Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние микробиоценоза кишечника у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки при лечении различными схемами эрадикационной терапии и оценка эффективности некоторых новых пробиотических препаратов

На правах рукописи ЯРОВЕНКО Ирина Ильинична

СОСТОЯНИЕ МИКРОБИОЦЕНОЗА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНЬЮ ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ ПРИ

ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫМИ СХЕМАМИ ЭРАДИКАЦИОННОЙ ТЕРАПИИ И ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ НЕКОТОРЫХ НОВЫХ ПРОБИОТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ

14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.25 - Фармакология, клиническая фармакология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург 2007

003057687

Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова и

в Гастроэнтерологическом центре 442 Окружного военного клинического госпиталя имени З.П. Соловьева

Научные руководители:

- доктор медицинских наук профессор Голофеевский Вячеслав Юрьевич,

- доктор медицинских наук доцент Ситкин Станислав Игоревич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Богданов Александр Николаевич, доктор медицинских наук профессор Крауз Владислав Алексеевич.

Ведущее учреждение - Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова.

Защита диссертации состоится «. .» мая 2007 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215.002.06 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова.

Автореферат разослан «

'¿л » марта 2007 года.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Шуленин Сергей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной научной и практической гастроэнтерологии, сохраняется высокий уровень заболеваемости, инвалидизации и опасных для жизни осложнений, обусловленных язвенной болезнью (Григорьев П.Я., 1987, Ткаченко Е.И. и соавт., 1995). Распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки составляет от 6 до 10% среди взрослого населения. К настоящему времени уменьшилось количество рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после успешной эрадикации хеликобактерной инфекции (Островский И.М., 1998, Bürette А., 1994, Macri G., 1996, Tytgat G.N.J., 1995), при этом частота рецидивов снизилась до 0-4% (Atherton J.C., 1994, de Boer W.A., 1995, Noach L.A., 1994).

Наряду с этим очевидно, что одной из приоритетных задач продолжает оставаться обоснование и внедрение в практику оптимальных схем эрадика-ционной терапии с учётом региональных и возрастных особенностей пациентов. Стало ясно, что проведение эрадикационной терапии не остается безразличным для больного. В частности, её следствием является усугубление нарушений микробиоценоза кишечника, изменения которого в базальных условиях могут быть обнаружены (по данным НИИ питания РАМН) у 92% населения. В этих условиях использование в схемах эрадикации Helicobacter pylori (Н.р.) антибактериальных препаратов широкого спектра действия неизбежно потенцирует их неблагоприятное воздействие на состояние микробиоценоза и обусловливает прогрессирование метаболических нарушений.

Современные международные рекомендации предусматривают терапию язвенной болезни и эрозивных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.р., лекарственными средствами с преимущественным включением одного из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с двумя или тремя антибактериальными препаратами. В то же время практическое использование подобных схем терапии является противоречивым, поскольку привело, с одной стороьы, к уменьшению частоты обострений и рецидивов язвенной болезни и улучшению качества жизни больных, но с другой - к появлению резистентных штаммов Н.р. (Ивашкин В.Т. и соавт., 1999) и, соответственно, снижению эффективности базисной терапии. Поэтому формирование резистентности Н.р. к антибиотикам является неизбежным феноменом, а предотвратить ее практически сложно. Это в свою очередь стимулирует создание новых антибиотиков и разработку новых схем терапии. В этих условиях широкое использование антибактериальных средств в качестве основного варианта лечения Н.р.-ассоциированных заболеваний приводит к развитию у большинства пациентов (свыше 50%) таких нежелательных побочных явлений, как желудочная диспепсия и нарушение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника. Просле-

живается прямая связь развития этих побочных эффектов даже в короткие сроки после начала эрадикационной терапии.

Таким образом, возникает необходимость совершенствования стандартных схем антихезшкобактерной терапии и дополнение их препаратами, действие которых было бы направлено на предупреждение и/или нивелирование дисбиотических расстройств и мобилизацию метаболического потенциала нормальной микрофлоры кишечника.

Цель исследования.

Осуществить сравнительный анализ влияния различных схем эрадикационной терапии на состояние кишечного микробиоценоза и оценить эффективность некоторых новых пробиотических препаратов у больных язвенной болезнью молодого возраста.

Задачи исследования

1. Провести клиническое и эндоскопическое обследование пациентов язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с оценкой инфицированности Helicobacter pylori при помощи уреазного теста и морфологического анализа до и после различных вариантов терапии.

2. Провести анализ клинической симптоматики заболевания и качества жизни, связанного со здоровьем, у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки до и после лечения стандартными схемами терапии и аналогичной терапии с включением пробиотических препаратов.

3. Оценить влияние различных схем эрадикационной терапии на состояние микрофлоры кишечника, а также выяснить особенности микрофлоры кишечника при включении в схемы эрадикационной терапии пробиотических препаратов.

4. Изучить морфологические особенности слизистой оболочки двенадцатиперстной и толстой кишки и их динамику до и после различных вариантов терапии.

