Автореферат и диссертация по медицине (14.00.26) на тему:Состояние микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.26
Автореферат диссертации по медицине на тему Состояние микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом
003471В48
На правах рукописи
ЮСУБОВА Анна Николаевна
СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ
14.00.26 - Фтизиатрия
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
МОСКВА-2009
2 3 Щй 2009
003471648
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Российский Государственный Медицинский Университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ректор - Академик РАМН, профессор H.H. Володин), на клинической базе кафедры фтизиатрии - ТКБ №7 г. Москвы (главный врач, доктор медицинских наук Ф.А. Батыров)
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Стаханов Владимир Анатольевич
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Овсянкина Елена Сергеевна
доктор медицинских наук, профессор Аксёнова Валентина Александровпа
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Саратовский
государственный медицинский университет Росздрава»
Защита диссертации состоится «¿3» (¿¿OtUZ- 2009г. в часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 при Государственном учреждении Центральном НИИ туберкулёза Российской Академии медицинских наук (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ Центрального НИИ туберкулёза РАМН.
Автореферат разослан <s,/6v> 2009г.
Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор
В.А. Фирсова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы
На современном этапе проблема туберкулеза является актуальной в педиатрии. В условиях неблагоприятной эпидемической ситуации по туберкулезу отмечается увеличение заболеваемости и утяжеление структуры клинических форм туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста. Это связано не только с повышенной восприимчивостью этой возрастной категории детей к туберкулезной инфекции, их анатомо-физиологическими особенностями, но и с массивностью первичного инфицирования микобактериями туберкулеза (МБТ), нередко лекарственно-устойчивыми, а также трудностями ранней диагностики туберкулеза.
Несовершенство иммунной системы у детей, склонность к генерализации процесса требует длительного интенсивного лечения 4-5 противотуберкулезными препаратами в высоких дозах, часто в комбинации с антибактериальными препаратами широкого спектра действия с целью подавления неспецифической флоры.
Неизменным спутником длительной противотуберкулёзной терапии является дисбиоз толстой кишки. Нормальная микрофлора кишечника выполняет в организме человека важную многофакторную роль: активизирует иммунологические реакции, поддерживает витаминный и гормональный балансы, повышает антитоксическую функцию печени, участвует в обмене веществ, способствует пищеварению (Митрохин С.Д., 2000, Шендеров Б.А., 1998).
В настоящее время вопросы состояния микрофлоры толстой кишки и её влияние на формирование и течение туберкулёза у детей раннего и дошкольного возраста остаются мало изученными. Отсутствуют данные о состоянии микробной флоры толстой кишки в процессе лечения противотуберкулёзными препаратами у детей раннего и дошкольного возраста. И, как следствие, не всегда научно обосновано использование методов профилактики и лечения дисбиоза толстой кишки у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
Актуальность этих проблем послужила основой для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить состояние микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом, и возможность коррекции дисбиоза в процессе комплексной противотуберкулёзной терапии.
Задачи исследования
1. Исследовать распространённость дисбиоза, количественные и качественные нарушения микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом.
2. Изучить изменения в количественном и качественном составе кишечной флоры у больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста в процессе комплексной химиотерапии.
3. Проанализировать особенности течения туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста во взаимосвязи с состоянием микрофлоры кишечника.
4. Разработать оптимальные методы коррекции нарушений микробиоценоза кишечника в процессе специфической химиотерапии у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
5. Исследовать распространённость тканевой гипоксии у больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста с дисбиозом кишечника.
Научная новизна
Впервые изучен спектр неспецифической флоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом, на различных этапах обследования и комплексного лечения.
Впервые изучена взаимосвязь клинических и рентгенологических проявлений туберкулёзного процесса с особенностями микробиологических показателей флоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
Впервые изучено влияние пробиотиков (Эуфлорин В и Ь) и кисломолочного продукта «Бифилюкс» на возможность восстановления нормальной микрофлоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
Практическая значимость
Обосновано проведение исследования микрофлоры кишечного тракта у больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста в условиях специализированных фтизиатрических учреждений на этапах диагностики и комплексного противотуберкулёзного лечения.
Исследование состояния микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, позволяет выделить группу пациентов, нуждающихся в коррекции дисбиотических нарушений в процессе специфической химиотерапии.
Доказана целесообразность применения пробиотиков (Эуфлорин В и Ь) и кисломолочного продукта «Бифилюкс» в комплексном лечении детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, для профилактики и коррекции дисбиоза кишечника.
Положения, выносимые на защиту
1. Изменения качественного и/или количественного состава микрофлоры толстой кишки отмечаются у 3/4 детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
2. До начала проведения специфической химиотерапии у половины больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста преобладает дисбиоз 1 степени и имеются изменения микрофлоры толстой кишки в виде резкого снижения защитной флоры и пролиферации аллохтонной флоры.
3. Через 3 месяца противотуберкулёзного лечения, у большинства детей, больных туберкулёзом, отмечается увеличение степени дисбиотических нарушений кишечника в сочетании с наличием лабораторных признаков тканевой гипоксии.
4. Различные виды коррекции дисбиотических нарушений в сочетании со стандартной химиотерапией позволяют повысить эффективность комплексного лечения больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику лечебной и диагностической работы детского отделения туберкулёзной клинической больницы № 7 г. Москвы и используются в педагогической работе кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на конференции молодых ученых, посвящённой международному дню борьбы с туберкулёзом - «Дню белой ромашки» (2002, 2005 гг.), 15 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2005 год), на обществе детских инфекционистов г. Москвы (2007 год), на пленарном заседании Московского городского отделения Союза педиатров России (2007 год), на конференции врачей педиатров Северо-Восточного административного округа (2008 год). Работа апробирована на совместном заседании кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ, ТКБ№7 и ГУЦНИИТ РАМН 25 февраля 2009 года.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 статья в ведущем рецензируемом журнале.
Объём и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.
Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 23 таблицами, 21 рисунком и 2 клиническими примерами.
Указатель литературы включает 105 отечественных и 44 иностранных источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Комплексное обследование и наблюдение было проведено у 198 детей раннего и дошкольного возраста за период с 2005 по 2008гг.
В соответствии с целью и задачами исследования было выделено 2 группы детей:
1-ая группа (основная) - дети раннего и дошкольного возраста, больные туберкулезом, получавшие противотуберкулёзную терапию в условиях стационара (ТКБ №7)-142 человека;
2-ая группа (контрольная) - 56 здоровых детей, обследованных в условиях ГКДЦ ТКБ №7 и городской поликлиники № 15.
Критериями включения пациентов в основную группу явились:
1. Впервые выявленный туберкулёз.
2. Возрастной критерий - дети раннего и дошкольного возраста.
3. Идентичность лечения- все больные дети получали противотуберкулёзную терапию по I или III режиму.
Уделялось внимание длительности приёма противотуберкулёзных препаратов, переносимости проводимой специфической терапии.
Основными критериями включения пациентов в контрольную группу настоящего исследования явились:
1. Отсутствие заболевания туберкулёзом.
2. Возрастной критерий - дети раннего и дошкольного возраста.
3. Отсутствие специфического противотуберкулёзного лечения.
В основную и контрольную группы были включены дети, аналогичные по полу и возрасту. Преобладал ранний возраст (до 3-х лет) - 138 (69,7%) детей.
В основной группе 76 детей (53,5%) находились в неблагоприятных условиях проживания (социально-дезадаптированные семьи, мигранты, неполные и многодетные семьи, с низким материальным уровнем и т.д.). В некоторых семьях родители страдали алкоголизмом и наркоманией, ВИЧ-инфекцией.
У всех детей контрольной группы социально-бытовые условия были удовлетворительными.
В основной группе вакцинировано вакциной БЦЖ 108 чел. (76,1%). В контрольной группе все дети вакцинированы БЦЖ.
з
Рис. 1. Структура клинических форм туберкулёза:
1 - Туберкулёзная интоксикация у детей и подростков; 2 -ТВГЛУ (неосложнённое течение); 3 - ТВГЛУ, осложнённый бронхолёгочным поражением; 4 - Первичный туберкулёзный комплекс; 5 — Генерализованный туберкулёз.
В структуре клинических форм туберкулёза у детей основной группы преобладал туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (ТВГЛУ)-78 чел. (54,9%).
