Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние микробно-тканевого комплекса кишечника и выраженность компонентов метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом

ЕФИМОВ Олег Игоревич

На правах рукописи

4848053

СОСТОЯНИЕ МИКРОБНОГКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА И ВЫРАЖЕННОСТЬ КОМПОНЕНТОВ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

14.01.04. - внутренние болезни 14.01.11. - нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

2 6 МАЙ 2011

Санкт-Петербург 2011 г.

4848053

Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия имени С.М.Кирова» МО РФ

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор ГринеЕ.ич Владимир Борисович Член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор Одинак Мирослав Михайлович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Сосюкин Анатолий Евгеньевич доктор медицинских наук профессор Клочена Елена Георгиевна

Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Защита состоится « 06 » июня 2011 года в [{ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО\«Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова» МО РФ (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Лебедева д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова.

Автореферат разослан «_ мая 2011 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор А.Е.Филиппов

ОБШАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ишемический инсульт в связи с его лидирующей позицией в структуре обшей заболеваемости и смертности населения является важнейшей медико-социальной проблемой (Feuerstein G., 2009; Камчатков П.Р., 2010). Неуклонный рост заболеваемости, инвалидизации и смертности от инсульта поглощает весьма существенную долю бюджета системы здравоохранения Российской Федерации (Суслина З.А., 2009).

Известно, что к числу основных потенциально модифицируемых факторов риска ишемического инсульта относятся артериальная гипертензия, сахарный диабет, ожирение и дислипопротеидемия атерогенного профиля. Сочетание этих факторов, рассматриваемое в рамках метаболического синдрома (МС), значительно увеличивает риск развития и тяжесть клинического течения заболевания. В частности, при наличии МС риск развития ишемического инсульта возрастает в среднем в 2 - 3 раза, а по некоторым данным в 5 раз (Goldstein L., 2011). Кроме того, МС является тем фоновым состоянием, которое значительно снижает скорость и полноту обратного развития неврологического дефицита, вызванного острым нарушением мозгового кровообращения, а также увеличивает риск повторного инсульта. При этом установлено, что у пациентов с ишемичееким инсультом факт обнаружения инсулинорезистентности обладает прогностической значимостью, сопоставимой с таковой для МС в целом (Rundek Т., 2010; Hankey G., 2010).

В настоящее время наибольший интерес вызывает неразрывная патогенетическая связь инсулинорезистентности, хронического системного воспаления (ХСВ) и эндотелиальной дисфункции, которые являются основой развития и прогрессирования системных метаболических нарушений, церебрального атеросклероза, ремоделирования сосудов и тромбообразования (Goldstein L., 2006; Rodriguez-Colon S„ 2011).

Детальное изучение каскада ишемических повреждений головного мозга подчеркивает особое значение нивелирования инсулинорезистентности и ассоциированных с ней метаболических нарушений, существенно снижающих эффективность нейропротективной терапии за счет изменения структуры гематоэнцефалического барьера, коллатерального кровообращения и нейроиммунной системы (Одинак М.М., 2005; Суслина З.А., 2009). Соответственно, возрастает необходимость введения терапевтических схем, способных посредством оптимизации системных гомеостатических процессов оказывать влияние на ишемический каскад не только в остром периоде инсульта, но и на протяжении всего периода реабилитации (Орлов С.В., 2008; Широкова Т.Е., 2008).

К сожалению, существующий в настоящее время арсенал лекарственных препаратов для лечения пациентов с МС недостаточно эффективен. Более того, по результатам длительного наблюдения отмечается постепенное снижение эффективности современных методов лечения нарушений углеводного и липидного видов обмена веществ (уровень глюкозы, холестерина, профилактика отдаленных последствий) (ГлинкинаИ.В., 2006; Ott Р., 2009).

В этой связи перспективным является детальное изучение многопланового влияния микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) на основные гомеостатические процессы организма человека (Гриневич В.Б., 2009). МТКК представляет собой единую систему, объединяющую кишечную микрофлору, пищевые волокна, слизь, гликокаликс, эпителий, клеточные элементы и компоненты межклеточного матрикса стромы слизистой оболочки кишечника с питающими ее сосудами, лимфоидными фолликулами, клетками APUD-системы и окончаниями сплетений энтеральной нервной системы (Гриневич

B.Б., 2003; Шендеров Б.А., 2005). На сегодняшний день все больше исследований свидетельствуют о том, что дисбиотические нарушения МТКК во многом определяют формирование и выраженность инсулинорезистентности и ХСВ (Cani Р., 2009; Tilg Н., 2009; Tsukumo D., 2009). С другой стороны, восстановление нормального функционирования МТКК за счет поддержания оптимального уровня облигантной микрофлоры, а также подавления патогенной и условно-патогенной микрофлоры улучшает толерантность к пероральной нагрузке глюкозой и уменьшает выраженность стеатоза печени и поджелудочной железы (Backhed F., 2008). Кроме того, установлена прямая связь между уменьшением количества патогенных и условно-патогенных бактерий в толстой кишке и снижением концентраций бактериального липополисахарида и провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-Iß) в плазме крови (Membrez М., 2008).

Таким образом, первичная дисфункция МТКК, закономерным проявлением которой является изменение качественного и количественного состава микрофлоры, индуцирует слабовыраженное ХСВ и обуславливает формирование инсулинорезистентности. При этом метаболические нарушения, эндотелиальную дисфункцию и атеросклеротическое поражение сосудов можно рассматривать, как общебиологические реакции на индуцированные дисбиотическими нарушениями ХСВ и инсулинорезистентность (Захаренко

C.М., 2006; Шендеров Б.А., 2006; Гриневич В.Б., 2007; Flint Н., 2008).

В этой связи одним из новых патогенетически оправданных направлений совершенствования лечения ишемического инсульта может стать изучение и внедрение в практику средств коррекции дисбиотических изменений МТКК с целью нивелирования инсулинорезистентности и ассоциированных с ней компонентов MC.

Цель исследования - изучить влияние состояния микробно-тканевого комплекса кишечника на выраженность компонентов метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом.

Задачи исследования

1) Охарактеризовать особенности клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом.

2) Определить частоту встречаемости и характер дисбиотических изменений микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне метаболического синдрома, и у пациентов с неосложненным метаболическим синдромом.

3) Подтвердить наличие патогенетической связи между состоянием микробно-тканевого комплекса кишечника и выраженностью инсулинорезистентности у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом.

4) Определить патогенетическую значимость восстановления микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом.

5) Оценить клиническую эффективность пребиотической коррекции состояния микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом.

Научная новизна. Впервые определена системная взаимосвязь динамического состояния микрофлоры кишечника и метаболических нарушений у пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне МС. Уточнена патогенетическая роль инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена в развитии и течении ишемического инсульта у пациентов с МС. Определены показания к пребиотической терапии пациентов с ишемическим инсультом и МС с учетом состояния МТКК и выраженности инсулинорезистентности.

Теоретическая и практическая значимость. Определена частота встречаемости и характер изменений МТКК у пациентов с ишемическим инсультом и МС. Подтверждено, что инсулилорезистентность и ассоциированные с ней метаболические нарушения имеют существенное патогенетическое значение для. развития и течения ишемического инсульта у пациентов с МС. Установлена патогенетическая связь между изменениями МТКК и метаболическими нарушениями у пациентов с ишемическим инсультом и МС, что необходимо учитывать при лечении данной категории пациентов. Дополнен алгоритм обследования больных с ишемическим инсультом и МС. Определены показания и оценена клиническая эффективность пребиотической терапии пациентов с ишемическим инсультом и МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Динамическое состояние микробно-тканевого комплекса кишечника модулирует инсулинорезистентность и выраженность основных компонентов метаболического синдрома.

2. Саногенетический потенциал восстановления и оптимизации состояния микробно-тканевого комплекса кишечника заключается в нивелировании хронического системного воспаления, повышении чувствительности тканей к инсулину и восстановлении вазомоторной функции эндотелия.

3. Имеющиеся дисбиотические и метаболические нарушения во многом определяют тяжесть и прогноз ишемического инсульта.

4. Пребиотическая коррекция состояния микробно-тканевого комплекса кишечника сопровождается уменьшением выраженности компонентов метаболического синдрома и увеличением полноты обратного развития неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом.