Научная новизна

Впервые изучены изменения микробиоценоза кишечника при применении различных схем антихеликобактерной терапии, а также впервые осуществлена клиническая оценка эффективности некоторых новых пробиотических препаратов, позволяющих корригировать нарушения микробиоценоза кишечника и мобилизовать нормальную кишечную микрофлору. Впервые при сравнительном анализе оценено морфологическое состояние слизистой оболочки двенадцатиперстной и толстой кишки на фоне различных схем эрадикационной терапии и показано снижение выраженности воспалительных и дистрофических изменений. В конечном итоге определены оптимальные схемы лечения больных язвенной болезнью при сочетанном применении антибактериальных и пробиотических препаратов. Эффективность предлагаемых подходов по улучшению результатов эрадикационной терапии язвенной болезнью доказывается исследованием качества жизни пациентов к моменту наступления клинической ремиссии заболевания.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют осуществлять выбор оптимальных схем эрадикационной терапии язвенной болезни. Доказана безопасность, целесообразность и возможность дополнения стандартных схем пробиотиче-скими препаратами, действие которых направлено на профилактику или устранение дисбиотических расстройств. Дополнение эрадикационной терапии пробиотическими препаратами позволяют обеспечивать профилактику нарушений микробиоценоза кишечника и повышать эффективность эрадикационной терапии язвенной болезни, активно улучшают морфологическое состояние слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и толстой кишки.

Основные положения, выносимые иа защиту

1. Стандартная эрадикационная терапия язвенной болезни в комбинации с пробиотическими препаратами отличается более высокой клинической эффективностью по устранению основных клинических симптомов, профилактике неблагоприятных эффектов и улучшению показателей общего качества жизни. Комбинация с пробиотическими препаратами позволяет более эффективно купировать воспалительные явления и нарушения микроциркуляции и ускорять скорость репарации в слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки и дистальных отделов толстой кишки.

2. Антибактериальная терапия в составе стандартных схем эрадикации оказывает отрицательное воздействие на состояние представителей нормальной микрофлоры кишечника у больных язвенной болезнью, с чем можно связать развитие некоторых неблагоприятных эффектов - тошноты и умеренно выраженной диареи. Включение пробиотических препаратов в стандартные схемы эрадикационной терапии позволяет избежать развития или усугубления дисбиотических расстройств кишечника.

3. По отношению к хеликобактерной инфекции у больных язвенной болезнью пробиотические препараты потенцируют эрадикационные эффекты антибактериальных препаратов и уменьшают количество пациентов с перси-стенцией Helicobacter pylori после основного курса лечения.

Апробация и публикации

Основные положения работы обсуждались да заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов им. С.П. Боткина (2005). Материалы исследования были доложены на 7-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-2005», III Санкт-Петебургской медицинской ассамблее «Врач-провизор-пациент» (2005), Научно-практической конференции «Новые технологии диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения. Актуальные вопросы клинического питания в практике врача» (2005), I Северо-Западной научной конференции «Пробиотики, пребиотики, симбиотики. Фундаментальные и клинические аспекты», 10-ой Юбилейной Северо-Западной научно-практической конференции, посвященной 70-летию профессора Е.С. Рысса.

Полученные результаты внедрены в лечебный, учебный и научно-исследовательский процессы на кафедрах госпитальной терапии и военно-

морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, кафедры пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской медицинской академии имени И.И. Мечникова, гастроэнтерологического центра 442 Окружного военно-клинического госпиталя им. З.П. Соловьева.

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК.

Структура диссертации Диссертация изложена на 114 страницах машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, главу материал и методы исследования, 2 главы собственных результатов, обсуждение. Диссертация иллюстрирована 18 рисунками и 17 таблицами. Список литературы включает 87 отечественных и 134 иностранных источников.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая характеристика обследованных и схемы терапии. В

условиях гастроэнтерологического отделения 442 ОВКГ имени З.П. Соловьева наблюдалось 75 больных язвенной болезнью с локализацией язвы в луковице двенадцатиперстной кишки в фазе обострения в возрасте от 17 до 72 лет (в среднем 38,7 ± 2,8 года). Среди пациентов преобладали мужчины (61 пациент, 81%) в возрасте до 45 лет (80%). У 26 пациентов (35%) выявлена наследственная отягощёшюсть по язвенной болезни (по линии отца - 18 человек, 69%, по линии матери - 8 человек, 31%). У 63% пациентов дуоденальные язвы были впервые диагностированными. Редко рецидивирующее течение имело место у каждого третьего пациента, а часто рецидивировала язва лишь у 2 обследованных больных.

У всех больных диагноз язвенной болезни двенадцатиперстной кишки верифицирован при эзофагогастродуоденоскопии. При этом исследовании была дана подробная верификация сопутствующих дуоденальной язве патологических изменений пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки Практически у всех пациентов определены эндоскопические признаки бульбита. Помимо этого, достаточно часто были обнаружены признаки антрального гастрита (в 97% случаев), недостаточности кардии (75%), катарального дисталыюго эзофагита (42%).

Сопутствующая патология выявлена более чем у половины наблюдаемых пациентов, при этом наиболее часто диагностирована нейроциркуляторная астения (у 45% больных), ишемическая болезнь сердца (19%) и артериальная гипергензия (20%). Немаловажно, что каждый 10-й пациент имел отчетливые клинические признаки синдрома раздраженного кишечника, хотя отдельные диспепсические жалобы при активном расспросе были обнаружены в 74% случаев.