Одностороннее поражение внутригрудных лимфатических узлов выявлено у 40 (51%) детей, преимущественно справа (34 детей - 43%). Поражение только одной группы лимфоузлов имелось у 22 (28%) из 78 детей. У 6 (8%) детей внутригрудные лимфатические узлы были увеличены по туморозному типу.
Неосложнённый туберкулёз внутригрудных лимфатических узлов был выявлен у 54 (38%) детей.
Осложненное течение туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов наблюдалось у 24 детей (16,9%). Практически у всех детей с осложнённым течением туберкулёза (22 чел. - 91%) бронхолегочное поражение было односторонним, и у 14 детей занимало 1 сегмент.
Первичный туберкулезный комплекс диагностирован у 20 чел. (14,1%). Первичный аффект локализовался с одинаковой частотой в правом и левом лёгких. У 6 детей процесс осложнялся бронхолёгочным поражением.
Диагноз генерализованного туберкулеза был установлен у 14 (9,9%) из 142 детей. У 30 (21,1%) пациентов был установлен диагноз туберкулёзной интоксикации.
У 72 (64,2%) больных туберкулёзный процесс носил распространённый характер. У 90 (80%) детей по результатам рентгенологического исследования определялась фаза инфильтрации, у 20 чел. (18%) - фаза рассасывания и уплотнения и у 2 детей (2%) - фаза кальцинации.
У 104 (52,5%) из 198 детей имела место различная сопутствующая патология. Соматическая патология встречалась чаще у детей основной группы (86 чел. - 60,5%), чем в контрольной группе (18 детей - 32,1%). По характеру соматическая патология отличалась в наблюдаемых группах. Наиболее значимое место у детей в основной группе занимала задержка психомоторного развития (у 28 детей - 19,7%) и последствия перинатального поражения центральной нервной системы (у 16 детей - 11,3%). У детей контрольной группы наиболее часто встречались атопический дерматит (у 6 детей — 10,7%) и пороки развития (у 6 детей - 10,7%).
Наряду со стандартным планом обследования, принятым во фтизиатрии у детей раннего и дошкольного возраста, применялся цитохимический анализ клеток крови с определением активности ферментов, ответственных за клеточную энергетику (сукцинатдегидрогеназа и а-глицерофосфатдегидрогеназа) и лизосомальной кислой фосфатазы.
В соответствии с задачами диссертационной работы бактериологическое исследование микробной флоры толстой
кишки проведено у всех детей основной и контрольной групп, включенных в исследование.
Определение состояния микробной флоры толстой кишки осуществлялось по общепринятой методике, разработанной в Московском НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского в лаборатории ТКБ № 7. Кал для исследования отбирался в стерильную посуду стерильным инструментом в количестве от 3 до 5 грамм. Материал доставляли в лабораторию не позже, чем через 1 час после отбора пробы. Бактериологическое исследование кала проводилось путем посева на специальные питательные среды. Количественное содержание всех видов микроорганизмов в одном грамме фекалий определяли по числу выросших на соответствующей среде колоний с учётом объёма посевного материала и степени его разведения. В качестве оценки степени дисбиоза использовали классификацию И. Н. Блохиной и В.Г. Дорофейчука.
В соответствии с задачами диссертационного исследования 78 детям на фоне противотуберкулёзной терапии проводилась коррекция дисбиоза кисломолочным продуктом «Бифилюкс» и жидкими комплексами симбиотических препаратов нового поколения - «Эуфлорин - L» и «Эуфлорин - В». Одновременно проводилась оценка эффективности коррекции дисбиоза по клиническим признакам и результатам бактериологического исследования микробной флоры толстой кишки.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с применением методов вариационной статистики, рекомендованных для медико-биологических исследований, на ПК Pentium CoreDuo. Результаты обработаны при помощи пакетов MS Access 2003 и MS Excel 2007 для Windows ХР, BIOSTAT. Показатели представлены в виде средней арифметической вариационного ряда и её стандартной ошибки (М±ш). Достоверность различий средних величин оценивалась с использованием t-критерия Стьюдента. Для всех видов анализа достоверным считали значение р<0,05.
и
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам бактериологического исследования содержимого толстой кишки, у 102 детей (71,8%) основной группы и у 48 детей (85,7%) контрольной группы отмечались изменения качественного и/или количественного состава микрофлоры толстой кишки.
Таблица 1
Степень выраженности дисбиоза кишечника у детей основной и контрольной групп
Группы Число детей со степенью дисбиоза:
1 2 3 Норма
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
Основная (п=142) При поступлении 64 45,0 ±4,2 38 26,8 ±3,7 0 40 28,2 ±3,8
Через 3 месяца 52 36,6 ±4,0 82 57,8 ±4,1 4 2,8 ±1,4 4 2,8 ±1,4
Контрольная (п=56) 16 28,6 ±6,0 30 53,6 ±6,7 2 3,5 ±2,5 8 14,3 ±4,7
Изменения количественного состава микрофлоры толстой кишки у 102 детей, больных туберкулёзом, при поступлении в стационар были различными. По тяжести преобладал дисбиоз 1 степени - у 64 (45%) детей (р<0,01), у 38 детей (26,8%) был выявлен дисбиоз 2 степени, у 40 (28,2%) детей показатели микробиоценоза были в пределах возрастной нормы.
Качественный состав микрофлоры кишечника у детей основной группы отличался от детей контрольной группы: с более высокой частотой у детей, больных туберкулёзом выделялись
клостридии (р>0,05) и стафилококки (эпидермальный и сапрофитный) (р<0,01).
Известно, что все лица, длительно получающие химиотерапию, относятся к группе риска развития дисбиоза кишечника, как побочного эффекта действия противотуберкулёзных препаратов. Поэтому всем детям основной группы было проведено бактериологическое исследование фекалий в динамике через 3 месяца от момента поступления и начала лечения.
Через 3 месяца, на фоне проводимого специфического лечения у 86 (61%) детей, больных туберкулёзом, отмечалось увеличение степени дисбиотических нарушений кишечника. Число детей с 2 степенью дисбиоза кишечника увеличилось в 2,2 раза и составило 57,8% (р<0,001). Доля детей с нормальными показателями микробиоценоза толстой кишки уменьшилась в 10 раз - до 2,8% (р<0,001), а у 2,8% детей впервые выявлен дисбиоз кишечника 3 степени.
Анализ результатов цитохимического исследования клеток крови у детей, больных туберкулезом, показал, что у всех детей с дисбиозом имелись лабораторные признаки тканевой гипоксии. Это проявилось в первую очередь выраженной депрессией а-глицерофосфатдегидрогеназы и снижением активности сукцинатдегидрогеназы.
При анализе клинико - рентгенологических проявлений туберкулёзного процесса и микробиологических показателей флоры кишечника у детей, больных туберкулёзом, установлено отсутствие достоверной взаимосвязи степени дисбиотических нарушений кишечника с клиническими проявлениями туберкулёза, лабораторными данными (клинический анализ крови, биохимический анализ крови), данными туберкулинодиагностики, распространённостью в органах дыхания и фазой туберкулёзного процесса. Однако отмечено, что положительная рентгенологическая динамика в виде рассасывания и уплотнения воспалительных изменений во внутригрудных лимфатических узлах, рассасывания воспалительно-ателектатических изменений в лёгких чаще наблюдалась у детей с нормальными показателями микрофлоры кишечника (р>0,05) и с 1 степенью дисбиоза кишечника (р<0,05). Глубина дисбиотических изменений толстого
кишечника была более выражена при генерализованном туберкулёзе - у 71,4% детей имел место дисбиоз 2 степени (р<0,05) и нормальные показатели микробного пейзажа не выявлены, тогда как при других формах туберкулёза, преобладал дисбиоз кишечника 1 степени.
Установлено, что через 3 месяца, на фоне проводимого специфического лечения, у детей, больных туберкулёзом отмечалось увеличение степени дисбиотических нарушений. Степень дисбиоза кишечника у детей, больных туберкулёзом, достоверно коррелировала с режимом химиотерапии. Из 80 детей, получающих специфическое лечение по I режиму, которое включало 4 противотуберкулёзных препарата, у 52 (65%) детей преобладал дисбиоз кишечника 2 степени (р<0,001). Из 62 детей, получавших лечение по III режиму, у 30 (48,4%) детей зарегистрирован дисбиоз кишечника 1 степени, дисбиоз кишечника 2 степени выявлен у 30 (48,4%) детей.