Личный вклад автора в проведенное исследование осуществлялся на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены данные научной медицинской литературы. Автор принимал участие в комплексном клиническом обследовании больных, организации и проведении лечения, а также в проведении лабораторных и инструментальных исследований.

Автор планировал настоящее исследование, разработал формализованную историю болезни, формировал базу данных, проводил статистическую обработку материала, обобщал и анализировал полученные результаты.

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены на итоговых конференциях Военно-научного общества слушателей и ординаторов 1 факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2009, 2010); XII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); научно-практической конференции, посвященной 175-летию 442 окружного военного клинического госпиталя (Санкт-Петербург, 2010); «Юбилейной конференции, посвященной 170-летию кафедры госпитальной терапии ВМедА» (Санкт-Петербург, 2010); Юбилейной X всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), XIII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2011» (Санкт-Петербург, 2011).

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 работы в рецензируемых изданиях, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК.

Реализация и внедрение результатов работы в практику. Основные положения и результаты исследования используются в практической и учебной работе клиники нервных болезней и 2-ой клиники терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442-го Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева и Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре нервных болезней и 2-ой кафедры терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Полученные в ходе исследования данные легли в основу инициативной научно-исследовательской работы шифр «Санобиоз-1» ВМедА им. С.М. Кирова.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 160 источников, в том числе 78 отечественных и 82 зарубежных. Текст содержит 30 таблиц и 17 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования

Исследование проводилось в период с 2008 но 2011 г. на базе клиники нервных болезней и 2-ой клиники терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442-го Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева и Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы (г. Санкт-Петербург).

Выборка больных формировалась в результате их целенаправленного отбора и наблюдения. В общей сложности в исследование было включено 70 пациентов с МС, из которых 50 пациентов поступили в стационар в связи с ишемическим инсультом, 20 пациентов не имели признаков острого нарушения мозгового кровообращения и проходили плановое стационарное лечение по поводу неосложненных ишемической болезни сердца и/или гипертонической болезни. Все пациенты были мужского пола, средний возраст составил 65,9 ± 5,9 лет. Группу контроля составили 20 практически здоровых добровольцев молодого возраста (23,5 ± 1,7 лет).

Критериями исключения из исследования являлись: наличие в анамнезе инсультов, черепно-мозговых травм, эпилепсии и других заболеваний центральной нервной системы; хроническая алкоголизация; психические (эндогенные) расстройства; антибиотикотерапия за последние три месяца; тяжелая сопутствующая патология в фазе декомпенсации; раннее диагностированный сахарный диабет.

Пациенты с МС, осложненным ишемическим инсультом, составили основную группу, пациенты с неосложненным МС вошли в группу сравнения. В основной группе и группе сравнения в зависимости от факта проведения коррекции состояния МТКК было выделено по две терапевтические подгруппы. В качестве средства коррекции состояния МТКК использовался пребиотический комплекс «Эубикор» в рекомендуемой дозировке - по два пакета три раза в день (одобрено Комитетом по вопросам этики при Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова). Распределение больных на группы и подгруппы (табл. 1) проводилось с соблюдением правила релевантности переменных, что обеспечивало сопоставимость наблюдаемых случаев по полу, возрасту, тяжести основного заболевания, сопутствующей патологии и другим характеристикам.

Таблица 1

Распределение больных основной группы и группы сравнения но терапевтическим подгруппам в зависимости от факта проведения пребиотической коррекции (пребиотический комплекс «Эубикор»).

Группы пациентов Пациенты с МС и ишемическим инсультом (основная группа) Пациенты с МС без инсульта (группа сравнения)

Терапевтические подгруппы Получали «Эубикор» (подгруппа 1.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 1.2) Получат «Эубикор» (подгруппа 2.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 2.2)

Клтичество больных 30 20 10 10

Средний возраст, лет- 65,3 ± 6,5 66,5 ± 6,5 66,4 ± 4,3 66,0 ±4,9

В терапевтическую подгруппу 1.1 вошли 30 пациентов с ишемическим инсультом (средний показатель степени тяжести неврологического дефицита 8,33±4,42 баллов по шкале NIHSS), которые с момента поступления в стационар, помимо стандартной терапии, в течение трех недель получали пребиогический комплекс «Эубикор» в рекомендуемой дозировке. Терапевтическую подгруппу 1.2 составили 20 пациентов с ишемическим инсультом (средний показатель степени тяжести неврологического дефицита 7,80±4,74 баллов по шкале NIHSS), которым пребиотическая коррекция не выполнялась. Аналогичным образом в группе сравнения были сформированы две сопоставимые по основным показателям терапевтические подгруппы 2.1 и 2.2.

Клиническое обследование больных включало оценку жалоб, анамнеза болезни и жизни, характера сопутствующей патологии, данных объективного обследования, результатов лабораторных и инструментальных методов исследования.

Для подтверждения МС использовались соответствующие критерии Международной федерации диабета (IDF-2005)., согласно которым у мужчин МС диагностируется при наличии абдоминального ожирения, установленного в ходе измерения окружности талии (ог 94 см и более) в сочетании с любыми двумя из нижеследующих факторов: уровень триглицеридов от 1,7 ммоль/л и выше; холестерин ЛПВП ниже 1,03 ммоль/л; АД от 130/85 мм рт.ст. и выше; глюкоза натощак в плазме крови от 5,6 ммоль/л и выше. Дополнительные соматометрические исследования включали определение росто-весовых, окружностных и калиперометрических данных с расчетом относительной жировой массы тела.

Исследование неврологического статуса у пациентов с ишемическим инсультом осуществлялось по общепринятой в классической неврологии методике (Триумфов А.В., 1974 г.), включающей исследование уровня расстройств сознания, состояние черепных нервов, двигательной, рефлекторной и координаторной сфер, чувствительности, вегетативной нервной системы, высших корковых функций. Оценку степени тяжести неврологического дефицита и степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности проводили с использованием двух соответствующих общепринятых клинических шкал - шкалы инсульта Национального института здоровья (NIHSS) и шкалы Бартела (Goldstein L., Bertels С., 1989). Психологическое обследование пациентов и оценка когнитивных функций включали психодиагностическое тестирование с помощью стандартизированных опросников: шкала тревожности Спилбергера-Ханина, Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE), шкала депрессии Бека.

Общеклинический анализ крови и мочи, контроль биохимических показателей сыворотки крови (глюкоза натощак, инсулин, общий холестерин, триглицериды, фенотипирование липопротеидов: холестерин ЛПНП, холестерин ЛПОНП, холестерин ЛПВП; коэффициент атерогенности, ACT, АЛТ, общий билирубин, ЩФ, ГГТП; общий белок, фибриноген, гомоцистеин) оценивали с помощью общепринятых методик. Кроме того, рассчитывали

индекс H0MA-1R (модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности) по формуле: [уровень инсулина натощак (МЕ/мл) х (глюкоза крови натощак (ммоль/л)/22,5)]. Инсулинорезисгентность у пациентов диагностировали при индексе НОМА-IR выше 2,5 усл. Ед. Исследование иммунологических показателей крови (С-реактивный белок и цитокиновый профиль: ФНО-а и ИЛ-1Р) выполнялось методом иммуноферментного анализа.

Вазомоторную функцию эндотелия оценивали в пробе с реактивной гиперемией методом визуализации просвета плечевой артерии с помощью ультразвукового аппарата ACUSON Sequoia 512, оснащенного линейным датчиком с частотой 7,0 МГц по методике, изложенной в рекомендациях Американской коллегии кардиологов (Corcetti M.S., 2002). Исходно измеряли диаметр плечевой артерии, и по результатам пробы с ее реактивной гиперемией оценивали индекс эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД). Наличие эндотелиальной дисфункции верифицировали при индексе ЭЗВД плечевой артерии менее 10%. Кроме того, выполнялось ультразвуковое исследование органов брюшной полости с иелью оценки размеров и структуры печени с вынесением заключения о степени жирового гепатоза.

Пациентам с ишемическим инсультом при поступлении проводилось нейровизуализационное инструментальное исследование - магнитно-резонансная томография.

Исследование качественного и количественного состава бактериальной составляющей МТКК проводили путем бактериологического анализа микрофлоры содержимого толстой кишки с применением анаэробной техники и специальных питательных сред в микробиологической лаборатории НИИЦ (МБЗ) ФГУ «ГосНИИИ ВМ МО РФ». Степень выраженности дисбактериоза кишечника оценивали в соответствии с "Методическими рекомендациями по микробиологической диагностике дисбактериозов кишечника в лечебно-диагностических учреждениях армии и флота" (Добрынин В.М., 1999).

