Автореферат и диссертация по медицине (14.00.14) на тему:Состояние некоторых показателей гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.14
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние некоторых показателей гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи
ТРИГУЛОВА Ольга Камилевна
СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ГОРМОНАЛЬНОГО ГОМЕОСТАЗА У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ
14.00.14-онкология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Ростов-на-Дону 2009
□034В1615
003461615
РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ФЕДЕРАЛЬНОМ ГОСУДАРСТВЕННОМ УЧРЕЖДЕНИИ «РОСТОВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ВЫСОКОТЕХНОЛОГИЧНОЙ МЕДИЦИНСКОЙ
ПОМОЩИ»
(директор института - академик РАН и РАМН, профессор Ю.С. Сидоренко)
Научный руководитель:
- доктор медицинских наук В.Н. Касьяненко
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук проф. Ю.В. Пржедецкий
- кандидат медицинских наук старший научный сотрудник. Э.А. Шурыгина
Ведущая организация: Волгоградский государственный
медицинский университет
¿¡л)
Защита диссертации состоится 2009г. в Л часов на за-
седании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.083.01 при Федеральном государственном учреждении «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий» (344037, г. Ростов-на-Дону, 14-линия, 63).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт Росмедтехнологий».
Автореферат разослан:« » ¿У 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета по защите докторских и кандидатских диссертаций член-корреспондент РАМН, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы исследования
Среди всех злокачественных опухолей меланома занимает особое место, составляя не более 10% всех форм рака кожи, она ответственная за 80% смертей, от рака данной локализации (Анисимов В.Н., 2000, 2001, 2006).
В России ежегодно меланомой кожи заболевают свыше 57000 человек и более 2200 от нее умирает (Лемехов В.Т., 2001). Отмечается также неуклонный рост заболеваемости меланомой кожи с удвоением каждое десятилетие числа первично верифицированных диагнозов (Пожарский В.В., 2005; Verta S. et al., 2006).
Учащение заболеваемости меланомой кожи в период полового созревания, пик заболеваемости женщин в расцвете детородного возраста (Satyamoorty К. et al., 2002; Deavers М. et al., 2003), озлокачествление невусов во время беременности и диссеминация опухоли в этот период (Ганина К.П., Налескина J1.A., 1991; Graewen U. et al., 2000; Passagne J. et al., 2006), более благоприятное течение болезни у женщин в сравнении с таковым у мужчин (Haycoch J.W. et al., 1999) и, наконец, обнаружение рецепторов стероидных гормонов в меланомных опухолях (Герштейн Е.С. и соавт., 1991; Smith М.А. et al., 1998; Bubenic G.A. et al., 2003; Kanda N., Watanabe S. 2001) - все это свидетельствует о значении в становлении и развитии меланомы кожи, прежде всего, гормонов репродуктивной системы.
Одновременно не менее важно изучение при данном заболевании гормо-но-адаптационных факторов, таких как гормоны гипофиз-адренокортикоидного, гипофиз-тиреоидного звеньев, параметров симпато-адреналовой системы, и такого, чрезвычайно важного адаптогена, имеющего непосредственное отношение к меланоме, как основной гормон эпифиза - ме-латонин. Мелатонин участвует в процессе меланогенеза, оказывает противоопухолевое, антиоксидантное, иммуномодулирующее и ритмологическое действие, является модулятором функции эндокринных желез (Комаров Ф.В. и
\
соавт., 2004; Анисимов В.Н., 2006; Виноградова И.В. и соавт., 2007; Панченко А.В. и соавт., 2008).
Последнее десятилетие возрос интерес в основном зарубежных исследователей к изучению гормональных факторов при меланоме кожи (А1Ье^ АЛ. е1 а!., 2001; Рго1с1еуапх Э. й а1., 2002; Капс1а N.. Watanabe Б., 2002; АШа Р.Ь. е1 а1., 2003).
Недостаток этих работ, с нашей точки зрения, заключается в том, что каждый гормональный показатель изучается, изолировано, без связи с другими гормонами, что не способствует интегральной оценке участия различных звеньев эндокринной системы в этиопатогенезе меланомы кожи. Мы считаем, что лишь комплексное изучение различных звеньев эндокринной системы и, прежде всего, репродуктивного и адаптационно-метаболического с обязательным учетом пола, возраста пациентов, стадии опухолевого процесса до лечения и на его этапах может дать представление о причастности эндокринного статуса к патогенетическим механизмам меланомы кожи, поможет выявить наиболее эффективные гормональные показатели, которые можно использовать в качестве прогностических.
Цель работы:
Изучение роли эндокринных нарушений в патогенезе меланомы кожи с установлением гормональных прогностических критериев эффективности противоопухолевой терапии и дальнейшего течения болезни.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1. Изучить фоновое состояние секреции и метаболизма адренокортикои-дов, андрогенов, эстрогенов, тиреоидных гормонов у больных меланомой кожи. Определить особенности нарушений гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи в зависимости от половой принадлежности, их возраста, степени распространения опухоли.
2. Исследовать до лечения функциональное состояние симпато-адреналовой системы с определением состояния циркадианной ритмичности
катехоламинов. Изучить фоновый уровень мелатонина при меланоме кожи в зависимости от половой принадлежности больных.
3. Проследить за изменением уровня стероидных гормонов глюкокорти-коидного, андрогенного и эстрогенного ряда под влиянием лучевой терапии, при сочетании лучевой терапии с эндолимфатической полихимиотерапией после хирургического лечения.
4. Оценить возможности использования половых стероидов для прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения и продолжительности безрецидивного периода.
Научная новизна
- В диссертационной работе впервые у больных меланомой кожи проведено комплексное изучение состояния секреции и метаболизма глюкокорти-коидов, андрогенов, эстрогенов, тиреоидных гормонов, отмечены особенности нарушения гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи в зависимости от пола и возраста больных, а также от степени распространения опухоли, изучена динамика стероидных гормонов на этапах комплексной терапии.
- Впервые при меланоме кожи изучена функция симпато-адреналовой системы, выявлено нарушение циркадианной ритмичности катехоламинов.
- Среди стероидных гормонов найдены наиболее информативные показатели, которые позволяют предвидеть возобновление опухолевого процесса.
У женщин репродуктивного и раннего менопаузального периодов увеличение эстрадиольного коэффициента до лечения свыше .«3» - прогнозирует возможность развития рецидива (метастаза) в первый год после лечения.
У мужчин к неблагоприятному фактору, свидетельствующему о скором возобновлении опухоли относится снижение эстриольного коэффициента ниже отметки «2» и коэффициента 17-КС/Э2 ниже «4».
Практическая значимость работы
Данная работа дополняет и конкретизирует существующие представления о роли нарушения баланса стероидных гормонов андрогенного, эстрогенного и глюкокортикоидного ряда в становлении и развитии меланомы кожи, показы-
вает также участие в этом процессе гипофиз-тиреоидной и симпато-адреналовой систем, мелатонина.
Изучение гормоно-метаболических нарушений в стероидном балансе позволили разработать объективные критерии прогноза течения болезни и развития раннего рецидива.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработаны методы прогноза течения заболевания и оценки эффективности противоопухолевого воздействия у больных меланомой кожи.'
Найдены наиболее информативные факторы прогноза раннего возобновления рецидивов. Методы внедрены в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Основное положение, выносимое на защиту:
Наличие функциональных нарушений эндокринной системы у больных меланомой кожи.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены в Астраханском онкологическом диспансере, на пленарном заседании Астраханской государственной медицинской Академии. Апробация диссертации состоялась 13 ноября 2008 года на заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах.
Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 206 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 275 отечественных и 189 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 17 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования
Материалом для исследования послужили данные клинического наблюдения и гормонального обследования 160 больных меланомой кожи, находившихся на лечение в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте с 1995 по 2005 год. Больные женского пола составили более половины всех обследуемых. Возрастная характеристика больных обоего пола представлена довольно широкими цифровыми колебаниями: от 18 до 76 лет (рис. 1).
70
Рис.1. Возрастная характеристика больных меланомой кожи.
Наибольшее количество больных находилось в возрастных группах 31-40 (23,8%) и 41-50 лет - 27,5%.
Диагностика меланомы кожи основывалась на анамнестических данных, характеристике клинических симптомов, обязательно цитологических и морфологических исследованиях. При описании препарата применялись критерии уровня инвазии по Кларку и толщины опухоли по Бреслоу. В случае несоответствия толщины опухоли и уровня ее инвазии Т - категория согласно Ани-симову В.Н. (2000) определялись по наименее благоприятному. Для стадиро-
вания меланомы кожи использовалась отечественная и международная классификация, а также система ТЫМ.
Распределение обследуемых больных было следующим: 1А стадия (Т^0М0) - 16 человек (10%); 1В стадия (Т2М0М0) - 55 человек (34,4%); И стадия (ТзИоМо) - 75 человек (46,8%); III стадия (ТдИцМо- Т2.3М,М0) - 14 человек (8,8%) - рис. 2.
8,8 % 10
□ |а стадия И16 стадия ИII стадия ■ III стадия
Рис. 2. Распределение больных по стадиям заболевания.
Более половины всех меланом относилось к разряду эпителиоклеточных. Десятая часть представлена веретеноклеточным типом. Невусподобные и смешаноклеточные распределялись поровну, первый составил - 11,2%, второй
- 12,5%. Самыми малочисленными были гигантоклеточные опухоли - 6,2%.
Распределение больных в зависимости от способа лечения и этапов гормонального обследования представлено на рисунке 3.
До лечения у 160 первичных больных определяли кортикостероиды и половые гормоны, у 68 из них исследовали тиреоидные гормоны, у 37 - определяли уровень 6-сульфоксимелатонина, у 28 - катехоламины.
С учетом лечебных воздействий больные, у которых изучали стероидные гормоны (кортикостероиды и половые) на этапах лечения, распределялись следующим образом: после лучевой терапии 63 человека (архивные данные); после лучевой терапии в сочетании с эндолимфатической полихимиотерапией
- 88 человек. Только половые гормоны изучали у 60 человек через 2 недели после операции и у 36 пациентов в отдаленные сроки после окончания комбинированной терапии через разные промежутки времени (рис. 3).
Рис. 3. Распределение больных в зависимости от способа лечения и методов гормонального
обследования.
В работе использованы следующие биохимические методы исследования: определение гормонов в суточной моче: 17-ОКС - R. Sieber, С. Porter (1954) в модификации М.А. Креховой (1961); определение фракций 17-ОКС (F, Е, THF, THE)-K.B. Дружинина (1965); 17-КСиих фракций: ДЭА, А, ЭТ, 11-ОН-17КС - E.Dingemans (1952); эстрогены (Эь Э2, Э3) - J. Brown (1955) в модификации О.Н. Савченко, Г.С. Степанова (1961); мелатонин - И.М. Левин 1988, катехо-ламины (ДА, НА, А) и их предшественник - ДОФА, Э.Ш. Матлина (1965).
Методами радиоиммунного анализа определяли в крови кортизол, эстра-диол, тестостерон, тироксин (Т4), трийодтиронин (Т3), ТТГ. Использовались диагностические наборы фирмы «Cis-Bio .international" (Франция), «Jmmunoteeh» (Чехия), «Белорис» (Белоруссия).
Радиоктивность подсчитывали на гамма-счетчиках импортного и отечественного производства: Ultragamma 1280 (LKB, Wallas), Гамма-800.
Полученные результаты обрабатывали общепринятыми статистическими методами с использованием критерия t-Стьюдента.
Результаты исследования
Полученные данные свидетельствуют о комплексном нарушении у большинства больных меланомой кожи функции периферических эндокринных желез: коры надпочечников, яичников, тестикул, щитовидной железы, отклонении от нормы уровня мелатонина, снижении продукции компонентов ме-диаторного звена симпато-адреналовой системы и рассогласовании у большинства суточной периодичности их секреции.
Результаты исследования позволяют сделать вывод о значительном полиморфизме гормональных изменений, свойственном больным меланомой кожи. Характер гормональных нарушений и степень их выраженности сопряжены, прежде всего, с половой принадлежностью больных, их возрастной характеристикой, стадией опухолевого процесса.
При изучении уровня половых гормонов у больных меланомой кожи мы особое внимание уделяли содержанию эстрадиола и тестостерона в крови и уровню экскреции их метаболитов: эстрону, эстрадиолу, эстриолу, андросте-рону - и этиохоланолону - в моче.
На основании полученных данных установлено, что у большинства обследованных в репродуктивном звене имеются существенные дисгормональ-ные сдвиги, которые проявляются по-разному, прежде всего, в зависимости от половой принадлежности больных и их возраста.
Так, репродуктивным пациенткам свойственно состояние гипоэстрогении и гиперандрогенемии, обусловленное уменьшением абсолютного содержания активных форм женских половых гормонов: эстрадиола в крови и эстрона и эстрадиола в суточной моче; смещением равновесия между эстрадиолом и тестостероном в пользу тестостерона и между эстрадиолом и суммой андростеро-на и этиохоланолона в пользу андрогенных фракций. В обеих фазах менструального цикла в эстрогенно-андрогенном равновесии доминирующими были андрогены.
У данной категории больных, кроме того, выявлены четкие сдвиги в соотношении эстрогенных фракций с преобладанием эстриола над суммой эстрона
и эстрадиола, что отразилось в увеличении эстриольного коэффициента -Э3/Э1+Э2, который в среднем в 2,3-2,9 раза превышал контрольные величины (табл. 1).
Таблица 1
Половые стероиды у женщин репродуктивного периода
Гормональный показатель Больные (п=45) | Здоровые (п=20)
Фазы менструального цикла
фолликулин | лютеиновая | фолликулин | лютеиновая
В крови:
Эстрадиол (Эг) рто]/Е 154,0±14,1 * 140,0±12,0* 230,4±19,0 264,0±22,0
Тестостерон нмоль/л 0,58±0,06 0,74±0,07 0,54±0,05 0,76±0,0б
В моче:
Эстрон (Э|) нмоль/сут 10,22±0,98» 6,70±0,70* 17,50±1,58 28,50±3,10
Эстрадиол (Эг) нмоль/сут 5,04±0,46* 5,60±0,48* 8,75±0,80 24,60±2,70
Эстриол (Эз) нмоль/сут 35,12±3,16* 26,88±2,64* 21,35±2,15 50,51±8,22
Сумма нмоль/сут 50,40±5,1 39,25±2,82* 47,60±3,62 103,10±12,40
Э3/Э|+Э2 2,30±0,19* 2,20±0,16* 0,81±0,07 0,95±0,07
Андростерон (А) мкмоль/сут 12,95±1,31 5,40±0,39* П,24±1,32 11,55±1,14
Этиохоланолон (Эг) мкмоль/сут 18,90±1,72* 6,61±0,58* 9,97±1,10 10,53±0,99
Э2/Т 265,0±21,0* 189,2±16,10* 42б,0±41,80 347,4±35,1
Э2/А+Эг 0,15±0,01* 0,48±0,04* 0,41 ±0,03 1,1б±0,10
А/Эг 0,68±0,05* 0,75±0,06* 1,10±0,09 1,18±0,03
Примечание: * - достоверность различий с группой здоровых женщин (р<0,01-0,001).
Необходимо обратить внимание, что стероидное равновесие между половыми гормонами андрогенного и эстрогенного рядов сдвинуто в обеих фазах овариального цикла в пользу андрогенов. Коэффициент их соотношения отличается от соответствующего показателя контрольной группы в крови в 1,6 -1,8 раза; в моче - в 2,4-2,7 раза. Обнаруженная неполноценность стероидоге-неза в яичниках происходит на фоне нарушения метаболизма половых гормонов на периферии.
Состояние дисбаланса половых стероидов выявлено также у пациенток менопаузального периода, характер его коррелировал с продолжительностью менопаузы. При менопаузе, продолжительностью менее 5 лет выше нормы была как сумма эстрогенов, так и суммарное количество андростерона и этио-холанолона. Но повышение суммы андростерона и этиохоланолона было во-первых, в 2,5 раза больше в сравнении с нормой, чем повышение суммы эстрогенов, а во-вторых, повышение суммы эстрогенов происходило в основном за счет эстриола на фоне достоверного (р<0,05) уменьшения самой активной эст-рогенной фракции - эстрадиола, что явно способствовало состоянию гиперан-дрогенемии (табл. 2).