Обнаружение изменений в популяционном составе микробной флоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, на фоне специфической противотуберкулёзной химиотерапии и их взаимосвязь с туберкулёзным процессом демонстрировали необходимость проведения корригирующих мероприятий, направленных на нормализацию состояния микробной экологии кишечника и особенно анаэробных её представителей.
78 детям на фоне противотуберкулёзной терапии проводилась коррекция дисбиоза в течение 2 недель кисломолочным продуктом «Бифилюкс» и жидкими комплексами симбиотических препаратов нового поколения - «Эуфлорин - Ь» и «Эуфлорин - В».
Жидкие пробиотики назначали, используя рекомендации фирмы производителя: «Эуфлорин Ь» - с 3-х мес до 1 года по 5 мл (утро/обед) до или во время приема пищи; от 1 года до 12 лет по 10 мл 1 раз в день;
«Эуфлорин В»- прием разовой дозы (обед/ужин) за 20-30 минут до приема пищи: с 3-х мес до 1 года по 5 мл; от 1 года до 12 лет по 10 мл 1 раз в день.
Кисломолочный продукт «Бифилюкс» использовался ежедневно из расчета 10 мг/кг.
Для определения клинико-бактериологического эффекта проводимой коррекции исследование микробного пейзажа проводилось через 1 месяц от момента назначения пробиотиков.
Критерием эффективности применения коррекции дисбиоза являлось восстановление нормальной микрофлоры кишечника.
Для оценки эффективности коррекции дисбиоза была сформирована контрольная группа из 64 детей, больных туберкулезом и получавших только стандартную химиотерапию, которым анализ кала на дисбактериоз проводился в динамике, в аналогичные сроки.
Таблица 2
Динамика дисбиотических нарушений кишечника у детей, больных туберкулёзом, в процессе лечения
Степень дисбиоза До коррекции После коррекции
Основная группа (п=78) Контрольная группа (п=64) Основная группа (п=78) Контрольная группа (п=64)
Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %
1 24 30,8 28 43,8 32 41,0 2 3,1
2 48 61,5 34 53,1 2 2,6 40 62,5
3 2 2,6 2 3,1 2 2,6 20 31,3
Норма 4 5Д 0 - 42 53,8 2 3,1
После проведения коррекции дисбиоза «Эуфлорином Ь, В» и кисломолочным продуктом «Бифилюкс» у детей, больных туберкулёзом, в микрофлоре кишечника отмечались положительные сдвиги. Коррекция позволила увеличить долю детей с нормальными показателями микрофлоры кишечника в 10 раз (с 4 - 5,1% до 42 - 53,8%) (р<0,001). У 8 из 32 детей корригирующая терапия дисбиоза способствовала восстановлению микрофлоры кишечника, что позволило отнести его к дисбиозу 1 степени. Отмечено значительное уменьшение числа детей с 2 степенью дисбиоза кишечника: с 48 человек (61,5%) до 2 (2,6%) человек (р<0,001),
Изменился количественный и качественный состав микрофлоры кишечника. Частота обнаружения бифидобактерий у детей основной группы до коррекции составила 96%, лактобацилл -98%. На фоне проводимой коррекции происходило повышение этих показателей до 100%. Кроме того, происходило и увеличение количественного уровня бифидобактерий до 109 и лактобацилл до 107 КОЕ/г.
Частота обнаружения кишечной палочки до коррекции составила 56%, на фоне коррекции - повысилась и отмечалась у всех 100% детей (р<0,001). Уровень её увеличился до 107- 108 КОЕ/г.
На фоне коррекции полностью перестали определяться в фекалиях лактозонегативная кишечная палочка, гемолитическая кишечная палочка и золотистый стафилококк. Дрожжеподобные грибы продолжали высеваться, но лишь в 30% анализов и отмечалось снижение количественного уровня их до 103 КОЕ/г.
Частота обнаружения клостридий у детей до коррекции была повышена по сравнению с принятой нормой, и составляла 20%. В дальнейшем, частота выявления клостридий у детей, получавших коррекцию, снизилась и составила 5% (р=0,01). Количество их было в допустимых нормах - менее 104 КОЕ/г фекалий.
Кроме того, у детей на фоне коррекции отмечено снижение частоты обнаружения условно-патогенной флоры в 3 раза (р<0,001). Обнаружение условно-патогенной флоры было в более низком титре, менее 104 КОЕ/г фекалий.
В аналогичные сроки дисбиотические нарушения у детей контрольной группы, больных туберкулёзом и не получавших корригирующей терапии пробиотиками и кисломолочным продуктом, носили прогрессирующий характер: через 3 месяца специфической терапии дисбиоз 3 степени выявлен у 2 (3,1%)детей, через 1 месяц число таких детей увеличилось в 10 раз и достигло 20 человек (31,3%) (р<0,001).
Число детей в группе с дисбиозом кишечника 2 степени увеличилась на 10% (с 34 человек-53,1% до 40 человек - 62,5%).
Значительно уменьшилось число детей с 1 степенью дисбиоза кишечника - через 3 месяца от начала специфической терапии их число составило 28 (43,8%) детей, а еще через 1 месяц их стало 2 (3,1%) человека (р<0,001).
выводы
1. В настоящее время у детей раннего и дошкольного возраста туберкулёз протекает на фоне дисбиоза кишечника. У 102 из 142 детей раннего и дошкольного возраста с различными формами туберкулёза выявлены изменения качественного и/или количественного состава микрофлоры толстой кишки.
2. Изменения количественного состава микрофлоры толстой кишки у 102 детей, больных туберкулёзом, при поступлении в стационар были различными: преобладал дисбиоз 1 степени - у 45% детей (р<0,01), у 26,8% детей был выявлен дисбиоз 2 степени, у 28,2% детей показатели микробиоценоза были в пределах возрастной нормы; и коррелировали с тяжестью туберкулёзного процесса (при генерализованном туберкулёзе у 71,4% детей выявлен дисбиоз кишечника 2 степени).
3. Качественный состав микрофлоры кишечника у детей, больных туберкулёзом и здоровых детей имеет ряд особенностей. Несмотря на то, что доминирующими микроорганизмами у детей основной и контрольной группы были бифидобактерии, лактобациллы, эшерихии и энтерококки, с более высокой частотой у детей, больных туберкулёзом, обнаруживались клостридии и стафилококки (эпидермальный и сапрофитный) (р<0,01).
4. Через 3 месяца, на фоне проводимого специфического лечения у 61% детей, больных туберкулёзом отмечалось увеличение степени дисбиотических нарушений кишечника. Число детей с 2 степенью дисбиоза увеличилось в 2,2 раза и составило 57,8% (р<0,001). Число детей с нормальными показателями микробиоценоза толстой кишки уменьшилось в 10 раз - до 2,8% (р<0,001), а у 2,8% детей впервые выявлен дисбиоз 3 степени.
5. Степень выраженности дисбиотических нарушений у детей, больных туберкулёзом, коррелирует с режимом химиотерапии. Из 80 детей, получающих специфическое лечение по I режиму, у 65% детей преобладал дисбиоз 2 степени (р<0,001). Из 62 детей, получающих лечение по III режиму, дисбиоз 1 степени зарегистрирован у 48,4% детей, как и дисбиоз 2 степени - у 48,4% детей.
6. Положительная клиническая и рентгенологическая динамика специфических воспалительных изменений в лёгких и
внутригрудных лимфатических узлах к 3 месяцам противотуберкулёзного лечения чаще отмечается у детей с нормальными показателями микрофлоры кишечника (34%) и с 1 степенью дисбиоза (42,6%) по сравнению с детьми, имеющими выраженные изменения в микрофлоре кишечника (23,4%).
7. По данным цитохимического исследования клеток крови у всех детей с наличием дисбиоза кишечника выявлена тканевая гипоксия в виде депрессии а-глицерофосфатдегидрогеназы и снижения активности еукцинагдегвдрогеназы.
8. Включение в комплексную терапию жидких пробиотиков («Эуфлорин В и Ь») и кисломолочного продукта «Бифилюкс» способствует улучшению и восстановлению кишечного микробиоценоза без отмены противотуберкулёзных препаратов у 90% детей, больных туберкулёзом. При отсутствии коррекции пробиотиками у детей, больных туберкулёзом в процессе химиотерапии дисбиотические нарушения прогрессируют.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется в комплекс обследования детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, включать бактериологическое исследование фекалий на дисбактериоз до начала лечения и через каждые 3 месяца на фоне противотуберкулёзной химиотерапии.
