Автореферат и диссертация по медицине (14.03.03) на тему:Состояние нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности ритма сердца

На правах рукописи

ГЕРУС АННА ЮРЬЕВНА

СОСТОЯНИЕ НЕЙРОВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ИХ РОДСТВЕННИКОВ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА

14.03.03 — патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск — 2010

003493182

Работа выполнена в ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Флейшман Арнольд Наумович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор.

Николаев Юрий Алексеевич

доктор медицинских наук, профессор

Ковынев Игорь Борисович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (г. Томск)

Защита состоится « 16 » март 2010г. в 12.00.часов на заседании Диссертационного совета Д 001.048.01 в Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу 630117, г.Новосибирск, ул. Тимакова, 2, тел/факс 8 (383) 233-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Автореферат разослан «_»_20.....г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Значительный рост заболеваемости сахарным диабетом позволяет сделать предположение о том, что к 2025 году количество больных на земном шаре достигнет 300 млн. человек (King Н. et al., 1998). Уже сейчас сахарный диабет занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Доля сахарного диабета 2 типа среди всех форм составляет 85-90%. Уровень распространенности диабета типа 2 характеризуется как неинфекционная эпидемия. (Дедов И.И., Шестакова М.В. 2003; King Н. et al 1998; Ealovega H.W., Tabaei B.P 2004,). Мировое сообщество приняло ряд нормативных актов, направленных на борьбу с этим заболеванием, которое зачастую имеет трагический исход (Аметов А.С., 1998; Балаболкин М.И., 2003; Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003). Прогрессирующая заболеваемость во всем мире, ранняя инвалидизация и высокая смертность от осложнений ставят это заболевание в ранг важнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения (Васюкова В.А., 1972; Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И., 1983; Анциферов М.Б. и др., 1995; Дедов И.И., 1998; Дедов И.И., Питеркова В.А., 1999; Бологская JI.JI. и др. 1998; Пархоменко А.Д., 1998; Балаболкин М.И. и др., 2000; Затейщиков Д.А., 2004; Юрченко Е.В., 2004).

В связи с латентным началом диабета 2 типа, стертостью клинической картины, у половины больных заболевание выявляется спустя 7-12 лет от его начала. (Harris M.I., Goldstein D.E., 1998; Ealovega H.W., Tabaei B.P., 2004) и при этом уже у каждого третьего обнаруживаются микро- и макрососудистые осложнения. (Hams S.B., Gittelsohn S., 1997; Hams M.I., Goldstein D.E., 1998). В 2005 году опубликованы результаты скрининга по распространенности сахарного диабета 2 типа жителей четырех административных регионов России. Было выявлено, что его истинная распространенность в 2 раза выше, чем регистрируемая (Шишкина Н.С., Сунцов ТО.И., 2005).

Разнообразные пейровегетативные нарушения при сахарном диабете описаны многими исследователями. Данные нарушения могут развиваться постепенно, исподволь или возникать остро в период декомпенсации заболевания. Наиболее частым проявлением нейровегетативных дисфункций является нарушение толерантности к физическим нагрузкам, синусовая тахикардия (Weiling W. et al., 1997), ортостатическая гипотензия (Hilsted J. et al., 1998), различные желудочно-кишечные и мочеполовые нарушения. В рамках диабетической энцефалопатии рассматриваются различные нарушение когнитивных функций: снижение памяти, замедление мышления, апатия, депрессия, астения (Котов С.В. и др. 2000). Данные вегетативные нарушения представляют интерес для исследователей в связи их многообразием и недостаточной изученностью. Длительное время для оценки вегетативной регуляции при различных патологических процессах, в том числе и при сахарном диабете, используется анализ нейровегетативного обеспечения - изучение вариабельности ритма сердца (ВРС) с использованием различных функциональных проб. Практически во всех» методиках использовался только анализ статистических и спектральных \

показателей. Однако нормальный ритм сердца является одним из наиболее сложных физиологических процессов, наблюдаемых в природе, и описание этой сложности простыми цифрами и линейными уравнениями намного снижают информативность оценки вариабельности сердца. Поэтому последние 15-20 лет в анализе ВРС используются различные нелинейные показатели. Объединяя клинические, спектральные, статистические и нелинейные показатели ВРС исследователь может выявить новые признаки имеющейся патологии и оценить прогноз развития какого-либо острого состояния, в том числе внезапной смерти.

Учитывая, что сахарный диабет 2 типа имеет генетическую предрасположенность и распространен среди ближайших родственников больных, представляется интересным поиск ВРС-маркеров данной патологии среди этой категории людей.

Распространенность сахарного диабета 2 типа, тяжелые медицинские последствия этого заболевания и его социальная значимость побудило нас к данному исследованию.

Цель исследования. Изучить особенности патогенеза нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности ритма сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-физиологические характеристики низкоэнергетических форм вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа.

2. Изучить особенности вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.

3. Разработать модель изменений вегетативного обеспечения организма на основе анализа показателей вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.

Научная новизна:

1. Впервые описаны типы изменений вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, которые характеризуются различными вариантами волновой депрессии и исходно нормальными показателями вариабельности ритма сердца.

2. На основании клинических проявлений и показателей вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом типа 2 установлен полиморфизм признаков низкоамплитудного типа ВРС: депрессия УЬР, и и НБ, депрессия и относительное доминирование ЬЕ.

3. Показана связь уровня аппроксимированной энтропии (АрЕп) вариабельности ритма сердца с величиной гликозилированного гемоглобина (НВА1с) — чем выше показатель АрЕп, тем ниже уровень НВА1с у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. У лиц молодого и среднего возраста с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа выявлены устойчивые типы вариабельности ритма сердца: доминирование НР или 10-ти секундных ритмов.

5. Установлена возрастная закономерность вегетативной дисфункции различного типа у людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету — в молодом возрасте появляется устойчивое доминирование дыхательных или 10-ти секундных ритмов (HF или LF), в зрелом возрасте выявляется постепенная депрессия сначала правой половины спектра, сменяющаяся тотальной волновой депрессией.

6. Предложена возрастная модель изменений вегетативного обеспечения организма у ближайших родственников больных сахарным диабетом типа 2 на основе возрастно-зависимой динамики нейровегетативных изменений вариабельности ритма сердца.

Научно-практическая значимость. На основе проведенных исследований разработаны методические рекомендации «Особенности вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа», которые расширяют понимание особенностей нейровегетативного обеспечения при сахарном диабете 2 тина и могут быть использованы для коррекции вегетативных расстройств при этом заболевании.

Результаты исследования включены в лекционные материалы для врачей-курсантов, обучаемых на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО НГИУВ.

Предложенная методика внедрена в практику врачей-эндокринологов МЛПУ ГКБ №1 г. Новокузнецка и врачей-неврологов центра нейровегетативных нарушений «Нейромед» клиники НИИ КПГ ПЗ и СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вегетативные нарушения при сахарном диабете 2 типа по спектрально-кардиоритмическим оценкам вариабельности ритма сердца характеризуются низкой амплитудой спектральных показателей, сниженными показателями аппроксимированной энтропии и упрощенными фазовыми портретами.

2. Нелинейные характеристики вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопряжены со степенью выраженности вегетативной депрессии.

3. Изменения вариабельности ритма сердца у людей, имеющих отягощенную наследственность по сахарному диабету 2 типа, сопряжены с нарушением вагусного равновесия или барорецепторной дисфункцией.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на V Всероссийском Симпозиуме с международным участием и III Школы-семинара «Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине», (Новокузнецк, 15 - 18.05.2007), заседании Южно-Кузбасской ассоциации эндокринологов (Новокузнецк 25.04.2008.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 2 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов

исследования, обсуждения и выводов, списка использованной литературы, включающего 139 источников, в том числе 97 отечественных и 42 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 20 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования

Исследование проводилось в 3 этапа (см. схему исследования). В первый этап были включены 120 больных сахарным диабетом 2 типа. Во второй и третий этап вошли родственники первой и второй степени родства, т.е. лица с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа, всего 96 человек. Из исследования исключались люди с нарушенным ритмом сердца, хронической сердечной недостаточностью, синдромом анемии, интоксикационным синдром различного происхождения, хронической почечной недостаточностью, кровоизлияниями на глазном дне, ишемиями нижних конечностей 3-4 степени, кетозами, кетоацидозами.