Из числа наблюдаемых больных были исключены лица, до поступления в клинику получавшие блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или ингибиторы протонной помпы. В исследование также не вошли больные,

имевшие осложнения язвенной болезни или ранее подвергавшиеся оперативному лечению по поводу данного заболевания.

Все пациенты случайным образом были рандомизированы на 4 группы в зависимости от назначаемой схемы эрадикационной терапии. Данные о режимах терапии, ее продолжительности и дозах назначаемых препаратов представлены в таблице 1.

В 1-й группе больные помимо ингибитора протонной помпы получали амоксициллин и кларитромицин, во 2-й - кларитромицин, метронидазол и де-нол. В 3-й и 4-й группах в схемы терапии помимо основных препаратов были включены новые пробиотические препараты «Вентральгин» и «Биофанк». Вентральгин назначали в дозе 1020 мг (2 капсулы) 3 раза в день, а Биофанк -по 800 мг (2 капсулы) 3 раза в день продолжительностью 14 дней.

Таблица 1.

Схемы проводимой терапии и дозирования препаратов

Группы Схемы терапии дозы (мг) / кратность Количество

приема / сроки (дни) больных

1 Рабепразол 20/1/10

Кларитромицин 500/2/7 18

Амоксициллин 1000/2/7

2 Рабепразол 20/1/10

Кларитромицин 500/2/7 23

Метронидазол 500/2/7 ,

Де-нол 120/4/14

3 Рабепразол 20/1/10

Кларитромицин 500/2/7

Амоксициллин 1000/2/7 19

Вентральгин 1020/3/14

4 Рабепразол 20/1/10

Кларитромицин 500/2/7

Амоксициллин 1000/2/7 15

Биофанк 800/3/14

Клиннко-лабораторные и инструментальные методы. Всем больным в первые 2-3 дня выполняли стандартное общее терапевтическое (ЭКГ, мониторинг АД, рентеноскопия органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости и др.), клинический анализ крови, общий анализ мочи, анализ кала на скрытую кровь, копрограмму, яйца глистов, исследование функциональных проб печени.

С учетом диагноза направления, жалоб и анамнеза всем больным выполняли фиброэзофагогастродуоденоскопию (эндоскоп фирмы "Olympus" GIF-Q30, Япония), во время которой производили биопсия по 2 кусочка из слизистой оболочки края дуоденальной язвы. Помимо этого, у 21 больного при проведении фиброколоноскопии производили прицельную биопсию по два биоптата из слизистой оболочки сигмовидного отдела толстой кишки.

Анализ и учет жалоб, данных анамнеза и результатов обследования и лечения осуществляли при помощи специально разработанного протокола.

Методика оценки качества жизни. В процессе терапии оценивали качество жизни больных при помощи валидированного и русифицированного вопросника SF-36 (Ware J.E. et al., 1993). Из 36 вопросов вопросника формировали 8 шкал, каждая из которых содержала от 2 до 10 пунктов физического функционирования (PF), ролевого физического функционирования (RP), шкалу боли (BP), общего здоровья (GH), жизнеспособности (VT), социального функционирования (SF), ролевого эмоционального функционирования (RE), ментального здоровья (МН).

Результаты оценивали в баллах и пересчитывали в соответствии с существующей процедурой обработки после самостоятельного заполнения вопросника больными при включении в исследование и через 1 месяц после лечения. За границу нормальных показателей принимали средние значения для каждой характеристики, принятые для населения Санкт-Петербурга.

Морфологические методы. Биоптаты фиксировали в 10% растворе формалина, забуференного по Лили в течение 12-24 часов. Осуществляли стандартную проводку с заливкой в парафин и приготовлением срезов толщиной 5 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, по Ван-Гизон, 'ШИК-реакцией и альциановым синим. Для выявления Helicobacter pylori использовали окраску по Гимза. Срезы слизистой оболочки сигмовидного отдела толстой кишки дополнительно окрашивали гематоксилином и эозином в сочетании с альциановым синим в модификации проф. В.А. Самсонова (1973).

Инфицированность Helicobacter pylori изучали с помощью уреазного ХЕЛПИЛ-теста и гистологического анализа и оценивали по 4-балльной шкале в соответствии с рекомендациями Российской группы по изучению Helicobacter pylori и визуально-аналоговой шкалы Л.И. Аруина (1998).

Исследование кишечной микрофлоры. Материалом для исследования служили фекалии, взятые из последней порции стула утром в день исследования. Фекалии (1 г) отбирали в пробирку с 9 мл стерильной среды «СКС-199». Пробирку плотно закрывали и в течение 2-3 ч доставляли в лабораторию, где в безвоздушном боксе с анаэробной газовой смесью готовили гомогенат, а затем выполняли ряд десятикратных серийных разведений в пробирках со средой «СКС-199». После каждого разведения материал засевали на чашки с питательными средами, для выделения аэробных бактерий помещали в термостат и инкубировали при 37°С в течение 1-2 суток (чашки со средой Сабуро оставляли после этого еще на 2 суток при комнатной температуре). Для выделения анаэробных микроорганизмов чашки помещали в микроанаэростат с анаэробной газовой смесью и инкубировали в термостате при 37°С в течение 2-3 суток. После инкубации посевов в термостате все типы колоний подсчитывали и микроскопировали. Подсчет количества каждого вида микроорганизмов в 1 г фекалий проводили по формуле: M=N * 10"4, (гдеМ - число микробов в 1 г; N - количество выросших колоний на чашке; п - степень разведения материала).