Таблица 2
Половые стероиды у пациенток менопаузального периода
Гормональный показатель Больные (п=46) Здоровые (п=45)
Менопауза менее 5 лет Менопауза более 5 лет Менопауза менее 5 лет Менопауза более 5 лет
В крови:
Эстрадиол (Эз) рто1/С 79,0±6,7 76,0*7,80 74,0±7,3 75,0±6,9
Тестостерон нмоль/л 0,59±0,05 О,5б±0,05 0,48±0,04 0,54±0,05
В моче:
Эстрон (Э|) нмоль/сут 8,54±0,91 7,50±0,64* 7,49±0,82 4,90±0,50
Эстрадиол (Эг) нмоль/сут 3,85±0,34* 5,84±0,46* 5,14±0,42 3,50±2,29
Эстриол (Эз) нмоль/сут 42,10±4,10* 16,48±1,62 19,95±2,10 14,70±1,45
Сумма нмоль/сут 55,65±5,2*1 29,05±2,68 31,50±3,40 23,80±2,41
Э,/Э,+Э2 3,40±0,30* 1,21±0,11 1,59±0,15 1,75±0,13
Андростерон (А) мкмоль/сут 16,27±1,56* б,86±0,71* 4,80±0,54 3,85±0,31
Этиохоланолон (Эг) мкмоль/сут 19,70±1,91* 9,27±0,891* 6,02±0,62 5,60±0,62
Э2/Т 127,0± 10,20* 13б,0±12,0 154,2±12,10 138,0±14
Э2/А+Эг 0,10±0,01* 0,36±0,03 0,47±0,05 0,3б±0,04
Примечание: * - достоверность различий с группой здоровых (р<0,01-0,001).
Совсем иная гормональная ситуация отмечена у больных меланомой кожи в глубокой менопаузе. На фоне повышения уровня всех половых стероидов
(табл. 2) среди эстрогенов доминирующими были активные формы (сумма Э|+Э2 составила в среднем 13,40±1,0 при норме 8,35±0,72).
На этом фоне андрогенно-эстрогенное соотношение: Э2/Т и Эг/А+Эт - не имело существенных отклонений от нормы. В силу чего патогенетическим фактором гормонального характера при менопаузе продолжительностью более 5 лет является нарушение равновесия половых стероидов эстрогенного ряда в пользу активных форм.
Несвойственное превалирование в глубокой менопаузе активных эстрогенов над эстриолом (Э|+Э2/Эз = 0,84±0,06 при норме 0,56±0,03 р<0,001) у больных меланомой кожи и может быть квалифицировано как абсолютная гиперэ-строгения.
Состояние разбалансированности в уровне половых стероидов свойственно также мужчинам, больным меланомой кожи. Направленность ее и степень выраженности коррелирует с возрастом больных.
В группе до 50 лет и после 60-летнего возраста отклонения от нормы сводились к увеличению экскретируемых с суточной мочой эстрогенов, прежде всего, за счет эстрадиола в первой группе в среднем до 6,72±0,61 при норме 1,61±0,15 (р<0,001), во второй-до 3,2±0,21 при норме 2,10±0,18 (р<0,05) при одновременном сохранении в пределах нормы или снижении уровня основных метаболитов тестостерона: андростерона и этиохоланолона, сумма которых в первой группе в среднем составила 19,6±1,52 при норме - 37,0±2,80 (р<0,001); во второй - 11,60±1,24 при норме 12,6±1,42), что способствовало развитию ги-перэстрогении у мужчин после 60 лет, хотя состояние гиперэстрогении выражено не столь значительно, как у молодых. Состояние гиперэстрогении в первой возрастной группе имеет сочетанный характер, во второй - относительный.
В возрастной группе мужчин пятой декады (50-60 лет) половые стероиды не играют в патогенезе меланомы столь существенной роли, по крайней мере, явного вовлечения половых гормонов в патологический процесс в данной возрастной группе не отмечено.
Как у женщин, так и у мужчин нарушение баланса половых гормонов, усугубляется с прогрессированием болезни (рис. 4).
нмоль/сут
I стадия I] стадия Ш стадия
Эстрон_—И ■ Эстрадиол_ Эстриол
А
мкмоль/сут
14М
12,9
10,5
I стадия II стадия III стадия
Этиохоланолон_— ■ Андростерон
Б
Рис. 4. Динамика половых гормонов у мужчин при прогрессировании опухоли. (А - эстрогены; Б - андрогены).
Результаты исследования показали, что при меланоме кожи наблюдаются отклонения от нормы не только со стороны репродуктивных стероидов, но и со стороны показателей адаптационно-метаболической гормональной систе-
мы, которая включает, прежде всего, адренокортикоидную ось, основная функция которой состоит в продукции стероидов глюкокортикоидного ряда.
Полученные нами данные показали, что у женщин репродуктивного возраста усредненная величина содержания кортизола в крови была ниже нормы в среднем на 33,4% и хотя средний уровень экскретируемых с суточной мочой суммарных 17-ОКС не отличался от нормальной, количество F и его тетрагид-росоединений, статистически достоверно снижено (табл. 3).
На этом фоне величина экскретируемого с суточной мочой основного гормона сетчатой зоны адреналовых желез - ДЭА - было статистически достоверно выше, чем в группе здоровых женщин того же возраста (р<0,05)
Не исключено, что повышенная продукция ДЭА в силу его способности подавлять активность основного фермента синтеза кортизола - 11 (3-гидроксилазы - тем самым тормозит образование глюкокортикоидов, вследствие чего у пациенток репродуктивного периода устанавливается состоянием диссонанса между пучковой и сетчатой зонами коры адреналовых желез со сдвигом равновесия в пользу сетчатой зоны (коэффициент ДЭА/F - 12,25±1,30 при норме 5,80±0,64).
При продолжительности менопаузы менее 5 лет содержание кортизола в крови было ниже, чем в контрольной группе в среднем на 25%. Тенденцией к снижению характеризовался и уровень суммарных 17-ОКС, которое осуществлялось в основной за счет статистически достоверного уменьшения уровня THE. Повышение коэффициента отношения ДЭА к F свидетельствовало о развитии дисбаланса между пучковой и сетчатой зонами адреналовых желез в пользу сетчатой зоны.
Развитие злокачественного процесса у женщин в глубокой менопаузе сопровождается иными взаимоотношениями между пучковой и сетчатой зонами коры адреналовых желез (табл. 3). Процессы синтеза гормонов в пучковой зоне в этом возрастном периоде становятся доминирующими, о чем свидетельствует коэффициент ДЭА/F, величина которого у больных в 1,5 раза ниже, чем у здоровых.
Таблица 3
Адренокортикоидные гормоны у женщин, больных меланомой
Гормональный показатель Больные (п=95) Здоровые(п=73)
Репродуктивные (п=47) менопауза Репродуктивные (п=28) менопауза
Менее 5 лет(п=21) Более 5 лет (п=27) Менее 5 лет (п=25) Более 5 лет (п=20)
F крови 255±20,0 295,0±2б,0 486±30,0 320±31,0 383±35,0 420±37
17-ОКС сумма свободные 15,40±1,48 14,84±1,31 9,96±0,92 13,72±1,40 1б,70±1,58 1б,6±1,35
1,20±0,П* 1,50±0,13* 1,29±0,П* 0,98±0,08 1,Ю±0,10 ■ 0,92±0,08
F 0,51 ±0,05* 1,10±0,10 0,94±0,08 0,67±0,06 1,03±0,Ю 0,72±0,06
Е 0,69±0,05* 0,80±0,07 0,68±0,07 0,84±0,07 0,75±0,06 0,80±0,08
THF 2,10*0,19* 2,39±0,22 2,44±0,22 3,36±0,28 2,81±0,03 2,74±0,26
THE 3,80±0,32* 3,66±0,37* 4,56±0,45 5,30±0,41 5,32±0,48 5,48±0,55
17-КС 55,60±5,3* 52,40±4,901 42,0±3,60* 38,2±2,70 35,7±3,76 21,10±2,10
ДЭА 6,25±0,48 6,70±0,59 2,54±0,25 4,09±0,36 4,01±0,36 2,68±0,31
11-ОН-17-КС 2,30±0,19 3,38±0,35 3,39±0,27 2,80±0,90 2,96±0,29 2,89±0,36
ДЭА/F 12,25±1,30* 6,09±0,61* 2,70±0,26* 5,80±0,64 4,00±0,32 4,24±0,34
Примечание: * - достоверность различий с группой здоровых (р<0,01-0,001).
Для установления причинно-следственных связей наблюдаемых нарушений в уровне кортикоидных гормонов изучена их динамика в процессе про-грессирования опухоли. Установлено, что наименьшие отклонения от нормы в большинстве случаев отмечены у больных с ограниченным опухолевым процессом. С усугублением клинического проявления опухоли выраженность наблюдаемых отклонений от физиологической нормы возрастает. Следует также отметить, что направленность динамики гормонов коры адреналовых желез у женщин прямо противоположна таковой у мужчин. У женщин при развитии опухоли от 1 до II стадии исходно низкая концентрация Р в крови увеличивается в среднем почти в 1,5 раза, сумма 17-ОКС в 1,4 раза, количество общих 17-КС и ДЭА - в 1,5-1,7 раза. Все это свидетельствует о гиперстимуляции коры адреналовых желез при прогрессировании болезни и наличии положительной ответной реакции в этот период у пациентов женского пола. Однако дальнейшее развитие болезни (III стадия) сменяется резким падением уровня, как глю-кокортикоидов так и 17-катестероидов.
У мужчин, напротив, нормальный или повышенный исходный уровень Р в крови и 17-ОКС в суточной моче при развитии опухолевого процесса от I стадии ко II сменяется резким снижением продукции данных стероидов, которое при переходе к III стадии хотя и сопровождается тенденцией к некоторому повышению, но количество их, в большинстве случаев не достигает исходных величин.
Таким образом, становление меланомы кожи как у женщин, так и у мужчин в большинстве случаев происходит на фоне отклонения от нбрмы глюко-кортикоидов и андрогенов в сторону его повышения или снижения их уровня в сравнении с нормой. С прогрессированием болезни нарушение стероидогенеза в пучковой и сетчатой зонах адреналовых желез, включая фазность его развития, становится более выраженным.
Дальнейшие исследования показали, что одновременно с гипофиз-адреналовой адаптационно-метаболической системой в развитие злокачественного процесса при меланоме кожи вовлечены и такие адаптационные системы, как гипофиз-тиреоидная, симпато-адреналовая, а также мелатонин-продуцирующая функция эпифиза.
Функция гипофиз-тиреоидной системы характеризуется у значительного числа обследуемых явным нарушением, которое проявляется торможением процесса конверсии тироксина в трийодтиронин, сдвигом физиологического равновесия между общими и биологически активными свободными формами. Сбои в синтезе тиреоидных гормонов у значительного числа больных мелано-мой затрагивают и механизмы взаимодействия между центральными регуля-торными структурами гипофиз-тиреоидной системы и периферическими эндокринными железами, о чем наглядно свидетельствует снижение тиреоидно-го индекса (Т4+Т3/ТТГ), совокупно характеризующего состояние центральной регуляции функции щитовидной железы и суммарное содержание гормонов в крови.
Необходимо обратить внимание, что в начальных стадиях опухолевого процесса показатели функции гипофиз-тиреоидной системы существенно не
отличались от таковых контрольной группы здоровых. С прогрессированием злокачественного роста, они все больше отклонялись от нормальных величин, при чем у мужчин данная закономерность выявляется значительно раньше (табл. 4, 5). Особенности тиреоидного статуса больных выявлены не только в зависимости от стадии опухолевого процесса, половой принадлежности больных, но также от состояния овариальной функции (рис. 5).
□ женщины репродуктивные Вмужчины Вженщины
менопаузальные Т3- общий трийодтиронин, С Тз- свободный трийодтиронин, Т<-общий тироксин сТ4- свободный тироксин, ТТГ-тиреотропный гормон
Рис. 5. Особенности тиреоидного статуса у больных меланомой кожи. *- статистически достоверные отличия от показателей здоровых людей. р<0,05-0,001.
Существенные нарушения обнаружены у больных меланомой кожи и со стороны симпато-адреналовой системы, продуцирующей биогенные амины, играющие огромную роль в адаптационных реакциях организма, участвующих в формировании антиоксидантной, антиметастатической противоопухолевой резистентности, поддержании общего гомеостаза (Уманский В.Ю. и соавт., 1990; Корнева Е.А. и соавт., 1993; Берштейн Л.М., 2000). Наиболее глубокие различия с соответствующими ингредиентами контрольной группы отмечены в медиаторном звене. Среднее количество ДА (1520±156) у больных вдвое ниже, чем у здоровых (3148±324). У 85% обследованных отмечен дефицит НА (42,0±3,1 при норме 55,0±4,2). В силу существенных нарушений в звене синтеза катехоламинов их субстрат в виде ДОФА используется далеко не полно-
стью, о чем свидетельствует двукратное уменьшение коэффициента ДА/ДОФА (17,9±1,64) в сравнении с нормой (32,05±2.30) в 2 раза.
Известно, что развитие защитно-приспособительных реакций к стрессор-ным воздействиям симпато-адреналовая система в значительной мере обеспечивает благодаря циркадианной ритмичности синтеза катехоламинов. Проведенные исследования показали, что нормальный суточный ритм выделения ДА и НА сохраняется лишь у 25-28% больных меланомой. У остальных 72-75% больных происходит рассогласование генетически детерминированных суточных эндогенных ритмов этих ингредиентов. В ночное время суток у больных ДА и НА выделяется больше, чем в дневное, тем самым снижается участие этой системы в формировании противоопухолевой резистентности (Ramsay R., 1998). С прогрессированием болезни нарушение функции САС усугубляется.
Таблица 4
Динамика гормональных параметров тиреоидного статуса у женщин, больных меланомой кожи, в процессе прогрессирования опухоли
Стадия ТТГ, т4 Тз Тэх100 Ъ±Ъ
(п=35) мЕ/л общий, нмоль/л своб., pmol/л общий, нмоль/л своб., pmol/л т4 ТТГ
1 А 1,70 120,01 15,50 1,61 2,82 1,34 71,0
pTiNoMo ±0,15 ±9,0 ±1,10 ±0,10 ±0,15 ±0,11 ±5,20
(ч=7)
1 В 2,01 110,20 14,0 1,55 2,60 1,40 56,0
pT2N0M0 ±0,18 ±7,40 ±1,0 ±0,12* ±0,19 ±0,12 ±4,80
(п=8)
II 2,33 100,40 13,50 1,40 2,43 1,41 44,0
pT3NoMo ±0,20* ±6,80 ±0,98 ±0,10 ±0,21* ±0,13 ±3,90*
(п=10)
III 2,40 96,20 12,40 1,00 2,00 1,02 41,0
PT4N0M0 ±0,19* ±6,10* ±1,10* ±0,10* ±0,15* ±0,09* ±3,95*
(п=10)
Здоровые (контроль 1,85 ±0,14 116,0 ±9,61 16,5 ±1,52 2,31 ±1,90 3,80 ±0,34 2,03 ±0,18 62,1 ±4,9
(п=25)
Примечание: * - достоверность различий рО,01-0,001 с контрольной группой.
В последние годы получены убедительные данные о роли мелатонина в процессах гомеостатической биоритмологии человека, в том числе и в моду-
ляции ритмологических ответов периферических эндокринных желез на различного рода эндогенные и экзогенные воздействия (Комаров Ф.И. и соавт., 1999; Анисимов В.Н., 2000; Renter R. et al„ 1993).
В результате проведенной работы установлено, что у пациенток мено-паузального возраста и у больных меланомой кожи мужчин уровень 6-сульфат-оксимелатонина снижен: 4,59±0,32 при норме 8,60±0,90 у женщин и 7,15±0,65 при норме 12,17±0,86 у мужчин). У пациенток репродуктивного возраста нарушается нормальная фазность его выделения на протяжении овари-ального цикла (рис. 6).
■49,9
13,4
--
14,8
-больные здоровые
фолликулиновая овуляторкая
лютеиновая
Фазы цикла
Рис. 6. Состояние экскреции 6-сульфоксимелатонина у больных репродуктивного
периода.
Полученные данные подтверждают предположение о том, что нарушение продукции мелатонина при меланоме кожи имеет патогенетическое значение (Анисимов В.Н., 1980, 2000; Lapin V., 1992).
Изучение гормонального статуса больных меланомой кожи проводилось не только до лечения, но и на этапах комплексной терапии. Особое внимание в этом плане уделялось изменению уровня стероидных гормонов: глюкокорти-коидов, андрогенов, эстрогенов.
Результаты исследования показали, что лучевая терапия независимо от половой принадлежности больных сопровождалась значительным снижением уровня глюкокортикоидов.
Таблица 5
Динамика гормональных параметров тиреоидного статуса у мужчин, больных меланомой кожи в процессе прогрессировать опухоли
Стадия (п=28) ттг МЕ/л Т4 ТЗ TixlOO т„ Ъ±Тз ТТГ
общий, нмоль/л своб., pmol/л общий, нмоль/л своб., pmol/л
1 А pTiNoMo (п=7) 1,62 ±0,15 96,0 ±6,82 16,0 ±1,41 1,90 ±0,21 3,84 ±0,41 1,45 ±0,15 59,87 ±4,31
1 В pT2NoM0 (п=8) 2,50 ±0,40* 87,0 ±6,30 15,40 ±1,38 1,21 ±0,17* 3,20 ±0,49 1,44 ±0,15 35,21 ±2,83*
II pT3NoMo (п=6) 2,41 ±0,23* 80,0 ±7,2* 14,60 ±2,10* 1,01 ±0,12* 2,04 ±0,20* 1,25 ±0,11* 33,73 ±2,05*
III PT4N0M0 2,20 ±0,31* 76,0 ±5,40* 14,30 ±1,90 0,90 ±0,08* 2,11 ±0,18* 1,18 ±0,10* 35,04 ±3,10*
Здоровые (контроль) (п=15) 1,48 ±0,10 114,0 ±96,0 16,36 ±1,61 2,48 ±0,19 4,30 ±0,44 2,20 ±0,18 78,70 ±6,20
Примечание: * - достоверность различий р<0,01-0,001 с контрольной группой.