Группа больных сахарным диабетом 2 типа состояла из 95 женщин (79,2%) и 25 мужчин (20,8%), возраст от 35 до 73 лет. Исследуемые находились в стадии субкомпенсации или компенсации заболевания в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998), длительностью от 8 месяцев до 20 лет, средняя продолжительность сахарного диабета - 13,7±3,6 лет. Пациенты получали различную сахароснижающую терапию. Таблетированные препараты принимали 74 человека (61,6%), чаще из пероральных препаратов рекомендовались бигуаниды и препараты сульфонилмочевины. Комбинированная сахароснижающая терапия (таблетированные препараты + инсулин продленного действия) применялась у 25 человек (20,8%) и монотерапия инсулином у 21 человека (17,5%).

111 человек (92,5%) имели избыточный вес или ожирение разной степени выраженности. Степень ожирения оценивалась по индексу массы тела (индексу Кетле). Классификация ожирения с учетом значения ИМТ (ВОЗ, 1997). ИМТ рассчитывался как отношение веса (кг) к росту (м2). Избыточная масса тела была зарегистрирована у 34 человек (30,6%). У 38 человек (34,2%) диагностировано ожирение I степени, ожирение II степени выявлено у 24 человек (21,6%) и ожирение III степени — у 15 человек -13,5%.

На момент обследования все пациенты имели сосудистые осложнения. Дистальная нейропатия диагностирована у 105 обследуемых (87,5% случаев), диабетическая ретинопатия встречалась у 55 человек (45%), нефропатия в стадии протеинурии — у 78 человек (65%). Диабетическая макроангиопатия выявлена у 50 человек (41,6%). У 75% пациентов - 90 человек - ранее диагностирована гипертоническая болезнь. Для оценки артериальной гипертензии использовалась классификация ВОЗ/МОАГ 1999г. Среднее систолическое артериальное давление составляло 137,5±6,7мм рт. ст., среднее диастолическое артериалыюе давление - 100,4±3,2мм рт. ст. Из гипотензивных препаратов чаще применялись ингибиторы АПФ (эналаприл), диуретики (индапамид), реже - Р-блокаторы (бисопролол).

Схема дизайна исследования

Цель исследования —

Изучить особенности патогенеза нейровегетативной регуляции у больных сахарным лиабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности рнтма сердца

Залами исследования

Критерии отбора на исследование

1 Изучить клшшхо-физиологическис особенности низкоэнергетических форм вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа. 2 Изучить особенности вариабельности рнтма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа. 3 Разработать модель изменении вегетативного обеспечения на основе анализа спектральных я нелинейных показателей вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью но сахарному диабет)'2 типа.

включения; больные сахарным диабетом 2 типа любой продолжительности заболевания, обоего пола и любого возраста; ближайшие родственники больных исключения: нарушенный ритм сердца; хроническая сердечная недостаточность, синдром анемии, интоксикационный синдром различного происхождения, хроническая почечная недостаточность, кровоизлияния на глазном дне, ишемия нижних конечностей 3-4 степени, кстозы, кетоацидозы

(1вый этап) - Больные сахарным диабетом 2 типа -120 человек

Контроль - 77 человек

1-вая группа (депрессия спектра)

2-ая группа (депрессия НР)

3-я группа (доминирование и)

4-ая группа(исходно

Объект исследования

(2-ой, 3-ий этап) Лица с отягощенной наследственностью по сахарному диабету-96

Использованные методы исследования

Исследование ВРС проводилось с использованием 12-капального электрокардиографа «Нейрософт - полиспектр 8Е» с применением программного обеспечения фирмы «Нейрософт». Изучение вариабельности кардиоритма проводилось в 5 этапов с использованием проб малой интенсивности. На каждом этапе осуществлялись короткие записи из 256-ти межсистолических интервалов. В качестве дополнительных сведений вносились данные об артериальном давлении на каждом этапе исследования. Исследование проходило в утреннее время (с 9 до 12 часов), в состоянии покоя. Общий объем анализируемой информации составлял 1280 кардиоинтервалов при каждом обследовании. В ходе визуального контроля регистрируемого сигнала устранялись артефакты физиологического или иного происхождения. Методика рекомендована решением комиссии Комитета по новой медицинской технике МЗ РФ (протокол № 4 от 11.04.2000) (Вестник аритмологии .-2001.-№24). Анализ первичных данных включал визуальный анализ кардиотахограммы, оценку временных показателей, частотных (VLF, LF и HF), энергетических, спектральных, нелинейных параметров, вейвлет-анализ Морле с использованием международных рекомендаций и опубликованных алгоритмов (Circulation, 1996). Использовались классификации ВРС и клинико-медленноволновых синдромов (Флейшман А.Н. 1999, 2002). Среди нелинейных показателей ВРС оценивались фазовые портреты, детрентный флюктуационный анализ, аппроксимированная энтропия Пинкуса. Классификация нелинейных показателей ВРС включала типы фазовых портретов, показатель аппроксимированной энтропии и детрентного флюктуационного анализа (Флейшман А.Н. 2001).

Исследуемым также проводилась запись ЭЭГ с типовыми функциональными пробами («открыть глаза», «закрыть глаза», ритмическая фотостимуляция, гипервентиляция), которая регистрировалась на 18-ти канальном приборе «Neurofax» фирмы «Nihon Kohden».

Анкетирование включало в себя паспортные данные, антропометрические показатели (рост, вес, окружность талии, бедер), наличие сопутствующей патологии: (ожирение, нарушение углеводного обмена, гипертонической болезни, ИБС) и вегетативных нарушений (обмороки, непереносимость транспорта, снижение толерантности к стрессовым нагрузкам, наличие функциональных желудочно-кишечных расстройств, уровень артериального давления). Всем обследуемым, помимо общего осмотра, определяли уровень холестерина, триглицеридов в крови на биохимическом анализаторе «Spécifié basic» (Финляндия). Пациентам с сахарным диабетом 2 типа измеряли содержание гликозилированного гемоглобина в крови (быстрым ионообменным методом). Проводили осмотр глазного дна, оценивали суточную протеинурию. Определение суточной протеинурии проводили на фотоэлектрокалориметре по методике с сульфосалициловой кислотой. Диагноз дистальная полинейропатия выставляли на основе анализа субъективных проявлений (жалоб),

клинических нарушений. Субъективные признаки полинейропатии выявляли с помощью шкалы Нейропатического Симптоматического Счёта (Young M.J. etal., 1993).

Обследуемым без сахарного диабета проводился ппокозотолерантный тест, осмотр невролога. При наличии клинических данных за периферическую нейропатшо выполнялась электромиография на четырехканалыюм электромиографе производство «Нейрософт», г. Иваново, Россия. Объем исследований показан в таблице 1.

В исследованиях ВРС, проведенных в 2000 году Клещеноговым С.А. и Флейшманом А.Н., было выявлено, что для статистического анализа спектральных данных целесообразно представлять амплитудные значения в форме десятичных логарифмов спектральной плотности мощности. Данная процедура позволяет привести спектральные показатели ВРС к нормальному (гауссову) статистическому распределению (Kalon К. et al., 1997) и применять более точные методы анализа. В данной работе также был использован способ «нормализующего преобразования» данных — логарифмирование по ведущему показателю — амплитуды (мощности) компонента VLF спектра ВРС (Сырцова Л.Е. и др. 2003).