Анализ характера роста микроорганизмов на элективных питательных средах (SS-arap, агар Эндо-ГРМ, Левина ГРМ, Сабуро, ЖСА) позволял провести идентификацию основных представителей аэробов до рода, а на селективных (среды «Клебсиелла 5-АСК» и «Протеус ППМ») даже до вида, что позволило провести идентификацию основных представителей анаэробов (бактероиды, фузобактерии, лактобактерии, бифидобактерии, эубактерии, пептострептококки и др.) до рода.

Статистические методы. Обработку данных проводили с помощью пакета Statistica for Windows ХР (Microsoft Excel XP) с помощью методов параметрической статистики. При сравнении средних величин использовали t-критерий Стыодента.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Особенности общих клинических проявлений язвенной болезни при применении различных схем эрадикационной терапии. Эрадикаци-онная терапия привела к регрессу основных клинических проявлений заболевания, причем при включении в общепринятые схемы терапии пробиотиче-ских препаратов - более активно. Так, среди жалоб пациентов 3-й и 4-й групп после курса терапии имели место лишь легкие единичные проявления желудочной диспепсии, а болевой синдром практически полностью был купирован. Проявления болевого синдрома после лечения у пациентов 3-й и 4-й групп в целом были отмечены лишь в единичных случаях (у 1 - жалобы на сохранение ноющей боли, у 3 - умеренная болезненность в эпигастрии при пальпации). Аналогичные явления боли, в том числе достаточно интенсивные, в 1-й и 2-й группах сохранялись в 6 и 5 случаях, несмотря на положительный эффект стандартной терапии в целом. Аналогичная тенденция имела место и при оценке «верхних» диспепсических расстройств — изжоги и отрыжки.

На фоне проведения эрадикационной терапии нередко развивались неблагоприятные эффекты в виде появления или усиления тошноты (до 38%) и синдрома диареи (в виде жидкого кашицеобразного стула 2-3 раза день) до 44,4%. Эти эффекты купировались Значительно быстрее.в группах пациентов, получавших пробиотики - 21,4% - 26,1% и 12,3% - 16,1% соответственно.

При проведении лабораторных исследований, достоверные изменения общих клинических показателей крови и мочи у пациентов на фоне проводимой эрадикационной терапии отсутствовали. В то же время при копрологиче-ском исследовании более активно на фоне пробиотической терапии у пациентов 3 и 4 групп уменьшались проявления синдрома мальдигестии. Так, на фоне применения «Вентральгина» и «Биофанка» уменьшалось содержание в кале непереваренных мышечных волокон, нейтрального жира, крахмала. Все это может служить свидетельством улучшения процессов полостного пищеварения, чему, скорее всего, и способствуют пробиотические препараты.

Результаты оценки качества жизни. Основными параметрами, которые претерпели наиболее выраженные изменения, были физическое функ-

цйонирование (ИР), ролевое физическое функционирование (И>) и боль (ВР). Показатели КР и ИР наиболее увеличились в 3-й и 4-й группах, тогда как общий показатель боли (ВР) в этих же группах наиболее существенно уменьшился. Однако общие показатели качества жизни у пациентов 1-й и 2-й групп, т.е. при проведении стандартной эрадикационной терапии (без пробио-тиков) также имели положительные тенденции, скорее всего благодаря уменьшению выраженности диспепсического и болевого синдромов.

В целом значимых различий при оценке других показателей в группах пациентов не выявлено. Данный факт можно объяснить тем, что включение в эрадикационную терапию пробиотических препаратов, с одной стороны, не имеет достоверных преимуществ по улучшению качества жизни пациентов в течение времени наблюдения. С другой стороны, возможно, критерии оценки качества жизни по своей чувствительности недостаточны для сравнительной оценки эффективности различных схем терапии, в том числе с включением пробиотических препаратов. Улучшение показателей качества жизни в целом, независимо от схемы лечения, вероятно, обусловлено, прежде всего, купированием болевого и диспепсического синдромов. Наконец, наличие тенденции к более высоким показателям в 3-й и 4-й группах все же свидетельствует о преимуществе схем терапии с включением пробиотических препаратов, тем более что эти схемы отличались безопасностью и полным отсутствием неблагоприятных явлений, были хорошо переносимыми.

Состояние микрофлоры кишечника. Данные, полученные при исследовании микрофлоры кишечника. Результаты свидетельствуют о достаточно выраженных изменениях соотношения представителей кишечной микрофлоры во всех группах больных, отличающихся в первую очередь снижением содержания бифидобактерий и лактобактерий. Степень дисбиоза в среднем по каждой группе больных составила в 1 группе - 1-2,5; во 2 - 1 -2,6; в 3 - 1-2,7; в 4-2-2,5.