2. Рекомендуется в комплексное лечение детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, для профилактики и коррекции дисбиоза кишечника включать жидкие пробиотики (Эуфлорин В и Ь) и кисломолочный продукт «Бифилюкс» в течение 2 недель по следующим схемам: «Эуфлорин Ь» - с 3-х мес до 1 года по 5 мл (утро/обед) до или во время приема пищи; от 1 года до 12 лет по 10 мл 1 раз в день; «Эуфлорин В»- прием разовой дозы (обед/ужин) за 20-30 минут до приема пищи: с 3-х мес до 1 года по 5 мл; от 1 года до 12 лет по 10 мл 1 раз в день. Кисломолочный продукт «Бифилюкс» использовать ежедневно из расчета 10 мг/кг. При сохранении дисбиоза рекомендуется проведение повторных курсов в течение 2 недель на любом этапе химиотерапии.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Влияние противотуберкулезных препаратов на микрофлору кишечника у детей раннего возраста / Юсубова А.Н., Киселевич O.K., Богданова Е.В., Хохлова Ю.Ю., Ильина Н.В., Власова Е.Е., Стаханов В.В. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. -М., 2007. - С.270-271.
2. Состояние дисбиоза кишечника у детей, больных туберкулёзом / Юсубова А.Н. // Материалы XII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Казань, 2007. - С. 174.
3. Генерализованный туберкулёз у детей раннего возраста / Киселевич O.K., Богданова Е.В., Юсубова А.Н., Ширшов И.В., Мухамедшина Л.Ф. // Материалы XII Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Казань, 2007. - С. 175.
4. Милиарный туберкулез, как одно из проявлений генерализованного туберкулеза у детей раннего возраста / Киселевич O.K., Богданова Е.В., Юсубова А.Н., Ширшов И.В. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. - М., 2007. -С.252-253.
5. Состояние дисбиоза кишечника у детей, больных туберкулёзом, и его коррекция / Юсубова А.Н., Киселевич O.K., Богданова Е.В., Маслова О.В. II Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Материалы VI Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С. 196.
6. Генерализованный туберкулёз у детей раннего возраста: течение без милиаризации / Богданова Е.В Киселевич O.K., Юсубова А.Н., Мухамедшина Л.Ф. // Актуальные вопросы инфекционной патологии и вакцинопрофилактики: Материалы VI Конгресса детских инфекционистов России. - М., 2007. - С.ЗЗ.
7. Дисбиоз кишечника и оценка тканевой гипоксии у детей, больных туберкулезом / Юсубова А.Н., Киселевич O.K., Богданова Е.В., Власова Е.Е. // Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы Юбилейного XV Международного Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. - М., 2008.-С.319-320.
8. Дисбиотические состояния у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом / Юсубова А.Н., Киселевич O.K.,
Богданова Е.В. // «Актуальные вопросы лечения туберкулёза различных локализаций»: Сборник научных трудов Всероссийской научно - практической конференции - Санкт-Петербург, 2008 - С. 302-304.
9. Возможности пробиотиков в коррекции нарушений кишечной микрофлоры у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом / Милевская Ю.В., Юсубова А.Н., Богданова Е.В.// Научно-практическая конференция молодых ученых, посвященная Всемирному дню борьбы с туберкулезом, -Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза и других заболеваний легких: Тезисы докладов. - М., 2008 - С.26-27.
10. .Сопутствующие инфекции у детей, больных туберкулёзом /Богданова Е.В., Киселевич O.K., Юсубова А.Н., Панова О.В, Стаханов В.А., Батыров Ф.А. // Вестник РУДН, серия «Медицина». -М, 2008. - №7 - С.59-65.
11. Взаимосвязь туберкулёзного процесса с микробиологическими показателями флоры кишечника у детей, больных туберкулёзом / Юсубова А.Н., Киселевич O.K., Богданова Е.В., Власова Е.Е.// Актуальные проблемы абдоминальной патологии у детей: Материалы XVI Конгресса детских гастроэнтерологов России и стран СНГ. - М, 2009-С. 279-280.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ аланиновая трансаминаза
АСТ аспаргиновая трансаминаза
БЦЖ вакцина против туберкулёза
ЗПМР задержка психомоторного развития
КОЕ/г количество микроорганизмов в 1 грамме фекалий
МБТ микобактерия туберкулёза
ММД минимальная мозговая дисфункция
ППД-Л очищенный туберкулин М.А. Линниковой
пэп перинатальная энцефалопатия
РППТИ ранний период первичной туберкулёзной инфекции
соэ скорость оседания эритроцитов
ТЕ туберкулиновая единица
ТВГЛУ туберкулёз внутригрудных лимфатических узлов
УПМ условно-патогенные микроорганизмы
ЮСУБОВА Анна Николаевна
СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ
Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 12.05.2009 г. Бумага офсетная. Формат: 60x84 1/16. Тираж 100 экз. Заказ № 0120/05
Отпечатано в типографии «А-Принт». 109012, г. Москва, Бол. Черкасский пер, д.4, корп.б.
Оглавление диссертации Юсубова, Анна Николаевна :: 2009 :: Москва
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ДИСБИОЗА КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ.
1.1. Состав, функции и основные этапы становления нормальной микрофлоры кишечника у детей.
1.2. Понятие о дисбиозе кишечника. Влияние дисбиоза кишечника на течение туберкулёза.
1.3. Диагностика дисбактериоза.
1.4. Методы коррекции нарушения микробиоценоза кишечника у детей.
Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.1. Материалы собственных исследований.
2.2. Бактериологический метод обследования микробной экологии толстой кишки.
2.3. Лечение детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
2.4. Статистическая обработка полученных результатов.
Глава 3. БАКТЕРИОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ СОСТОЯНИЯ МИКРОБИОЦЕНОЗА ТОЛСТОЙ КИШКИ У ДЕТЕЙ ОСНОВНОЙ И КОНТРОЛЬНОЙ ГРУПП.
Глава 4. ВЗАИМОСВЯЗЬ КЛИНИЧЕСКИХ И РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ТУБЕРКУЛЁЗНОГО ПРОЦЕССА С
МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИМИ ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФЛОРЫ КИШЕЧНИКА У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ.
Глава 5. КОРРЕКЦИЯ НАРУШЕНИЙ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ У ДЕТЕЙ РАННЕГО И ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА, БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЁЗОМ.
Введение диссертации по теме "Фтизиатрия", Юсубова, Анна Николаевна, автореферат
Актуальность темы
На современном этапе проблема туберкулеза является актуальной^ в педиатрии. В условиях неблагоприятной эпидемической ситуации по туберкулезу отмечается увеличение заболеваемости и утяжеление структуры клинических форм туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста. Это связано не только с повышенной восприимчивостью этой возрастной категории детей к туберкулезной инфекции, их анатомо-физиологическими особенностями, но и с массивностью первичного инфицирования микобактериями туберкулеза (МБТ), нередко лекарственно-устойчивыми, а также трудностями ранней диагностики туберкулеза.
Несовершенство иммунной системы у детей, склонность к генерализации процесса требует длительного интенсивного лечения 4-5 противотуберкулезными препаратами в высоких дозах, часто в комбинации с антибактериальными препаратами широкого спектра действия с целью подавления неспецифической флоры.
Неизменным спутником длительной противотуберкулёзной терапии является дисбиоз толстой кишки. Нормальная микрофлора кишечника выполняет в организме человека важную многофакторную роль: активизирует иммунологические реакции, поддерживает витаминный и гормональный балансы, повышает антитоксическую функцию печени, участвует в обмене веществ, способствует пищеварению (Митрохин С.Д., 2000, Шендеров Б.А., 1998).
В настоящее время вопросы состояния микрофлоры толстой кишки и её влияние на формирование и течение туберкулёза у детей раннего и дошкольного возраста остаются мало изученными. Отсутствуют данные о состоянии микробной флоры толстой кишки в процессе лечения противотуберкулёзными препаратами. И, как следствие, не всегда научно обосновано использование методов профилактики и лечения дисбиоза толстой кишки у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
Необходимость разработки этих вопросов и их актуальность послужила основой для проведения настоящего исследования.
Цель исследования
Изучить состояние микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом, и возможность коррекции дисбиоза в процессе комплексной противотуберкулёзной терапии.
Задачи исследования
1. Исследовать распространённость дисбиоза, количественные и качественные нарушения микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом.