Таблица 1

Структура и объем исследования _

%

Группа исследуемых Манипуляции проведенных исследований

Больные сахарным диабетом 2 типа (п=120) сбор анамнеза общий осмотр осмотр невролога осмотр окулиста исследование холестерина 100% 100% 100% 65% 67% 100%

исследование ВРС

исследование

гликозилированного гемоглобина 31%

сбор анамнеза 100%

общий осмотр 100%

осмотр невролога 100%

Лица с отягощенной измерение холестерина, 89%

наследственностью по сахарному триглицеридов

диабету 2 типа (п=96) измерение сахара крови, 74%

сахарная кривая запись ВРС 100%

ЭЭГ 60%

ЭМГ 10%

Статистический анализ, построение графиков проводились с помощью лицензионной программы ОгарЬРас! 1пБ1а13 версия 3.06. Близкое к нормальному распределение подтверждено критерием Колмагорова-

Смирнова. Сравнение средних величин количественных признаков с нормальным распределением вариационного ряда проводилось с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони на многочисленные сравнения в доверительном интервале более 95%, и непараметрическими критериями Крускола-Уоллиса (при сравнении более 2 групп) и критерием Манна-Уитни (при сравнении 2 групп). Межгрупповая разница по значению признака оценивалась по методу углового преобразования Фишера с поправкой Ейтса с использованием статистических таблиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность различных типов вариабельности ритма сердца в группе больных сахарным диабетом 2 типа

Анализ полученных исходных показателей очень низкочастотной составляющей (VLF) и дыхательных ритмов (HF) спектра ВРС у больных сахарным диабетом 2 типа, согласно энергетической классификации, позволил всех больных разделить на 4 группы: 1 группа —тотальная депрессия спектра ВРС — 64 человека или 53%. Из этой группы мы исключили «крайние» значения VLF, после чего в ней осталось 58 человек (48,3%>). Далее типы ВРС распределились следующим образом: депрессия высокочастотной составляющей (HF) — 38 человек (32%), относительное доминирование LF — 8 (7%) и исходно нормативные показатели спектра ВРС — 10 больных (8%). Каждая из выделенных групп охарактеризована нами по клиническим, спектральным и нелинейным показателям (таблица 2).

При статистическом сравнении спектральных показателей различных вариантов метаболического энергодефицита — тотальная депрессия спектра (1 группа), депрессия HF (2 группа) и относительное преобладание LF (3 группа) были выявлены некоторые особенности. С высокой степенью достоверности показатель спектра VLF отличался в группе 1, 2 и 3 (р<0,001). Показатель барорецепторной функции (LF) был низким у представителей групп 1,2,3, однако не отличался в группах 2 и 3. Анализируя парасимпатическую активность, нами было выявлено, что в 1 и 3 группе показатель HF был самым низким, что вполне закономерно, т.к. данные группы представляли собой крайне низкие, практически «нулевые» значения этого компонента, в то время как в группе с изолированной депрессией HF среднее значение было достоверно выше (0,72±0,1). Относительно более высокие показатели парасимпатической активности во 2 группе говорят о более высоком показателе метаболической компоненты - VLF 1,94±0,20 у этой категории лиц, что, несомненно, является более благоприятным с прогностической точки зрения видом вегетативных нарушений. Значения аппроксимированной энтропии зафиксированные нами были самыми низкими и не отличались в 1 и 3 группе, что косвенно указывает на тяжелые метаболические нарушения.

Таблица:

Показатель Группа 1(п=58) Группа 2(п=38) Группа 3(п=8) Группа 4(п= 10)

VLF 1,13-1-0,2 1,94±0,2 1,22±0,2 2,01±0,2

LF 0,46±0,1 0,78±0,16 0,98±0,2 1,17±0,2

HF 0,28±0,08 0,72±0,1 0,5±0,1 1,38±0,19

DFA 0,95±0,1 0,96±0,01 0,96±0,01 0,83±0,2

АрЕп 156,1±29,7 204,8±20,8 179±31,6 217,8±28,7

Фазовые портреты упрощенный упрощенно-хаотический упрощенно-хаотический хаотический

Реактивность отсутствует (+) 500-7 (+) "а гипервептиля -цию ареактивность на дыхание

Дислипидемия (%) 67,8 60,5 50 0

HBAlc (%) 8,5±0,6 8,2±0,9 7,32±0,1 7,1±0,4

Артериальная гипертензия (%) 86,2 63 75 20

Вид сахароснижающей терапии иисулинотера-пия комбинированная терапия таблетирован- ная или инсулинотер-апия таблетирован-пые препараты таблетирован-ные препараты

Вид гипотензивной терапии р-блокаторы+ 1АПФ+ диуретики ß-блокаторы Р-блокаторы+ 1АПФ 1АПФ

Примечание: УЬИ — очень низкочастотный компонент спектра БРС

и - низкочастотный компонент спектра ВРС

НИ — высокочастотный компонент спектра ВРС

АрЕп - аппроксимированная энтропия Пинкуса

БРА - детрентный флюктуационный анализ

Для того, чтобы дать полную клиническую характеристику выделенным нами четырем группам, мы сравнили их между собой по ведущим клинико-биохимическим показателям — значение гликозилированного гемоглобина, наличие дислипидемии в группах, вид сахароснижающей терапии и наличие осложнений - полинейропатии, ретинопатии и нефропатии (таблица 3).

Из таблицы видна достоверная разница между представителями с тотальной депрессией компонентов спектра ВРС и исследуемых с депрессией НР по ряду признаков - уровню гликозилированного гемоглобина, количеству эпизодов назначения инсулина, по числу гипертензии и нефропатии. 1 и 3 группа отличались между собой только показателями гликозилированного гемоглобина (8,5±0,6 против 7,32±0,1, <0,0001).

Таблица 3

Сравнение групп 1 и 2, 1 и 3 по основным клинико-биохимическим ____показателям___

Показатель 1/2 Р 1/3 Р

НЪА1С(%) 8,5±0,6/8,2±0,9 <0.01 8,5±0,6/7,32±0,1 <0,0001

Инсулинотерапия(%) 32,8/10,5 =0,01 32,8/0 =0,09

Дислипидемия(%) 67,8/60,5 =0.52 67,8/50 =0,43

Гипертензия (%) 90,6/63,1 =0.0015 90,6/75 =0,2

Нейропатия (%) 93,7/94,7 =1 93,7/87,5 =0,4

Нефропатия (%) 90,6/31,5 <0,0001 90,6/75 =0,2

Ретинопатия (%) 46,8/52,6 =0,68 46,8/50 =1

Здесь и далее сравнения проводились с использованием точного критерия Фишера.

Отсутствие значимой разницы в диабетических осложнениях, дислипидемии и гипертензии между группой с депрессией компонентов спектра ВРС и группой 3 связано с тем, что группа с относительным доминированием 10-ти секундных ритмов произошла из первой группы, поэтому сходство по клинико-биохимическим характеристикам скорее ожидаемо. Однако следует отметить, что в группе 3 в качестве коррекции углеводного обмена инсулинотерапия не использовалась вовсе. Но из-за своей немногочисленности мы не получили значимого показателя р (р=0,09).

В следующей таблице 4 по тем же показателям проведено сравнение групп I и 4, 3 и 4.

Таблица 4

Сравнение групп 1 и 4, 3 и 4 по основным клинико-биохимическим

показателям

показатель 1/4 Р 3/4 Р

НЪА1С(%) 8,5±0,6/7,1±0,4 <0,01 7,32±0,1/7,1±0,4 <0,05

Инсулинотерапия(%) 32,8/0 =0,11 0/0

Дислипидемия (%) 67,8/0 =0,03 50/0 =0,1

Гипертензия (%) 90,6/20 <0,0001 75/20 =0,01

Нейропатия (%) 93,7/20 <0,0001 87,5/20 =0,01

Нефропатия (%) 90,6/20 <0,0001 75/20 =0,05

Ретинопатия (%) 46,8/10 <0,0001 50/10 =0,02

Наиболее яркие клинико-биохимические отличия нами были встречены в группах 1 и 4. Отметим, данные, выделенные нами группы, являются своего рода «полярными» - тотальная депрессия всех компонентов спектра ВРС, низкие показатели аппроксимированной энтропии и тяжелые метаболические нарушения в первом случае и нормальная мощность компонентов спектра, нормативное значение аппроксимированной энтропии с невыраженными клинико-биохимическими нарушениями во втором случае. Группа с исходно нормальной мощностью компонентов ВРС (4 группа) отличалась меньшими показателями гликозилированного гемоглобина

(7,1±0,4% против 8,5±0,6% р<0,01 ), более меньшим процентом диабетических осложнений, гипертензии и дислипидемии.