На рисунке 7 представлены данные уровня стероидных гормонов после лучевой терапии у женщин репродуктивного периода. Аналогичные результаты со стороны глюкокортикоидов и их фракций получены у менопаузальных пациенток и у больных меланомой кожи мужчин. У менопаузальных женщин после лучевой терапии 17 ОКС крови снизилось в среднем на 35%, мочи - на 42%, F - на 36%, Е на 45%, THF - на 40%, THE - на 30%. У мужчин 17-ОКС крови после лучевой терапии уменьшились в среднем на 33%, 17-ОКС мочи -на 48%, F - на 36%, THF - на 45%, THE - на 30%.
Изменения уровня андрогенов и эстрогенных гормонов под влиянием лучевой терапии в зависимости от половой принадлежности больных имели свою специфику. Дать оценку динамике каждой из фракций в плане полезности ее для эффективности лучевого лечения на данном этапе сложно. И все же некоторые из них можно охарактеризовать как положительные или отрицательные с учетом тех изменений в статусе половых стероидов, которые отмечены нами до лечения. Так у репродуктивных пациенток к положительным
изменениям под влиянием лучевой терапии следует отнести снижение уровня эстриола (в среднем на 60%) к отрицательным - повышение экскреции - анд-ростерона (на 50%) (рис. 7).
Аидроетсрои
Рис. 7. Динамика стероидных гормонов у женщин репродуктивного периода под влиянием лучевой терапии (изменения от исходного в %) (п=20).
У менопаузальных больных (25 человек) к положительным гормональным изменениям под влиянием лучевой терапии, скорее всего, относится наблюдаемое снижение количества андростерона (в среднем на 50%), к отрицательным - повышение эксрекции эстрадиола (в среднем на 40%). У мужчин (18 человек) к положительным изменениям в статусе половых гормонов можно отнести снижение исходно высокого уровня эстрадиола на 52%, повышение экскреции этиохоланолона (в среднем на 30%), к отрицательным - дальнейшее снижение количества андростерона (в среднем на 50%), повышение на 30% экскреции эстрона.
Сочетание лучевой терапии с эндолимфатической полихимиотерапией сдерживало резкое падение уровня глюкококртикоидов и сопровождалось тенденцией к нивилированию разбалансированности половых стероидов (рис. 8). По крайней мере у больных репродуктивного периода отмечаемое после луче-
вой терапии повышение экскреции андростерона сменилось при сочетании лучевой терапии с ЭПХТ (24 женщины) увеличением количестве эстрадиола на фоне снижения эстриола на 25%, тенденцией к снижению характеризовалась динамика андростерона и этихоланолона.
Эстрядмол 50
Рис. 8. Динамика стероидных гормонов у женщин репродуктивного периода под влиянием ЭПХТ и лучевой терапии (изменение от исходного в %) (п=24).
У мужчин (44 человека) под влиянием сочетания ЭПХТ и лучевой терапии происходило не столь значительное снижение уровня, как при лучевой терапии Б и его фракций (от 0 до 20%) увеличилась экскреция андростерона (30%) и этихоланолона (18%) снизился уровень эстрона (32%) и эстрадиола (16%), стабилизировалось количество эстриола, что характеризовало тенденцию к выравниванию баланса половых стероидов. У больных менопаузального периода (20 женщин) под влиянием данного вида лечения самым ярким в изменении половых гормонов было уменьшение количества андростерона (в среднем на 40%), этиохоланолона (на 18%) и 17-КС суммарных (на 30%) на фоне повышения в среднем на 40% эстриольной фракции. Дать оценку полезности этих изменений в плане эффективности лечебных воздействий затруднительно, так как в эту группу входили женщины с разной продолжительно-
стью менопаузы, а значит с разной исходной характеристикой баланса половых стероидов.
Эсгрон Эстрадиол Эстрнол Андростерон Этиохоланолон
Рис.9. Изменение уровня половых гормонов у женщин менопаузального периода после хирургического печения (изменение от исходного в %) (п=20).
Для более глубокого изучения участие самой опухоли в нарушении баланса половых гормонов изучали их уровень до и после радикальной операции, то есть при наличии опухоли в организме и при ее отсутствии.
Результаты исследования показали, что у больных репродуктивного периода после удаления опухоли состояние андрогенно-эстрогенного баланса изменяется по пути его нормализации за счет некоторого повышения уровня активных форм женских половых стероидов и снижения уровня андрогенных гормонов: андростерона и этиохоланолона (рис. 9).
Аналогичная динамика половых гормонов после операции отмечена и у женщин менопаузального статуса: количество эстрона и эстрадиола у них повысилось в среднем 23,2%, уровень экскретируемых андростерона и этиохоланолона снизился в среднем на 22.3%.
У пациентов мужского пола после удаления опухоли из организма состояния разбалансированности половых стероидов устранялось благодаря повышению продукции андрогенов на 46,5% стабилизации содержания активных
форм женских половых гормонов: зстрона и эстрадиола. Эти данные подтверждают участие самой опухоли в изменении баланса половых стероидов.
На основании полученных данных установлено, что по Фоновой величине эстриольного коэффициента - (Э3/Э1+Э2) возможно прогнозирование возобновления опухолевого процесса. У женщин в основном репродуктивного и раннего менопаузального периодов (менее 5 лет) величина его свыше «3», а у мужчин «2» с одновременным падением ниже «4» коэффициента 17-КС/Э2 свидетельствует о возможности развития рецидива в ближайшие годы после лечения.
ВЫВОДЫ
1. У больных меланомой кожи уровень кортизола в моче снижен у женщин репродуктивного периода до 0,51±0,05 мкмоль/сут при норме 0,67±0,06 мкмоль/сут и у мужчин старше 60 лет до 0,61±0,05 при норме 0,84±0,07 мкмоль/сут (р<0,05); у женщин в глубокой менопаузе и мужчин 2050 лет уровень его превышает норму в 1,2-1,4 раза; у больных 1В-Ш стадии снижено содержание в крови трийодтиронина до 2,4±0,2 при норме 1,17±0,11 нмоль/л (р<0,001); уменьшено количество дофамина до 1520±127 и норадре-налина до 42,0±3,1 при норме 3148±124 и 55,0±4,2 нмоль/сут соответственно (р<0,001).
2. У пациенток репродуктивного и раннего менопаузального периодов дисгормональные сдвиги в репродуктивном звене проявляются в смещении андрогенно-эстрогенного соотношения в сторону андрогенов: коэффициент Э2/(А+Эт) в фолликулярной фазе составил 0,15±0,01 против 0,41±0,03 (р<0,005), в лютеиновую - 0,48±0,04 против 1,16±0,10 (р<0,001); в ранний период менопаузы - 0,10±0,01 при норме 0,47±0,05 (р<0,001), что формирует у данной категории больных состояние гиперандрогении; дисгормоногенез половых стероидов у данной категории больных усугубляется повышением эстриольного коэффициента ЭДЭ^Эг) в репродуктивном периоде в среднем в 4
раза, в менопаузальном - в 2,1 раза (2,3±0Д9 и 2,2±0,\6 соответственно) (р<0,001).
3. У больных при менопаузе продолжительностью более 5 лет изменяется равновесие между отдельными фракциями эстрогенов в сторону преобладания активных форм: 33/(3i+32) - 1,21±0,11 при норме 1,75±0,13, (р<0,01); у большинства больных мужчин дисгормональные сдвиги в репродуктивном звене характеризуются состоянием гиперэстрогенемии: Эг/(А+Эт) до 50 лет -0,33±0,02 при норме 0,04±0,001 (р<0,001), после 60 лет - 0,25±0,02 при норме 0,16±0,01 (р<0,001).
4. Лучевая терапия в самостоятельном варианте способствует снижению уровня всех фракций глюкокортикоидов у репродуктивных женщин среднем на 36-43% от исходного (от 0,5±0,4 до 0,31±0,2 мкмоль/сут (р<0,001)),у менопаузальных - от 1,01±0,08 до 0,65±0,04 (р<0,001), у мужчин - от 0,86±0,07 до 0,46±0,03 (р<0,001).
5. Прогнозировать раннее возобновление опухолевого процесса возможно по фоновой величине эстриольного коэффициента Эз/(Э|+Эг); у женщин в основном репродуктивного и раннего менопаузального периодов величина его свыше «3,0», у мужчин - ниже «2,0» с одновременным падением ниже «4,0» коэффициента 17-КС/Э2 свидетельствует о возможности развития рецидива в ближайшие годы после лечения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Тригулова O.K. Особенности гормонального статуса у женщин больных меланомой кожи: зависимость от репродуктивной функции / Т.И. Кучерова, Н.Г. Кошелева, O.K. Тригулова // Известия ВУЗ. СевероКавказский регион. Естественные науки. Приложение. - 2005. - №8. - С. 7275.
2. Тригулова O.K. Прогностические факторы, влияющие на результаты лечения меланомы кожи /Е.И. Бражникова, М.А. Жужеленко, O.K. Тригулова //Сб. РНИОИ «Прогностические факторы в онкологии». - М, 2004. - С.
72-76.
3. Тригулова O.K. Особенности баланса стероидных гормонов у больных меланомой кожи до лечения и на этапах комплексной терапии в зависимости от ее эффективности / Е.И. Бражникова, Ю.Н. Лазутин, O.K. Тригулова, A.M. Тютюнова, М.Б. Козлова, Е.Д. Чирвина, С.З. Карташов //Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. - Ростов-на-Дону, 2005 -Т.2.-С. 11.
4. Тригулова O.K. Изменение гормонального статуса у больных меланомой кожи / Ю.С. Сидоренко, В.В. Кутуков, O.K. Тригулова, М.А. Миронова // Труды Астраханской Государственной Медицинской Академии. - Астрахань, 2005. -Т.31. - С. 184.
Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,1 уч.-изд.-л. Заказ № 1121. Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88
Оглавление диссертации Тригулова, Ольга Камилевна :: 2009 :: Ростов-на-Дону
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. МЕЛАНОМА КОЖИ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА, ЛЕЧЕНИЕ. ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ РОЛЬ ЭНДОКРИННО
МЕТАБОЛИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ (обзор литературы).
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА И
МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Глава 3. ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СИМПАТО
АДРЕНАЛОВОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ
КОЖИ.
Глава 4. СОСТОЯНИЕ ТИРЕОИДНОГО СТАТУСА У БОЛЬНЫХ
МЕЛАНОМОЙ КОЖИ.
Глава 5. МЕЛАТОНИНОБРАЗУЮЩАЯ ФУНКЦИЯ ЭПИФИЗА У
БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ.
Глава 6 СОСТОЯНИЕ БАЛАНСА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ У
БОЛЬНЫХ МЕЛАНОМОЙ КОЖИ.
6.1 Половые гормоны.
6.2 Адренокортикоидные гормоны.
Глава 7. ОЦЕНКА СТАТУСА СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА
ЭТАПАХ КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ.
Глава 8. СТЕРОИДНЫЕ ГОРМОНЫ В ПРОГНОЗИРОВАНИИ
ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ И
РАЗВИТИЯ РЕЦИДИВОВ.
Введение диссертации по теме "Онкология", Тригулова, Ольга Камилевна, автореферат
Актуальность темы исследования
Ежегодно в России меланомой кожи заболевает свыше 57000 человек и более 2200 от нее умирает (Лемехов В.Т., 2001). Кроме того, отмечается неуклонный рост заболеваемости меланомой кожи с удвоением каждое десятилетие числа' первично верифицированных диагнозов (Пожарисский K.M. и соавт., 2001).
Учащение заболеваемости меланомой кожи в период полового созревания, пик заболеваемости женщин в расцвете детородного возраста (Satyamoorty К. et al., 2002; Deavers М. et al., 2003), озлокачествление невусов во время беременности и диссеминация опухоли в этот период (Трапезников H.H. и соавт., 1987; Хасанов Ш.Е., 1988; Ганина К.П., Налескина Л.А., 1991; Graewen U. et al., 2000), как и случаи спонтанной регрессии меланомы после родов (Bodeham D.C., Male В., 1982; Allen Е.Р., 1985), более благоприятное течение болезни у женщин в сравнении с мужчинами (Haycock J.W. et al., 1999) и, наконец, обнаружение рецепторов стероидных гормонов в меланомных опухолях (Герштейн Е.С. и соавт. 1991; Rumke P. et.al., 1980; Miller J.G. et al., 1997; Smith M.A. et al., 1998) - все это наводит на мысль о значении в становлении и развитии меланомы кожи, прежде всего, гормонов репродуктивной системы.
Одновременно не менее важно изучение при данном заболевании адаптационных факторов, таких, как гормоны гипофиз-адренокортикоидного и гипофиз-тиреоидного звеньев, параметров, характеризующих функцию симпато-адреналовой системы, и такого очень важного адаптогена, имеющего непосредственное отношение к меланоме, как основной гормон эпифиза - мелатонин. Мелатонин, как известно, не только участвует в процессе меланогенеза, он оказывает ритмологическое иммуномодулирующее, антиоксидантное и противоопухолевое действие, регулирует функцию эндокринных желез (Комаров Ф.И. и соавт., 2004;
Виноградова И.А. и соавт., 2007; Панченко А.В. и соавт., 2008; Muc-Wierzgon М. et al., 2003; Anisimov V.N. et al., 2006). Он является интегратором, обеспечивающим комплексное взаимодействие нервной, иммунной и эндокринной систем (Малиновская Н.К., 1998; Малиновская Н.К., Рапопорт С.И., 1999; Анисимов В.Н., 2000).
В 60-70 годах прошлого века, благодаря открытию гормональных лабораторий в онкологических центрах и научно-исследовательских институтах, было организовано изучение стероидных гормонов при меланоме кожи, проводилась оценка их роли в патогенезе данного заболевания. Но, к сожалению, под наблюдением, как правило, находилось ограниченное число обследованных, в силу чего полученные результаты часто были недостоверны и противоречивы, а сделанные выводы носили дискуссионный, а нередко и спорный характер.
Затем подобные исследования надолго прекратились и лишь единичные авторы возвращались к данной тематике. Это были работы, посвященные определению уровня в крови больных меланомой кортизола, эстрадиола, се-МСГ, мелатонина, взаимодействию их с показателями, характеризующими иммунную систему (Лабунец И.Ф., 1983, 1986; Лабунец И.Ф. и соавт., 1984, 1989; Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф., 1987, 1990; Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., 1987, 2003; Гриневич Ю.А., 1988).
Последнее десятилетие возрос интерес к изучению роли гормональных факторов в этиопатогенезе меланомы кожи. Чаще всего в настоящее время при этой патологии изучаются такие гормоны, как см-МСГ, ХГТ, АКТГ, паратгормон, рилизинг-фактор ЛГ, мелатонин, кортизол, эстрадиол, серотонин, дегидроэпиандростерон (Iyengar В., 1995; Park H.Y. et al., 1996; Haycock J.W. et al., 1999; Alberg A J. et al., 2001; Kanda N., Watanabe S., 2001; Moretti R.M. et al., 2002; Slominski A. et al., 2002; Attia P. et al., 2003; Doi F. et al., 2003; Froidevaux S. et al., 2003; Kageshita T. et al., 2003). Недостаток этих исследований, с нашей точки зрения, заключается в том, что каждый гормональный показатель изучается изолированно, без связи с другими гормонами, что не способствует интегральной оценке участия различных звеньев эндокринной системы в этиопатогенезе меланомы кожи.
Лишь комплексное исследование различных звеньев эндокринной системы: репродуктивного и адаптационного, с учетом пола, возраста пациентов, стадии опухолевого процесса, до лечения и на его этапах в зависимости от эффективности, длительности безрецидивного периода может дать представление о причастности эндокринного статуса к этиопатогенезу меланомы кожи, поможет определить участие ее в обеспечении эффекта противоопухолевой терапии, выявить наиболее показательные гормональные факторы, которые можно использовать в качестве прогностических.
Цель исследования: комплексное изучение роли эндокринных нарушений в патогенезе меланомы кожи с установлением гормональных прогностических критериев эффективности противоопухолевой терапии и дальнейшего течения болезни.
Поставленная цель достигалась решением следующих задач:
1) Изучить фоновое состояние секреции и метаболизма адренокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, тиреоидных гормонов у больных меланомой кожи. Определить особенности нарушений гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи в зависимости от половой принадлежности, их возраста, степени распространения опухоли.