2. Изучить изменения в количественном и качественном составе кишечной флоры у больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста в процессе комплексной химиотерапии.
3. Проанализировать особенности течения туберкулеза у детей раннего и дошкольного возраста во взаимосвязи с состоянием микрофлоры кишечника.
4. Разработать оптимальные методы коррекции нарушений микробиоценоза кишечника в процессе специфической химиотерапии у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
5. Исследовать распространённость тканевой гипоксии у больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста с дисбиозом кишечника.
Научная новизна
Впервые изучен спектр неспецифической флоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом, на различных этапах обследования и комплексного лечения
Впервые изучена взаимосвязь клинических и рентгенологических проявлений туберкулёзного процесса с особенностями микробиологических показателей флоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
Впервые изучено влияние пробиотиков (Эуфлорин В и L) и кисломолочного продукта «Бифилюкс» на возможность восстановления нормальной микрофлоры кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
Практическая значимость
Обосновано проведение исследования микрофлоры кишечного тракта у больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста в условиях специализированных фтизиатрических учреждений на этапах диагностики и комплексного противотуберкулёзного лечения.
Исследование состояния микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, позволяет выделить группу пациентов, нуждающихся в коррекции дисбиотических нарушений в процессе специфической химиотерапии.
Доказана целесообразность применения пробиотиков (Эуфлорин В и L) и кисломолочного продукта «Бифилюкс» в комплексном лечении детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, для профилактики и коррекции дисбиоза кишечника.
Положения, выносимые на защиту
1. Изменения качественного и/или количественного состава микрофлоры толстой кишки отмечаются у 3/4 детей раннего и / дошкольного возраста, больных туберкулёзом.
2. До начала проведения специфической химиотерапии у половины больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста преобладает дисбиоз I степени и имеются изменения микрофлоры толстой кишки в виде резкого снижения защитной флоры и пролиферации аллохтонной флоры.
3. Через 3 месяца противотуберкулёзного лечения, у большинства детей, больных туберкулёзом, отмечается увеличение степени дисбиотических нарушений кишечника в сочетании с наличием лабораторных признаков тканевой гипоксии.
4. Различные виды коррекции дисбиотических нарушений в сочетании со стандартной химиотерапией позволяют повысить эффективность комплексного лечения больных туберкулёзом детей раннего и дошкольного возраста.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в практику лечебной и диагностической работы детского отделения туберкулёзной клинической больницы № 7 г. Москвы и используются в педагогической работе кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на конференции молодых ученых, посвящённой международному дню борьбы с туберкулёзом - «Дню белой ромашки» (2002, 2005 гг.), 15 национальном конгрессе по болезням органов дыхания (2005 год), на обществе детских инфекционистов г. Москвы (2007 год), на пленарном заседании Московского городского отделения Союза педиатров России (2007 год), на конференции врачей педиатров СевероВосточного административного округа (2008 год). Работа апробирована на совместном заседании кафедры фтизиатрии ГОУ ВПО РГМУ, ТКБ№7 и ГУЦНИИТ РАМН 25 февраля 2009 года.
Публикации результатов исследования
По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, в том числе 1 статья в ведущем рецензируемом журнале.
Объём и структура диссертации
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Состояние микробиоценоза кишечника у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом"
ВЫВОДЫ
1. В настоящее время у детей раннего и дошкольного возраста туберкулёз протекает на фоне дисбиоза кишечника. У 102 из 142 детей раннего и дошкольного возраста с различными формами туберкулёза выявлены изменения качественного и/или количественного состава микрофлоры толстой кишки.
2. Изменения количественного состава микрофлоры толстой кишки у 102 детей, больных туберкулёзом, при поступлении в стационар были различными: преобладал дисбиоз 1 степени - у 45% детей (р<0,01), у 26,8% детей был выявлен дисбиоз 2 степени, у 28,2% детей показатели микробиоценоза были в пределах возрастной нормы; и коррелировали с тяжестью туберкулёзного процесса (при генерализованном туберкулёзе у 71,4% детей выявлен дисбиоз кишечника 2 степени).
3. Качественный состав микрофлоры кишечника у детей, больных туберкулёзом и здоровых детей, имеет ряд особенностей. Несмотря на то, что доминирующими микроорганизмами у детей основной и контрольной групп были бифидобактерии, лактобациллы, эшерихии и энтерококки, с более высокой частотой у детей, больных туберкулёзом, обнаруживались клостридии и стафилококки (эпидермальный и сапрофитный) (р<0,01).
4. Через 3 месяца, на фоне проводимого специфического лечения у 61% детей, больных туберкулёзом отмечалось увеличение степени дисбиотических нарушений кишечника. Число детей с 2 степенью дисбиоза увеличилось в 2,2 раза и составило 57,8% (р<0,001). Число детей с нормальными показателями микробиоценоза толстой кишки уменьшилось в 10 раз - до 2,8% (р<0,001), а у 2,8% детей впервые выявлен дисбиоз 3 степени.
5. Степень выраженности дисбиотических нарушений у детей, больных туберкулёзом, коррелирует с режимом химиотерапии. Из 80 детей, получающих специфическое лечение по I режиму, у 65% детей преобладал дисбиоз 2 степени (р<0,001). Из 62 детей, получающих лечение по III режиму, дисбиоз 1 степени зарегистрирован у 48,4% детей, как и дисбиоз 2 степени - у 48,4% детей.
6. Положительная клиническая и рентгенологическая динамика специфических воспалительных изменений в лёгких и внутригрудных лимфатических узлах к 3 месяцам противотуберкулёзного лечения чаще отмечается у детей с нормальными показателями микрофлоры кишечника (34%) и с 1 степенью дисбиоза (42,6%) по сравнению с детьми, имеющими выраженные изменения в микрофлоре кишечника (23,4%).
7. По данным цитохимического исследования клеток крови у всех детей с наличием дисбиоза кишечника выявлена тканевая гипоксия в виде депрессии а-глицерофосфатдегидрогеназы и снижения активности сукцинатдегидрогеназы.
8. Включение в комплексную терапию жидких пробиотиков («Эуфлорин В и L») и кисломолочного продукта «Бифилюкс» способствует улучшению и восстановлению кишечного микробиоценоза без отмены противотуберкулёзных препаратов у 90% детей, больных туберкулёзом. При отсутствии коррекции пробиотиками у детей, больных туберкулёзом, в процессе химиотерапии дисбиотические нарушения прогрессируют.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Рекомендуется в комплекс обследования детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, включать бактериологическое исследование фекалий на дисбактериоз до начала лечения и через каждые 3 месяца на фоне противотуберкулёзной химиотерапии.
2. Рекомендуется в комплексное лечение детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулёзом, для профилактики и коррекции дисбиоза кишечника включать жидкие пробиотики («Эуфлорин В и L») и кисломолочный продукт «Бифилюкс» в течение 2 недель по следующим схемам: «Эуфлорин L» - с 3-х мес до 1 года по 5 мл (утро/обед) до или во время приема пищи; от 1 года до 12 лет по 10 мл 1 раз в день; «Эуфлорин В»- прием разовой дозы (обед/ужин) за 20-30 минут до приема пищи: с 3-х мес до 1 года по 5 мл; от 1 года до 12 лет по 10 мл 1 раз в день. Кисломолочный продукт «Бифилюкс» использовать ежедневно из расчета 10 мг/кг. При сохранении дисбиоза рекомендуется проведение повторных курсов в течение 2 недель на любом этапе химиотерапии.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Юсубова, Анна Николаевна
1. Ануфриева Р. Г., Заславская П.Л., Шендеров Б. А. Изменение в экологии и морфологии биопленки толстой кишки белых крыс под влиянием рифампицина. //Антибиотики.- 1989.- Т. 34.
2. Багатурия И. Ф. Эффективность эубиотической терапии у больных с кишечным дисбактериозом различной этиологии: Дис. .канд. мед. наук.-М, 1999.
3. Бельмер С.В. Антибиотик ассоциированный дисбактериоз кишечника.// Русский медицинский журнал.-2004.-том 12.-№3.- С.З- 6.
4. Бельмер С.В., Хавкин А.И. Микробиоценоз кишечника и иммунитет.//Лекции по педиатрии. Гастроэнтерология.- М., 2003.-Т.З.-С.101-111.
5. Беюл Е. А., Куваева И. Б. Дисбактериозы кишечника и их клиническое значение. //Клиническая медицина. 1986. - №11. - С. 37-44.