Более высоким показателем гликознлированного гемоглобина (7,32±0,1), частой встречаемостью гипертензии, нейропатии и ретинопатии отличалась группа 3 от 4. Отсутствие по инсулинотерапии провести невозможно из-за нулевых значений в обеих группах.

Группа 2 от 4 отличалась более высоким показателем гликозилированного гемоглобина, частой встречаемостью дислипидемии, гипертензии и некоторых диабетических осложнений - нефропатии, ретинопатии. Отличия между группами с депрессией НР и относительным доминированием и по клшшко-биохимическим показателям оказались менее выражены. Данные группы отличались только по показателю гликозилированного гемоглобина (р=0,008)и по количеству эпизодов нейропатии (р=0,04) (таблица 5).

Таблица 5

Сравнение групп 2 и 4, 2 и 3 по основным клшшко-биохимическим показателям

показатель

2/4

2/3

НЬА1С(%)

8,2±0,9/7,1±0,4

<0,0005

8,2±0,9/7,32±0,1

=0,008

Инсулннотерапия(%)

10,5/0

=0,5

10,5/0

= 1

Дислипидемия(%)

60,5/0

=0,02

60,5/50

= 1

Гипертензия (%)

63,1/20

<0,0001

63,1/75

=0,4

Нейропатия (%)

94,7/20

=0,7

94,7/87,5

=0,04

Нефропатия (%)

31,5/20

=0,02

31,5/75

=0,69

Ретинопатия (%)

52,6/10

=0,0007

52,6/50

=0,7

Анализ результатов проведенного исследования позволил выделить у больных сахарным диабетом 2 типа четыре клинико-медленноволновых взаимоотношения, каждое из которых имеет особенности клинических проявлений, лабораторных показателей углеводного и липидного обменов, характерные спектральные, статистические и нелинейные показатели и различную реактивность на проведение функциональных проб малой интенсивности.

Энергодефицитный тип 1 (тотальная депрессия компонентов спектра) - депрессия компонентов спектра ВРС: VLF 1,13±0,2; LF 0,46±0,1; HF 0,28±0,08. Уровень АрЕп 156,1±29,7. Упрощенные фазовые портреты. Ареактивность на функциональные пробы. Любая длительность заболевания. Предварительная декомпенсация сахарного диабета, проявляющаяся высоким уровнем гликозилированного гемоглобина (8,5±0,6%). Для коррекции углеводного обмена инсулинотерапия используется у 32,8% больных. Тяжелая полинейропатия - дистальная с появлением парестезии, жжения, онемения и болей в нижних и верхних конечностях. - 93,7% случаев (НСС индекс 7-11 баллов). Дислипидемия у 67,8% больных. Гипертоническая болезнь характерна для 90,6% человек. Повышение АД

сопровождается тахикарднальным синдромом, резистентная к лечению основными группами препаратов.

Энергодефицитный тип 2 (депрессия НР) - Доминирование околоминутных ритмов УЬР" 1,92±0,2. Депрессия НР 0,78±0,16 и ЬР 0,72±0,10. Сохранение реакции на стресс- нагрузку. АрЕп 204,8±20,8, упрощенно-хаотический тип фазовых портретов. Показатель гликзилированного гемоглобина составляет 8,2±0,9%, что говорит о предыдущей декомпенсации сахарного диабета 2 типа. Нормогликемия, как правило, достигается назначением пероральных сахароснижающих средств, в комбинации препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов.

Инсулинотерапия назначается 10% больным. Диабетические осложнения выражены умерено. Полинсйропатия регистрируется в 95% случаях. Нефропатия и ретинопатия встречается у 31,5% и 52,6% соответственно. Артериальная гипертензия диагностируется у 63% больных. Нормотония достигнута назначением гипотензивных препаратов - ингибиторов АПФ, диуретиков, Р-блокаторов. Уровень холестерина и триглицеридов в крови повышен в 60% случаев.

Энергодефицитный тип с барорецепторной дисфункцией - низкие значения УЬР (1,22±0,2) и НР (0,5±0,1), относительное доминирование ЬР (0,98±0,26). Показатели АрЕп на нижней границе нормы 179±31,6. Сохранение реакции на пробу с углубленным дыханием компонента Ы\ Упрощенно-хаотический или упрощенно-циклический тип фазовых портретов. Незначительно повышенный показатель гликозилированного гемоглобина (7,32±0,1%). Дислипидемия регистрируется у 50% больных. Определяется клинически выраженная полинейропатия у 87,5%. Гипертоническая болезнь с тахикарднальным синдромом и резистентная к лечению основными группами гипотензивных средств выявляется у 75% больных. Нефропатия в стадии протеинурии выявляется у 75% пациентов.

Исходно нормальное соотношение компонентов спектра ВРС -Нормальные значения спектральных показателей - УЬИ 2,01±0,2; ЬЯ 1,17±0,2 и НР 1,38±0,19. Нормальный показатель аппроксимированной энтропии - 217,8±28,7. ИРА 0,83±0,2 (при сравнении с практически здоровыми лицами ОРА 0,64±0,1; р=0,01), что сопряжено с отсутствием или недостаточной реакцией на проведение функциональных проб малой интенсивность («500-7», углубленное дыхание). Показатель гликозилированного гемоглобина составляет 7,1 ±0,4%. Компенсация углеводного обмена достигнута назначением пероральных сахароснижающих препаратов. Имеют место осложнения сахарного диабета. Нейропатия и нефропатия 20%, ретинопатия 10% случаев. Гипертензия выявляется у 20% больных. Гипотензивная терапия проводится двумя группами препаратов - ингибиторами АПФ, диуретиками.

В нашем исследовании при анализе нелинейных показателей, в некоторых случаях, было выявлено несоответствие между уровнем АрЕп и спектральными показателями ВРС. Так как более низкие показатели аппроксимированной энтропии предполагают более высокую вероятность и предсказуемость процессов и коррелируют с энергетическим уровнем

колебаний, то следующим этапом нашего исследования стало выявление закономерности между уровнем АрЕп и показателем компенсации углеводного обмена - глнкозилированным гемоглобином. Так как гликознлированныи гемоглобин был исследован 37 больным диабетом 2 типа с косвенными признаками энергодефнцита, то в зависимости от нормального или сниженного уровня аппроксимированной энтропии онн были поделены на 2 группы. В таблице 6 представлено сравнение уровня гликозилированного гемоглобина в крови у обследуемых лиц с нормальным н низким показателями АрЕп.

Таблица 6

Клиническое сравнение группы с нормальным уровнем АрЕп (180-210)

(1 группа) и низким уровнями АрЕп (2 группа)

Показатель 1 группа (п=20) 2 группа (п=17) Р

Гликознлированныи гемоглобин (HBAlc %) 6,97±0,8 9,13±1,2 <0,001

Нами выявлено, что при нормативном значении АрЕп уровень НВА1с был ниже, в то время как более низкому показателю АрЕп соответствовали более высокие цифры НВА1с. Следует отметить, что спектральные показатели оставались низкими при любом уровне НВА1с и, как правило, характеризовали скорее группу в целом, нежели чем определяли прогноз течения заболевания и развития осложнений у конкретного больного.

Ниже приводится сила корреляционной связи между двумя профилями признаков - показателем аппроксимированной энтропии и гликозилированного гемоглобина в выборках с использованием метода корреляции Пирсона (рнс.1). Статистически выявлена отрицательная средняя корреляционная связь (коэффициент корреляции Пирсона г = - 0,7) между уровнем аппроксимированной энтропии и гликозилированным гемоглобином, что подтверждает наличие обратной зависимости между данными показателями.

12 11 10

У 9

7 6 5

100 120 140 160 180 200 220 240 АрЕп

Рис. 1. Установление корреляционной связи между уровнем АрЕп и HBAlc Ось X - показатель аппркснмированпой энтропии, ось Y показатель гликозилированного гемоглобина.