Полученные результаты обрабатывали с использованием методов параметрической и непараметрической статистики с оценкой среднего арифметического (М), ошибки среднего значения (ш) для признаков, имеющих нормальное распределение, а также распределение частот для качественных признаков. Для оценки межгрупповых различий показателей, имеющих нормальное распределение, применяли однофакторный дисперсионный анализ и критерий Стьюдента t, а при сравнении частотных величин - критерий Пирсона х2 и точный метод Фишера.

Результаты исследования

По данным комплексной сравнительной оценки основных физикапьных, лабораторных и инструментальных показателей пациенты с осложненным (ишемический инсульт) и неосложненным МС характеризовались сопоставимыми по выраженности абдоминальным ожирением и артериальной гипертензией. При этом у пациентов с ишемическим инсультом отмечались более выраженные нарушения углеводного и липидного видов обмена веществ (табл. 2).

Таблица 2

Лабораторные показатели состояния углеводного и липидного видов обмена веществ в исследуемых группах.

Лабораторный показатель Основная группа (Пациенты с МС и ишемическим инсультом) (п=50) Группа сравнения (Пациенты с МС без инсульта) (п=20) Группа контроля (п=20)

Глюкоза, ммоль/л 6,38±0,52* 6,20±0,64* 4,28±0,63

Инсулин, МЕ/мл 12,41±5,41* 12,25±5,93* 10,12±4,32

Индекс НОМА-Ж 3,77±0,42** 3,10±0,38* 2,05±0,37

Гликированный гемоглобин, % 6,44±0,84** 5,89±0,66* 4,08±0,63

Общий холестерин, ммоль/л 6,97±0,92* 7,04±0,94* 4,5б±0,80

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 0,77±0,24** 1,08±0,26* 1,22±0,23

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 5,19±1,04* 4,99±1,75* 2,29±0,66

Холестерин ЛПОНП, ммоль/л 1,01±0,31* 0,97±0,28* 0,65±0,23

Триглицериды, ммоль/л 2,43±1,01* 2,35±1,23* 1,44±0,32

Коэффициент атерогенности 4,89±1,37* 4,61±1,42* 2,18±0,36

* - различие статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05),

** - различие статистически значимо по сравнению с группой контроля и группой сравнения (р<0,05).

Нарушение углеводного обмена отмечалось у всех пациентов основной группы и группы сравнения. При этом у 80 % пациентов с инсультом была установлена нарушенная гликемия натощак, а у оставшихся 20% пациентов впоследствии был диагностирован впервые выявленный сахарный диабет типа 2. В то время как у пациентов с неосложненным МС нарушенная гликемия натощак и позднее верифицированный сахарный диабет типа 2 наблюдались у 85% и 15% пациентов, соответственно.

Пациенты с ишемическим инсультом характеризовались более выраженным состоянием инсулинорезистентности, о чем свидетельствовал статистически значимо (р<0,05) более высокий средний показатель индекса НОМА-Ш. Кроме того, для пациентов с ишемическим инсультом был характерен статистически значимо более высокий (р<0,05) уровень пикированного гемоглобина.

У пациентов с ишемическим инсультом определялись статистически значимо (р<0,05) более высокие уровни С-реактивного белка (10,02±1,20 мг/л) по сравнению с таковыми в группе сравнения и группе контроля (9,12±0,90 и 3,42±1,32 мг/л, соответственно). Также у пациентов с ишемическим инсультом наблюдались достоверно (р<0,05) более высокие средние уровни провоспалительных цитокинов ФНО-а - 94,3±10,5 пкг/мл и ИЛ-1р - 65,2±7,4 пкг/мл, чем у пациентов группы сравнения (67,7±9,2 пкг/мл и 53,7±8,2 пкг/мл, соответственно) и группы контроля (28,4±6,4 пкг/мл и 30,3±5,7 пкг/мл, соответственно). Указанные статистически значимые различия уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (ФНО-а и ИЛ-1 (5) между группами сохранялись при контрольной оценке через неделю наблюдения и

свидетельствовали о наличии более выраженного ХСВ у пациентов с ишемическим инсультом.

Результаты сравнительной оценки вазомоторной функции эндотелия свидетельствовали о достоверно большей выраженности эндотелиальной дисфункции в основной группе: индекс ЭЗВД плечевой артерии составил 9,67±3,56, статистически значимо превышая таковой в группе сравнения (11,68±2,19 р<0,05) и группе контроля (15,21±1,36 р<0,005).

Таким образом, по данным лабораторных и инструментальных методов исследования, пациенты с ишемическим инсультом, развившемся на фоне МС, характеризовались большей выраженностью инсулинорезистентности и ассоциированных с ней метаболических нарушений, а также эндотелиальной дисфункции и ХСВ.

Имеющиеся признаки кишечной диспепсии в виде изменения консистенции и частоты стула, а также результаты микробиологического исследования кала свидетельствовали о наличии дисбиотических нарушений МТКК у 100% пациентов основной группы и группы сравнения, а также у 30% пациентов группы контроля (рис. 1)

%, больных /1---

Основная группа Группа сравнения Группа контроля

Рисунок 1. Распределение пациентов по степеням дисбиоза кишечника и основной группе, группе сравнения и группе контроля.

У пациентов с ишемическим инсультом преобладал дисбиоз кишечника II и III степени, нарушение консистенции стула присутствовало у 92% пациентов, при этом достоверно (р<0,05) чаще, чем в других группах, отмечалось наличие запора (у 60% пациентов основной группы, 45% пациентов группы сравнения и 10% пациентов группы контроля).

Микробиологическое исследование выявило достоверные различия между концентрациями отдельных микроорганизмов в содержимом толстой кишки у пациентов основной группы и группы сравнения (табл. 3).

Средние концентрации микрооргашпмов (Ig КОЕ/г) содержимого толстой кишки в наблюдаемых группах, М±ш.

Группы микроорганизмов Основная группа Группа сравнения Группа контроля

Бифидобактерии 6,1 ±0,6** 6,9±0,6* 7,3±0,7

Лактобактерии 6,4±0,5* 6,3±0,4* 6,9±0,5

Бактероиды 8,6±0,4 8,3±0,4 8,6±0,6

Е. coli (lac +) 6,4±0,7* 6,8±0,5* 7,3±0,5

Е. coli (lac -) 1,7±0,3* 1,2±0,3 * 0,7±0,3

Е. coli (гемолизирующие) 1,4±0,1** 0,9±0,1 * 0,3±0,1

Всего стафилококков 2,6±0,4** 1,9±0,6* 1,1±0,5

Клостридии 1,2±0,8 1,0±0,6 0,9±0,6

Энтерококки 7,2±0,8 7,4±0,7 7,6±0,7

Дрожжеподобные грибы 1,8±0,3** 1,0±0,2* 0,2±0,2

Аэробные бациллы 2,4±2,0 2,8±2,6 0,8±0,6

Эубактерии 1,3±3,5 1,2±2,9 0,8±0,7

Пептострептококки 2,46±3,49 1,90±3,38 1,90±3,38

* - различие статистически значимо но сравнению с группой контроля (р<0,05),

** - различие статистически значимо по сравнению с группой контроля и группой сравнения (р<0,05).

В частности в основной группе по сравнению с группой сравнения отмечались статистически значимо белее высокие концентрации гемолизирующих эшерихий (р<0,02), стафилококков (р<0,05), дрожжеподобных грибов (р<0,05); и статистически значимо более низкие концентрации представителей облигатной микрофлоры - бифидобактерий (р<0,02).

Установление связей дисбиотических изменений МТКК с выраженностью инсулинорезистентности путем проведения корреляционного анализа показало, что существует как прямая, так и обратная связь между концентрацией отдельных микроорганизмов в содержимом толстой кишки и степенью инсулинорезистентности. В частности, была выявлена достоверная прямая корреляционная связь между показателем индекса НОМА-Ж и содержанием стафилококков (г=0,82; р<0,01), гемолизирующих эшерихий (г=0,79; р<0,01), дрожжеподобных грибов (г=0,62; р<0,05). Установлена сильная обратная корреляционная связь между показателем индекса НОМА-Ш и содержанием бифидобактерий (г=-0,78; р<0,01).