6. Билибин А. Ф. Проблема дисбактериоза в клинике. // Тер. архив. 1967.-N11.-C. 21-28.
7. Билибин А. Ф. Дисбактериоз, аутоинфекция и их значение в патологии и клинике человека.// Клиническая медицина. 1970. - N2. -С. 7-12.
8. Блохина И. Н., Дорофечук В. Г. Дисбактериозы. // J1. Медицина -1979.
9. Боковой А. Г., Козлова Т. Г., Макавеева JI. Ф. и др. Современные принципы лечения дисбактериоза кишечника у детей раннего возраста при острых инфекционных заболеваниях. // Научно-технический прогресс в практической медицине. М., 1987. - С. 152-154.
10. Бондаренко В. М., Горская Е. М. Новые подходы к моделированию, диагностике и лечению дисбактериозов кишечника. // Медицинские аспекты микробной экологии // Под ред. Шендерова Б. А.- М., 1992. -Вып. 6. С. 23-26.
11. Бондаренко А. В., Бондаренко Вл. М., Бондаренко В. М. Пути совершенствования этиопатогенетической терапии дисбактериозов. // Журнал микробиологии. 1998.- №5- С. 96-100.
12. Бондаренко В. М., Учайкин В. Ф., Муратова А. О., Абрамов Н. А. Дисбактериоз, современные возможности профилактики и лечения. // М., 1995. С. 3-9.
13. Бондаренко В.М., Мацулевич Т.В. Дисбактериоз кишечника как клинико-лабораторный синдром: современное состояние проблемы.-М.,2007.
14. Бондаренко В. М., Учайкин В. Ф., Мурашова А.О., Абрамов Н.А.; Под ред. Бондаренко В.М. Дисбиоз. Современные возможности профилактики и лечения. М.,1995.
15. Веселов А. Я. Современные представления о нормальной микрофлоре пищеварительного тракта взрослого человека и изменениях ее принекоторых заболеваниях органов пищеварения. // Лаб. дело. 1988. - № 4.-С. 3-11.
16. Воробьев А. А., Иноземцева JI. О., Буданова Е. П. и др. Изменения микробиоценоза толстого кишечника у больных различными заболеваниями. //Вестник РАМН. 1995. - №5,- С. 59 - 64.
17. Воробьев А. А., Иноземцева JI. О., Несвижский Ю. В. и др. Значение патологического процесса в формировании изменчивости микробиологического фенотипа кишечника человека. // БЭБиМ. 1997. -№2.-С. 176-179.
18. Гарасько Е. В. Дисбактериоз кишечника. // Учебно-методическое пособие. Иваново, 2001.
19. Гарасько Е. В., Голубев О. А., Кузнецов О. Ю. и другие. Дисбактериоз кишечника. // Методическое разработки по медицинской микробиологии. Иваново, 1997.
20. Гончарова Г. И., Семенова JI. П., Лянная А. М. Бифидофлора человека, ее нормализующие и защитные функции. // Антибиотики и мед. биотехнология. -1987.-№3. С. 179-183.
21. Гончарова Г. И., Лянная А. М, Семенова Л. П. Лечение и профилактика дисбактериоза кишечника бифидопрепаратами. // Иммунологические препараты. Сборник научных трудов. -М. 1989.- С. 140-141.
22. Горунова Н. Н. Пищевые волокна в рациональном и лечебном питании. // Научная медицина врачебной практике. - М, 1987. - С.22-25.
23. Готтшалк Т. Метаболизм бактерий. Пер. с англ. М., 1982.
24. Гуськова Т. А., Пушкина Т. В. Дисбиотические состояния как побочный эффект лекарственных средств неантибиотической группы. // Тезисы докладов конференции «Дисбактериоз и эубиотики». - М., 26- 28 марта 1996.
25. Демин В.Ф., Ильенко Л.И., Холодова И.Н., Коршунов В.М. Дисбиотические состояния у детей раннего возраста.// Лекции по педиатрии. Патология новорожденных и детей раннего возраста.-М.,2002.-Т.2.-С.242-254.
26. Диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза и хронических заболеваний кишечника. // Методические рекомендации. ЛОО при КМ СССР.-М., 1991.
27. Дисбактериозы клиника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. // Методические рекомендации М., 1999.
28. Доморадский И. В. Перекрестный иммунитет. // Иммунология. 1993.-№3.-С. 6-9.
29. Дубинин А. В., Бабин В. Н., Раевский П. М. Трофические регуляторные связи кишечной микрофлоры и макроорганизма (к патогенезу синдрома раздраженной толстой кишки). //Клиническая медицина. 1991.- №7.-С.24- 28.
30. Дугина Н.И. Эффективность комплексного лечения больных туберкулёзом органов дыхании в сочетании с лекарственно-индуцированным дисбактериозом толстой кишки в условиях специализированного санатория. Автореф. дис. кан. мед. наук. — Иваново, 2005.
31. Зельцер П. 3. О прогнозировании дисбиотического эффекта при токсикоаллергичсеской оценке антибиотиков. // Антибиотики и химиотерапияю- М. 1989. - Т. 34. - № 6. - С. 440-443.
32. Ирнюс А., Чалкаускас Т., Стайгис Р. и др. Дисбактериоз в гастроэнтерологическом стационаре. // Психолого-деонтологические аспекты и новые направления в гастроэнтерологии. Поиски. Решения / под ред. Зайцевой Е. И. Смоленск-Москва, 1991.- С. 77-78.
33. Ильенко Л.И., Холодова И.Н., Сырьева Т.Н., Костенко А.Ю., Барсукова М.В. Дисбиотические нарушения у детей. Современные подходы к профилактике и коррекции.// Учебное пособие.-М.,2006.
34. Каган Л. Г. Гиперэндотоксинемия при дисбиозах, вызванных антибиотикотерапией, и ее коррекция пробиотиками в гериатрической практике: Дис. .канд. мед. наук.- М., 2000.
35. Калашникова Г. Н., Жуковская Н. А., Баланин Н. В. Об участии некоторых условно-патогенных энтеробактерий в процессах дисбактериоза кишечника. // Журнал микробиологии .- 1979. № 5.- С. 57-62.
36. Каминский Л. С. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. //М.,1964.
37. Кириченко А. А. Дисбактериозы в клинике внутренних болезней. // Учебное пособие. М. - 1993. -С. 61.
38. Коршунов В. М., Бкедрягина А. В., Пинегин Б.В. Изучение энтеротоксигенности, антибиотикоустойчивости энтеробактерий при постлучевом дисбактериозе. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и микробиологии.- 1981. -№ 11. -С. 15-17.
39. Красноголовец В. Н. Дисбактериоз кишечника и его клиническое значение. М, 1989.
40. Красноголовец В. Н. Клиническое значение дисбактериоза кишечника развившегося в результате применения антибиотиков. // Применение колибактерина для профилактики и лечения кишечных заболеваний и технология из производства. М. - 1977. - С. 223-225.
41. Касаткина Э. П. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника у детей больных сахарным диабетом.// Методические рекомендации № 18. М.,1996.
42. Куваева И. Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора. М., 1976.
43. Куваева И. Б., Ладодо К. С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М., 1991.
44. Лазебник Л. Б., Комиссаренко И. А. Лечение запоров. Методические рекомендации. -М., 1998.
45. Ленцнер А. А., Ленцнер X. П., Микельсаар М. Э. и др. Лактофлора и колонизационная резистентность. // Антибиотики и мед.битехнология.-1987.-№3.-С. 173- 179.
46. Линева 3. Е. Дисбактериоз кишечника и методы его коррекции у больных туберкулезом легких: Автореф. дис. докт. мед. наук. Якутск, 1995.
47. Любянская В. Облигатный симбиоз микрофлоры толстой кишки и организма. Вильнюс, 1989.
48. Майрин Дж. Де., Домбаль Ф. Т. Воспалительные заболевания кишечника. Обзор OMGE. Некоторые последние результаты. //Проблемы гастроэнтерологии.- 1991. № 2. - С. 10-14.
49. Малета Ю. С, Тарасов В. В. Математические методы статистического анализа в биологии и медицине. М.,1982.
50. Марко О. П., Корнева Т. К. К вопросу о кишечном дисбактериозе. // Сов. медицина. 1974. - № 5.- С. 88-91.