Г="0,7 (г Крит < Г эмнирич) р<0,05

Таким образом, с использованием данной методики, включающей в себя оценку спектральных, нелинейных показателей и реакцию на проведение функциональных проб малой интенсивности нами впервые был выявлен полиморфизм депрессии вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа.

Особенность немровегетативного обеспечения у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа

С целью определения нейровегетативных факторов риска возникновения сахарного диабета 2 типа среди людей с отягощенной наследственностью по этому заболеванию проанализированы данные ВРС н параклинические показатели 66 человек, т.е. из 96 исследуемых исключены лица, с диагностированным сахарным диабетом 2 типа. С использованием известных классификаций типологии ВРС получено 3 типа спектра в данной группе: депрессия парасимпатической активности - 32 человека (48%), устойчивое доминирование на всех этапах парасимпатической активности -17 обследуемых (26%) и устойчивая барорецепторная дисфункция в виде доминирования 10-ти секундных ритмов также у 17 (26%). При сравнении группы с преобладанием парасимпатической активности с группой контроля выявлены некоторые особенности. Обращало на себя внимание устойчивое частотное доминирование НР и высокая амплитуда околоминутных ритмов, которые не наблюдались у практически здоровых людей (таблица 7).

Таблица 7

Показатель п=17 (исследуемая группа) п=17 (контроль)

Возраст (лет) 33,8±9,8 36,4±12,9

ИМТ кг/м2 27,5±7,6 24,0±1,7

Дислипидемия 3 1

Патология ЖКТ* 8 1

Частота пульса (уд. в мин.) 66±8,3 78±4,5

НТГ 3 0

Нейропатия 5 0

УЬИ (ед.) * 2,02±0,31 1,98±0,1

1Л7 (ед.) * 1,64±0,40 1,37±0,2

НР (ед.) ** 1,78±0,4 1,42±0,24

Реакция на пробы гиперреактивная нормальная

ОРА" 0,63±0,1 0,7±0,04

АрЕп** 225,5±5,7 209,2±18,4

ээг дисфункция медиобазальных отделов висков, тета-активность

Примечание 1. АД - артериальное давление ИМТ - индекс массы тела

НТГ - нарушение толерантности к глюкозе

\'1_Р - очень низкочастотный компонент спектра ВРС

Ы-' - низкочастотный компонент спектра ВРС

НР — высокочастотный компонент спектра ВРС

АрЕп — аппроксимированная зшропия Пипкуса

1)1-'Л — детрентный флюктуационный анализ

Примечание 2. *р<0,05, *р=0,01, ** р<0,001

При проведении проб малой интенсивности амплитуда компонентов спектра ВРС превышала исходную в 2 раза. В этой группе чаще встречались патология желудочно-кишечного тракта, нарушение толерантности к углеводам. В 5 случаев диагностирована дистальная нейропатия, доказанная клинически, неврологически и инструментально

В группу обследованных с доминированием ЬР вошли 17 человек среднего возраста 33,16±3,67 лет. Характеристика группы указана в таблице 5. Характерной особенностью группы является нарастание, по сравнению с группой контроля, числа исследуемых лиц, имеющих нарушения регуляции артериального давления (70,5% против 18,7%). У молодых мужчин дисфункция барорецепции вела к повышению артериального давления и рассматривалась в структуре артериальной гипертензии, в то время как у молодых женщин клинически чаще доминировала гипотония. В случае артериальной гипертензии гипотензивная терапия, как правило, включала три или более группы лекарственных средств, чаще максимальными или субмаксимальными дозами. Нарастало количество исследуемых, имеющих ожирение 2 и 3 степени. По характеру перераспределения жировой клетчатки ожирение носило абдоминальный тип (таблица 8).

Таблица 8

Показатель п=17 (исследуемая группа) п=17 (контроль)

Возраст (лет) 33,16±3,67 36,4±12,9

ИМТ (кг/.\г)* 31,12±1,26 24,0±1,7

Дислипидемия* 7 1

НТГ 2 0

Частота пульса (уд. в минуту) 88±3,4 78±4,5

УЬБ (ед.) 2,03±0,4 1,98±0,2

ЬР (ед.)* 1,58±0,2 1,37±0,24

Ш (ед.)* 1,17±0,3 1,42±0,2

Реакция на пробы гиперреактивная нормальная

БРА 0,9±0,07 0,7±0,04

АрЕп* 194,4±19,6 209,2±18,4

ээг срединностволовая дисфункция, ирритация

Примечание: *р<0,05 *р<0,0001

По сравнению с группой контроля также имелись нарушения липидного и углеводного обменов. В спектральных характеристиках ВРС представителей второй группы, по сравнению с группой контроля, выявлено доминирование и от 1,18 до 1,98 с низким уровнем парасимпатической активности 0,3 - 1,5. Реакция на функциональные пробы была сохранена. На электроэнцефалограммах у исследуемых второй группы отмечались срединностволовая дисфункция и ирритация.

Самой многочисленной стала группа с депрессией парасимпатической активности. Средний уровень НБ составил 0,3±0,1 ед. Клинико-медленноволновая и клиническая характеристика 3 группы показана в таблице 6. Большинство исследуемых жаловались на выраженную слабость, снижение работоспособности, плохое настроение, боли или жжение в нижних конечностях, возникающих в покое или ночью. У двоих были указания на ранние сосудистые события. Это были мужчины в возрасте 37 и 42 года (таблица 9).

Таблица 9

Показатель п=32 (исследуемая группа) п=20 (контроль)

Возраст (лет) 44,3±8,7 44,6±11

ИМТ (кг/м')5 32,3±2,1 25,6±4,1

Дислипидемия 9 4

Ранние сосудистые события 3 0

Гипертония* 16 3

Частота пульса (уд в минуту ) # 100±7,8 78±4,5

НТГ* 7 0

Нейропатия* 5 0

УЬР(ед/ 1,57±0,3 2,23±0,3

иЧед.Г 0.78±0,4 1,38±0,2

НИ (ед.) * 0,3±0,09 1,4±0,2

Реакция на пробы ареактивный характер на стресспагрузку, сохранение реактивности 1_Р на дыхание нормальная реакция

БРА" 0,93±0,19 0,64±0,1

АрЕп* 180,4±31 222,4±13

Примечание: "р<0,0001 ,* р<0,05

Дистальная нейропатия при отсутствии нарушения толерантности к углеводам наблюдалась у 6 человек. Выявлена депрессия всех компонентов спектра (УЫ7, и и НБ). Их уровень был достоверно ниже, чем в группе контроля. Подобная спектральная депрессия. была описана как косвенный признак метаболического энергодефицита (Флейшман А. Н. 1999). Она

подтверждается волновым энергодефицитом и низкими показатели аппроксимированной энтропии (180,4±31 против 222,4±13). Учитывая относительную симпатикотонию (доминирование левой половины спектра), уровень ОБА в этой группе регистрировался выше единицы. Реакция на проведение функциональных проб малой интенсивности отсутствовала. Тип фазовых портретов чаще был упрощенно-хаотическим па всех этапах обследования.

Т.о. при изучении особенности вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа нами выявлены следующие типы ВРС:

устойчивая дисфункция барорецепции с доминированием ЬР; устойчивое доминирование НР; депрессия НР.

Возрастно-зависимые клинико-физиологические нейро-вегегагнвные изменения у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа

На третьем этапе нашего исследования для поиска возрастно-зависимых клинико-физиологических нейро-вегетативных изменения у ближайших родственников больных, рассмотрены все 96 исследуемых, которые были поделены на четыре возрастные группы. Первая группа 10-16 лет - 6 человек, вторая группа 17-30 лет — 18 человек, третья группа 31-50 лет — 45 и старше 51 года — четвертая - 27. Каждая из групп имела свои антропометрические особенности. Индекс массы тела (ИМТ) представителей второй группы соответствовал норме и был 23,9±0,9 кг/м2. В этой группе у двоих обследуехмых этой группы имелось ожирение 1 степени, а избыточный вес - у 3. В третьей группе индекс массы тела был выше, чем в первой группе и составил 31,2±1,01 кг/м2. Избыточный вес диагностирован у 10 человек, ожирение I степени у 12, II — у 8, III у 2 человек. В четвертой группе ИМТ составил 29,8±1,1кг/м2. В 81% случаев имелись ожирение или избыточный вес. Ожирение III степени диагностировано у 6 человек, II степени у 2, а I степени у 8. Наличие или отсутствие ожирения у детей оценивалось с использованием центельных таблиц. Ожирение 1 степени выявлено у 1 ребенка.