Кроме того, было установлено наличие корреляционных зависимостей между содержанием патогенных/условно-патогенных микроорганизмов (стафилококки, лактозоотрицательные и гемолизирующие эшерихии, дрожжеподобные грибы) и рядом других исследуемых показателей (табл. 4).

Корреляционные зависимости ряда исследуемых показателей от концентрации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в содержимом толстой кишки у пациентов с ишемическим инсультом.

Показатель Е. coli (лактозо-огрицат.) Е. coli (гемолизи-рующ.) Стафилококки Дрожжепо-добные грибы

Индекс массы тела г = 0,62 р = 0,03 г = 0,68 р = 0,02 г = 0,42 р = 0,7 г = 0,59 р = 0,02

Балл по шкале ЫМвв г = 0,68 р = 0,01 г = 0,72 р = 0,05 г = 0,52 р = 0,05 г = 0,62 р = 0,01

Степень жировой дистрофии печени (данные УЗИ) г = 0,61 р = 0,005 г = 0,54 р = 0,06 г = 0,55 р = 0,05 г = 0,58 р = 0,05

Болезненность в проекции головки поджелудочной железы г = 0,72 р = 0,02 г = 0,74 р = 0,01 г = 0,62 р = 0,02 г = 0,69 р = 0,02

Уровень гликемии г = 0,75 р = 0,01 г =0,69 р = 0,05 г = 0,62 р = 0,03 г = 0,34 р = 0,07

Уровень гликировашюго гемоглобина г = 0,67 р = 0,02 г = 0,62 р = 0,03 г = 0,59 р = 0,05 г = 0,67 р = 0,02

Индекс НОМА-Ж г = 0,37 р = 0,06 г = 0,79 р = 0,02 г = 0,82 р = 0,01 г = 0,62 р = 0,05

Уровень ЛПВП г = - 0,62 р = 0,01 г = - 0,59 р = 0,02 г = - 0,52 р = 0,04 г = - 0,56 р = 0,02

Уровень ЛГШП г = 0,48 р = 0,03 г = 0,46 р = 0,06 г = 0,52 р = 0,03 г = 0,42 р = 0,05

Коэффициент атерогенности г = 0,52 р = 0,01 г = 0,51 р = 0,03 г = 0,55 р = 0,02 г = 0,49 р = 0,05

Уровень С-реактивного белка г = 0,56 р = 0,03 г = 0,59 р = 0,02 г = 0,63 р = 0,02 г = 0,56 р = 0,03

Индекс ЭЗВД плечевой артерии г = -0,62 р = 0,005 г = -0,58 р = 0,02 г = -0,55 р = 0,04 г = -0,52 р = 0,05

ФНО-а г = 0,72 р = 0,05 г = 0,58 р = 0,03 г =0,69 р = 0,05 г = 0,52 р = 0,05

ИЛ-1р г = 0,77 р = 0,03 г = 0,68 р = 0,05 г = 0,70 р = 0,02 г = 0,66 р = 0,04

Представленные в таблице 4 данные подтверждают наличие связи между концентрацией патогенных и условно-патогенных микроорганизмов в содержимом толстой кишки и выраженностью таких патофизиологических процессов, как ХСВ (С-реактивный белок, ФНО-а и ИЛ-1Р), инсулинорезистентность (индекс НОМА-Ж), эндотелиальная дисфункция (индекс ЭЗВД плечевой артерии).

Особый интерес представляет динамика основных исследуемых показателей в терапевтических подгруппах на фоне проведенного лечения. По данным микробиологического исследования содержимого толстой кишки у пациентов, получавших пребиотический комплекс «Эубикор», отмечалась значимая оптимизация бактериальной составляющей МТКК (табл. 5 и 6).

Таблица 5

Динамика результатов микробиологического исследования содержимого

толстой кишки (средняя концентрация микроорганизмов (^ КОЕ/г)) у пациентов с инсультом на фоне МС в зависимости от проводимой терапии,

М±ш.

Группы микроорганизмов Получали «Эубикор» (подгруппа 1.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 1.2)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Бифидобактерии 6,1±0,4 8,3±0,4* 6,4±0,4 6,4±0,2

Лактобакгерии 6,3±0,5 7,7±0,2* 6,4±0,3 6,4±0,5

Бактероиды 8,5±0,4 7,9±0,4 8,3±0,4 8,4±0,4

Е. coli (lac +) 6,3±0,7 7,4±0,3* 6,8±0,5 6,3±0,3

Е. coli (lac -) 1,6±0,1 0,4±0,1* 1,7±0,1 2,0±0,1

Е. coli (гемолизирующие) 1,5±0,1 0±0* 0,9±0,1 0,9±0Д

Всего стафилококков 2,7±0,5 0±0* 2,1±0,6 2,1±0,6

Клостридии 1,2±0,8 1,4±0,8 1,9±0,9 1,9±0,8

Энтерококки 7,2±0,8 6,4±0,4 6,3±0,3 6,2±0,3

Дрожжеподобные грибы 1,8±0,3 0±0* 1,0±0,2 1,0±0,1

Аэробные бациллы 2,4±2,0 2,2±1,9 2,2±1,8 2,3±2,0

Эубактерии 1,3±3,5 1,5±3,2 1,2±3,7 1,3±3,5

Пептострептококки 2,46±3,49 2,60±2,39 2,3±3,56 2,34±3,52

* - различия достоверны по сравнению с исходным показателем и с соответствующим

показателем в подгруппе 1.2 (р<0,05)

Таблица 6

Динамика результатов микробиологического исследования содержимого

толстой кишки (средняя концентрация микроорганизмов (^ КОЕ/г)) у пациентов с МС без инсульта в зависимости от проводимой терапии, М±т.

Получали «Эубикор» Не получали «Эубикор»

Группы микроорганизмов (подгруппа 2.1) (подгруппа 2.2)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Бифидобактерии 6,3±0,6 7,8±0,5* 6,9±0,6 6,2±0,2

Лактобакгерии 6,1±0,4 7,5±0,3* 6,2±0,4 6,2±0,5

Бакгероиды 8,1±0,3 7,7±0,3 8,3±0,4 8,4±0,4

Е. coli (lac +) 6,7±0,5 7,5±0,3* 6,9±0,4 6,3±0,3

Е. coli (lac -) 1,2±0,3 0±0* 1,3±0,4 2,0±0,01

Е. coli (гемолизирующие) 0,9±0,1 0±0* 0,8±0,2 0,9±0,1

Всего стафилококков 1,9±0,6 0±0* 1,8±0,5 2,1 ±0,6

Клостридии 1,0±0,6 1,2±0,3 1,1±0,7 1,4±0,4

Энтерококки 7,4±0,7 б,8±0,4 7,2±0,5 6,2±0,3

Дрожжеподобные грибы 1,0±0,2 0±0* 1,0±0,2 1,0±0,1

Аэробные бациллы 2,4±2,6 2,6±2,2 2,8±2,6 2,7±1,9

Эубактерии 1,2±2,9 1,1±2,2 1,3±2,4 1,3±2,9

Пептострептококки 1,90±3,38 2,1±3,42 1,96±3,48 2,12±3,24

* - различия достоверны по сравнению с исходным показателем и с соответствующим показателем в подгруппе 2.2 (р<0,05)

Через 21 день пребиотической коррекции состояния МТКК отмечалось статистически значимое снижение (р<0,05) концентрации патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (лактозонегативные и гемолизирующие Е.соН, стафилококки, дрожжеподобные грибы) и статистически значимое

увеличение (р<0,05) содержания представителей облигантной микрофлоры бифидобактерии, лактобактерип, E.coli с нормальной ферментативной активностью) как в основной группе, так и в группе сравнения. В то время как у пациентов, получавших только стандартную терапию, значимых изменений качественного и количественного состава микрофлоры не отмечалось.

Оптимизация качественного и количественного состава микрофлоры кишечника сопровождалась улучшением основных характеристик стула. На фоне пребиотической коррекции доля страдающих запором пациентов с ишемическим инсультом сократилась с 60% до 27%.

Описанные выше нивелирование дисбиотических нарушений и оптимизация бактериальной составляющей МТКК на фоне пребиотической терапии сопровождались статистически значимой положительной динамикой некоторых клинических признаков MC (табл. 7 и 8).

Таблица 7

Динамика показателей, характеризующих выраженность абдоминального ожирения п артериальной гипертензии, у пациентов с ишемическим инсультом на фоне MC в зависимости от проводимой терапии, М±т.

