерапии и получающих фармакотерапию препаратами из разных групп. Однако состояние окислительного стресса у этих больных изучено недостаточно. Уровень окислительного стресса в значительной степени предопределяет развитие сосудистых осложнений СД 2 типа, характер и тяжесть течения заболевания [45],[112],[124]. В связи с этим представляется целесообразным проведение дальнейших исследований, имеющих целью установить особенности влияния различных видов терапии на состояние перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активности антиоксидантной защиты (АОЗ) у больных СД 2 типа.

Цель исследования.

Изучить динамику состояния ПОЛ и активности АОЗ у больных СД 2 типа при различных видах монотерапии: диета, сиофор (группа бигуанидов), амарил (производные сульфонилмочевины) и актос (группа тиазолидиндионов).

Задачи исследования.

1. Оценить влияние диетотерапии на состояние окислительного стресса, углеводный и липидный обмены у больных СД 2 типа.

2. Изучить влияние монотерапии сиофором на динамику уровня окислительного стресса, углеводного и липидного обменов и оценить их корреляционную зависимость.

3. Оценить влияние монотерапии амарилом на состояние окислительного стресса, динамику показателей углеводного и липидного обменов и изучить их взаимосвязь.

4. Изучить динамику показателей углеводного и липидного обменов и их взаимосвязь с изменением состояния окислительного стресса на фоне терапии актосом.

5. Провести сравнительную оценку влияния диетотерапии и монотерапии пероральными сахароснижающими препаратами из разных фармакологических групп - сиофора, амарила и актоса - на динамику уровня окислительного стресса, углеводного и липидного обменов у обследованных больных.

Научная новизна исследования.

Впервые было проведено комплексное исследование состояния окислительного стресса, углеводного и липидного обменов у больных СД 2 типа, получавших диетотерапию и монотерапию сиофором, амарилом и актосом.

Показано, что на фоне терапии сиофором у больных СД 2 типа отмечалась положительная тенденция к нормализации показателей системы ПОЛ-АОЗ, а также выраженное снижение уровня холестерина липоротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворотке крови.

Впервые выявлено положительное влияние монотерапии амарилом на динамику показателей ПОЛ и активности АОЗ у больных СД 2 типа.

Показано, что длительная терапия актосом сопровождается улучшением степени компенсации углеводного обмена и значительным повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) в сыворотке крови.

Установлено, что наиболее выраженное положительное- влияние на состояние окислительного стресса, углеводный и липидный обмены у больных СД 2 типа оказывала монотерапия актосом.

Практическая значимость.

Полученные при исследовании данные дополняют современные представления о влиянии диетотерапии и препаратов из различных фармакологических групп (производные сульфонилмочевины, бигуаниды, тиазолидиндионы) на метаболические процессы и состояние окислительного стресса у больных СД 2 типа, а также позволяют выявить особенности влияния каждого вида применявшейся терапии на все изученные показатели углеводного, липидного обменов, процессов ПОЛ и активности АОЗ.

Показано, что диетотерапия, как самостоятельный вид лечения у больных СД 2 типа, должна быть своевременной и предшествовать раннему началу фармакотерапии заболевания. Своевременное начало фармакотерапии СД 2 типа будет способствовать достижению компенсации углеводного и липидного обменов, максимально длительному сохранению функции [3-клеток поджелудочной железы, а также снижению уровня окислительного стресса и замедлению развития и прогрессирования диабетических ангиопатий.

Показано, что сиофор может быть рекомендован как препарат выбора пациентам с СД 2 типа, страдающим ожирением, с выраженными нарушениями показателей липидного обмена, особенно при наличии значительного повышения уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови.

Выявлено, что как терапия сиофором, так и амарилом у больных СД 2 типа сопровождается сравнимым положительным влиянием на уровень окислительного стресса и приводит к практически одинаковой частоте снижения интенсивности ПОЛ у больных вне зависимости от наличия или отсутствия диабетических сосудистых осложнений, и, таким образом, может способствовать замедлению развития диабетических ангиопатий.