После курса эрадикационной терапии соотношение представителей кишечной микрофлоры с разной степенью, но существенно изменилось. Так, включение в эрадикационную терапию пробиотиков приводит к значимыму улучшению состояния микрофлоры кишечника. Обнаружено, что после курса эрадикационной терапии у пациентов, принимавших «Вентральгин» и «Биофанк» выявляется достоверное (р<0,05; р<0,001) увеличение количества бифидобактерий и лактобактерий. Также было выявлено достаточно выраженное уменьшение количества бактерий, относящихся к патогенной и условно-патогенной микрофлоре. В совокупности эти изменения в конечном итоге приводили к уменьшению степени дисбиоза кишечника в этих группах больных.

В группах пациентов, не использовавших пробиотики, значимых изменений состава микрофлоры кишечника не выявлено, тем не менее, обращает на себя внимание угнетение микробного роста практически всех представителей кишечной микрофлоры, что, видимо, нельзя признать положительным

фактором, и может быть связано с появлением тошноты и диареи у наблюдаемых пациентов.

Таблица 2

Соотношение микроорганизмов в кале и степень дисбиоза до и после лечения

1 группа п=18 2 группа п=23 3 группа п=19 4 группа п=15

Бифидобактерии (1е 10 от КОР./г) 5,47±1,26 4,7±2,2 5,45±1,3 6,01±2,3 6,79±0,46 7,9±0,51 * 5,68±1,59 6,6±1,06

Лактобактерии (^ 10 от КОЕ/г) 5,77±1,2 5,4±1,71 5,99±0,98 4,9±1,23 5,36±1,3 7,2±1,9* 6,1±1,09 7,5±1,9*

Пептострептококки (^ 10 от КОЕ/г) 3,6±1,2 2,9±1,4 3,2±1,9 3,0±1,84 2,97±1,8 1,7±0,65* 3,59±2,03 2,1±0,3

Энтерококки 6,77±2,1 6,4±2,1. 6,25±1,07 6,1±1,07 6,7±2,2 5,1±2,2 5,9±1,26 5,12±0,6

Е.соП(+) 10 от КОЕ/г) 7,44±2,4 7,01±1,9 7,8±1,97 7,2±1,7 6,9±0,99 4,9±0,7 7,4±1,5 6,0±1,9

Аэробные бациллы 0е 10 от КОЕ/г) 1,0±0,4 0,9±0,41 0,98±0,62 1,2±0,62 1,2±0,34 0,52±0,04** 1,05±0,24 0,8±0,24

Стафилококки 10 от КОЕ/г) 1,6±0,5 1,2±0,4 1,5±0,42 1,3±0,42 1,23±0,6 0,6±0,05** 1,4±0,09 0,84±0,09

Степень дисбиоза 1,87±0,8 1,2±0,6 1,9±0,7 1,5±0,39 1,8±0,9 0,8±0,04* 2,03±0,48 1,0±0,03**

(* - р<0,05; * * - р<0,001 по сравнению с исходными данными).

Полученные данные позволяют констатировать, что на фоне традиционной терапии происходит угнетение практически всех составляющих нормальной микрофлоры кишечника. Это, в свою очередь, не позволяет достичь оптимального улучшения степени дисбиоза кишечника.

Для дальнейшего анализа и доказательства значимости изменений кишечной микрофлоры до и после лечения на фоне различных схем терапии были определены вариации показателей микрофлоры кишечника у обследованных пациентов.

Использована формула X = Дх + Дс1 + Ду, где X - максимальные значения, Дх — случайная величина, учитывающая «человеческий» фактор (течение заболевания, применение конкретной схемы лечения), Д<Л - погрешность в качестве используемых сред выращивания микроорганизмов и используемой аппаратуры, Ду - колебания полученных значений (о = 0,5).

При проверке гипотез о равенстве дисперсий получены следующие результаты: кривая распределения характеристики й при альтернативной гипотезе смещена влево, поэтому в качестве критической выбираем левостороннюю область. Задаем уровень значимости С, = 0,05 (95 %) и для определения

üj; входим в таблицу распределения Фишера со значением 0 = ^ = 0,05, К) = ш - 1 = 32, к2 = оо. Получаем fT= 1,49, откуда ü ? = 1/ 0,68.

и = а2*, / а2й= (1,492 / 0,52) = 8,88.

Так как u > ür и значение показателя согласованности попало в область допустимых значений, то нет оснований утверждать, что погрешность качества используемых сред выращивания и применяемой аппаратуры оказывает существенное влияние на максимальные значения основных показателей микрофлоры кишечника, а определяется лишь «человеческим» фактором, то есть при принятых условиях - проводимой схемой эрадикации.

Для проверки предположения о воздействии различных схем эрадика-ционной терапии было построено линейное уравнение регрессии у = а|Х, + а2х2 + а3х3 +а4Х4 + Ь, где у — выходной показатель, а именно количество защитной микрофлоры кишечника у здоровых людей (по данным литературы); ai,2,з,4 - коэффициенты, соответствующие переменной х каждой группе пациентов; X],2,3,4 - показатели количества бифидобактерий и лактобактерий у больных 1,2, 3 и 4 групп соответственно.