2) Исследовать до лечения функциональное состояние симпато-адреналовой системы с определением циркадианной ритмичности катехоламинов. Изучить фоновый уровень мелатонина при меланоме кожи в зависимости от половой принадлежности больных.
3) Проследить за изменением уровня стероидных гормонов глюкокортикоидного, андрогенного и эстрогенного ряда под влиянием лучевой терапии, при сочетании лучевой терапии с эндолимфатической полихимиотерапией, после хирургического лечения.
4) Оценить возможности использования половых стероидов для прогнозирования эффективности противоопухолевого лечения и продолжительности безрецидивного периода.
Научная новизна
- В диссертационной работе впервые у больных меланомой кожи проведено комплексное изучение состояния секреции и метаболизма глюкокортикоидов, андрогенов, эстрогенов, тиреоидных гормонов, отмечены особенности нарушения гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи в зависимости от пола и возраста больных, а также от степени распространения опухоли, изучена динамика стероидных гормонов на этапах комплексной терапии.
- Впервые при меланоме кожи изучена функция симпато-адреналовой системы, выявлено нарушение циркадианной ритмичности катехоламинов.
- Среди стероидных гормонов найдены наиболее информативные показатели, которые позволяют предвидеть возобновление опухолевого процесса.
У женщин репродуктивного и раннего менопаузального периода увеличение эстриольного коэффициента до лечения свыше «3,0» -прогнозирует возможность развития рецидива (метастаза) в первый год после лечения.
У мужчин к неблагоприятному фактору, свидетельствующему о скором возобновлении опухоли, относится снижение эстриольного коэффициента ниже отметки «2,0» и коэффициента 17-КС/Эг ниже «4,0».
Практическая значимость работы
Данная работа дополняет и конкретизирует существующие представления о роли нарушения баланса стероидных гормонов андрогенного, эстрогенного и глюкокортикоидного ряда в становлении и развитии меланомы кожи, показывает также участие в этом процессе гипофиз-кортикоидной, гипофиз-тиреоидной и симпато-адреналовой систем, мелатонина.
Изучение гормоно-метаболических нарушений в стероидном балансе позволили разработать объективные критерии прогноза течения болезни и развития раннего рецидива.
Внедрение результатов исследования в практику
Разработаны методы прогноза течения заболевания и оценки эффективности противоопухолевого воздействия у больных меланомой кожи.
Найдены наиболее информативные гормональные факторы прогноза раннего возобновления рецидивов. Методы внедрены в Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Основные положения, выносимые на защиту
Наличие функциональных нарушений эндокринной системы у больных меланомой кожи.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены в Астраханском онкологическом диспансере, на планерном заседании Астраханской Государственной Медицинской Академии.
Апробация диссертации состоялась 13 ноября 2008 г. на'заседании Ученого Совета при Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте.
Публикации
Материалы диссертации опубликованы в 4 научных работах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 205 страницах, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 6 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 275 отечественных и 189 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 17 рисунками.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние некоторых показателей гормонального гомеостаза у больных меланомой кожи"
выводы
1. У больных меланомой кожи уровень кортизола в моче снижен у женщин репродуктивного периода до 0,51±0,05 мкмоль/сут. при норме 0,67±0,06 мкмоль/сут. и у мужчин старше 60 лет до 0,61±0,05 при норме 0,84±0,07 мкмоль/сут. (р<0,05); у женщин в глубокой менопаузе и мужчин 20-50 лет уровень его превышает норму в 1,2-1,4 раза; у больных 1В-Ш стадии снижено содержание в крови трийодтиронина до 1,17±0,11 нмоль/л при норме 2,4±0,2 (р<0,001); уменьшено количество дофамина до 1520±127 и норадреналина до 42,0±3,1 при норме 3148±124 и 55,0±4,2 нмоль/сут., соответственно (р<0,001).
2. У пациенток репродуктивного и раннего менопаузального периодов дисгормональные сдвиги в репродуктивном звене проявляются в смещении андрогешю-эстрогенного соотношения в сторону андрогенов: коэффициент Э2/(А+Эт) в фолликулярной фазе составил 0,15±0,01 против 0,41±0,03 (р<0,005), в лютеиновую - 0,48±0,04 против 1,16±0,10 (р<0,001); в ранний период менопаузы - 0,10±0,01 при норме 0,47±0,05 (р<0,001), что формирует у данной категории больных состояние гиперандрогении; дисгормоногенез половых стероидов у данной категории больных усугубляется повышением эстриольного коэффициента Э3/(Э1+Э2) в репродуктивном периоде в среднем в 2,6 раза, в менопаузальном - в 2,1 раза (3,4±0,30 и 1,59±0,15, соответственно) (р<0,001).
3. У больных при менопаузе продолжительностью более 5 лет изменяется равновесие между отдельными фракциями эстрогенов в сторону преобладания активных форм: Э3/(Э]+Э2) - 1,21±0,11 при норме 1,75±0,13 (р<0,01); у большинства больных мужчин дисгормональные сдвиги в репродуктивном звене характеризуются состоянием гиперэстрогенемии: Э2/(А+Эт) до 50 лет - 0,33±0,02 при норме 0,04±0,001 (р<0,001), после 60 лет - 0,25±0,02 при норме 0,16±0,01 (р<0,001).
4. Лучевая терапия в самостоятельном варианте способствует снижению уровня всех фракций глюкокортикоидов у репродуктивных женщин в среднем на 36-43% от исходного (от 0,5±0,04 до 0,31±0,02 мкмоль/сут (р<0,001)), у менопаузальных - от 1,01±0,08 до 0,65±0,04 (р<0,001), у мужчин - от 0,86±0,07 до 0,46±0,03 (р<0,001).
5. Прогнозировать раннее возобновление опухолевого процесса возможно по фоновой величине эстриольного коэффициента Эз/(Э]+Э2); у женщин в основном репродуктивного и раннего менопаузального периодов величина его свыше «3,0», у мужчин - ниже «2,0» с одновременным падением ниже «4,0» коэффициента 17-КС/Э2 свидетельствует о возможности развития рецидива в ближайшие годы после лечения.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Данная работа дополняет и конкретизирует существующие представления о роли нарушения баланса стероидных гормонов андрогенного, эстрогенного и глюкокортикоидного ряда в становлении и развитии меланомы кожи, показывает также участие в этом процессе гипофиз-тиреоидной и симпато-адреналовой систем, мелатонина.
Изучение гормоно-метаболических нарушений в стероидном балансе позволили разработать объективные критерии прогноза течения болезни и развития раннего рецидива.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Тригулова, Ольга Камилевна
1. Абдувалиев А А., Гильдцева М.С., Салатов Т.С. Тироксиновая регуляция пролиферации эстроген и прогестерооотрицательных клеток РМЖ // Российский онкологический журнал. - 2006. - №2. - С. 15-18.
2. Акимов М.А., Гершанович М.Л. Современное состояние химио-и гормонотерапии диссеминированной злокачественной меланомы кожи // Вопросы онкологии. 1999. - №4. - С.341 -349.
3. Анисимов В.Н. Эпифиз и опухолевый рост // Вопросы онкологии.- 1980. -№8.-С.97-105.
4. Анисимов В.Н. Фармакологическая коррекция возрастных нарушений в нейроэндокринной системе: геронтологический и онкологический аспекты // Геронтология и гериатрия: нейрогуморальная регуляция и лекарственная терапия в старости. Киев, - 1986. - С. 162.
5. Анисимов В.Н. Мелапома кожи (перспективы улучшения диагностики и лечения) // Автореферат диссертации. доктора медицинских наук.- Санкт-Петербург, 2000. - С. 107.
6. Анисимов В.Н. Свет, электромагнитные поля, эпифиз и рак // Материалы Y Всероссийского съезда онкологов, 4-7 октября 2000. Казань, -2000.-С.130-131.
7. Анисимов В.Н. Стандартное обследование пациентов с подразделением на меланому. Современная клиническая классификация. // Практическая онкология. -2001. №8. - С. 12-22.
8. Анисимов В.Н., Вагнер Р.И., Барчук A.C. // Мелаиома кожи (эпидемиология, этиология, патогенез, профилактика). Санкт-Петербург, - 1995. -С.152.
9. Анисимов В.Н., Виноградов H.A. Световой режим, мелатонин и риск развития рака // Вопросы онкологии. 2006. - №5. - С.491-498.
10. Анисимов В.Н., Заварзина Н.Ю., Забежицский М.А. Влияние ме-латонина на показатели биологического возраста, продолжительность жизнии развитие спонтанных опухолей у мышей // Вопросы онкологии. — 2000. -№3.-С.311-317.
11. Анисимов В.Н., Леончук А.Д. Некоторые клинические аспекты дифференцировки диагностики первичной меланомы кожи // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение меланомы кожи, 13-14 сентября 1990.-Саратов, 1990.
12. Анисимов В.Н., Морозов В.Т., Ховансон А.Е. Роль эпифиза в канцерогенезе // Доклады АН ССР. 1982. - Т.263. - С.742-745.
13. Анисимов В.Н., Рейтер Р. Функция эпифиза при раке и старении // Вопросы онкологии. 1990. - Т.36. - №3. - С.259-268.
14. Анисимов В.Н., Хавинская В.Х. Влияние полипептидного препарата эпифиза на продолжительность жизни и частоту спонтанных опухолей у старых самок крыс // Доклады АН СССР. 1991. - Т.319. - №1. - С.250-253.
15. Антипенко Б.Н., Калашникова Х.В., Лызлова Л.В. Участие ти-реоидных гормонов в системах клеточной защиты // Успехи современной биологии. 1994 - №5. С.558-576.
16. Арушанян Э.Б. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992. - №5. - С.72-74.
17. Арушанян Э.Б. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга // Успехи физ. наук. 1996. - №3. - С.31-50.
18. Арушанян Э.Б. Мелатонин: некоторые итоги и перспективы изучения // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1999. №2. — С.73-74.
19. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г. Модульные свойства эпифизар-ного мелатонина // Проблемы эндокринологии. 1991. - №3. - С.65-69.
20. Арушанян Э.Б., Арушанян Л.Г Эпифизарный мелатонин как ан-тистрессорный агент // Экспериментальная и клиническая фармакология. -1997. №6.-С.71-77.
21. Арушанян Э.Б., Бинатова И.Ю., Попов A.B. Влияние мелатонина, эпифизэктомии и анаприлина на каталептогенный эффект галоперидола и его временную динамику // Фармакология и токсикология. 1991. - №4. - С.8-11.
22. Арушанян Э.Б., Эльбекьян К.С. Участие эпифиза в антистрессовой защите мозга // Успехи физиологических наук. 1996. - №3. - С.31-50.
23. Бабичев В.Н. // Нейрогормональная регуляция овариального цикла.-М., 1984.
24. Бабичев В.Н. Состояние и перспективы нейроэндокринных исследований в физиологии репродуктивной системы // Проблемы эндокринологии. 1992. - №6. - С.6-12.
25. Бабичев В.Н., Адамская Е.И., Перышкова Т.А. Механизмы, контролирующие избирательное освобождение фолликулостимулирующего гормона // Проблемы эндокринологии. 1992. - №5. - С.9-12.
26. Бабичев В.Н., Озоль Л.Ю., Маркарян Р.Х. Взаимосвязь моноаминов и люлиберина в синаптосомах медиально-базального гипоталамуса и его отдельных структурах // Проблемы эндокринологии. 1985. - №5. - С.36-41.
27. Бабичев В.Н., Перышкова Т.А., Адамская Е.И. Зависимость секреции ФСГ от уровня рецепторов половых гормонов в гипофизе и активность катехоламинергических систем центральной нервной системы // Проблемы эндокринологии. 1990. - №3. - С.53-56.
28. Баграмян Э.Р. Роль андрогенов в физиологии репродуктивной функции женщин // Акушерство и гинекология. 1995. - №11. - С.3-7.
29. Базян A.C. Само и взаимная регуляция активности катехоламинергических систем // Биологические мембраны. - 1992. - №10/11. - С. 11051107.
30. Балаболкин М.И. Достижения в изучение биосинтеза тиреиодных гормонов // Проблемы эндокринологии. 1998. - №2. - С.46-50.
31. Балаболкин М.И. // Эндокринология. М., - 1998.
32. Балаболкин М.И., Герасимова Г.Ф., Снигирев Р.Я. Дофаминерги-ческая регуляция гипоталамо-гипофизарной системы у больных с аденомой гипофиза // Проблемы эндокринологии. 1989. - №5. — С.3-7.
33. Балдуева И.А. Иммунологические особенности взаимоотношения опухоли и организма при меланоме // Практическая онкология. 2001. - №4 (8). - С.37-41.
34. Балицкая Е.К., Шмалько Ю.П. Функциональное состояние сим-пато-адреналовой системы при поздних стадиях опухолевого процесса при введении циклофосфана и 5ФУ // Экспериментальная онкология. — 1987. -№1.- С.71-75.
35. Балицкий К.П. // Нервная системы и противоопухолевая защита. -Киев, 1983.
36. Балицкий К.П., Шмалько Ю.П. // Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. Киев, - 1987.
37. Балмасова И.П., Акимова И.Д. // Морфогенез, реактивность, регенерация органов и тканей в норме и эксперименте. — Куйбышев, 1988. -С.176-179.
38. Барчук A.C. Хирургическое лечение меланом // Практическая онкология. 2001. - №4.- С.30-36.
39. Бассалык JI.C., Кузьмина H.H., Муравьева H.H. // Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М., - 1987. - С.224.
40. Батурин В.А., Минвелян Э.А. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - №6. - С.17-18.
41. Безверхая Т.П., Варга C.B., Верхоглядова JI.M. Взаимосвязь глобулина, связывающего половые гормоны и андрогенно-эстрогенного баланса у больных с гиперкортицизмом // Проблемы эндокринологии. 1986. - №5. -С.48-51.
42. Белкина А.И. // Гормоны мозга. М., - 1979.
43. Белоусова A.K. Злокачественная меланома // Молекулярно-биологические исследования к терапии опухолей. М., - ВИНИТИ, - 1993. — С.124-135.
44. Берштейн JI.M. // Онкоэндокринология курения. — Санкт-Петербург, 1995. - С. 127.
45. Берштейн JT.M. Внегонадная продукция эстрогенов (роль в физиологии и ипатологии). Санкт-Петербург, - Наука. - 1998.
46. Берштейн JT.M. Гормоны как индуктор опухолевого роста и мишени эндокринной терапии // Материалы III ежегодной Российской онкологической конференции, 29 ноября-1 декабря 1999. Санкт-Петербург, - 1999.
47. Берштейн JI.M. // Гормональный канцерогенез. Санкт-Петербург, - 2000.
48. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. Активность ароматазы, тканевое содержание эстрогенов и особенности течения рака эндометрия //Вопросы онкологии. 2003. - №1. — С.55-59.
49. Берштейн Л.М., Чернобровкина А.Е., Гамаюнова В.Б. Гормонально-метаболический статус онкологических больных при поздно наступающей менопаузе//Вопросы онкологии. 2003. - №2. - С.152-155.
50. Богуш И.Г., Демидов Л.В., Ившина A.B. и др. Показатели иммунитета больных меланомой кожи // Российский АМН онкологический научный центр НИИ клинической онкологии им. H.H. Блохина. М., - 1995. -С.10.
51. Божко А.П., Солодков А.П. Зависимость адаптационного эффекта коротких стрессорных воздействий от тиреоидного статуса организма // Проблемы эндокринологии. 1999. - №5. - С.74-78.
52. Бокарев И.Н., Беликов В.К., Шубин О.И. Трудности диагностики гипотиреоза // Российские медицинские вести. — 1996. №1. - С.69-72.
53. Бомаш Н.Ю. // Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы. М., - 1998.
54. Бондаренко JI.А., Анисимов В.Н. Возрастные особенности влияния эпиталамина на метаболизм серотонина в шишковидной железе у крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1992. - №2. — С.194-195.
55. Браверман Л.И. // Болезни щитовидной железы. М., - 2000.
56. Бражникова Е.А., Чилингарянц С.Г. Особенности распространения мелапомы кожи на территории Ростовской области // Организация онкологической помощи населению на основе эпидемиологических исследований.-М.,- 1988. С.52-57.
57. Бронштейн М.И. // Эндокринология. М., - 1989. - С.184-185.
58. Букия Н.Г., Бабичев В.Н., Адамская Е.И. Участие катехоламинов в регуляции вызванной волны гонадотропинов у овариэктомированных крыс // Проблемы эндокринологии. 1986. - №2. - С.47-51.
59. Быковская С.Н., Лобода М.С., Куприянова Г.А., Демидов Л.В. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1987. - №1. - С.86-88.
60. Вагнер Р.И., Анисимов В.Н., Барчук А.Л. // Меланома кожи. Ч.З. - 1996.