51. Мазанкова JI. Н., Лыкова Е.А., Шевелева С.А. Пробиотики: систематизация препаратов и тактика их применения у детей.// Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.-2005.-Т.2-№3.- С.4-10.
52. Мартынов А. И., Гринева А. С, Коршунов В. Н. Изучение особенностей антибиотикового дисбактериоза в эксперименте. // Журн. микробиол.-1982.-№ 1.-С. 48-51.
53. Митрохин С. Д. Метоболиты нормальной микрофлоры человека в экспресс-диагностике и контроле лечения дисбактериоза толстой кишки: Автореф. дис. . док. мед. наук. М., 1998.
54. Митрохин С. Д., Арбатская М. Д., Никушкин Е. В., Иваников И. О. и др. Комплексная диагностика, лечение и профилактика дисбактериоза (дисбиоза) в клинике внутренних болезней. // Методические рекомендации. М., 1997.
55. Митрохин С. Д. Дисбактериоз: современный взгляд на проблему.// Инфекции и антимикробная терапия. 2000.- № 5.- С. 144-148.
56. Морозов И. А., Лысинов Ю. А., Хвыля С. И. Всасывание и секреция в тонкой кишке. М., 1988.
57. Навашин С. М., Фомина И. П. Рациональная антибиотикотерапия.- М., 1982.
58. Навашин С. М. Некоторые экологические аспекты современной химиотерапии. // Антибиотики и химиотерапия. 1989. - № 6. - С. 406409.
59. Насонова Т. А., Мальцев В. Н. Современные представления о значении нормальной микрофлоры тела в норме и патологии. // Успехи современ. биологии. 1983. -Т.96. - С. 139-150.
60. Наумова О. В., Белова Е. Е., Хабазова Е. И. Аутофлора человека в норме и патологии и ее коррекция. Горький, 1988.
61. Олейник В. В. Особенности лечения больных генерализованным туберкулезом. // Материалы юбилейной сессии: 80-летие Центрального ИИ туберкулеза РАМН, 75 лет со дня рождения академика РАМН А. Г. Хоменко.- М., 2001. С. 207-208.
62. Олейниченко Е. В. Побочные биологические эффекты антибактериальной терапии у пульмонологических больных и пути их коррекции: Дис. . канд. мед. наук. М., 1997.
63. Павлова Е. С, Линева 3. Е. Коррекция химиотерапии туберкулеза легких с патологией желудочно-кишечного тракта. //13 национальный конгресс по болезням органов дыхания. С- П.,2003.- С. 287.
64. Панова JI. В., Овсянкина Е. С. Частота развития и виды побочных реакций на химиотерапию у подростков больных туберкулезом. // Пробл. туб.-2003.-№1.-С. 28-30
65. ПанчишинаМ. В., Олейник С. Ф. Дисбактериоз кишечника. Киев, 1977.
66. Перетц Л. Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. -М, 1955.
67. Пинегин В. В., Мальцев В. Н., Коршунов В. Н. Дисбактериозы кишечника. М., 1984.
68. Полосухина В. А., Ужегова Е. Б., Бабаджанова С. С. Эффективность коррекции кишечного дисбактериоза у больных бронхиальной астмой. // Тер. архив. -1989. Т.61. -№ 3. - С. 110-113.
69. Поспелова В. В., Манвелова М. А., Рахимова Н. Г. и др. Ацидофильные бактерии и их значение в системе средств, регулирующих бактериоценоз // Медицинские аспекты микробной экологии. // Под ред. Шендерова Б.А.-М.Д991.-С. 175-182.
70. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных кишечными инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника. // Методические рекомендации МЗ СССР. М.,1986.
71. Применение бифидосодержащей биологически активной добавки «Биовестин» во фтизиатрической практике.// Методические рекомендации.- Новосибирск, 1999.
72. Римарчук Г. В., Щеплягина Л.А., Круглова И.В., Тюрина Т.К. Нарушение микрофлоры кишечника у детей( клиническое значение, диагностика, факторы риска, новые технологии в лечении).//М.,2007.
73. Селина Л. Г. Дисбактериоз кишечника у больных туберкулезом легких и методы его коррекции. //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания М., 2002. С. 309.
74. Сийгур У. X., Тамм А. О. Воздействие метронидазола, клафорана и бисептола на метаболиты кишечной микрофлоры. // Колонизационная резистентность и химиотерапевтические препараты / Под ред. Навашина СМ.-М.Д988.-Ч. 1 .-С. 115-116.
75. Смолянская А. 3. Дисбактериозы инфекционные процессы смешанной этиологии. //Антибиотики и мед.биотехнология. - 1987. - № 3. - С. 186190.
76. Соколова К. Я., Сильванова Н. Н., Якимычева Е. А. и др. Принципы разработки различных форм продуктов лечебного питания для нормализации микрофлоры кишечника. // Медицинские аспекты микробной экологии /Под ред. Шендерова Б.А.- М, 1991. С. 160-168.
77. Тамм А. О., Сийгур У. X., Микельсаар М. Э. Влияние антибиотиков на кишечную микрофлору и продукцию метаболитов // Антибиотики и химиотерапия. 1989. -№ 6. - С. 409-414.
78. Ташпулатова Ф. К. Профилактика побочных реакций противотуберкулезных препаратов при туберкулезе легких у больных с различным генетическим фоном. // Пробл. туб. и бол. лег.- 2003. № 5. -С. 50-51
79. Ташпулатова Ф. К. Профилактика побочных реакций противотуберкулезных препаратов при туберкулезе легких у больных с различным генетическим фоном. // Пробл. туб. и бол. лег. -2003. -№ 6.-С. 17-20.
80. Усенко Д. В., Горелов А. В., Битиева P.JI. Использование нового синбиотика в лечении кишечных инфекций у детей.//Вопросы питания.-2007.-Т. 76.-№1.- С. 70- 75.
81. Урсова Н. И. Современные технологии в коррекции дисбактериозов у детей.// Учебное пособие.-М.,2003.
82. Федоров Р. В., Федорова Е. Р. Бактериальная диагностика дисбактериоза //Методические рекомендации Казанс.Гос.Инст.Усовер.- Казань, 1989.
83. Фрейдович А. И. Интенсивное комбинированное лечение туберкулеза. -М.,2001.
84. Ханыков А. В., Насонова Т. А., Стрельников В. А. Феномен возрастания микрофлоры кишечника после отмены малоадсорбируемых антибиотиков. // Антибиотики. 1980.- №11.- С. 847-850.
85. Хавкин А. И., Жихарева Н.С. Использование пребиотиков в терапии синдрома раздраженного кишечника.// Русский медицинский журнал.-2006.-том 14.-№19.-С. 2-3.
86. Хавкин А.И. Нарушения микроэкологии кишечника. Принципы коррекции.// Методические рекомендации МЗ и социального развития РФ.- М.,2004.
87. Чахава О. В. Гнотобиология о микрофлоре организма хозяина и антибиотикотерапии. // Антибиотики и мед.биотехнология. 1987. - № 3.- С. 170-173.
88. Чебуркин А. В. Дисбактериоз: патогенетический признак или заболевание II Вопросы охраны материнства и детства. -1991. Т.36. - № 9.- С. 64-66.
89. Чуканов В. И., Мишин В. Ю., Комиссарова О. Г. Частота и характер побочных реакций при химиотерапии больных туберкулезом.
90. Шендеров Б.А. Нормальная микрофлора человека и некоторые вопросы микроэкологической токсикологии. // Антибиотики и мед. биотехнология. -1987.-№3.-С. 164-170.
91. Шендеров Б.А. Антимикробные препараты и нормальная микрофлора. Проблемы, возможные пути их решения. // Антибиотики и химиотерапия.- 1988.-№12. -С. 921-926.
92. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание.- М.: Грантъ, 1998. Т.1.
93. Шендеров Б. А. Медицинская микробная экология и функциональное питание.- М.: Грантъ, 1998.- Т.П.
94. Шугаева С. Н. Дисбиотические нарушения кишечника и их коррекция у впервые выявленных больных туберкулезом органов дыхания: Автореф. дис. кан. мед. наук. Новосибирск, 2002.
95. Шугаева С. Н., Филиппова Т. П., Кочкин А. В. ,Зуенок JI. Г. Дисбиоз кишечника у впервые выявленных больных туберкулезом легких. //12 Национальный конгресс по болезням органов дыхания.- М.,2002. С. 319.