Показано, что терапия актосом может быть рекомендована пациентам с СД 2 типа с выраженной инсулинорезистентностью и значительными нарушениями показателей углеводного и липидного обменов. Актос может являться препаратом выбора у перечисленных выше больных, при выраженном снижении уровня ХС ЛПВП в сыворотке крови. Поскольку актос в нашем исследовании оказывал наибольшее положительное влияние на состояние системы АОЗ, по сравнению с применением сиофора и амарила, а также приводил к положительной динамике показателей ПОЛ у большинства больных, с наличием диабетических ангиопатий, этот препарат может способствовать замедлению развития и прогрессирования уже имеющихся поздних диабетических сосудистых осложнений у больных СД 2 типа.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования внедрены в научно-практическую работу кафедры эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. Сеченова, а также эндокринологических отделений ГКБ №67 г. Москвы. Полученные и обобщенные данные внедрены и используются в преподавании диабетологии при подготовке и сертификации эндокринологов и врачей других специальностей на кафедре эндокринологии и диабетологии ФППО ММА им. Сеченова.

По материалам диссертации опубликовано 5 печатных работ. Тезисы докладов представлены в материалах X Российского национального конгресса «ЧЕЛОВЕК И ЛЕКАРСТВО» и 18-го конгресса Международной Диабетической Федерации.

ВЫВОДЫ.

1. Диетотерапия у больных СД 2 типа, улучшая показатели углеводного обмена, не влияет на состояние окислительного стресса, что свидетельствует о необходимости раннего назначения фармакотерапии.

2. Монотерапия сиофором сопровождается снижением уровня ДК в сыворотке крови и повышением активности эритроцитарной каталазы, что коррелирует с положительным влиянием препарата на углеводный обмен, и в меньшей степени взаимосвязано с его выраженным гиполипидемическим действием и снижением индекса ИР.

3. Впервые показано, что монотерапия амарилом у больных СД 2 типа приводит к снижению уровня МДА в сыворотке крови и увеличению активности эритроцитарной каталазы, что свидетельствует об уменьшении выраженности окислительного стресса и коррелирует с его гипогликемизирующим действием.

4. Терапия актосом, по сравнению с монотерапией сиофором и амарилом сопровождается более выраженным снижением уровня окислительного стресса, как за счет увеличения активности системы АОЗ, так и достоверного снижения продуктов ПОЛ, а также наиболее значительным улучшением показателей углеводного, липидного обменов и инсулинорезистентности.

5. Уменьшение выраженности окислительного стресса на фоне монотерапии актосом коррелирует с положительной динамикой показателей углеводного, липидного обменов, а также со снижением индекса ИР.

6. На фоне монотерапии актосом уменьшение интенсивности ПОЛ отмечается у большинства больных СД 2 типа, имеющих диабетические сосудистые осложнения, что, наряду с возрастанием активности АОЗ может свидетельствовать о возможном влиянии актоса на замедление развития и прогрессирования сосудистых осложнений СД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Дисбаланс в системе ПОЛ — АОЗ у больных СД 2 типа служит показанием к назначению фармакотерапии в целях предупреждения развития и прогрессирования диабетических сосудистых осложнений.

2. Сиофор в дозе от 500 до 2000 мг в сутки может быть рекомендован пациентам с СД 2 типа с ожирением, выраженными нарушениями показателей липидного обмена, особенно при наличии значительного повышения уровня ХС ЛПНП в сыворотке крови, а также при возрастании содержания ДК и МДА в сыворотке крови.

3. Терапия актосом в дозе 30 мг в сутки может быть рекомендована пациентам с СД 2 типа с выраженной инсулинорезистентностью и значительными нарушениями как углеводного, так и липидного обменов, а также имеющим дисбаланс в системе ПОЛ - АОЗ, сопровождающийся развитием диабетических ангиопатий.

4. Учитывая разнонаправленное патогенетическое воздействие применявшихся видов фармакотерапии на параметры ПОЛ и АОЗ можно рекомендовать комбинированное их применение с целью усиления положительного влияния на уровень окислительного стресса и замедления развития диабетических ангиопатий.