Лабораторный показатель Получал (ПОДГ] и «Эубикор» руппа 1.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 1.2)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Окружность живота, см 99,7±3,72 97,92±3,93* 98,63±3,40 98,95±3.32

Относительная жировая масса тела, % 27,5:5±2,21 27,14±2,34 27,03±1,89 27,22±1,96

Систолическое АД, мм рт. ст. 154,7±4,29 146,5±4,67* 152,8±4,30 U0,45±5,18

Диастолическое АД, мм рт. ст. 94,66±3,61 82,5±3,58* 92,94±4,24 89,62±3,77

* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05)

Таблица 8

Динамика показателен, характеризующих выраженность абдоминального ожирения и артериальной гинертензни, у пациентов с нсосложпсиимм MC в зависимости от проводимой терапии, M±in.

Лабораторный показатель Получали «Эубикор» (подгруппа 2.1) Не нолучаш «Эубикор» (подгруппа 2.2)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Окружность живота, см 98,2±3,66 96,72±3,52* 97,82±3,45 98,45±3,32

Относительная жировая масса тела, % 26,52±2,45 26,08 ±2,81 26,16 ±2,27 26,3±236

Систолическое АД, мм рт. ст. 152,8±4,36 142,5±3,48* 151,64±4,15 145,62±3,26

Диастолическое АД, мм рт. ст. 95,25±3,45 79,22±3,52* 93,62±4,33 85,42±3,62

* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05)

В частности, в терапевтических подгруппах 1.1 и 2.1 отмечалось статистически значимое (р<0,05) уменьшение окружности живота и тенденция к снижению показателя относительной жировой массы тела. В то время как у пациентов терапевтических подгрупп 1.2 и 2.2, не получавших пребиотический комплекс, подобных изменений не наблюдалось.

Аналогичным образом статистически значимое (р<0,05) снижение систолического и диастолического артериального давления отмечалось только у пациентов, получавших пребиотический комплекс.

Результаты динамической оценки реактивной гиперемии плечевой артерии, как маркера состояния вазомоторной функции эндотелия, показали, что у пациентов, получавших пребиотический комплекс, отмечалось статистически значимое (р<0,05) увеличение индекса эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) плечевой артерии, в то время как в подгруппах, получавших только стандартную терапию, подобной динамики не наблюдалось (рис. 2).

А п до лечения □ после лечения

9>87

iiii

»iS6

с эубмкором

без эубикора

Б □ до лечения d после лечения

«,72

<\«г

с эубикором

без эубикора

Рисунок 2. Динамика индекса ЭЗВД (%) плечевой артерии в терапевтических подгруппах основной группы (А) и группы сравнения (Б) (*-р<0,05)

Кроме того, пребиотическая коррекция дисбиотических изменений 1ЛТКК сопровождалась статистически значимой динамикой ряда биохимических маркеров МС (табл. 9 и 10).

Таблица 9

Динамика результатов биохимического исследования крови у пациентов с инсультом на фоне МС в зависимости от проводимой терапии, М±ш.

Лабораторный показатель Получали «Эубикор» (подгруппа 1.1) Не получа (подп ли «Эубикор» эуппа 1.2)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Глюкоза, ммоль/л 6,39±0,64 5,51±0,57* 6,42±0,59 6,53±0,52

Индекс НОМА-Ж 3,63±0,96 2,31±1,01* 3,78±1,06 3,33±1,46

Общий холестерин, ммоль/л 6,99±0,82 5,59±0,77* 6,88±0,91 7,04±1,01

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 0,75±0,26 1,10±0,19* 0,84±0,18 0,88±0,18

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 5,25±1,П 3,92±1,44* 5,02±1,01 5,23±1,44

Холестерин ЛПОНП, ммоль/л 0,99±0,33 0,57±0,17 1,02±0,27 0,93±0,28

Триглицериды, ммоль/л 2,42±1,08 1,81 ±0,62 2,45±0,91 2,47±0,94

Коэффициент атерогенности 4,83±1,50 3,26±0,84* 4,76±1,16 5,30±1,15

Триглицериды/ЛПВП 2,57*1,29 1,53±0,54* 2,77±4,56 2,88±1,06

* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05)

Таблица 10

Динамика результатов биохимического исследования крови у пациентов с ¡VIС без инсульта в зависимости от проводимой терапии, М±т.

Лабораторный показатель Получали «Эубикор» (подгруппа 2.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 2.2)

до лечения после лечения до лечения после лечения

Глюкоза, ммоль/л 6,28±0,72 5,72±0,92* 6,13±0,70 6,3 8± 1,02

Индекс НОМА-!Я 3,20*1,25 2,45±0,81* 3,08±1,27 3,20±1,36

Общий холестерин, ммоль/л 6,94±0,89 5,68±0,67* 7,08±0,72 7,12±0,80

Холестерин ЛПВП, ммоль/л 1,12*0,24 1,22±0,12* 1,15±0,26 1,08±0,16

Холестерин ЛПНП, ммоль/л 4,87±1,72 3,99±1,34* 5,07±1,75 5,3 Ш,24

Холестерин ЛПОНП, ммоль/л 0,95±0,26 0,68±0,13 0,96±0,28 0,93±0,34

Триглицериды, ммоль/л 2,39±1,24 1,99±0,52 2,32±1,23 2,47±0,72

Коэффициент атерогенности 4,65±1,41 3,46±0,64* 4,5 8± 1,92 4,80*1,08

Триглицериды/ЛПВП 2,36±1,52 1,62±0,56* 2,32±1,50 2,42±1,36

* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05)

Как следует из табл. 9 и 10 у пациентов, получавших «Эубикор», отмечалось статистически значимое снижение показателя индекса НОМА-Ш (р<0,05), в то время как у пациентов, не получавших «Эубикор», подобной динамики не наблюдалось. Статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак (р<0,05) также отмечалось только у пациентов, получавших пребиотическую терапию.

На фоне пребиотической коррекции МТКК у пациентов, получавших «Эубикор», наблюдалось значительное улучшение показателей липидного спектра сыворотки крови. В частности определялось статистически значимое (р<0,05) снижение содержания общего холестерина, коэффициента атерогенности, уровня ЛПНП, а также статистически значимое (р<0,05) повышение уровня ЛПВП. У пациентов, которым коррекция дисбиотических нарушений не проводилась, выраженность дислипидемических нарушений статистически значимо не менялась. Положительную динамику со стороны липидного спектра крови, вероятно, отчасти можно объяснить сопряженностью и однонаправленностью его изменений с изменениями углеводного обмена и состояния МТКК.

На фоне пребиотической коррекции МТКК наблюдалось уменьшение выраженности ХСВ, оцененной по уровню таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок и провоспалительные цитокины (табл. 11 и 12).

Таблица 11

Динамика иммунологических показателей сыворотки крови у пациентов с инсультом, развившемся на фоне МС, в зависимости от проводимой терапии, М±т.

Лабораторный показатель Получали «Эубикор» (подгруппа 1.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 1.2)

до лечения после лечения до лечения после лечении

С-реактивный белок, мг/дл 10,72±1,52 5,22±1,38* 9,81±1,21 9,25±1,44

ФНО-а, пкг/мл 96,1±10,2 47,73±8,67* 92 33±9,27 74,26±8,32

ИЛ-1(3, пкг/мл 66,4±7,2 34,54±6,81* | 62,83±7,12 54,22±7,18

* - различия достоверны по сравнению с соответствующим показателем в подгруппе 1.2 (р<0,05)

Таблица 12

Динамика иммунологических показателей сыворотки крови у пациентов с MC без инсульта в зависимости от проводимой терапии, М±ш.

Лабораторный показатель Получали «Эубикор» (подгруппа 2.1) Неполуча (подг щи «Эубикор» эуппа 2.2)

до лечения после лечения до лечения после лечения

С-реактавный белок, мг/дл 9,42±1,32 6,24±1,08* 9,12±1,50 9,06±1,35

ФНО-а, пкг/мл 66,7±9,2 42,45±4,81* 68,48±7,27 59,20±8,36

ИЛ-lß, пкг/мл 53,5±8,2 35,23±5,67* 45,78±6,30 | 46,57±6,18

* - различия по сравнению с исходными показателями достоверны (р<0,05)

Статистически значимое (р<0,05) снижение уровней С-реактивного белка и провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1р) отмечалось только у пациентов, получавших пребиотический комплекс (терапевтические подгруппы 1.1 и 2.1).