Повышение артериального давления во 2 группе носило эпизодический характер, не требовало приема специальных гипотензивных средств и встречалось у 5 человек. Гипотония выявлена у 7-х. В третьей и четвертой группах сто ¡¡кое повышение артериального давления выявлено в 34 и 23 случаях соответственно. Следует отметить, что в четвертой группе гипотензивная терапия состояла не менее чем из трех групп препаратов в субмаксимальных или максимальных дозах. Основными группами гипотензивных средств были диуретики, р-блокаторы и ингибиторы АПФ. Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам) встречались в 1,2 и 3 группах. Во 2-ой группе только у одного

человека выявлено нарушение толерантности к углеводам (НТГ). В 3-ей группе сахарный диабет 2 типа и НТГ диагностирован у 9 человек. В четвертой группе сахарный диабет 2 типа выявлен у 15, а нарушение толерантности к углеводам у 4. Повышение уровня холестерина и григлицеридов также выявлено во 2, 3, 4 группах. В 11,1% случаев — у 2 человек дислипидемия встречалась во второй группе; у 20 (44,4%) в третьей и у 14 - (51,8%) в четвертой (таблица 1 0).

Таблица 10 1

Сравнение клинических показателей возрастных групп, лиц с отягощенной наследственностью по диабету типа 2_

Показатель 1 группа (п=6) 2-я группа (п=18) 3-я группа (п=45) 4-я группа (л=27)

Артериальная гипертензия 0 0 34 (75,5%) 23 (85,2%)

Артериальная гипотония 0 7 (38,8%) 5 (11,1%) 0

Сахарный диабет 2 типа 0 0 9 (20%) 15 (55,5%)

НТГ 0 1 (5,5%) 9 (20%) 4 (14,8%)

Дислипидемия 0 2(11,1%) 20 (44,4%) 14 (51,8%)

При исследовании ВРС в выборке были выявлены следующие изменения: устойчивое доминирование барорецепторной дисфункции (преобладание ЬБ), устойчивая парасимпатическая направленность (доминирование НР), устойчивая депрессия НР и Ы7, или тотальная 1 депрессия всех компонентов спектра. Характерные спектральные изменения 1 носили устойчивый характер, т.е. при проведении типовых проб менялись только амплитуды ЬР и НР, а не частота (рис. 2).

исследуемая [руппа 2 группа конрол!

1 -ая возрастная группа (10-16 лет) 2-ая возрастная группа (17-30 лет)

3-я возрастная группа (31-50 лет) 4-ая возрастная группа (старше 51 года)

Рис. 2. Мощность компонентов спектра ВРС в исследуемых возрастных группах по сравнению с группами контроля

Характерное повышение тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы и «деребрализадия» регуляторных функций ; имело место как в первой группе, так и в группе контроля. Также, обращало внимание значительное повышение амплитуд ОТ и УЬР и устойчивое 1 частотное доминирование дыхательных ритмов, по сравнению с группой I контроля. Кроме того, имело место многократное повышение амплитуды НБ на стимуляционную пробу - пробу с углубленным дыханием. В этой группе I не было представителей, имеющих гипертоническую болезнь или нарушения

углеводного обмена. I Во второй группе, состоявшей из 18 человек среднего возраста

I 24,8±1,5лет, барорецепторная дисфункция выявлена у 10, а устойчивая парасимпатикотония обнаружена в 7 случаях. Реакция на функциональные пробы у представителей этой группы, в большинстве случаев, носила |

I гиперадаптивный характер. Тип фазовых портретов при барорецепториой ,

дисфункции был хаотическим. При стойкой парасимпатической 1 направленности фазовые портреты были преимущественно циклически-

хаотическими. Средний уровень АрЕп составил 220,7±11,9. При I

барорецепториой дисфункции - АрЕп 218±14,3, при ваготонии - АрЕп (

226,0±4,7.

В третьей, самой многочисленной группе, состоящей из людей среднего трудоспособного возраста (41,6±5,9 лет), выявлены следующие патофизиологические типы. У 18 человек (40%) имелись косвенные признаки I метаболического энергодефицита - тотальная депрессия спектра. Депрессия НР и ЬР встречалась у 14 исследуемых (31%). Устойчивая I парасимпатикотония и устойчивое преобладание барорецепторной дисфункции зафиксированы соответственно у 8 (18%) и 5 человек (11%). Реакция на проведение функциональных проб малой интенсивности преимущественно отсутствовала как при тотальной депрессии спектра, так и при депрессии 10-ти секундных и дыхательных ритмов. Тип фазовых ' портретов был упрощенным или урощенно-хаотическим, независимо от I этапа исследования. Уровень АрЕп при энергодефиците составил 162,8±15,5. При барорецепторной дисфункции и при парасимпатической активности

реакция на проведение функциональных проб отсутствовала, а тип фазовых портретов был преимущественно хаотическим. Уровень АрЕп фиксировался в нормативных значениях.

В последней, четвертой группе, куда входили исследуемые старше 51 года (всего 27 человек) тотальная депрессия спектра ВРС выявлена у 17 человек. Уровень УЬР, ЬБ и Т1Р были крайне низкими, а реакция на пробы отсутствовала. У 5-х человек имелись низкие показатели ЬР и НИ — т.е. депрессия правой половины спектра, что укладывается в понятие энергодефицит, у троих человек отмечалась барорецепторная дисфункция и у двоих - парасимпатикотоиия. Фазовые портреты были упрощенными у лиц с депрессией правой половины или всех компонентов спектра ВРС. Хаотический тип встречался при устойчивом доминировании ЬБ или НБ. Реакция на функциональные пробы, независимо от типа ВРС, отсутствовала. Средний уровень аппроксимированной энтропии при косвенных признаках метаболического энергодефицита, составил 134±11,2. При депрессии только правой половины он был несколько выше - 146±8,4. При доминировании 10-ти секундных или дыхательных ритмов среднее значение АрЕп составило 186±10,8.

При изучении особенностей ВРС у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету' 2 типа нами предложена возрастная модель развития заболевания (рис. 3). В основу легла онтогенетическая модель развития автономной нервной системы разработанная Флейшманом А.Н. в 1997 году. Найденные нами ВРС-признаки имеют четкую возрастную закономерность. В юном возрасте доминируют гиперадаптивные процессы, в то время как в зрелом появляется волновой коллапс. Тотальная депрессия или депрессия правой половины спектра ВРС является косвенным показателем метаболического энергодефицита (Флейшман А.Н. 1994) и совпадает с растущим количеством эпизодов сахарного диабета 2 типа от группы к группе.

Рис. 3. Нелинейная модель возрастных изменений показателей ВРС в норме (показано пунктирной линией) и у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа (показано прямой линией), ось X — возраст в годах, ось \ - мощность спектра НИ и ЬИ (мсек* /Гц* 100)

выводы

1. При сахарном диабете 2 типа выделены 4 патофизиологических ВРС-типа, проявляющихся в виде тотальной депрессии компонентов спектра, барорецепторной дисфункции, депрессии высокочастотной составляющей — НБ и исходно нормальным соотношением спектра вариабельности ритма сердца. Характер типа вариабельности ритма сердца зависел от состояния липидного и углеводного обменов, спектральных, нелинейных показателей и реактивности при нагрузочном тестировании.