61. Вайнберг Г.Т., Ветроган Ф.Г. и др. Содержание серотонина, гис-тамина и катехоламинов у больных с синдромом гиперпролактинемии // Проблемы эндокринологии. 1986. - №4. - С.40-43.
62. Валдина Е.А. // Заболевания щитовидной железы. Санкт-Петербург, - 2006. - С.20-22.
63. Валуева Т.К., Чеботарева В.Ф. Тимозин, гормоны коры надпочечников и клеточный иммунитет // Новое о гормонах и механизмах их действия. Киев. - 1997. - С.313-322.
64. Васильев В.И., Чугунов B.C. // Симпато-адреналовая активность при различных функциональных состояниях. -М., 1985.
65. Верещагина Г.В., Громова A.A., Кашулина А.П. Взаимодействие трийодтиронина с ядернорецепторным комплексом клетки ключевое звенофизиологического контроля жизнедеятельности организма // Успехи современной биологии. 1991. - № 1. - С.59-60.
66. Вильям М., Кеттайл В.М., Рональд А. // Патофизиология эндокринной системы. Перевод с англ. Санкт-Петербург, - 2001.
67. Виноградова И.А., Букалев A.B., Забежинский М.А. соавт. Влияние светового режима и мелатонина на гомеостаз, продолжительность жизни и развития спонтанных опухолей у самок крыс // Успехи геронтологии. -2007. №4. - С.40-47.
68. Вихляева Е.М. // Руководство по эндокринной гинекологии. М., - 2006.
69. Владимирова JI.IO. Результаты аутоплазмо-химиотерапии дис-семминированного рака молочной железы // Актуальные вопросы теоретической, экспериментальной и клинической онкологии. — М., 2006. — С. 116-130.
70. Ганина К.П., Налескина JI.A. // Злокачественная меланома и предшествующие изменения кожи. Киев, — 1991.
71. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А. // Антистрессорные реакции и активационная терапия. М.,- 1998.
72. Гаркави JI.X., Квакина Е.Б., Уколова М.А., Шихлярова А.И. Изменение адаптационных реакций организма и его резистентность под влиянием магнитного поля // Электромагнитные поля в биосфере. М., - 1984. -Т.2. - С.46-56.
73. Герман C.B. Мелатонин у человека // Клиническая медицина. -1993. -ЖЗ.-С.22-29.
74. Гершанович M.JL, Блинов H.H., Котова Д.Г. и др. Комбинированная химиотерапия диссеминированной меланомы кожи аранозной и рекомбинированным а2а-интерфероном // Российский онкологический журнал.- 1996. №2,- С.7-10.
75. Герштейн К.Д., Смиронова К.Д., Бассалык JI.C. // Экспериментальная онкология. 1990. - №2. - С.33-35.
76. Герштейн Е.С., Тайлаков Б.Б., Смиронова К.Д., Кузьмина З.В. и др. Цитоплазматические рецепторы стероидных гормонов и клинико-морфологические особенности меланомы кожи // Вопросы онкологии. -1991. -№4.-С.441-446.
77. Гладкова А.И. Роль ингибина в осуществлении отрицательной обратной связи между органами репродуктивной системы у крыс-самцов // Эндокринология. 1987.-№.17.-С.108-111.
78. Голдобенко Т.В. Новые подходы к комбинированному лечению онкологических больных: роль лучевой терапии, ее достижения, неудачи и перспективы // Материалы IY ежегодной Российской онкологической конференцию М., - 2000. - С.188-189.
79. Голиков П.П., Бобкова A.C. // Проблемы эндокринологии. 1976.- №5.-С.77-81.
80. Гончаров Н.П. Гормональный статус в диагностике заболеваний щитовидной железы // Проблемы эндокринологии. 1995. - №3. - С.31-35.
81. Гончаров Н.П., Кация Г.В. Гормональная функция половых и надпочечных желез человека в различные возрастные периоды // Проблемы эндокринологии. 1995. - №2. - С. 19-22.
82. Грибанов Г.А., Костюк Н.В., Абрамов Ю.В. Липиды крови крыс при введении мелатонина // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. - №4. - С.463-465.
83. Григорьян В.Г. Влияние некоторых гормональных факторов на рост перевивной меланомы Гардинг-Пасси // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1968. - №2. - С.91-93.
84. Гриневич Ю.А. Взаимосвязь нарушений в эндокринной и иммунной системах больных злокачественной меланомой // Экспериментальная онкология. 1988. - №3. - С.51-57.
85. Гриневич Ю.А., Лабунец И.Ф. Гормональная функция вилочко-вой железы при меланоме кожи: взаимосвязь с нарушениями функционального состояния некоторых других желез внутренней секреции // Вопросы онкологии. 1987,- №9. - С.21-24.
86. Гриневич Ю.Л., Лабунец И.Ф. Возрастные особенности эндокринной и иммунной систем организма при меланоме // Физиология человека. 1990. -№5.-С.103-110.
87. Гриневич Ю.Л., Лабунец И.Ф. Роль нарушений эндокринной функции вилочковой железы и эпифиза в патогенезе меланомы и тактике иммунотерапии // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение ме-ланом кожи» 13-14 сентября 1990. Саратов, - 1990.
88. Гриневич Ю.Л., Лабунец И.Ф., Коровин С.И. Нарушения иммунной системы при хирургическом лечении меланом кожи и возможности ее восстановления спленином // Модуляция послеоперационного противоопухолевого иммунитета. Рига, - 1988.
89. Грищенко В.И. // Роль эпифиза в физиологии и патологии женской половой системы. Харьков, - 1979. - С. 133.
90. Дедов И.И. // Болезни органов эндокринной системы. М.,2000.
91. Дедов И.И., Дедов В.И. // Биоритмы гормонов. М., - 1992. -С.36-51.
92. Дедов И.И., Дедов В.И., Степаненко В.Ф. // Радиационная эндокринология. М., - 1993.
93. Дедов И.И., Мельниченко // Персистирующая галакторея-аменорея: этиология, патогенез, клиника, лечение. -М., 1985.
94. Демидов Л.В., Паршикова С.М. Прогностическое значение глубины инвазии и максимальной толщины опухоли при меланоме кожи // Опухоли опорпо-двигательного аппарата. — М., 1981. — С. 140-143.
95. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Роль 2а-интерферона в профилактике метастазов у больных с локальной меланомой кожи (IIa — IIb стадия), а также с регионарными метастазами (III стадия) // Клиническая онкология. — 1999. Т.1. - С.28-30.
96. Демидов JI.B., Харкевич Г.Ю. Адъювантное лечение больных меланомой кожи // Практическая онкология. 2001. - №4. - С.42-49.
97. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. Меланомы кожи: стадирование, диагностика и лечение // Русский медицинский журнал. 2003. - №11. -С.658-666.
98. Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю., Халастов И.Н. Эффективность профилактической химиотерапии у больных меланомой кожи с хирургически излеченными метастазами в регионарные лимфаузлы // Новое в онкологии. -2001. №.5. - С. 116-121.
99. Джеффкоут М. // Андрогены и антиандрогенная терапия. М.,1985.
100. Дильман В.М. II Эндокринологическая онкология. Л., - 1984. —1. С.408.
101. Дильман В.М. // Четыре модели медицины. Л., - 1987.
102. Дружинина К.В. Хроматографическое разделение кортикосте-роидов мочи на тонком слое силикагеля КСК-2 // Вопросы медицинской химии. 1965. - №4. - С.81-87.
103. Егоров И.В., Слепушкин В.Д. Влияние мелатонина на активность антиоксидантпой системы и процессы перекисного окисления липидов при травматическом шоке // Вестник интенсивной терапии. 1999. - №2. - С.57-59.
104. Ефимов C.B., Ордян Н.Э. Оценка состояния рецепторов кортико-стероидных гормонов мозга стрессированных и адрепалэктомированных крыс // Физиологический журнал. 1995. - №2. - С.33-39.
105. Заридзе Д.Г., Мукерия А.Ф., Басиева Т.Х. и др. Роль некоторых эндогенных и экзогенных факторов в этиологии меланом кожи // Вопросы онкологии. 1992. - №2.-С. 141-147.
106. Зерщикова Т.А., Зайцева JI.H., Родионов A.B., Богданов М.Е. Выявление факторов дифференцировки в злокачественных меланомах человека // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1988. - №10. -С.478-480.
107. Иконописов P.JI. // Пигментные опухоли. 1997.
108. Ильин И.И., Белоусов С.Ю., Пынтерев А.И. Необычный случай гигантской меланомы // Вестник дерматологии и венерологии. 1992. - №5. -С.31-36.
109. Йен С., Джаффе Р.Б. // Репродуктиная эндокринология. Пер. с англ.-М.,- 1998.
110. Казубская Т.П., Ситникова Т.С., Харкевич Г.Ю., Демидов Л.Д. Роль наследственных факторов в возникновении меланомы кожи // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение меланом кожи», 13-14 сентября 1990. -Саратов, 1990.
111. Карпов B.C., Слепушкин В.Д., Мордовкин В.Ф. // Использование препарата эпителамина в клинической практике. — Томск, 1985.
112. Кеггайл В.М., Арки P.A. // Патофизиология эндокринной системы. Перевод с англ. — М., 2001.
113. Кислякова Н.Д., Колесникова В.А., Бражникова Е.И. Вопросы клинической онкологии и нейроэндокринологические нарушения при злокачественных новообразованиях // Врачебное дело. 1972. — С.98.
114. Клименко Е.М., Шевелева B.C., Мельников P.A. Содержание ка-техоламинов в опухолях желудочно-кишечного тракта // Вопросы онкологии. 1983,-№2.-С. 19-24.
115. Кныш И.Т., Кононенко И.Г. Влияние некоторых факторов на выживаемость больных меланобластомой кожи // Клиническая онкология. -1981. -№1.-С.77-80.
116. Коваленко И.Г., Колесник О.С., Берштейн JI.M. Катехолэстроге-ны; образование, свойства и роль в канцерогенезе. // Вопросы онкологии. — 1973. -№3.-С.257-262.
117. Козаченко A.B. Биологическое значение глобулина, связывающего половые стероиды при нормальной функции и патологии репродуктивной системы // Акушерство и гинекология. 1994. - №6. — С. 13-15.
118. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Н.К. Продукция ме-латонина при различных клинических формах течения язвенной болезни 12-перстной кишки // Российский журнал «Гастроэнтерология. Гепатология. Ко-лопроктология». 1999. - №3. - С.30-35.
119. Комаров Ф.И., Рапопорт С.И., Малиновская Ы.К., Анисимов В.Н. // Мелатонии в норме и патологии. М., - 2004.
120. Комиссаренко В.П., Минченко А.Г., Тронько Н.Д. Молекулярные механизмы действия стероидных гормонов // Новое о гормонах и механизмах их действия. Киев, - 1986. - С.51-65.
121. Коновалов B.C., Давиденко Д.В., Попова Н.Д. // Вопросы онкоге-неза. Киев, - 1979. - С.96-100.
122. Конопацкова О.М. Меланома у больных в возрасте до 40 лет // Новые технологии в медицине. Саратов, - 1999.
123. Конопацкова О.М. Меланома кожи: эпидемиология и первичная профилактика // Российский онкологический журнал. 2003. - №4. - С.53-55.
124. Коренева Г.П., Коренев И.П., Шикаева Ф.В. // Актуальные вопросы перинатологии. Диагностика и лечение бесплодия. Кишинев, - 1983.
125. Корнева Е.А., Клименко В.М., Шхинек Э.К. // Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза. -М., 1988.
126. Корнева Е.А., Шхинек Э.К. // Гормоны и иммунная система. JL, - 1988.
127. Корнева Е.А., Шхинек Э.К., Флова Б.А. Нейроэндокринные механизмы регуляции функций иммунной системы // Иммунофизиология. Под ред. Е.А. Корневой. Санкт-Петербург, - 1993.
128. Коровин С.И. Адъювантная химиотерапия в комплексном лечении первично-ограниченной злокачественной меланомы кожи // Врачебное дело. 1998.-№3,-С. 114-116.
129. Коровин С.И., Воронцова А.Л., Толстопятов Б.А. Новые методы лечения злокачественной меланомы кожи // Клиническая хирургия. — 1995. -№5. С.23-24.
130. Коровин С.И., Толстопятов Б.А. Лечение метастазов меланомы в регионарные лимфатические узлы с использованием ЭПХТ // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение меланом кожи», 13-14 сентября 1990.-Саратов, 1990.
131. Коростелева Т.А., Рыжков В.И., Вересова О.В., Потапенко Л.С. и др. Показатели клеточного и гуморального иммунитета у больных меланоб-ластомой // Вопросы онкологии. 1982. - №9. - С. 19-23.
132. Крехова М.А. // Проблемы эндокринологии и гормонотерапии. — 1961. -№2.-С.55.
133. Кудрявцев Г.Т. Предоперационная интенсивная лучевая терапия в комплексном лечении злокачественной меланомы кожи // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение меланомы кожи», 13-14 сентября 1990. -Саратов,- 1990.
134. Кудрявцев Г.Т. Комплексное лечение злокачественных меланом кожи (отдельные результаты) // Российский онкологический журнал. — 1996. -№2. С.43-45.
135. Кудрявцев Д.В., Кудрявцева Г.Т., Мардынский Ю.С. Адъювантная химиотерапия, как момент комплексного лечения больных меланомой кожи // Вопросы онкологии. 2008. - №2. - С. 170-177.
136. Курчинский С.Г. // Нейрогуморальные механизмы старения. Материалы симпозиума, 14-16 октября 1986. -Киев, 1986. -С.20-21.
137. Кустов В.И., Сагайдак С.Б., Пономаренко С.Г1. К эпидемиологии злокачественной меланомы // Вопросы онкологии. 1987. - №6. - С.25-39.
138. Лабунец И.Ф. Функциональное состояние эпифиза и гипофиза у больных меланомой кожи // Клиническая онкология. 1983. - №.3. - С.99-101.
139. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А. Новые представления о механизме иммуномодулирующего действия спленина // Эндокринология. Киев. — 1987.
140. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А. Активность эпифиза, тимуса и ги-пофизарно-надпочечниковой системы у больных онкологического профиля // Экспериментальная онкология. 2003. - №2. - С.35-38. 1-72; 5-12; в
141. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., Кныш А.Н. и др. Особенности функций некоторых эндокринных желез у больных меланомой кожи // Вопросы онкологии. 1984. - №2. - С.14-18.
142. Лабунец И.Ф., Гриневич Ю.А., Толстопятов Б.А. Нарушение функции иммунной системы и их коррекция при меланомах с регионарными метастазами // Вопросы онкологии. 1989. - №4. — С.416-422.
143. Левин И.М., Кветной И.М., Громова Н.В. Повышение чувствительности и специфичности флуориметрического определения мелатонина в моче // Лабораторное дело. 1988. - №4. - С.54-57.
144. Левин H.A. // Эндокринология. М., - 1999. - С.43.
145. Левит М.Л., Золотков А.Г., Вальков М.Ю. Отдаленные результаты лечения меланом кожи с применением предоперационного крупно-фракциопного облучения // Труды Y Всероссийского съезда. Казань, - 2000. - Т.1. - С.466-467.
146. Левит М.Л., Яхнина В.Г., Спицын А.Ф. Лечение меланомы с предоперационным или послеоперационным облучением крупными фракциями. Медицинская радиология. - 1992. - №3. - С.21.
147. Лемехов В.Г. Эпидемиологические факторы риска // Практическая онкология. 2001. - №4. - С.3-11.
148. Лобода И.П., Ильин И.М., Земсков B.C. Влияние некоторых факторов на течение и прогноз меланобластом кожи // Тезисы IY съезда онкологов УССР. Киев, - 1972. - С.173-180.
149. Лобода И.П., Миронюк С.И., Безверхий В.Д. Капустин В.И. Патогенетическое лечение и прогностические критерии у больных с пигментными опухолями //Клиническая хирургия. 1990. - №12. - С.43-47.
150. Мак Дермонт М.Т. // Секреты эндокринологии. Перевод с англ. -Санкт-Петербург, 2001.
151. Майуоринг В. // Механизмы действия андрогенов. М., - 1985.
152. Малиновская Н.К. Роль мелатонина в организме человека // Клиническая медицина. 1998. -№10.-С.15-21.
153. Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Роль мелатонина в регуляции функций желудочно-кишечного тракта. Клиническая медицина. — 1999. -№8. - С.4-9.
154. Малышева O.A. Клинико-патогенетическое значение гормона эпифиза мелатонина в неврологии // Неврологический журнал. - 1999. -№4. - С.52-55.
155. Марова Е.И. // Нейроэндокринология. Ярославль, - 1999.
156. Мейерсон Ф.З., Пшенникова Ф.З. Стресс-лимитирующие системы организма и новые принципы профилактической кардиологии // Медицина, здравоохранение. Серия: проблемы кардиологии. М., 1989.