Сравнивая коэффициенты детерминированности г2 представленных показателей у обследованных пациентов очевидно, что наибольшее значение данный параметр имеет:

- для бифидобактерий у пациентов 3 группы (при использовании «Вен-тральгина») - 0,88;

— для лактобактерий у пациентов 4 группы (при использовании «Биофанка») - 0,91.

Результата математического анализа доказали высокую степень значимости включения пробиотиков для нормализации (увеличения количества бифидобактерий и лактобактерий) кишечной микрофлоры. При этом анализе удалось также обнаружить более высокую тропность препарата Вентральгин к улучшению численности бифидумбактерий, а Биофанка — лактобактерий. Можно полагать, что эти данные позволят осуществлять целенаправленный выбор пробиотических препаратов для коррекции тех или иных дисбиотиче-ских расстройств микрофлоры кишечника не только при язвенной болезни, но при ряде других заболеваниях органов пищеварения.

Инфицироваиность Helicobacter pylori. Результаты исследования показали, что инфицированность Helicobacter pylori у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки была обнаружена в целом в 80,7% случаев. Полученные данные в целом совпали с результатами исследований H.H. Олондаря (2003) о возможностях диагностики инфекции Helicobacter pylori с использованием ХЕЛПИЛ-теста при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки.

После проведения эрадикационной терапии по различным схемам, в том числе с включением пробиотиков, частота инфекции Helicobacter pylori и выраженность инфицированности существенно изменились.

Из представленных данных очевидно, что частота эрадикации оказалась выше в 3-й и 4-й группах (69,4% и 70,4% соответственно), причем частота выраженной инфицйрованности Helicobacter pylori-инфекции была су-

щественно ниже, чем у пациентов 1-й и 2-й групп. По всей видимости, несколько меньшая (по сравнению с данными литературы) частота эрадикации Helicobacter pylori была связана с тем, что в работе сомнительная инфициро-ванность была включена в подгруппу с умеренной инфицйрованностью.

Изменения слизистой оболочки краев дуоденальных язв. При микроскопии гистологических препаратов основное внимание обращали на состояние эпителия и высоту ворсинок и крипт (энтероцитов, бокаловидных клеток), наличие дистрофии, атрофии и очагов желудочной метаплазии, оценивали состояние бруннеровых желез.

Кроме того, полуколичественным способом (в единице плащади препарата (1 мм2) оценивали состояние стромы (выраженность нейтрофильной, эозинофильной, лимфоцитарной и плазмоцитарной инфильтрации), которая, как известно, принимает непосредственное участие в иммунной регуляции процессов регенерации и дифференцировки эпителиоцитов, реализуют механизмы иммунной защиты, участвуют в формировании острого и хронического воспаления. -

У больных основными морфологическими признаками оказались выраженная дистрофия энтероцитов ворсинок, снижение числа бокаловидных клеток в ворсинках и криптах, снижение высоты ворсин, а также участки желудочной метаплазии ворсинок. Замечена определенная связь морфологических изменений с фактом инфицированности Helicobacter pylori. Так, умеренную и выраженную дистрофию значительно чаще наблюдали при наличии инфицированности Helicobacter pylori (44,7% случаев), а при ее отсутствии умеренную дистрофию эпителия наблюдали лишь у 8 пациентов. Однако различия между частотой дистрофии и атрофии ворсинок в краях язв луковицы двенадцатиперстной кишки в сравниваемых группах пациентов оказались недостоверными.

Желудочная метаплазия энтероцитов ворсинок была выявлена в целом у 39 из 75 пациентов (52%), но частота выявленной инфицированности Helicobacter pylori при этом имела лишь недостоверную тенденцию к более высокому показателю, чем у больных без желудочной метаплазии. Поэтому следует согласиться с точкой зрения, что желудочная метаплазия может быть компенсаторным морфологическим фактором в условиях воспаления и дистрофии бульбарной слизистой оболочки у больных с дуоденальными язвами. В связи с этим наибольший интерес представляют результаты оценки стромы слизистой оболочки краев язв луковицы двенадцатиперстной кишки и мор-фометрии воспалительного инфильтрата.

Таблица 3.

Морфометрическая характеристика стромы слизистой оболочки краев язв луковицы двенадцатиперстной кишки до и после лечения

1 группа п=18 2 1руппа п=23 3 группа п=19 4 группа п=15

Нейтрофильная инфильтрация 322±112 212±62 487±98 177±53* 401±89 115±15** 326±89 110±18**

Лимфоцитарная инфильтрация 3697±115 800±92** 2997±157 904±69* 3025±412 225±25** 2689±501 189±92**

Плазмоцитарная инфильтрация 3266±254 2266±250 3122±239 1922±237 2798±405 1898±405 4123±304 ' 1723±214*

Примечание: * -р<0,05; ** -р<0,001.