2. Наиболее часто при сахарном диабете типа 2 встречалась тотальная депрессия компонентов спектра ВРС. При этом типе вариабельности с целью снижения гликемии в 30% случаев применялась монотерапия инсулином, выявлялось снижение амплитуды У1Л\ ЬН и НР, низкий уровень аппроксимированной энтропии, хаотические фазовые портреты и ареактивность на проведение функциональных проб малой интенсивности.

3. Для оценки функционального состояния больных сахарным диабетом типа 2 важно учитывать нелинейные показатели вариабельности ритма сердца - аппроксимированную энтропию и показатели детрентного флюктуационного анализа. Выявлена отрицательная корреляционная связь между величинами аппроксимированной энтропии и гликозилированным гемоглобином.

4. При исследовании вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа выявлены 3 характерных клинико-медленноволновых взаимоотношения: устойчивая барорецепторная дисфункция (доминирование ЬБ) и две формы нарушения вагоинсулярного обеспечения в виде доминирования или депрессии высокочастотного компонента спектра (НР). Нарушение трофотропных функций, в виде доминирования или депрессии НР, сочетается с наличием полинейропатии у лиц без нарушения углеводного обмена. Дисфункция барорецепции в виде устойчивого доминирования Ъ¥ в спектре вариабельности ритма сердца сочетается с наличием учащения частоты сердечных сокращений, снижении или повышении артериального давления.

5. При наличии наследственной предрасположенности по диабету типа 2, в молодом возрасте, выявлено устойчивое доминирование высокочастотного или низкочастотного компонента в спектре вариабельности ритма сердца, в зрелом же возрасте выявлена депрессия правой половины спектра, сменяющаяся тотальным волновым коллапсом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование вариабельности ритма с выделением характерных ВРС-типов у больных сахарным диабетом 2 типа может быть использовано для осуществления дифференциального подхода к коррекции его осложнений

2. Для повышения информативности анализа вариабельности ритма сердца рекомендуется оценивать нелинейные показатели — аппроксимированную энтропию Пинкуса и детрентный флюктуационный анализ.

3. Выделение устойчивых нейровегетативных изменений у людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа может быть рекомендовано для выявления показаний к проведению профилактических мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Герус А.Ю. Автономная кардиальная нейропатия при пограничных нарушениях углеводного обмена / А.Ю. Герус, С.М. Брызгалина // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Тезисы докл. V Всероссийского конгресса эндокринологов. —Москва, 2006. — С.95.

2. Герус А.Ю. Семейный анализ нейровегетативных факторов риска у родственников, пациентов страдающих сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Теоретические и практические аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине: Материалы V Всероссийского симпозиума. -Новокузнецк, 2007. - С. 95 - 101.

3. Герус А.Ю. Диабетическая нейропатия. Кардиальная форма автономной нейропатии. Патогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие / А.Ю. Герус, С.М. Брызгалина - Новокузнецк, 2005. -29с.

4. Герус А.Ю. Особенности вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа. Учебно-методическое пособие для врачей эндокринологов, диабетологов, терапевтов / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман, С.М. Брызгалина — Новокузнецк, 2008. — 19с.

5. Герус А.Ю.Нейровегетативные механизмы развития сахарного диабета 2 типа у ближайших родственников больных / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: Тезисы докл. третьей Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. — Новосибирск 2007. — С 99-100.

6. Герус А.Ю. Возрастно-зависимые вегетативные изменения у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Вестник НГУ - 2008. - № 6 (3). - С. 97-102.

7. Герус А.Ю. Семейный анализ нейровегетативных факторов риска у родственников, пациентов страдающих сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман, С.М. Брызгалина // Тезисы докл. четвертого Всероссийского диабетологического конгресса. — Москва 2008. — С.341.

8. Герус А.Ю. Современные технологии в оценке нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом типа 2 / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман, С.М. Брызгалина // Тезисы докл. Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии» (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия). — Москва 2009. - С. 350.

9. Герус А.Ю. Особенности вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Вестник НГУ - 2010. - № 8 (1). - С. 96 — 100.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД — артериальное давление

ВРС — вариабельность ритма сердца

ИМТ — индекс массы тела

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ЧСС — частота сердечных сокращений

VLF (англ.: very low frequency) — очень низкочастотный компонент спектра ВРС, околоминутные ритмы.

LF (англ.: low frequency) — низкочастотный компонент спектра ВРС, 10-ти секундные ритмы

HF (англ.: high frequency) — высокочастотный компонент спектра ВРС, дыхательные ритмы

АрЕп - аппроксимированная энтропия Пинкуса DFA — детрентный флюктуационный анализ

Подписано в печать 10.02.2010 г. Формат бумаги 60 х 84/16. Бумага 80 г/м2. Печать офсетная. Усл.печ.л. 1,0 Тираж 100 экз. Заказ 12514 НОУ «РЦПП «ЕВРАЗ-Сибирь» Цех полиграфии

Актуальность проблемы

Значительный рост заболеваемости сахарным диабетом позволяет сделать предположение о том, что к 2025 году количество больных на земном шаре достигнет 300 млн. человек (Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., 2005; King Н. et al., 1998). Уровень распространенности диабета типа 2 характеризуется как неинфекционная эпидемия (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003; King Н. et. al., 1998; Ealovega H.W. et. al, 2004). Прогрессирующая заболеваемость во всем мире, ранняя инвалидизация и высокая смертность от осложнений ставят это заболевание в ранг важнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения (Балаболкин М.И., 1983; Дедов И.И., 1998; Пархоменко А.Д., 1998; Питеркова В.А., Болотская JI.JI. и др., 1998; Балаболкин М.И. и др., 2000; Дедов И.И., Затейщиков Д.А., 2004; Юрченко Е.В., 2004; Мамедов М.Н., 2006; Дедов И.И., Мельниченко Т.А., 2007).

В связи с латентным началом диабета 2 типа, стертостью клинической картины у половины больных заболевание выявляется только спустя 7-12 лет от его начала (Беляков Н.А. и-др., 2005; Ealovega H.W. et. al., 2004) и, при этом, уже у каждого третьего пациента обнаруживаются микро- и макрососудистые осложнения (Harris M.I. et al., 1998). В 2005 году опубликованы результаты скрининга по распространенности сахарного диабета 2 типа у жителей четырех административных регионов России. Было выявлено, что его истинная распространенность в 2 раза выше, чем регистрируемая (Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., 2005).

Разнообразные нейровегетативные дисфункции при сахарном диабете описаны многими исследователями. Данные нарушения могут развиваться постепенно, исподволь или возникать остро в период декомпенсации заболевания. Наиболее частым проявлением является снижение толерантности к физическим нагрузкам, синусовая тахикардия покоя, ортостатическая гипотензия, различные желудочно-кишечные и мочеполовые расстройства (Гурьева И.В. и др., 2004; Ботова С.Н. 2006; Голубев В.Л., 2006; Жукова Л.А. и др., 2008; Hilsted J. et al., 1981). В свою очередь, в рамках диабетической энцефалопатии рассматриваются различные нарушения когнитивных функций: снижение памяти, замедление мышления, апатия, депрессия, астения (Котов С.В. и др., 2000). Эти нарушения являются поводом для научных исследований и дискуссий.

Уже много лет для оценки вегетативной регуляции при различных патологических процессах, в том числе и при сахарном диабете, используется метод анализа вариабельности ритма сердца (ВРС) (Данилов А.Б. и др., 1991; Лютикова Л.Н., 1995; Пархоменко А.Н., 1996; Малиани А., 1998;). Клинико-физиологический анализ нейровегетативного обеспечения с использованием вариабельности ритма сердца (ВРС), ЭЭГ и различных функциональных проб, по мнению ряда исследователей, является сегодня наиболее перспективным (Баевский P.M., 1984; Данилов А.Б. и др., 1991; Флейшман А.Н., 1998, 2003; Ewing D.J., 1993; Malliani А., 1994).