157. Мельник Б.Е., Робу А.И., Кривая А.П. Участие МСГ в формировании адаптивных реакций организма при стрессе // Известия АН СССР. Серия биологические и химические науки. 1982. - №3. - С.З.
158. Мельник Б.Е., Робу А.И., Кривая А.П., Паладий Е.С. // Мелано-цитостимулирующий гормон и адаптация. Кишинев, - 1983.
159. Меньшиков В.В. // Методы клинической биохимии гормонов и медиаторов. Метод определения адреналина, норадреналина, дофамина и ДОФА в одной порции мочи по Э.Ш. Матлиной соавт. М., - 1965-1974.
160. Мерабашвили В.М. Географическая патология заболеваемости населения злокачественной меланомой кожи // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение меланомы кожи», 13-14 сентября 1990. Саратов, - 1990.
161. Мерабишвили В.М. Заболеваемость населения Санкт-Петербурга злокачественными новообразованиями // Злокачественные новообразования в Санкт-Петербурге. Санкт-Петербург, - 1999. - С.7-50.
162. Моисеенко В.М. Возможности вакцинацино-терапии меланомы кожи // Практическая онкология 2001. - №4 (8). - С.58-64.
163. Моисеенко В.М., Семиглазов В.Ф., Тюляндин С.А. // Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы. Санкт-Петербург, - 1997.
164. Москалин К.Г., Вагнер Р.И., Козлов А.П. Лазерное излучение в лечении меланом кожи // Материалы Y Всероссийского съезда онкологов. -2000. Т. 1. - С.473-474.
165. Науменко Б.В., Попова Н.К. // Серотонин и мелатонин в регуляции эндокринной системы. Новосибирск, - 1975.
166. Неродо Г.А. Химиотерапия в комплексном лечении злокачественных опухолей наружных половых органов у женщин // Автореферат диссертации. доктора медицинских наук. -М., 1999.
167. Нивинская М.М. // Клиника и лечение меланом. М., - 1970.
168. Носов Д.А. Лекарственное лечение диссеминированной.мелано-мы // Практическая онкология. 2001. - №4 (8). - С.50-57.
169. Носенко Н.Д. Нейроэндокринные эффекты неонатального воздействия ингибитора катехол-0-метилтрансферазы и половых стероидов // Проблемы эндокринологии. 1989. - №5. - С.64.
170. Огородникова Л.С., Бражникова Е.И. Гистологические изменения в меланоме кожи после эндолимфатической полихимио-лучевой терапии // Эндолимфатическая полихимиотерапия злокачественных новообразований. — М., 1976.
171. Один В.И., Цырлина Е.В., Гамаюнова В.Б. Надпочечниковые стероиды у больных раком молочной железы с возрастными нарушениями толерантности к глюкозе // Вопросы онкологии. — 1996. №4. — С.14-16.
172. Олиня А.Я., Витола Т.Я. // Эндокринные аспекты рака молочной железы. Рига, - 1981.
173. Оока-Соуде // Гормоны мозга. М., - 1979.
174. Остроумова М.Н. Нарушение нейроэндокринном звене адаптационного гомеостаза при раке // Автореферат диссертации.доктора биологических наук. Л., - 1989.
175. Остроумова М.Н., Анисимов H.H., Дильман В.М. Снижение секреции антигонадотропного фактора у больных раком шейки матки и простаты, противоопухолевое действие эпифизарного экстракта в эксперименте // Вопросы онкологии. 1986. - №9. - С.39-43.
176. Палюх А.Р., Винницкий В.Б., Шмалько Ю.П. Нарушение функции симпатоадреналовой системы у больных раком пищевода и желудка // Вопросы онкологии. 1988. - №8. - С.80.
177. Панченко A.B., Петрищев Н.П., Кветной И.М., Анисимов В.Н. Кацерогенез в толстой кишке крыс в условиях различных режимов освещения // Вопросы онкологии. 2008. - №3. — С.332-337.
178. Паршикова С.М., Хасанов Ш.Р. Морфологические критерии прогноза при меланоме кожи // Вопросы онкологии. — 1991. №3. - С.283-288.
179. Переводчикова Н.И. (под редакцией) // Противоопухолевая химиотерапия. Справочник. -М., 1996.
180. Переводчикова Н.И. // Химиотерапия опухолевых заболеваний. Краткое руководство. — М., 2000.
181. Петров C.B. Морфофункциональная характеристика шишковидной железы при раке различной локализации // Вопросы онкологии. 1984. -№9. - С.29-34.
182. Петров C.B. О некоторых патоморфологических особенностях шишковидной железы при онкологических заболеваниях // Казанский медицинский журнал. 1984. - №2. - С. 142-145.
183. Петров C.B., Михайлов A.A., Захарова Л.И. Иммунная система, гормоны и медиаторы // Проблемы эндокринологии. 1985. - №5. - С.12-20.
184. Платонов А.Г., Гончаренко Е.И., Крушинская Я.В. Изменение уровня катехоламинов в стволе мозга при действии гипоксии и геморрагии, влияние регуляторных пептидов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1999. -№11.- С.518-520.
185. Поддубная И.В. Лекарственная терапия злокачественных опухолей (современное состояние и перспективы) // Русский медицинский журнал. 1988. -№10.-С.621-627.
186. Пожарисский K.M., Кудайбергенова А.П., Леенман Е.Е. Пато-морфологическая характеристика и особенности меланомы кожи. Прогностические факторы // Практическая онкология. 2001. - №4 (8). — С.23-29.
187. Полякова Н.Б., Ануфриева К.В. // Гормоны и мозг. М., - 1979. -С. 199-203.
188. Потемкин В.В. // Эндокринология. М., - 1999.
189. Потин В.В., Юхлова H.A., Бескровный C.B. Патология щитовидной железы и репродуктивная система женщин // Проблемы эндокринологии. 1989.-31. - С.46-48.
190. Прушипская Ю.Ю., Шимкус Г.П. Способ лечения меланомы кожи // Тезисы Всесоюзного симпозиума «Клиника и лечение меланомы кожи», 13-14 сентября 1990. Саратов, - 1990. - С.61-62.
191. Райхлин Н.Т., Кветиой ILM. Мелатонин: внеэпифизарные источники синтеза гормона в норме и патологии // Нейрологические аспекты современной эндокринологии. — М., 1991. - С.46-50.
192. Райхлин Н.Т., Кветной Н.М. Связь щитовидной железы с эпифизом // Проблемы эндокринологии. 1993. - №1. - С.79-82.
193. Релкин М. // Гормоны мозга. М., - 1979.
194. Ретсеп В.И., Нийн М.Л., Никитин Ю.Г. Реакция замедленной гиперчувствительности у больных меланомой // Сборник научных трудов. Экспериментальная и клиническая онкология. Таллин, - 1984. - С.147-150.
195. Розен В.Б. // Основы эндокринологии. М., - 1994.
196. Розен A.A., Голеви А. Злокачественная меланома и беременность // Международный медицинский журнал. 1998. - №3. - С.273-276.
197. Розен В.Б., Матарадзе Г.Д., Смирнова О.В. // Половая дифферен-цировка функций печени. М., - 1991.
198. Розен В.П., Смирнов А.Н. // Рецепторы и стероидные горомоны. -М., 1981.
199. Романова O.A., Франк Г.А., Демидов В.П. и др. Диагностика и лечение ранних стадий меланомы кожи // Российский онкологический журнал. 1997. - №3. - С.37-40.
200. Ром-Богуславская Е.С. Роль мелатонина в регуляции эндокринной системы // Проблемы эндокринологии. 1981. - №2. - С.81-89.
201. Ром-Богуславская Е.С. Эпифиз (пинеальная железа в норме и патологии) // Советская медицина. 1981. - №8. - С.68-74.
202. Ром-Богуславская Е.С. Антигонадотропные эффекты мелатонина // Эндокринология. Киев, - 1982. - №12. - С.55-60.
203. Ром-Богуславская Е.С. Эпифиз и щитовидная железа // Вестник АН Мед. Наук СССР. 1985. - №8. - С.88-93.
204. Ром-Богуславская Е.С., Бондаренко JI.A. Эпифиз и эндокринная функция поджелудочной железы // Успехи современной биологии. 1995. -№3. - С.368-382.
205. Ром-Богуславская Е.С., Гончаренко О.Ю., Щербаков B.C. Об уровнях замыкания отрицательной обратной связи в системе эпифиз щитовидная железа // Эндокринология. - Киев, - 1983. — №.13.
206. Ром-Богуславская Е.С., Щербакова B.C., Гопкапова И.В. Эпифи-зарно-тиреоидные взаимоотношения // Эндокринология. 1989. - №19. -С.102-107.
207. Ром-Богуславская Е.С., Щербакова B.C., Комарова A.B. Специфическое связывание Н-мелатонина с плазматическими мембранами клеток щитовидной железы крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - №6. - С.706-708.
208. Савченко О.Н., Степанов Г.С. Фракционное определение эстрогенов в моче неберемениых женщин // Проблемы эндокринологии и гормонотерапии. 1961. - №3. - С.42-48.
209. Садыкова М.Ш., Зигизмунд В.А., Моисеева О.М., Файзиева Ф.Т. Функциональное состояние гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем в динамике менструального цикла // Акушерство и гинекология. 1987. - №3. -С.36-39.
210. Самунджан Е.В. // Кора надпочечников и опухолевый рост. -Киев, 1973.
211. Святухин М.В., Ковалева B.JI. // Теоретические и экспериментальные основы терапии меланом. М., - 1976.
212. Свечпикова Н.В., Вержиковская Н.В., Беккер В.И., Мороз Е.В. // Железы внутренней секреции в процессе старения. Киев, - 1983. - С. 151.
213. Сидоренко Ю.С. // Состояние баланса стероидных гормонов у больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы. Ростов-на-Дону. -2000.
214. Сидоренко Ю.С. // Новые подходы в комплексном лечении мела-номы кожи. Ростов-па-Дону, - 2004.
215. Сидоренко Ю.С. // Эндокринные аспекты рака почки. Ростов-на-Дону, - 2007.
216. Сидоренко Ю.С. // Некоторые медико-биологические аспекты биотерапии рака. Ростов-на-Дону, - 2008.
217. Сидоренко Ю.С., Кучерова Т.Н., Орловская JI.A. // Эндокринная и медиагорная системы при раке желудка. — Ростов-на-Дону, 2000.
218. Сидоренко Ю.С., Неродо Г.А., Тютюнова A.M. // Нейроэндок-ринные аспекты рака вульвы. Ростов-на-Дону, - 1994.
219. Сидоренко Ю.С., Шурыгина Э.А., Тютюнова A.M. // Состояние гормонального баланса у больных злокачественными опухолями яичников. — Ростов-на-Дону, 1996.
220. Славнов В.Н., Лучицкий Е.В., Олейник В.А., Комиссаренко И.В. // Секреция а-меланотропина при некоторых заболеваниях системы гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников // Проблемы эндокринологии. 1990. -№2. - С.40-43.
221. Слепушкин В.Д. // Использование препаратов эпифиза в клинической практике. Томск, - 1985.
222. Слепушкин В.Д., Мордовии В.Ф., Золоев П.К., Яковлева P.A., Хавинсон В.Х., Морозов В.Т. Влияние препарата из эпифиза эпиталамина на гонадотропную функцию гипофиза // Проблемы эндокринологии. 1983. -№6.-С.51-54.
223. Слепушкин В.Д., Пашинский В.Г. // Эпифиз и адаптация организма. Томск, - 1982.
224. Слепушкин В.Д., Савина Е.В., Золоев Г.К. Эпифиз и резистентность организма к экстремальным воздействиям // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 1983. - №2. - С.15-19.
225. Сметник В.П., Тумилевич Л.Г. // Неоперативная гинекология. -М., 1995.
226. Смиллер Р.Н., Будагова Е.В., Тютюнова A.M. Влияние лечебных мероприятий на гормональную экскрецию коры надпочечников у больных меланобластомой // Клинические и экспериментальные исследования в онкологии. Ростов-на-Дону, - 1968. - С.79-80.
227. Соснова Е.А. Роль щитовидной железы в системе репродукции женщин // Акушерство и гинекология. 1989. - №4. - С.6-11.
228. Старкова Н.Т. // Руководство по клинической эндокринологии. — Санкт-Петербург, 1996.
229. Старкова Н.Т. // Клиническая эндокринология. М., - 2002.
230. Степанова С.И. // Биоритмологические системы адаптации. М.,- 1986.
231. Степанова С.И., Абрамов М.Е., Личиницер М.Р. Молекулярные маркеры при диссеминированной меланоме коже // Материалы Y съезда онкологов. Казань, - 2000. - Т. 1. - С.223-324.
232. Столл Б. // Эндокринная система и рак молочной железы. М.,1984.
233. Туракулов Я.Х., Атазанова Б.А. К механизму стимуляции циклическими иуклеотидами белкового синтеза в щитовидной железе // Проблемы эндокринологии. 1995. - №5. - С.68-72.
234. Тепперман Дж., Тепперман X. // Физиология обмена веществ и эндокринной системы. М., - 1989.
235. Терезов А.Е. // Общая теория рака (тканевый подход). МГУ. М.,- 1997.
236. Терещенко И.П., Кашулина А.П. // Патофизиологические основы злокачественного роста. М., - 1987. - С.256.
237. Тотоян Э.С. Репродуктивная функция женщин при патологии щитовидной железы // Акушерство и гинекологии. 1994. - №1. - С.8-10.
238. Трапезников H.H. // Меланома. Онкология. Под ред. H.H. Трапезникова и Ш. Экхарде. Медицина. М., - 1981. - С.389-394.
239. Трапезников H.H., Демидов Л.В., Халастянов H.H. Эффективность профилактической химиотерапии DTIC и аранозы у больных с регионарными метастазами меланомы кожи // Вестник ОНУ РАМН. 1998. - №1. -С.77-80.
240. Трапезников H.H., Хасанов Ш.Р., Яворский B.B. Меланома кожи и беременность //Вопросы онкологии. 1987. - №6. - С.40-46.
241. Тронько Н.Д., Чеботарев В.Ф. Новые перспективы использования гормональных препаратов для регуляции иммуногенеза // Проблемы эндокринологии. 1984. - №6. - С.49-51.
242. Трофимов В.И., Евсюков Е.А., Бондаренко В.Д., Катышева Н.С. Глюкокортикоидная функция надпочечников и уровень мелатонина у больных астмой // Пульмонология. 1998. - №2. - С.68-70.
243. Туракулов Я.Х., Атазанова Б.А. К механизму стимуляции циклическими нуклеотидами белкового синтеза в щитовидной железе // Проблемы эндокринологии. 1995. - №5. - С.68-72.
244. Уманский В.Ю., Балицкая Е.К., Шмалько Ю.П. // Вопросы онкологии. 1990. - №1. - С.13-16.
245. Фанченко Н.Д., Апашкина Г.А. // Современные аспекты репродуктивной эндокринологии. М., - 1983.
246. Фанченко Н.Д., Щедрина Р.Н. Нейрогуморальная регуляция и состояние репродуктивной системы женского организма в период угасания ее функции // Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Вихляевой Е.М.-М.,-2006.-С.169.
247. Фарта Л.Е., Кушлинский Н.Е. Некоторые аспекты диагностики гирсутизма // Проблемы эндокринологии. 1986. - №6. - С.25-30.
248. Фелич Ф., Бакстер Дж. Д., Бродус А.Е. // Эндокринология и метаболизм. Перевод с англ. М., - 1985.
249. Филиппов H.A., Вишневская Я.В., Токарева З.И., Корабейникова Т.М. Десмопластическая злокачественная меланома // Архив патологии. -1999.-№2.-С.31-33.
250. Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. // Меланома кожи. Практическое пособие для врачей. Минск, - 2000.
251. Хайдарлиц С.Х. // Функциональная биохимия адаптации. Под. Ред. Ф.И. Фур дуй. Кишинев, - 1984.
252. Хасанов Ш.Р. Прогнозирование при основных клинических разновидностях меланомы кожи // Автореферат диссертации. доктора медицинских наук. М., - 1988. - С.427.
253. Чазов Е.И., Исаченков В.А. // Эпифиз: место и роль в системе нейроэпдокринной регуляции. М., - 1974.
254. Чернышова ГЛ. // Введение в физиологическую эндокринологию. Санкт-Петербург, - 1995.
255. Чиссов В.И., Старинский В.В. (под редакцией) // Злокачественные новообразования в Росиии в 1999 году. Заболеваемость и смертность. -М., 2000. - С.263.
256. Чиссов В.И., Старинский В.В., Ковалев Б.Н. и др. Злокачественные новообразования в России. Статистика. Научные достижения, проблемы // Казанский медицинский журнал. 2000. - Т.81. - №4. - С.241-248.
257. Шабалова Н.П. // Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. М., - 2006.
258. Шанин А.П. Роль нейро-эндокринных факторов в развитии мела-ном // Вопросы онкологии. 1957. - №8. - С.319-323.
259. Шанин А.П. // Пигментные опухоли. Д., - 1959.