Так, на фоне проводимой терапии по любым схемам отмечено явное улучшение морфометрических показателей, характеризующих воспалительный процесс в краях язвенных дефектов. При этом наиболее выраженные изменения относились к уменьшению плотности нейтрофильной и лимфоци-тарной инфильтрации практически во всех группах больных. Вместе с тем, включение в схемы терапии пробиотических препаратов приводит к еще более выраженному положительному изменению клеточного состава слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки. Так, более значимо уменьшалась плотность нейтрофильной (с 401±89 - 326±89 до 115±15 -НОШ, р < 0,001) и лимфоцитарной (с 3025±412 - 2689±501 до 225±25 - 189±92, соответственно в 3-й и 4-й группах, р < 0,001) инфильтрации, что в свою очередь может свидетельствовать об уменьшении активности воспалительного и иммуно-воспалительного процессов. Включение в терапию пробиотиков также достоверно (р<0,05) уменьшало плотность плазмоцитарной инфильтрации в 4-й группе больных; принимавших «Вентральгин» (с 4123±304 до 1723±214). С плотностью воспалительной инфильтрации были тесно связаны нарушения микроциркуляции (расширение сосудов, сладж, лейкопедез и эритроцитопе-дез) и отек стромы слизистой оболочки. Характерно, что в 3-й и 4-й группах эти изменения при контрольном гистологическом исследовании практически полностью были купированы.

Таким образом, схемы терапии с включением пробиотических препаратов «Вентральгин» и «Биофанк» по своей морфологической эффективности существенно превзошли аналогичную направленность эффектов стандартных схем терапии с включением ингибитора протонной помпы и 2-3 антибиотиков. Не исключено, что более высокая противовоспалительная эффективность схем терапии с включением пробиотических препаратов связана с более высокой эффективностью этих схем по отношении к эрадикации или элиминации хеликобактерной инфекции.

Особенности слизистой оболочки толстой кишки. Основными признаками, характеризующими состояние слизистой оболочки толстой кишки у пациентов до лечения были дистрофические изменения кишечных крипт, нейтрофильная и лимфоцитарная инфильтрация, лейкопедез, весьма редко -крипт-абсцессы (4 случая), умеренные нарушения микроциркуляции в виде расширения просвета капилляров и легкого сладжа.

Для полуколичественной оценки гистологических изменений слизистой оболочки толстой кишки использовали балльную шкалу, предложенную В.Ю. Голофеевским и Ю.Ю. Асаниным (2004).

Средний показатель до лечения для пациентов в этих подгруппах составил 9,25-10,4 ± 0,67-1,11 баллов, что соответствует легким морфологическим нарушениям воспалительного и дистрофического характера. Вместе с тем, у большинства обследованных больных эти изменения могли быть охарактеризованы как умеренно выраженный микроскопический колит. При этом были исключены воспалительные заболевания кишечника (язвенный колит или болезнь Крона), недифференцированные колиты (лимфоцитарный и коллагенозный колиты).

I Таблица 4.

Морфологическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у пациентов со стандартной эрадикационной терапией

Морфологические признаки Гистологические изменения (в баллах) Р

до лечения после лечения

дистрофия эпителия крипт 2,3±1,5 2,1±0,98 >0,05

атрофия крипт 1,4±0,9 1,3±0,87 >0,05

нейтрофилы 1,7±0,99 1,5±0,85 >0,05

эозинофилы 0,9±0,67 1,2±0,8 >0,05

лимфоциты, плазмоциты 1,25±0,89 1,12±0,94 >0,05

крипт-абсцессы 0,8±0,61 0,58±0,47 >0,05

микроциркуляция 0,9±0,5 0,9±0,5 >0,05

Итого 9,25±1,11 10,2±0,74 >0,05

Примечание: р - достоверность различий.

Достоверная и положительная динамика морфологических изменений слизистой оболочки толстой кишки после проведения стандартной эрадикационной терапии отсутствовала. Здесь следует заметить определенную связь этой терапии с наличием, а иногда и усугублением дисбиотических расстройств кишечника. Поэтому особую важность представляют результаты, полученные после проведения лечения в 3-й и 4-й группах.

Таблица 5.

Морфологическая характеристика слизистой оболочки толстой кишки у пациентов З-й/4-й групп

Морфологические признаки Гистологические изменения (баллы) Р

до лечения после лечения

дистрофия эпителия крипт 2,3±1,5 . 1,7±0,97 1,1±0,68* 1,1±0,7 <0,05 >0,05

атрофия крипт 1,8±0,9 1,8±0,81 1,7±0,7 1,7±0,9 >0,05 >0,05

нёйтрофилы 1,2±0,41 1,8±0,57 0,6±0,25* 0,9±0,2* <0,05 <0,05

эозинофилы 1,2±0,72 1,8±0,72 1,2±0,8 1,2±0,8 >0,05 >0,05

лимфоциты и плазмоциты ,, 1,25±0,8 1,25±0,8 0,58±0,31* 0,8±0,31 <0,05 >0,05

крипт-абсцессы 0,98±0,7 0,98±0,7 0,7±0,47 0,7±0,47 >0,05 >0,05

микроциркуляция 1,1±0,44 1,1±0,44 0,9±0,5 0,9±0,5 >0,05 >0,05

Итого 10,3±0,69 10,4±0,67 7,08±0,41 7,3±0,71 <0,05 >0,05

Примечание: * - различия статистически достоверны.