Длительное время практически во всех методиках использовался только анализ статистических и спектральных показателей ВРС в покое или при проведении различных функциональных тестов (Баевский P.M., 1997; Баевский P.M. и др., 2006; Белякова Н.А., Роккина С.А., 2006; Ботова C.PI., 2006; Гурьева И.В. и др., 2006; Мамонтов О.В., Красильникова Е.И., 2006). Однако, нормальный ритм сердца является одним из наиболее сложных физиологических процессов, наблюдаемых в природе, и выражение этой сложности простыми цифрами и линейными уравнениями значительно снижает информативность оценки вариабельности ритма сердца.

Физиологи заметили, что нерегулярность и непредсказуемость являю тся важнейшими характеристиками здоровья, описать которые в полной мере помогают нелинейные показатели. На данный момент отмечается рост интереса клиницистов к нелинейной динамике - ветви науки, широко известной как теория хаоса» (Меницкий Д.Н. и др., 1978; Пархоменко А.Н., 1996; Goldberger A.L., 1996; Papaioannou V. et. al, 2003; Frank Beckers 2006). Основные отличительные свойства нелинейной динамики от линейных систем -сложность и, в тоже время, универсальность, непредсказуемость и гетеродинамичность. Нелинейные системы, которые выглядят очень разными в своих деталях, представляют общие модели реакции организма в процессе жизнедеятельности.

Объединяя спектральные, статистические и нелинейные показатели ВРС, исследователь может выявить признаки имеющейся патологии и оценить прогноз развития какого либо острого состояния, в том числе, внезапной смерти, выявить патофизиологические факторы риска развития заболевания.

Много лет ведутся исследования закономерностей, которые могли бы служить индикаторами развивающихся заболеваний (Гольбергер А. и др., 1990). Принимая во внимание тот факт, что сахарный диабет 2 типа имеет генетическую предрасположенность и распространен среди ближайших родственников больных, имеется определенный интерес в поиске маркеров данной патологии среди людей с отягощенной наследственностью по этой нозологии. Поиск таких характерных клинико-инструментальных признаков позволил бы раскрыть механизмы развития сахарного диабета 2 типа.

Определенные перспективы подобного исследования могут быть связаны с установленным ранее фактом наличия нелинейных ВРС-устойчивых генотипических признаков барорецепторной дисфункции - устойчивых 10-ти секундных ритмов у молодых людей, в семье которых наблюдается сердечнососудистая патология (артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт и др.) (Флейшман А.Н., 2001, 2005). Выявление признаков нарушения нейровегетативного обеспечения среди людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа помогло бы в создании своевременных действенных патофизиологических мер профилактики.

Прогрессирующий рост распространенности сахарного диабета 2 типа (в том числе и у людей с отягощенной наследственностью), социальная значимость этого заболевания, появление новых патофизиологических нелинейных показателей в оценке нейровегетативного обеспечения побудили нас к проведению данного исследования.

Цель исследования:

Изучить особенности патогенеза нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности ритма сердца.

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-физиологические характеристики низкоэнергетических форм вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа.

2. Изучить особенности вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.

3. Разработать модель изменений вегетативного обеспечения организма на основе анализа показателей вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.

Новизна работы:

1. Впервые описаны типы изменений вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, которые характеризуются различными вариантами волновой депрессии и исходно нормальными показателями вариабельности ритма сердца.

2. На основании клинических проявлений и показателей вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом типа 2 установлен полиморфизм признаков низкоамплитудного типа ВРС: депрессия VLF, LF и HF, депрессия LF и HF, относительное доминирование LF.

3. Показана связь уровня аппроксимированной энтропии (АрЕп) вариабельности ритма сердца с величиной гликозилированного гемоглобина (HBAlc) - чем выше показатель АрЕп, тем ниже уровень HBAlc у больных сахарным диабетом 2 типа.

4. У лиц молодого и среднего возраста с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа выявлены устойчивые типы вариабельности ритма сердца: доминирование HF или 10-ти секундных ритмов.

5. Установлена возрастная закономерность вегетативной дисфункции различного типа у людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету - в молодом возрасте появляется устойчивое доминирование дыхательных или 10-ти секундных ритмов (HF или LF), в зрелом возрасте выявляется постепенная депрессия сначала правой половины спектра, сменяющаяся тотальной волновой депрессией.

6. Предложена возрастная модель изменений вегетативного обеспечения организма у ближайших родственников больных сахарным диабетом типа 2 па основе возрастно-зависимой динамики нейровегетативных изменений вариабельности ритма сердца.

Научно-практическая значимость работы:

На основе проведенных исследований разработаны методические рекомендации «Особенности вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа», которые расширяют понимание особенностей нейровегетативного обеспечения при сахарном диабете 2 типа и могут быть использованы для коррекции вегетативных расстройств при этом заболевании.

Результаты исследования включены в лекционные материалы для врачей-курсантов, обучаемых на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО НГИУВ.

Предложенная методика внедрена в практику врачей-эндокринологов МЛПУ ГКБ №1 г. Новокузнецка и врачей-неврологов центра нейровегетативных нарушений «Нейромед» клиники НИИ КПГ ПЗ и СО РАМН.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Вегетативные нарушения при сахарном диабете 2 типа по спектрально-кардиоритмическим оценкам вариабельности ритма сердца характеризуются низкой амплитудой спектральных показателей, сниженными показателями аппроксимированной энтропии и упрощенными фазовыми портретами.

2. Нелинейные характеристики вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопряжены со степенью выраженности вегетативной депрессии.

3. Изменения вариабельности ритма сердца у людей, имеющих отягощенную наследственность по сахарному диабету 2 типа, сопряжены с нарушением вагусного равновесия или барорецепторной дисфункцией.

выводы

1. При сахарном диабете 2 типа выделены 4 патофизиологических ВРС-типа, проявляющихся в виде тотальной депрессии компонентов спектра, барорецепторной дисфункции, депрессии высокочастотной составляющей - HF и исходно нормальным соотношением спектра вариабельности ритма сердца. Характер типа вариабельности ритма сердца зависел от состояния липидного и углеводного обменов, спектральных, нелинейных показателей и реактивности при нагрузочном тестировании.

2. Наиболее часто при сахарном диабете типа 2 встречалась тотальная депрессия компонентов спектра ВРС. При этом типе вариабельности с целью снижения гликемии в 30% случаев применялась монотерапия инсулином, выявлялось снижение амплитуды VLF, LF и HF, низкий уровень аппроксимированной энтропии, хаотические фазовые портреты и ареактивность на проведение функциональных проб малой интенсивности.

3. Для оценки функционального состояния больных сахарным диабетом типа 2 важно учитывать нелинейные показатели вариабельности ритма сердца - аппроксимированную энтропию и показатели детрентного флюктуационного анализа. Выявлена отрицательная корреляционная связь между величинами аппроксимированной энтропии и гликозилированным гемоглобином.

4. При исследовании вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа выявлены 3 характерных клинико-медленноволновых взаимоотношения: устойчивая барорецепторная дисфункция (доминирование LF) и две формы нарушения вагоинсулярного обеспечения в виде доминирования или депрессии высокочастотного компонента спектра (HF). Нарушение трофотропных функций, в виде доминирования или депрессии HF, сочетается с наличием полинейропатии у лиц без нарушения углеводного обмена. Дисфункция барорецепции в виде устойчивого доминирования LF в спектре вариабельности ритма сердца сочетается с наличием учащения частоты сердечных сокращений, снижении или повышении артериального давления.

5. При наличии наследственной предрасположенности по диабету типа 2, в молодом возрасте, выявлено устойчивое доминирование высокочастотного или низкочастотного компонента в спектре вариабельности ритма сердца, в зрелом же возрасте выявлена депрессия правой половины спектра, сменяющаяся тотальным волновым коллапсом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование вариабельности ритма с выделением клинико-медленноволновых типов вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа может быть использовано для осуществления дифференциального подхода к коррекции его осложнений

2. Для повышения информативности анализа вариабельности ритма сердца рекомендуется оценивать нелинейные показатели -аппроксимированную энтропию Пинкуса и детрентный флюктуационный анализ.

3. Выделение устойчивых нейровегетативных изменений у людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа может быть рекомендовано для выявления показаний к проведению профилактических мероприятий.