260. Шанин А.П. // О патогенезе меланом. Л., - 1965. - С.190-196.
261. Шайн A.A. // Рак наружных локализаций. Тюмень. - 1997.
262. Шамбах X., Кнаппе Т., Карола В. // Гормонотерапия. М., - 1988.
263. Шевченко И.Т. Теоретические основы и практические предпосылки профилактики, диагностики и лечения злокачественных меланом кожи человека // Труды IY съезда онкологов УССР, 24-26 декабря 1970. Киев, -1972.
264. Шенталь В.В., Малаев С.Г., Пустынский И.Н. Меланома кожи // Клиническая медицина. -2001. №3. - С.33-35.
265. Шопка И., Хорват Й. Метаболические эффекты дегидроэпианд-ростерона и его природных дериватов // Новое о гормонах и механизмах их действия. Киев, - 1977. - С.226-239.
266. Южанов В.В., Кветной И.М., Петрова Г.А. Радиоавтографический и иммуногистохимический анализ распределения 3Н-мелатонина в эндокринных и неэндокринных органах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1990. - №10. - С.438-440.
267. Яковлев В.А., Шустов С.Б. // Суточные ритмы эндокринной системы у здорового и больного человека. — М., 1989.
268. Ясинская И.М., Сумбаев В.В. Универсальная и комплексная эн-зимология ароматазы // Проблемы эндокринологии. — 2006. №1. - С.39-43.
269. Adami, Frisch М., Yuen J. et al. Evidence of an association between non-Hodgkin's lymphoma skin cancer // Br. Med. J. 1995. - №310. - P.1491-1495.
270. Alberg A.J., Gordon G.B., Genkinger J.M. et al. Serum dehydroepian-drosterone and dehydroepianrosterone sulfate and risk of melanoma a or sguamous cell carcinoma of the skin // Anticancer. Res. 2001. — Nov-Dec. - №21 (6A). -P.4051-4055.
271. Allen E.P. Malignant melanoma spontaneous regression alter pregnancy// Brit. J. Med. 1985. - №2. - P. 1067-1070.
272. Anisimov V.N., Popovich I.G., Zabezhinski M.A. et al. Melatonin as antioxidant, geroprotector and anticarcinogen // Biochem. Biophys. Acta. — 2006. -№1757. P.573-589.
273. Arancia G., Molinari A., Calcabrini A. et al. Intracellular P-glycoprotein in multidrug resistant tumor cells // Ital. J. Anat. Embryol. 2001. -№106 (Suppl. 1). - P.59-68.
274. Arendt J., Wright J., Aedhous M. // EPSD Newsl. 1980. - Suppl.5. -P.51-55.
275. Arendt J. // Melatonin and the Mammalian Pine al Gland. London,1995.
276. Attia P., Phan G.Q., Duray P.FI. et al. Parathyroid hormone-related protein and hypercalcemia in patients with metastatic melanoma: case report and review // Am. J. Clin. Oncol. 2003. - №26 (1). - P.42-45.
277. Austin D., Reynonlds R. Occupation and malignant melanoma // Epidemiology of malignant melanoma. — 1986. P.98-107.
278. Baird D. Factors regulating the grown of the preovulatory follicle in • the sheep and human // J. Reprod Fertil. 1983. - №69. - P.343-352.
279. Balch C.M. Culaneous melanoma // St. Louis Missouri. 1998.1. P.596.
280. Balch C.M., Buzaid A.C., Atricus M.B. et al. A new American joint Committee on Cancer Staging System for cutaneus melanoma // Cancer (Philad). -2000.-№88.-P. 1491.
281. Balch C.M., Soong S.J., Murad T.M. A multifactorial analysis of melanoma IY Prognostic factors in 200 melanoma patients with distant metastases (stage III)//J. of Clin. Oncol. 1983. - №1. - P. 126-134.
282. Bartsch C., Bartsch H., Black D. et al. // The Pineal gland and cancer Neuroimmunoendocrine Mechanisms in Malignancy. Berlin-Heidelberg-New York,-2001.
283. Bartsch C., Bartsch H., Jain J. Urinary melatonin levels in human brew cast cancer patients // J. Natural Transm. 1981. - №52. - P.281-294.
284. Bartsch C., Bartsch H., Lippert T. The pineal gland and cancer facts hypotheses and perspectives // Cancer Journal. 1992. - №5. - P. 194-199.
285. Baiisch H., Bartsch C., Mecke D. et al. The relationship between the pineal gland and cancer seasonal aspects // Light and Biological Rhythms in Man // ■ Ed L. Wittenberg. 1993. - P.337-350.
286. Bavolek S., Pogachik A., Majolik G. Influence of melatonin on the thyroid glang and tester activity in suckling pig lest // Bull Assoc. Anat. 1990. -№74. - P.l 1.
287. Becker-Andre M., Wiesenberg J., Schacrenwiemers N. et al. Pineal gland hormone melatonin binds and activates an orphan of the nuclear receptor super family // J. Biol. Chem. 1994. - №269. - P.28531-28534.
288. Benhamouda A., Auclerc G., Coeffic D. et al. Chimiotherapie ET immunotherapy des melanomes malins metastatigucs // Presse Medicale. — 1996. — №25. P.1690-1697.
289. Bergental W. // Dtsch. Med Wochensch. 1992. - №10. - P.403-405.
290. Bernde D., Antonio P. et al. Citogenet. cell Genet. 1990. - №54. - , P.65-67.
291. Bhalcoo H., Milholland R., Lopez R. et al. High incidence and characterization of glucocorticoid receptors in human malignant melanoma // J. Nat. Cancer Inst. 1989. - №66. - P.21-25.
292. Blumfild M., Tapp E. The weight of the pineal gland in malignancy // Brit. J. Cancer. 1980. - №20. - P.54-57.
293. Bodeham D.C., Male B. Malignant melanoma // Endocrine Therapie in Malignant Disease // Ed. BA Skull-Philadelphia Saunders. 1982. - P.377-379.
294. Bolufer B., Antonio P., Garsia R. et al. // Exp. Clin. Endocrinol. -1983. №82. - P.29-34.
295. Bretscher M.S. The molecular basis of communication within the cell // Sei. Amer. 1985. - №253. - P. 124-129.
296. Bubenic G.A., Black D.E., Brown G.M. Prospects of the clinical utilization of melatonin // Biological Signals and Receptors. 2003. — Vol.7 - №4. — P.195-215.
297. Bulbrook R.D., Moore J., Clark G. // Eur. J. Cancer. 1974. - №14. -P.1369.
298. Bulum S., Zeitoun K., Sasano H. Aromatase in aging women // Semik Reproof Endocrinol. 1999. - №17. - 349-358.
299. Burrow G.N., Oppenheimer J.H., Volpe R. Thyroid function and disease // Philadelphia. 1990.
300. Carbe C., Buttner P., Weiss J. et al. Risk factors for developing cutaneous melanoma and criteria for indentifying persons at risk: multicenter Case-control Study of the central Malignant Melanoma // J. Invest Dermatol. 1994. -№102. - P.695-699.
301. Ciordano A., Belesteri R., Jacopino C. // Proc. Nat. Acac. Ski USA. -1980. №15. — P.5063-5067.
302. Charkbarti D., Hultgren B. et al. INF-a induced the induction of intracellular adhesion molecule-1 and B 7.2 // J. Immunol. 1996. - №157. - P.522-528.
303. Chaudhuri K., Walner U. // J. Amer. Med. As sac. 1980. - №265. -P.872-874.
304. Chomezynski P., Sozynski P., Frohman Lawrence A. Stimulatory effect of thyroid hormone gene expression in a human pituitary cell line // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1993. - №1. - P.281-285.
305. Clark D., Thody A.G., Shuster S. Immunoreactiv a-MSH in Human Plasma in Pregnancy. // Nature. 1978. - №273. - P. 163.
306. Clark W.H., Elder D.E., Guerry D.C. Model predicting survival in stage 1 melanoma based on tumor progression // J. Nat. Cancer Inst. 1989. -№81.-P.1893-1904.
307. Clark W.H., Elder D.E., Van Horn M. The biologic form of malignant melanoma // Hum. Pathol. 1986. - №17. - P.443-450.
308. Cocconi G., Clemente C., Belli F. et al. Treatment of metastatic malignant melanoma with dacarbazine plus tamoxifen // New. Engl. J. Med. 1992. -№327. - P.516-523.
309. Conti A., Maestroni J. M. Melatonin induced immunopoi ides role in limphoprolieferative and autoimmune diseases // Advances in Pineal Research. — London, 1994. - P.83-100.
310. Cramova E., Krans M., Krener J. // Endocrinology. 1987. - Vol.104. - P.385.
311. Creagan E., Ingle J., Green S.J. Phase II Study of tamoxifen in patient with disseminated malignant melanoma // Cancer Treat. Rep. 1982. - №64. -P.199-201.
312. Creagen E., Schutt A., Abmann D. et al. Phase II study of tamoxifen • in patients with disseminated malignant melanoma // Cancer Treat. Rep. — 1980. — №61. P.201.
313. Creagen E., Schutt A., Abmann D., Greens-phase II study of highdose mega strol-acetate in patients with advanced malignant melanoma // Cancer Treat. Rep. 1982.-№66.-P. 1239-1240.
314. Deavers M., Malpica A., Ordonez N. et al. Ovarian steroid cell tumors: an immunohistochemical study including a comparison of calretinin with in-hibin // Int. J. Gynecol. Pathol. 2003. - №22 (2). - P.162-167.
315. Del Prete T.A., Maurer L., O'Donnell J. Combination chemotherapy with cisplatin, carmustine, dacarbacine and tamoxifen in metastatic melanoma // Cancer Treat Rep. 1984. - №68. - P. 1403-1405.
316. De Marco F., Foppoli C., Coccia R. et al. Ectopic deposition of melanin pigments as detoxifying mechanism: a paradigm for basal nuclei pigmentation // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. - №314. - P.631-637.
317. De Nayer Ph., Lambot M., Desmons M. // International symposium on Thyroid Function Tests. London. - 1985. - Abstr.78.
318. Dingemans E., Huis L., Harton R. // J. Clinical Endocrinology Me-tabol.- 1952. -Vol.12. -№1.-P.66.
319. Doi F., Chi D.D., Charuworn B.B. et al. Detection of beta-human chorionic gonadotropin mRNA as a marker for cutaneous malignant melanoma // Int. J. Cancer. 1996. - Feb. - 8. - №65 (4). - P.454-459.
320. Dubin N., Masseson M., Pasternack B. // Epidemiology of malignant melanoma. Berlin, - 1986. - P.98-107.
321. Duh Q., Clark O.H. Growth factors for thyroid neoplasm // Prog. Surg. 1988. - №19. - P.205-222.
322. Duh Q., Grossman R.F. Thyroid growth factors, signal transduction pathways and oncologencs //Surg. Clin. North. Am. 1995. - №8. - P.421-437.
323. Ebels J. Survey of the location, solution and identification of in doles, ■ pteridines and some unknown active substances in sheep pineal // J. neural Trans. — 1980. №49. — P.87-105.
324. Elder D., Murphy G. // Melanocytic Tumors of the Skin Atlas of Tumor Pathology. Washington, - 1990. - P.216.
325. Ellebroclc W.C. Oral contraceptives and malignant melanoma. Letter to the editor // J. A.M.A. 1968. - №206. - P.649.
326. Ellis D., Wheeland R., Somolon H. Estrogen and progesterone receptor in melanocytic lesions // Arch. Dermatol. 1985. - №121. - P. 1282-1285.
327. Elwood J. Could melanoma be caused by fluorescent light // Epidemi- ■ ology of malignant melanoma. Berlin, - 1986. - P.98-107, 127-136.
328. Endroezi E. Role glucocorticoids in controlling pituitary-adrenal function // Acta med. Acad skinning. 1992. - №3-4. - P.49-59.
329. English D.R., Armstrong B.K. Melanocytic nevi in children: Anatomic cities and demographic and host factor // Am. J. Epidemiol. 1994. - №139. - P.390-401.
330. Frisch R.C., Wysna K.G., Albert L.S. et al. Dysplastic nevi coetane-ous melanoma and gynecologic disorders // Int. J. Dermatol. 1992. - Vol.3. -№5. - P.331-335.
331. Fritz M. A., Speroft G. // Fertile and steril. 1983. - №38. - P.509512.
332. Froidevaux S., Calame-Christe M., Sumanovski L. et al. DOTA alfa-melanocyte-stimulating hormone analogues for imaging metastatic melanoma lesions // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003. - №994. - P.378-383.
333. FurckF. //J. Clin. Endocr. 1989. - №4. - P.778-782.
334. Gallagher R., Elwood J., Hill G. Reproductive factors, oral contraceptives and risk of malignant melanoma // Brit. J. Cancer. 1985. - №52. - P.901-907.
335. Gallagher R., Elwood J., Hill G. Risk factors for culaneous malignant melanoma // Epidemiology of malignant melanoma. Berlin, - 1986. - P.38-55.
336. Goretski P.E., Clark O.H. Thyroid-stimulating hormone receptor studies //Prog. Surg. 1988. -№19.-P.181-204.
337. Goretski P.E., Lyons J., Stacy-Phipps S. et al. Mutational activation of RAS and GSP oncogenes in differentiated thyroid cancer and their biological implications//World J. Surg. 1992.-Vol.16. - №4.-P.576-582.
338. Graewen U., Rodeck U., Karpinski S. et al. Expression patterns of placenta growth factor in human melanocytic cell lines // J. Invest. Dermatol. — 2000.-№115 (l).-P.l 18-123.
339. Green A., Bain C. Hormonal factors and melanoma in human // Med. J. Austr. 1985. -№142. -P.446-448.
340. Green A., Bain C. Hormonal factors and melanoma in human // Med. J. Austr. 1998. - №145. - P.542-548.
341. Green A., Sorohon // Lancet. 1988. - №2. - P. 1497.
342. Gronzos M., Ktemi P., Salmi T. et al. Ovarian production of estrogen in postmenopausal women // Int. J. Gyn. Obstet. 1989. - №2. - P.93-98.
343. Haycock J.W., Wagner M., Morandini R. et al. Alpha melanocyte stimulating hormone inhibits NF-kappa B activation in human melanocytes and melanoma cells // J. Invest. Dermatol. 1999. - №113 (4). - P.560-566.
344. Hakansson A., Gustafsson B., Abdiu A. et al. Bcl-2 expression in metastatic malignant melanoma: Importance for the therapeutic efficacy of biochemo-therapy // Cancer Immunol. Immunother. 2003. - №52. - P.249-254.
345. Hans F., Toniton V. Principles in clinical chronobiology // Biological Rhythms in Clinical and Laboratory Medicine. Eds V. Toitoh. E. Hans. 1992. -P.6-34.
346. Harrison S.L., Mac. Lennan R., Speare R. et al. Sun exposure and melanocitic naeri in young Australian Children // Lancet. 1994. — №344. -P.1529-1532.
347. Haskel C.M. Cancer treatment, 3-et edition // Philadelphia: W.B. Sauder's Company Harcourt Brace Jovanovich. Inc. — 1999.
348. Henderson R.E., Ross R.K., Pike M.C. Hormonal chemoprevention of cancer in women // Science. 1993. - №259. - P.633-638.
349. Hennessy A., Oh C., Diffey B. et al. Eumelanin and pheomelanin concentrations in human epidermis before and after UVB irradiation // Pigment. Cell Res. 2005. - №18. - P.220-223.
350. Hiller S.G., Reichert L., Van. Hall L. // J. Clin. Endocr. 1981. -№52. - P.847.
351. Hoffman K., Matthe U., Stucker M. et al. // Öffentlicher Gesundheits.- 1990. -Bd.2. №1. - P.9-13.
352. Ho K.V., Smythe G.A., Lazarus L. // Neuroendocrinology. 1986. -№43, 3. - P.175-181.
353. Holman C., Armstrong B., Heenan P. Cutaneous malignant melanoma in women: exogenous sex hormones and reproductive factors // Brit. J. Cancer. — 1984. №50. — P.673-680.
354. Holman C., Armstrong B., Heenan P. et al. The causes of malignant melanoma: Results from the West Australian Lions melanoma research project // Epidemiology of malignant melanoma. Berlin, - 1986. - P. 18-37.
355. Holly E.A., Aston D.A., Cress R.D. et al. Citations melanoma in women//Am. J. Epidemiol. 1995. - №141. - P.923-933.366. lassen C., Silanci D. High-dose tamoxifen in metastatic melanoma // cancer Treast. Rep. 1983. - №67. - P. 1057-1062.
356. Ioudim M., Harshak N., Joshiko M. et al. Novel substrates and products of anime oxidase-catalyzed reactions // Biochem. Soc. Trans. 1991. - №1. -P.224-228.
357. Iyengar B. Corticotropin expression by human melanocytes in the skin //Pigment. Cell. Res. 1995. - №8 (3). -P.142-156.