96. Юхименко Н. В. Особенности побочных реакций на антибактериальную терапию при лечении внутригрудного туберкулеза у детей. // Научные труды: к 75-летию ведущих противотуберкулезных учреждений г. Москвы. -М., 2001.-С. 178.
97. Allen A., Phil D. The structure and function of gastrointestinal mucus // Basic mechanisms of gastrointestinal mucosal cell injury and protection / Ed. Harman J.W.- Wiilliams and Wilkins, Baltivore / London, 1983. P. 351-167
98. Arridson A., Leijd В., Nord C.E et al. Interindividual variability in biliary excretion of ceftriaxone: effects on biliari lipid metabolism and on intestinal microflora // Europ.J. Clin. Inv. 1988. - V.18. - P. 261-266
99. Berg R.D., Savage D.C Immune responses of specific pathogen-free and gnotobiotic mice to antigens of indigenous and non-indigenous microorganisms // Infect.Immuol.- 1975.- V.ll. P. 321-329.
100. Berg R.D. Mechanism conffiling indigenous bacteria to the gastrointestinal tract // Am. J. Clin. Nutr. -1980. V.33 - P. 2472-2484
101. Beuth J.H., Kozhowski V., Pulverer G. Bacteria of physiological microflora liberate immunomodulation peptides // Microbiol. Thherapy.- 1990.-V.20.- P. 175-183
102. Binenstock J. Mucosal barriers functijns // Nutr.Rev.- 1984. V.42. №3.- P. 105-108
103. Draw M.T., Dronet Y., Gerand G. et al. The intestinal citoprotection // J. Gastroenterol. & Clin. Biol. -1985. V.9. - № 12. - P.37-44
104. Duchizsan R. Implantation and development of the gut flora in the newborn and mal // Ann.Rech.Vel. 1983.- V.14.- P.359-369
105. Evaldson G., Heimdahl H., Nord J.G. et al. The Normal Human Anaerobic Microflora I I Scand.J.Infect.Dis. 1982. - V.32. Suppl. - P. 89-115
106. Ferguson A. Immunollogical functions of the gut in relation to nutritional state and mode of delivery of nutrients // Gut.-1994. V.35. - № 1. Suppl. - P. 10-12.
107. Finegold S.m>, Sutter V.C., Matensen G.E.Microflora composition and development // Intestinal microflora in Health and Disease / Ed. Hentges D J.-Academ.Press, N. Y., e.a., 1983. P. 3-29.
108. Funegold S.M., Mathisen G.E., George W.L. Changes in human intestinal flora related to the administration of antimicrobial agents // Intestinal microflora in Health and Disease / Ed.Hentges D.J. — Academ. Press, N.Y., e.a., 1983.- P.356-438.
109. Fonty G., Raibaud P., Gouet P. Manipulation of the gut microflora: experimental approach in animals // Proceed. Nutr. Society.-1993.-V.52. -№2.- P. 345-356.
110. Foo V.C., Lee A. Antigen cross-reaction between mouse intestine and member of autochthonous microflora // Infcct. Immun. 1974. - V.9. - P. 1066-1069
111. Frether R. Mechanismes of bacterial colonization of the mucosal surface of the gut // Virulence mechanisms of bacterial pathogens /Ed.Roth J.Washington, 1988. P. 28-44.
112. Gismondo M.R., Drago L., Lombardi A. et al. Impact of ceftibuten on intestinal microflora: in vitro and in vivo studies // Drugs Under Experimental & Clinical Research. 1994. - v.20. -P. 55-59
113. Goldman P. Biochemical pharmacology and tixicology involving the intestinal flora // Intestinal microflora in Health and Disease / Ed.Hentges D.J.-Acad.Press, N. Y., e.a., 1983.- P. 241-261.
114. Gorbach S.L. Perturbation of intestinal microflora // Veterinary & Human Toxicology. 1993. - V.35. - Suppl 1. - P.15-23.
115. Haenel H. Human normal and abnormal gastrointestinal flora // J.Clin.Nutr.-1970 /- V.23. № 1. - P. 1433-1439
116. Hoopman J.P., Van der Brink M.E., Schalten P.M. et al. Influence of the antibiotics roxitromicin and erytromicin on the gastrointestinal; ecology of mice // J.Versuchstierkd. 1987.- V.30. - № 1-2. - P. 79-83.
117. Husebye E., Hellstrom R., Midtvcdt T. The role of normal microbial flora in control of small intestine motility // Microbiol. And Therapy. 1990,- V.20. -P. 389-394.
118. Hylemon F.B., Glass T.D. Biotransformation of bile acids and cholesterol by intestinal microflora // Intestinal microflora in Health and Disease / Ed.Hentges D.J.-Acad.Press, N.Y., e.a., 1983. P.189-209.
119. Jansen G., Deddens В., Wilkinson M. et al. The influence of Enterococcus faecalis on the morphology and the antibody-binding capacity of the intestinal bactcria of ten healthy human volunteers // Infect.- 1995.- V.23 № 1.- P.46-50.
120. Lee A., Ogilvy B.M. The intestinal mucus barrier to parasites and bacteria // Adv.Exp.Med.Biol. 1982.- V.144. - P.247-248.
121. Lee A., Neglected N. The microbial ecology of the gastrointestinal tract // Adv.Microb.Ecol.- 1985. V.8. - P. 115-162
122. Mutai M., Kawai V. Factors influencing bacteria colonization // Receut.Adv. in Germfree Res.-Tokai University Press., 1981.- P. 149-157.
123. Owen R.W. The metabolism of bile acids // Microbial metabolism in the Digestive tract / Ed.Hill M.J.-Academ.Press, N.Y., e.a., 1986.- P.52-61.
124. Pares R.W., Clements W.D., Pope C. et al. Bacterial translocation and gut microflora in obstructive jaundice // J.Anatomy.-1996.-V.189.- Part 3.- P.561-565
125. Phillips M.W., Lee A. Microbial colonization of rat colonic mucosa following intestinal perturbation 11 Microbial.Ecol.-1984.- V.10.- P.79-89.
126. Rambaud J.C., Bouhnik Y., Marteau P. et al. Manipulation of the human gut microflora // Proceed. Nutr.Soc. 1993.- V.52.- № 3.- P.357-366
127. Roediger W.E.W., Rao D.A. Trophic effect of short-chain fatty acids on mucosal handling of ions by the defunctional colon // Dr.J.Surg. 1982. - V. 69. - P.23-25.
128. Salminen S., Isoluari E., Onella T. Gut flora in normal and disordered states // Chemotherapy. 1995. - V.41.-Suppl. 1. -P.5-15.
129. Salyers A.A., Leedle L.AJ. Carbohydrate metabolism in the human colon // Intestinal microflora in Health and Disease / Ed. Hentges D.J.- Acad.Press, N.Y., e.a., 1983.- P.129-144.
130. Salyers A.A. Bacteroides of the human lower intestinal tract // Ann.Rev.Microbiol. 1984.- V. 38. - P.293-313.
131. Savage D.S. Microbial ecology of the gastrointestinal tract // Ann.Rev.Microbiol. 1977.- V.31. - P.107-133.
132. Simon G.L., Gorbach S.L. Intestinal microflora // Med.Clin.North Amer.-1982. V.66. - P.567-574.
133. Spath G. Microbial translocation from the gastrointestinal tract -pathophysiologic phenomenon or catalyst for multiple organ failure // Zentralblatt fur Chirurgie. 1994. - V.119. - P.256-267.
134. Thompson M.H. Metabolism of neutral steroids // Microbial metabolism in the Digestive tract / Ed.Hill M.J.-Academ.Press, N.Y., e.a., 1986.- P. 68-79.
135. Umehava K., Taruma S., Hashimoto K. et al. Increased reproduction in germfrcc mice contaminated by bacteria // Microbiol. & Therapy. 1990. -V. 20. - P. 441-446.
136. Van der Waaij D. Antibiotic choice: The importance of colonization resistance. Academ. Press, N.Y., e.a., - 1984.- 267 p.
137. Wang X.D., Guo W.D., Wang Q. et al. The association between enteric bacterial overgrowth and gastrointestinal motility after subtotal liver resection or portal vein obstruction in rats // Europ.J.Surg. 1994. - V. 169. - № 3.1. P.153-160.
138. Wilkins T.D., Van Tassell R.L. Prduction of intestinal mutagens . Intestinal microflora in Health and Disease / Ed. Hentges D.J.- Acad.Press, N.Y., e.a., -1983. P.265-284.