Таким образом, на фоне пребиотической коррекции МТКК получена статистически значимая положительная динамика со стороны основных инструментальных и лабораторных проявлений МС.

В качестве основного клинического показателя, отражающего эффективность терапии у пациентов с ишемическим инсультом, рассматривалась динамика выраженности неврологического дефицита. При этом в терапевтических группах до и после лечения оценивались средние показатели выраженности неврологического дефицита (средний балл по шкале ИЩвБ, рис. 4А) и степени ограничения активности в повседневной жизнедеятельности (средний балл по шкале Бартела, рис. 4Б), а также распределение пациентов в подгруппах по степени тяжести соответствующих показателей (табл. 13, табл. 14).

А ОЗдолечения 0 после лечения

К S до лечения □ после лечения

* < 183, в 1 SV —

<>< 717

с эубикором без эубихора

Рисунок 4. Динамика степени тяжести неврологического дефицита (А, баллы по шкале МШЙБ) и степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности (Б, баллы по шкапе Бартела) в терапевтических группах. (*-различия достоверны по сравнению с терапевтической подгруппой, в которой пребиотическая коррекция не проводилась, р<0,05).

Таблица 13

Динамика распределении больных по степени тяжести неврологического дефицита (баллы но шкале NIHSS) в терапевтических подгруппах, п (%)

Степень тяжести, баллы Получали «Эубикор» (подфуппа 1.1) Не получали «Эубикор» (подгруппа 1.2)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Легкая, 0-6 12 (40) 23 (77)* X (40) 13(65)

Умеренная, 7-15 16(53) 7(23)* 11 (55) 7(35)

Тяжелая, >15 2(7) 0(0) 1 (5) 0(0)

Средний показатель 8,33±4,42 4,42±3,22* 7,80±4,74 5,21±2,53

* - различия достоверны но сравнению с подгруппой 1.2 (р<0,05)

Таблица 14

Распределение больных по степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности: (баллы по шкале Бартсла) в терапевтических

подгруппах, in (%)

Степень инвалидизации, баллы Получали «Эубикор» (подгруппа 1.1) 11е получали «Эубикор» (подгруппа 1.2)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Минимальное ограничение или сохранение неврологических функций, 75-100 13 (43) 24 (80)* 9(45) 14(70)

Умеренная инвалидизация 50-70 15(50) 6 (20)* 10(50) 6(30)

Тяжелая инвалидизация, 0-45 2(7) 0(0) 1(5) 0(0)

Средний показатель 64,4±23,5 81,9±13,2* 69,4±27,5 76,5± 11,1

* - различия достоверны по сравнению с подгруппой 1.2 (р<0,05)

Представленные на рисунке 4 и в таблицах 13, 14 данные свидетельствуют о том, что при исходно сопоставимых показателях распределения пациентов по степени тяжести неврологической симптоматики (баллы по шкале N11-188) и степени ограничения активности в сфере повседневной жизнедеятельности (баллы по шкале Бартела), через три недели лечения у пациентов, получавших пребиотический комплекс, отмечалось достоверно (р<0,05) более выраженное обратное развитие неврологического дефицита и уменьшение степени инвалидизации. Регресс неврологической симптоматики выражался в виде снижения мышечного тонуса и уменьшения выраженности пареза, восстановления координации и способности к выполнению упражнений ЛФК.

Обращает внимание достоверно более выраженная положительная динамика показателей психологического обследования и оценки когнитивных функций у пациентов, получавших пребиотический комплекс «Эубикор» (табл. 15).

Таблица 15

Динамика средних показателей психологического обследовании и оценки когнитивных функций у пациентов в терапевтических подгруппах, М±т

Шкала оценки Получали «Эубикор» (подгруппа 1.1) Не получачи «Эубикор» (подгруппа 1.2)

До лечения После лечения До лечения После лечения

Баллы по шкале ММ5Н 25,67±2,56 28,86±1,53* 25,87±2,42 27,23±1,66

Баллы по шкале тревожности Спилбергера в модификации Ханина 39,4±3,2 32,8±3,2* 38,2±4,1 35,3±2,6

Баллы по опроснику депрессии Бека 13,28±1,96 9,8±1,01 12,77±1,65 10,3±0,96

* - различия достоверны по сравнению с подгруппой 1.2 (р<0,05)

Исходно когнитивные нарушения по шкале MMSE у обследованных больных в обеих терапевтических подгруппах соответствовали предцементным нарушениям и легкой деменции. Через 21 день терапии у пациентов, получавших пребиотический комплекс, отмечалось достоверно более выраженное нарастание общего показателя по шкале MMSE. Кроме того, у пациентов, получавших «Эубикор», наблюдалось достоверно более выраженное снижение уровня тревожности (баллы по шкале тревожности Спилбергера - Ханина).

Таким образом, было показано положительное комплексное действие дополнительной пребиотической коррекции дисбиотических изменений МТКК на когнитивные функции, астенический синдром, депрессию, снижение памяти, пониженный фон настроения, а также регресс очаговой неврологической симптоматики у пациентов, перенесших ишемический инсульт.

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне метаболического синдрома, характерно статистически значимо более выраженное состояние инсулинорезистентности, а также более значимые нарушения углеводного, липидного видов обмена веществ и вазомоторной функции эндотелия, чем у пациентов с неосложненным метаболическим синдромом.

2. У всех пациентов с метаболическим синдромом отмечается нарушение микробно-тканевого комплекса кишечника в виде снижения содержания облигатных (бифидобактерии, лактобактерии, E.coli с нормальной ферментативной активностью) и увеличения содержания патогенных/условно-патогенных (лактозонегативные и гемолизирующие E.coli, стафилококки, дрожжеподобные грибы) микроорганизмов. При этом у пациентов с ишемическим инсультом дисбиотические нарушения более выражены, преобладает дисбиоз II и III степени.

3. У пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом динамическое состояние микробно-тканевого комплекса кишечника

модулирует выраженность инсулинорезистентности и ассоциированных метаболических нарушений. Выраженность инсулинорезистентности (оцененная по индексу НОМА-Ш) находится в прямой зависимости от концентрации стафилококков (г=0,82; р<0,01), гемолизирующих эшерихий (г=0,79; р<0,01), дрожжеподобных грибов (г=0,62; р<0,05) и в обратной зависимости от концентрации бифидобактерий (г=-0,76; р<0,01) в содержимом толстой кишки.

4. У пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом саногенетический потенциал восстановления и оптимизации состояния микробно-тканевого комплекса кишечника реализуется за счет нивелирования хронического системного воспаления, повышения чувствительности тканей к инсулину и улучшения вазомоторной функции эндотелия.

5. Дополнительное включение пребиотика в состав стандартной терапии ишемического инсульта сопровождается нивелированием дисбиотических нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника, уменьшением выраженности ассоциированных с инсулинорезистентностью компонентов метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, нарушенная гликемия натощак и дислипопротеидемия атерогенного профиля) и улучшением динамики обратного развития неврологических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм диагностического обследования больных с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом в целях оптимизации последующего лечения рекомендуется включать оценку выраженности состояния инсулинорезистентности (индекс НОМА-Ш), а также определение качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника.

2. Выраженные дисбиотические нарушения микробно-тканевого комплекса кишечника на фоне длительно персистирующего состояния инсулинорезистентности и ассоциированных метаболических нарушений можно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятного прогноза заболевания у пациентов с ишемическим инсультом.

3. Пациентам с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом следует назначать препараты с пребиотическим действием. В частности, при снижении содержания облигатных (бифидобактерии, лактобактерии, Е.соН с нормальной ферментативной активностью) и увеличении содержания патогенных/условно-патогенных микроорганизмов (лактозонегативные и гемолизирующие Е.соИ, стафилококки, дрожжеподсбные грибы) целесообразно применение пребиотического комплекса «Эубикор» по 2 пакета 3 раза в день продолжительностью не менее трех недель.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ IIO ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ефимов О.И. Коррекция диебиоза кишечника - фактор преодоления инсулинорезистентности / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов, H.H. Щербина // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009. -№1,Том 19,Приложение№33. -С. 90-91.

2. Ефимов О.И. Коррекция микробно-тканевого комплекса кишечника -фактор преодоления инсулинорезистентности. / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов, H.H. Щербина // Материалы 5-ой международной научной конференции «Донозология». «Проблемы здорового образа жизни» под редакцией Захарченко М.П.» - СПб.: изд. «Критмасс+» 2009 - С.324.