358. Judd H., Lucas W. //J.Clin. Endocrinol. 1986. - №8. - P.1020-1025.
359. Julius A. Meet FESN Study Group «Circadian Rhy thms» Geneva, Apr. 4-6, 1991. // Discuss Neurosis. 1992. - Vol.2. - №3. - P.52-53.
360. Kageshita T., Ishichara T., Tokuo H. et al. Widespread expression of parathyroid hormone-related peptide in melanocytic cells // Br. J. Dermatol. — 2003. №148 (3). - P.533-548.
361. Kalvakolanu D.V., Borden E.C. An Overview of the interferon system: signal transduction and mechanisms of action // cancer Investing. 1996. — №14. - P.25-53.
362. Kanda N., Watanabe S. 17beta-estradiol, progesterone, and dihydro-testosterone suppress the growth of human melanoma by inhibiting interleukin-8 production // J. Invers. Dermatol. 2001. - №117 (2). - P.274-283.
363. Karakousis C., Lopez R., Bhakoo H. Estrogen and progesterone receptors and in malignant melanoma // Cancer Treat. Rep. 1980. - №64. - P.819-827.
364. KastinA., Reddy J.//Molec. Pharmacol. 1967. - №6. - P.164-171.
365. Keilholz U., Cornelis J., Gore M. et al. Dacarbazine cisplatin and interferon alpha with or without JL-2 in advanced melanoma: interim analysis of EORTC trial 18951 //Proc. ASCO. 1999. - №18. - Abstr.2043.
366. Key T. //Dis. Abstr. Inf. 1991. - №8. -P.37-39.
367. Key T., Antonio P., Wang D. et al. // Int. J. Cancer. 1991. - №47. -P.317-338.
368. Kiricuta J., Frenke L. // Arch. Geschwulstforsch. 1975. - Vol.45. -№5. - P.464-472.
369. Kirkwood J.M. Systemic therapy of melanoma // Cuzzent opinion Oncol. 1994. - №6. - P.204-211.
370. Korf H.W., Schomerus C., Stehle J.H. The pineal organ its hormone melatonin and the neuroendocrine system // Advances in Anatomy, Embriology and Cell Biology. 1998. - №146. - P. 1-100.
371. Krider D., Liotta A. // Science. 1989. - №205. - P.366-372.
372. Kreimps J.L., Metalye J., Millet C. Cathepsin D in normal and neoplastic thyroid tissues // Surgery. 1995. - №6. - P.1036-1040.
373. Kubota R., Yamada S., Ishimata K. et al. High accumulation of 2 (F-18) F DOPA in the non-S phase melanocytes in B16 melanoma in vivo assessed by micro radiography // J. Nucl. Med. 1992. - Vol.33. - №5. - P.984-987. ,
374. Lakhami S., Selby P., Bliss J. Chemotherapy for malignant melanoma: combinations and high doses produce more responses without survival benefit // Brit. J. Cancer. 1990.-№61.-P.330-334.
375. LambergL. // J. Amer. Med. Assac. 1996. №276. -P.1011-1014.
376. Lapin V. Pineal gland and malignancy. London, - 1992. -P.51-61.
377. Lattanzi S.C., Tosteson T., Chertoff J. et al. Dacarbazine, cisplatin and carmastine, with or without tamoxifen, for metastatic melanoma: 5-years follow-up // Melanoma Res. 1995. - №5. - P.365-369.
378. Lee S.M., Betlicher D.C., Thatcher N. Melanoma: chemotherapy // Britt. Med. Bull. 1995. - №51. - P.609-630.
379. Lewkowitz A., Robert J. Isolated hormone receptors physiological and clinical implications // N. Engl. J. Med. 1983. - №21. - P. 1061-1066.
380. Liehr J.G. Genotoxic effects of estrogens // Mutat. Res. 1990. - -№238. - P.269-276.
381. Loir B., Sales F., Deraemaecker R., Morandini R. et al. Alfa-Melanotropin immunoreactivity in human melanoma exudate is related to necrosis // Eur. J. Cancer. 1998. - №34 (3). - P.424-436.
382. Mac Kir R.M. Incidence risk factors and prevention of melanoma // Eur. J. Cancer. 1998. - Suppl.3. - P.3-6.
383. Mac Kir R.M. Pregnancy and exogenous female sex hormones in melanoma patients. // In: Balch. C.M., Houghton A.N., Sober A.J., Soong S. eds. Cutaneus melanoma 3ol od. St. Louis. Quality Medical. 1998. - P.187-193.
384. Mc Clay E.F., Mc Clay M.E., Albright K.D. Tamoxifen modulation of cisplatin resistance in patients with metastatic melanoma: a biologically important observation // Cancer. 1993. - №72. - P. 1914-1918.
385. Meyskens F.L., Kopeky K.L., Taylor C.W. et al. Randomized trial of adjuvant human interfcron-gamma versus observation in high risk cutaneous melanoma: a Southwest Oncology Group Study // J. Nat. Cancer Inst. 1995. — №87. -P.1710-1713.
386. Miller J.G., Gee J., Price A. et al. Investigation of estrogen receptors, sex steroids and soluble adhesion molecules in the progression of malignant melanoma // Melanoma Res. 1997. - №7 (3). - P. 197-208.
387. Molinari A., Calcabrini A., Meschini S. et al. Detection of P-glycoprotein in the Golgi apparatus of drug-untreated human melanoma cells // Int. J. Cancer. 1998.-№75,-P.2691-2696.
388. Moretli R.M., Montagnani-Marelli M., Van-Groeninghen J.C. et al. Locally expressed LHRH receptors mediate the oncostatic and antimetastatic activity of LHRH agonists on melanoma cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. -№87 (8). - P.3791-3797.
389. Morton D.L., Essner R., Kirkwood J.M. et al. Malignant melanoma // Cancer Medicine. London, - 1997. - P.2491-2492.
390. Muc-Wierzgon M., Nowakowska-Zajdel E., Zubelewicz B.B. et al Circadian fluctuations of melatonin, tumor necrosis factor-alpha and its soluble with advanced gastrointestinal cancer // J. Exp. Clin. Cancer. Res. 2003. - №22. - P.171-178.
391. Nathan F.E., Mastrangelo M.J. Systemic therapy in melanoma // Semin. Surg. Oncol. 1998. - №14. - P.319-327.
392. Neilfield J., Lippman M. Steroid-hormone receptors and melanoma // J. Invest Dorm. 1980. - №71. - P.379-381.
393. Nestle F., Burg G., Dummer R. New Perspectives on immune-biology and immune-therapy of melanoma // Immunol. Today. — 1999. — №20. P.5-7.
394. Novak B., Slolodzinski A. Thyroxination uptake and geiodination in the relbit liver during shot-term fasting: a prefaced liver vercus homogenate Stuay //Med. Sci. Res. 1992. - №15. - P.571-573.
395. Osterlind A., Tucker M., Stone B., Jensen O. The Danish case-control study of coetaneous malignant melanoma // Int. J. Cancer. 1988. - №42. - P.821-824.
396. G. Pack, I. Scharnagel The prognosis for malignant melanoma in the pregnant women // Cancer (Philad). 1951 - №4. - P.324.
397. Pagani E., Falcinelli S., Pepponi R. et al. Combined effect of temo-zolomide and hyperthermia on human melanoma cell growth and 06-methylguanine-DNA methyltransferase activity // Int. J. Oncol. 2007. - №30. -P.443-451.
398. Park H.Y., Russakovsky V., Ao Y. et al. Alpha-melanocyte stimulating hormone-induced pigmentation is blocked by depletion of protein kinase C // Exp. Cell. Res. 1996. - 25. - №227 (1). - P.70-89.
399. Paolos K., Gillber M. Ne uro humoral correlates of behavioner // Ann. Nat. Acad. Med. Sky. 1982. - №2. - P.73-88.
400. PeiTO R.S., Liberman P.H. Degeneration of the pineal gland of patients with cancer // Cancer. 1982. - №32. - P.605-608.
401. Petterborg L., Kjelman B.F., Thalen B.C. et al. Effect of a 15 minute light pulse on nocturnal serum melatonin levels in human volunteers // J. Pineal Res. 1991. - №10. - P.9-10.
402. Pfeffer L.M., Dinarello C.A., Herberman R.B. et al. Biologic properties of recombinant alfa interferon's // Cancer. Res. 1998. - №58. - P.2489-2499.
403. Philip P.A., Carmichael J., Topkin K. et al. A phase II study of high dose hudroxyurea and daearbazine (DTIC) in the treatment of metastatic malignant melanoma // Europ. J. Cancer. 1994. - Vol.304. - №7. - P. 1027-1029.
404. Pike M.C., Sicer D.V., Press M.F. Estrogens, progesterone's, normal breast cell proliferation, and breast cancer risk // Epidemiol. Rev. 1993. - №15. -P.17-35.
405. Puzianowska K.M., Mogey A. et al. Trijodtirosina J jet receptory jadrowe w procesic nowotworzenia // Posi boil. Komori. 2001. - №2. - P. 183196.
406. Rampen T., Mulder J. //Lancet. 1980. - №1. - P.562-565.
407. Ramsay R. Substrate regulation of monoamine oxydase // Journal of . Neural Transmission Suppler. 1998. - №52. - P. 139-147.
408. Reddy A.K., Wong G.K., V. O'Neill J. et al. Circadian clocks: neural and peripheral pacemakers that impact upon the cell division cycle // Mutat. Res. -2005.-№574.
409. Reintgen D., Rass M., Bland K. et al. // Semin. Surg. Oncol. 1993. -№135. - P.269-274.
410. Reiter R. // Wald Hauser F Melatonin in Humans Cambridge. 1993.
411. Reiter R.I. The pineal gland and melatonin in relation to aging: a summary of the theo ries and the data // Exp. Geront. 1995. - №30. - P.199-212. ,
412. Reiter R. Functional pleiotropy of the Neurohormone Melatonin Antioxidant Protection and Neuroendocrine Regulation // Frontiers in Neuroendocri-nology.- 1996.-№16.-P.383-415.
413. Richardson B., Grob I.I., Avrill // Arch. Dermatol. 1999. - №135. -P.269-274.
414. Rigel D. Malignant melanoma: Perspectives on incidence and its effects on awerencs, diagnosis and treatment // Cancer. J. Clin. 1996. - №46. -P.195-198.
415. Rode J. Clinical and radiobiological properties of melanoblastoma. , Budapest. - 1968.
416. Robertson D.M., Fuller D. // Steroid. 2000. - №2. - P.61-71.
417. Robertson D.M., Rittig S., Korvach J. et al. // Urolog. Netrol. 1999. - №33. - P.33-38.
418. Rogers G.S., Kopf A.W., Rigel D.S. et al. Hazard rate analysis in stage I malignant melanoma // Arch. Dermatol. 1986. - №122. - P.999-1002.
419. Rose C., Pedersen L., Mouridsen H. Endocrine treatment with-androgen of progesteigen of advanced malignant melanoma // Eupor. J. Cancer. Clin. Oncol. 1985.-№21.-P.l 171-1174.
420. Rumke P., Kleberg S., Yong J. et al. Treatment as a single agent for advanced melanoma in postmenopausal women. A phase II state of the EORTC malignant melanoma cooperative group // Melanoma Res. — 1992. №2. - P. 153155.
421. Rumke P., Persign L., Rorsten C.B. Estrogen and androgen receptor in melanoma // Brit. J. Cancer. 1980. - 41. - №4. - P.652-656.
422. Russo J., Zareef M.H., Balogh Gabriela et al. Estrogen and its metabolites are carcinogenic agents; human breast epic their al cells // J. Steroid. Bioch. and Mol. Biol. 2003. - №1. - P. 1-25.
423. Samuel A.M., Sharma S.M. Differentiated thyroid carcinomas in children and adolescents // Cancer. 1991. - №8. - P.2186-2190.
424. Satyamoorthy K., Li G., Vaidya R. et al. Insulin-like growth factor-I-induced migration of melanoma cells is mediated by intterleukin-8 induction // Cell. Growth-Differ. 2002. - №13 (2). - P.87-93.
425. Sawyer T., Hruby V., Hadley M. et al. // Amer. Zool. 1983. - №3. -P.529-540.
426. Segal R.L., Cobin R.H., Futterweit W. et al. Thyroid nodules in the irradiated patient-an indication for total thy-soy destiny //J. Surg. Oncol. 1985. -№2. -P.126-130.
427. Simpson E.R. Biology of aromatase in the mammary gland// J. Mammary Gland Biol, and Neoplasia. 2002. - №3. -P.251-258.
428. Siperstein A.E., Levin K.E., Cum E.T., Clare O.H. Effect of soma-tostatik an adenylate cyclase activity in normal and neoplastic thyroid tissue // World J. Surg. 1992.-№4.-P.561.
429. Siperstein A.E., Miller R.A., Clark O.H. Stimulatory effect of vasoak-tive intestinal polypeptide on human and neoclassic thyroid tissue // Surgerg. — 1988. №6. - P.985-991.
430. Shingluft C.L., Reitgen D.S., Volliner R.T. Malignant melanoma arising during pregnancy // Obestet Gynecol. 1990. -№211.- P.522-558.
431. Slominski A., Pisarchik A., Semac I. et al. Serotoninergic and mela-toninergic systems are fully expressed in human skin // FASEB. J. 2002. - №16 (8). - P.896-908.
432. Smith M.A., Fine J.A., Barnhill R.L., et al. Hormonal and reproductive influences and risk of melanoma in women // Int. J. Epidemiol. 1998. - №27 (5). - P.751-807.
433. Sparono J.A., Micetich K.C., Suterlend M. et al. A random iced phase III trial of treatment with high-dose interleukin-2 either alone or in combination with interferon-alpha-2A in patients with advanced melanoma // Proc. ASCO. — 1993. -Abstr. 1332.
434. Spitler L.E. A randomized trial of levamisole versus placebo as adjuvant therapy in malignant melanoma // J. Clin. Oncol. 1991. - №9. - P.736-740.
435. Stankov B., Fraschini F., Reiter R. Melatonin Binding sites in the central nervous system // Brain Research Rev. 1991. - Vol. 16. - №3. - P.245-256.
436. Sterling K. // Endocrinology. 1986. - №119. - P.292-298.
437. Sutherland R.L., Mester I., Baulin E. In.: Hormone and cell Regulation. Amsterdam, - 1987. - P.31.
438. Swerdlow A., Englisch J., Mac Kir R. et al. Bening melanocytic naevi as a risk factor for malignant melanoma // Br. Med. J. Clin. Res. 1986. - №292. -P.1555-1559.
439. Toniton V., Hans F. Modifications of circabion and circaus rhytme white ad // Eps. Gerant. 1997. - №32. - P.603-604.
440. Vager I. Endogenous estrogens as carcinogens through metabolic activation // J. Nat. Cancer Inst. Monogr. 2000. - №27. - P.67-73.
441. Valcavi R., Zini M., Maerstroni G. Melatonin Stimulates growth hormone secretion through pathways other than the growth hormone-releasing // Cancer J. Clin. 1993. — №44. -P.125-131.
442. Vermeulen A. Juvenile hormones. Realities of myths // Verhandelingen Koninklijke Academe Voor Geneeskunde van Belgie. - 1997. - №59. -P.19-33.
443. Vingeholds A., Thijssen J., Schwarz T. // J. Clin. Endocr. 1976. -№5.-P.l 128-1133.
444. Voigt K.H., Fehm ILL. Therapie mit Glukokorticoiden. // Munch, med. Wshr.- 1982.-№124.-P. 1081.
445. Wallack M.K., Sivanandham M., Balch C.M. A phase III randomized, double-blind, multi in situation trial of vaccine a melanoma oncolysate active specific immunotherapy for patients with stage II melanoma //JAMA. - 1998. -№279. - P.696-701.
446. Waldhauser F., Lieberman H.R. // Neuroendocrinology. 1987. -№46. - P.425-430.
447. Walker M.J., Beattie C.W., Patel M.K. et al. Estrogen receptor in malignant melanoma//J. Clin. Oncol. 1987.-Vol.5. - №8. - P. 1256-1261.
448. Wiberg A., Adolfsson R., Eclcert B. The activity of monoamine oxidases A and B in gamma-irradiated rabbit brains // Experimient. 1982. - №1. -P.71-73.
449. Wick M.M. Levodopa and dopamine analogs as DNA polymerase inhibitors and antitumor's agents in human melanoma // Cancer Res. 1980. -Vol.40. - №5-C.1414-1417.
450. Wick M.M., Sober A. // Cancer. 1989. - №45. - P.2684-2686.
451. William K., Andersen M.D., David N., Silvers M.D. // It cant Be Melanoma. JAMA 1991. - №266. - P.3463-3465.
452. Xia Y., R. Muceniece, J.E. Wikberg Immunological localization of melanocortin 1 receptor on the cell surface of WM266-4 human melanoma cells // Cancer. Lett. 1996. - 2. - №98 (2). - P. 157-162.