3. Ефимов О.И. Клиническая эффективность «эссенциале» в составе комплексной терапии неалкоголыюго стеатогепатита / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2009. - №1, Том 19, Приложение №33. - С. 64-65.

4. Ефимов О.И. Клиническое и диагностическое значение определения болевой чувствительности при синдроме раздраженного кишечника / В.Б. Гриневич, A.M. Першко, Е.И. Сас, A.B. Тряпицын, О.И. Ефимов. // Актуальные вопросы внутренней медицины: материалы всероссийской научно-практической конференции, посвященной 170-летию кафедры госпитальной терапии Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова. — СПб.: Изд-во ВМед А, 2010 - С.58-61.

5. Ефимов О.И. Роль микробно-тканевого комплекса кишечника в развитии хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов, Н.Л. Денисов // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования - 2010 г. - №4, Том 2. - С. 19-25.

6. Ефимов О.И. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкоголыюй жировой болезнью печени / Гриневич В.Б., Сас Е.И., Кравчук Ю.А., Ефимов О.И., Орос А.И. // Российский медицинский журнал. - 2011. - №2, Том 19. - С. 1-7.

7. Ефимов О.И. Влияние пребиотической коррекции микробно-тканевого комплекса кишечника на инсулинорезистентность у пациентов с ишемическим инсультом / М.М. Одинак, В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов // Материалы X Юбилейной Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» Вестник Российской Военно-медицинской академии:- 2011. -№1, Приложение №33 - С. 152-153.

8. Efimov О. Polyunsaturated phosphatidilcholine enhances functial liver condition and able to influence positively on liver structure in patients with nonalcoholic steatohepatitis accompanied by diabetes type 2. / E. Sas, V. Grinevich, O. Efirnov // Gut - 2010; 59 Supplement III, A314.

9. Efirnov O. Polyunsaturated phosphatidylcholine reduces insulin resistance and hepatic fibrosis in patients with alcoholic liver disease. / E. Sas, V. Grinevich, U.

КгаусИик, О. ЕЯшоу // 1оигпа1 оГ Иера1о1о§у. -2011. -8ирр1ешеп1 №1 \'о1. 54, Р. 8207.

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АД - артериальное давление ИЛ-1Р - интерлейкин - 1 бета ЛПВП - липопротеиды высокой плотности ЛПНП - липопротеиды низкой плотности ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности МС - метаболический синдром МТКК - микробно-тканевой комплекс кишечника ФНО-а - фактор некроза опухоли - альфа ХСВ - хроническое системное воспаление ЭЗВД - эндотелий зависимая вазодилатация

Подписано в печать 03.05.11 , Формат 60x84/16

Объем 1 п.л. Тираж 100 экз. Заказ № 329

Типография ВМА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.

Актуальность проблемы Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются одной из ведущих причин заболеваемости, смертности и инвалидизации в мире (Одинак М.М., 2005; Гусев Е.И., 2007; Culebras А., 2007). Более того, частота возникновения острых цереброваскулярных событий (включая транзиторные ишемические атаки) превышает заболеваемость ишемической болезнью сердца (Leary М., 2003; Hachinski V., 2007). Ежегодно в Российской Федерации происходит более 400 тыс. инсультов, среди них 25% повторные. В нашей стране проживает более 1 млн. человек, перенесших инсульты, треть из которых составляют лица трудоспособного возраста; к труду возвращается только каждый четвертый больной (Кадыков A.C., 2006; Ершов В.И., 2007; Камчатнов П.Р., 2010).

За последние 20 лет на исследования и разработку средств для лечения ишемического инсульта было затрачено около 1 млрд. долларов, однако огромные вложения так и не привели к созданию эффективных препаратов (Feuerstein G., 2009). Единственным исключением является тромболитическая терапия, т.е. стратегия восстановления проходимости церебральных сосудов. Доказано, что применение алтеплазы (рекомбинантного тканевого активатора плазминогена) в первые 3-4,5 часа после возникновения инсульта может значительно улучшить исход заболевания у надлежащим образом отобранных пациентов (Adams Н., 2007; Hacke W., 2008; Warlow С., 2008). Однако в связи со сложностями доставки больного в специализированный стационар в указанное время, наличием множества противопоказаний к такому виду лечения, не всегда адекватным оснащением неврологических учреждений, тромболитическая терапия проводится не более чем у 1-3% от общего числа больных с ишемическим инсультом (Кадыков A.C., 2006; Скворцова В.И., 2007).

Результаты разработок альтернативных направлений лечения ишемического инсульта, нейропротекции, не являются столь обнадеживающими. Экспериментальные исследования позволили получить неоспоримые доказательства того, что с помощью ранних нейропротективных вмешательств можно добиться восстановления до 80% объема ишемизированной ткани (Скоромец А.А., 2007; Румянцева С.А., 2009). Однако, несмотря на то, что эффективность многих веществ была продемонстрирована в исследованиях у животных, случаи доказанной эффективности нейропротекторных препаратов в клинических условиях остаются весьма редкими (Ginsberg М., 2009). Отчасти это объясняется несовершенством моделей инсульта у животных, так как не учитываются такие характерные для пожилых пациентов факторы риска, как сахарный диабет, артериальная гипертензия и ожирение, которые могут влиять на структуру гематоэнцефалического барьера, коллатеральное кровообращение или нейроиммунную систему (Суслина З.А., 2005; Алифирова В.М., 2006; Широков Е.А., 2007; Пенионжкевич Д.Ю., 2009). Совокупность указанных факторов риска в настоящее время рассматривается в рамках так называемого метаболического синдрома (МС) (Баркаган З.С., 2006; Ройтберг Г.Е., 2007).

На сегодняшний день МС общепризнанно считается существенным и потенциально модифицируемым фактором риска ОНМК вне зависимости от этнической принадлежности, возраста и пола пациента. В частности у пациентов с МС риск развития ишемического инсульта возрастает в среднем в 2 - 3 раза, а по некоторым данным в 5 раз (Goldstein L., 2011). Более того, МС не только увеличивает риск развития ишемического инсульта, но и является тем фоновым состоянием, которое значительно снижает скорость и полноту обратного развития неврологического дефицита, вызванного ОНМК, а также увеличивает риск повторного инсульта (Алифирова В.М., 2006; Жбанова Л.И., 2007; Dentali F., 2007).

Центральным звеном МС является состояние инсулинорезистентности, реализующееся в виде снижения чувствительности периферических тканей к инсулину и гиперинсулинемии, увеличения массы висцерального жира, развития нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов и артериальной гипертензии. В настоящее время среди основных патогенетических механизмов МС наибольший интерес вызывает связь инсулинорезистентности с хроническим системным воспалением (ХСВ) и эндотелиальной дисфункцией. В частности неразрывная патогенетическая связь ХСВ, инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции лежит в основе развития и прогрессирования системных метаболических нарушений, церебрального атеросклероза, ремоделирования сосудов и тромбообразования (Fernandez J., 2003; Goldstein L. et al., 2006; Rodriguez-Colon S. et al., 2009).

По результатам ряда крупных исследований современные методы лечения нарушений углеводного и липидного видов обмена (уровень глюкозы, холестерина, профилактика отдаленных последствий) недостаточно эффективны. Соответственно, требуется внедрение новых комплексных стратегий и методов коррекции нарушений углеводного и липидного видов обмена, в том числе у больных ишемическим инсультом (Рекомендации ВНОК, 2009; Ott P. et al., 2009).

В этой связи особый интерес вызывает активно изучаемое в последнее время хронобиологически детерминированное многоплановое влияние динамического состояния микрофлоры кишечника на основные гомеостатические процессы организма человека. Все больше исследований свидетельствуют о том, что состояние микрофлоры кишечника во многом определяет формирование и выраженность инсулинорезистентности и ХСВ (Шендеров Б.А., 2005; Ардатская М.Д., 2006; Гриневич В.Б., 2007; Cani P. et al., 2009; Tilg Н. et al., 2009; Tsukumo D. et al., 2009).

В настоящее время разработано огромное количество средств коррекции дисбиотических нарушений. Наиболее часто применяются пробиотики (препараты живых культур микроорганизмов) и пребиотики (препараты, не содержащие живых микроорганизмов и стимулирующие рост собственной микрофлоры). Однако в последние годы встречается все больше сообщений о развитии пробиотик-ассоциированной бактериемии и фунгемии у ослабленных реанимационных больных (Salminen М., 2004; Muñoz Р., 2005; Boyle R., 2006; Snydman D, 2008). В то время как пребиотики отличаются безопасностью и высокой эффективностью, основанными на способности оптимизировать состояние кишечного микробиоценоза за счёт селективной стимуляции эндогенной (собственной) микрофлоры (Гриневич В.Б., 2003).

Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют, что дополнительное назначение пребиотиков в составе комплексной терапии при различных сердечно-сосудистых и эндокринных заболеваниях, сопровождается оптимизацией качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, уменьшением выраженности нарушений углеводного и липидного видов обмена, улучшением исхода и оптимизацией сроков лечения пациентов (Гриневич В.Б., 2009; Cani Р., 2009).

Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные, подтверждающие перспективность и безопасность применения пребиотической терапии для оптимизации качественного и количественного состава микрофлоры кишечника, уменьшения выраженности ХСВ, инсулинорезистентности и метаболических нарушений, послужили основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования изучить влияние состояния микробно-тканевого комплекса кишечника на выраженность компонентов метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом.

Задачи исследования:

1) Охарактеризовать особенности клинико-лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациентов с ишемическим инсультом.

2) Определить частоту встречаемости и характер дисбиотических нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне метаболического синдрома, и у пациентов с неосложненным метаболическим синдромом.

3) Подтвердить наличие патогенетической связи между состоянием микробно-тканевого комплекса кишечника и выраженностью инсулинорезистентности у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом.

4) Определить патогенетическую значимость восстановления микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом.

5) Оценить клиническую эффективность пребиотической коррекции состояния микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом.

Научная новизна

Впервые определена системная взаимосвязь динамического состояния микрофлоры кишечника и метаболических нарушений у пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне МС.

Уточнена патогенетическая роль инсулинорезистентности и нарушений углеводного обмена в развитии и течении ишемического инсульта у пациентов с МС.

Определены показания к пребиотической терапии пациентов с ишемическим инсультом и МС с учетом состояния микробно-тканевого комплекса кишечника и выраженностью МС.

Практическая значимость

Определена частота встречаемости и характер изменений микробно-тканевого комплекса кишечника у пациентов с ишемическим инсультом и МС.

Подтверждено, что инсулинорезистентность и ассоциированные с ней метаболические нарушения имеют существенное патогенетическое значение для развития и течения ишемического инсульта у пациентов с МС.

Установлена патогенетическая связь между изменениями микробно-тканевого комплекса кишечника и метаболическими нарушениями у пациентов с ишемическим инсультом и МС, что необходимо учитывать при лечении данной категории пациентов.

Дополнен алгоритм обследования больных с ишемическим инсультом и МС. Определены показания и оценена клиническая эффективность пребиотической терапии пациентов с ишемическим инсультом и МС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Динамическое состояние микробно-тканевого комплекса кишечника модулирует инсулинорезистентность и выраженность основных компонентов МС.

2. Саногенетический потенциал восстановления и оптимизации состояния микробно-тканевого комплекса кишечника заключается в нивелировании ХСВ, повышении чувствительности тканей к инсулину и восстановлении вазомоторной функции эндотелия.

3. Имеющиеся дисбиотические и метаболические нарушения во многом определяют тяжесть и прогноз ишемического инсульта.

4. Пребиотическая коррекция состояния микробно-тканевого комплекса кишечника сопровождается уменьшением выраженности компонентов МС и увеличением полноты обратного развития неврологического дефицита у пациентов с ишемическим инсультом.

Личный вклад автора Автор настоящего диссертационного исследования принимал непосредственное участие на всех этапах работы. Диссертантом собраны и обобщены современные данные научной медицинской литературы. Автор планировал настоящее исследование, разработал формализованную историю болезни, участвовал в комплексном клиническом обследовании больных, организации и проведении лечения, а также формировал базу данных, проводил статистическую обработку материала, обобщал и анализировал полученные результаты.

Апробация работы Материалы диссертации доложены на итоговых конференциях Военно-научного общества слушателей и ординаторов I факультета ВМедА (Санкт-Петербург, 2009, 2010); XII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро-2010» (Санкт-Петербург, 2010); научно-практической конференции, посвященной 175-летию 442 окружного военного клинического госпиталя (Санкт-Петербург, 2010); «Юбилейной конференции, посвященной 170-летию кафедры госпитальной терапии ВМедА» (Санкт-Петербург, 2010); Юбилейной X всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011), XIII Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -Гастро-2011» (Санкт-Петербург, 2011).

Внедрение в практику Основные положения и результаты исследования используются в практической и учебной работе клиники нервных болезней и 2-ой клиники терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, неврологических отделений 442-го Окружного военного клинического госпиталя им. З.П. Соловьева и Городской больницы Святой преподобномученицы Елизаветы. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре нервных болезней и 2-ой кафедре терапии (усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Полученные в ходе исследования данные легли в основу инициативной научно-исследовательской работы шифр «Санобиоз-1» ВМедА им. С.М. Кирова.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ, в том числе 2 работы в рецензируемых изданиях, входящих в перечень, рекомендуемый ВАК.

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 120 страницах печатного текста, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 155 источников, в том числе 74 отечественных и 81 зарубежный. Текст содержит 31 таблицу и 15 рисунков.

ВЫВОДЫ

1. Для пациентов с ишемическим инсультом, развившемся на фоне метаболического синдрома, характерно статистически значимо более выраженное состояние инсулинорезистентности, а также более значимые нарушения углеводного, липидного видов обмена веществ и вазомоторной функции эндотелия, чем у пациентов с неосложненным метаболическим синдромом.

2. У всех пациентов с метаболическим синдромом отмечается нарушение микробно-тканевого комплекса кишечника в виде снижения содержания облигатных (бифидобактерии, лактобактерии, E.coli с нормальной ферментативной активностью) и увеличения содержания патогенных/условно-патогенных (лактозонегативные и гемолизирующие E.coli, стафилококки, дрожжеподобные грибы) микроорганизмов. При этом у пациентов с ишемическим инсультом дисбиотические нарушения более выражены, преобладает дисбиоз II и III степени.

3. У пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом динамическое состояние микробно-тканевого комплекса кишечника модулирует выраженность инсулинорезистентности и ассоциированных метаболических нарушений. Выраженность инсулинорезистентности (оцененная по индексу HOMA-IR) находится в прямой зависимости от концентрации стафилококков (г=0,82; р<0,01), гемолизирующих эшерихий (г=0,79; р<0,01), дрожжеподобных грибов (г=0,62; р<0,05) и в обратной зависимости от концентрации бифидобактерий (г=-0,76; р<0,01) в содержимом толстой кишки.

4. У пациентов с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом саногенетический потенциал восстановления и оптимизации состояния микробно-тканевого комплекса кишечника реализуется за счет нивелирования хронического системного воспаления, повышения чувствительности тканей к инсулину и улучшения вазомоторной функции эндотелия.

5. Дополнительное включение пребиотика в состав стандартной терапии ишемического инсульта сопровождается нивелированием дисбиотических нарушений микробно-тканевого комплекса кишечника, уменьшением выраженности ассоциированных с инсулинорезистентностью компонентов метаболического синдрома (абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, нарушенная гликемия натощак и дислипопротеидемия. атерогенного профиля) и улучшением динамики обратного развития неврологических нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В алгоритм диагностического обследования больных с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом в целях оптимизации последующего лечения рекомендуется включать оценку выраженности состояния инсулинорезистентности (индекс НОМА-1Я), а также определение качественного и количественного состава микробиоценоза кишечника.

2. Выраженные дисбиотические нарушения микробно-тканевого комплекса кишечника на фоне длительно персистирующего состояния инсулинорезистентности и ассоциированных метаболических нарушений можно рассматривать в качестве предиктора неблагоприятного прогноза заболевания у пациентов с ишемическим инсультом.

3. Пациентам с ишемическим инсультом и метаболическим синдромом следует назначать препараты с пребиотическим действием. В частности, при снижении содержания облигатных (бифидобактерии, лактобактерии, Е.соН с нормальной ферментативной активностью) и увеличении содержания патогенных/условно-патогенных микроорганизмов (лактозонегативные и гемолизирующие Е.соН, стафилококки, дрожжеподобные грибы) целесообразно применение пребиотического комплекса «Эубикор» по 2 пакета 3 раза в день продолжительностью не менее трех недель.