Эрадикация хеликобактерной инфекции с включением «Биофанка» у пациентов 4-й группы достоверно уменьшает выраженность нейтрофильной инфильтрации, а также общую плотность клеточной инфильтрации слизистой оболочки толстой кишки, что может свидетельствовать об уменьшении явлений воспаления. Следовательно, включение в стандартные схемы эради-кации хеликобактерной инфекции пробиотиков оказывает явный положительный эффект на элементы воспаления слизистой оболочки толстой кишки, что характеризуется существенным уменьшением (практически у каждого пациента) выраженности нейтрофильной инфильтрации.

Этот эффект, как таковой, по нашему мнению, имеет более широкое значение не только для лечения язвенной болезни, но и для лечения большинства заболеваний органов пищеварения, сопровождающихся дисбиозом кишечника. Возможно и то, что дополнительный эффект пробиотической терапии, заключающийся в коррекции даже минимально выраженного воспалительно-дистрофического процесса в слизистой оболочке толстой кишки, ассоциированный с коррекцией кишечного дисбиоза, может иметь более ши-

рокое клиническое значение, например, для профилактики развития диспла-зий, аденом и злокачественных процессов в толстой кишке. -

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Принципиально новым в нашем исследовании является то, что была осуществлена оценка состояния микробной флоры толстой кишки при различных схемах эрадикации хеликобактерной инфекции, в том числе с включением пробиотических препаратов, с оценкой морфологической структуры слизистой оболочки в краях язв луковицы двенадцатиперстной кишки и толстой кишки и хеликобактерной инфицированности. При этом препарат «Вен-тральгин», содержащий оригинальный штамм Enterococcus faecium L-3, и препарат «Биофанк», содержащий штамм Lactobacillus bulgaricus, ранее практически не изучались.

Так, дополнение пробиотиками стандартных схем эрадикационной терапии хеликобактерной инфекции приводило к более выраженному эффекту эрадикации, причем достоверно уменьшалось количество пациентов с диагностированной сохраняющейся инфицированностью после лечения. Поэтому наши данные совпадают с точкой зрения Э.П. Яковенко и соавт. (2005) о том, что включение в стандартные эрадикационные схемы пробиотиков теоретически должно существенно повысить частоту эрадикации Helicobacter pylori. Наши данные объективно доказали справедливость этой точки зрения.

Так, в процессе анализа ведущих клинических проявлений показано более активное купирование основных клинических синдромов — в первую очередь диспепсического. Достоверно уменьшилось число пациентов, у которых после курса эрадикации сохранялись жалобы на изжогу, отрыжку, вздутие живота по сравнению с больными, получавшими стандартную схему эрадикации. Достоверно уменьшилось число неблагоприятных эффектов эрадикационной терапии в группах больных, которые использовали пробио-тики «Вентральгин» и «Биофанк».

При рассмотрении полученных результатов о влиянии включения пробиотиков в состав эрадикационной терапии на качество жизни обследованных пациентов достоверных различий в группах не получено. Ранее в исследовании Е.И. Ткаченко и соавт. (2005) было отмечено улучшение качества жизни, снижение уровня депрессии и невротизации. Но, по всей видимости, . некоторое несоответствие полученных данных с данными литературы объясняется различными параметрами, характеризующих психологический статус, уровень интеллекта и качество жизни у рандомизированных нами больных.

В целом следует подчеркнуть, что комбинированная с пробиотически-ми препаратами терапия позволяет не только улучшить клиническую симптоматику заболевания, но и минимизировать риск развития неблагоприятных эффектов.

Поскольку стандартные схемы эрадикационной терапии включают 2-3 антибиотических препарата несомненное беспокойство вызывает риск разви-

тия или усугубления дисбиотических нарушений кишечника (Бондаренко В.М., 1994; Каширская Н.Ю., 2000).

. Действительно, до лечения практически во всех группах обследованных пациентов определялись различные нарушения микробиоценоза кишечника. Обращает на себя факт значимого (по сравнению с нормальными показателями) уменьшения защитной микрофлоры, в первую очередь бифидобактерий и лактобактерий с превалированием условно-патогенной и патогенной флоры, совпадает с данными литературы (Ивашкин В.Т., Широкова Е.И. с соавт., 2003, Ткаченко Е.И. с соавт., 2004,2005). После лечения у пациентов 1-й и 2-й групп наблюдалась "тенденция к дальнейшему снижению количества представителей защитной микрофлоры.

У пациентов, которым были назначены пробиотики в комбинации со стандартной терапией мы наблюдали явное улучшение показателей микробиоценоза. Так, после проведения эрадикации Helicobacter pylori достоверно возросло количество бифидобактерий и лактобактерий, однако соотношение этих бактерий в исследуемых группах было разным. У пациентов, которые принимали «Вентральгин», после лечения было более характерным увеличение и бифидобактерий и лактобактерий, а у больных, которые принимали «Биофанк», в большей степени повышался уровень лактобактерий. Данные положительные изменения совпали с улучшением морфологического состояния слизистых оболочек краев дуоденальных язв и толстой кишки.

У всех больных после терапии более отчетливую положительную динамику наблюдали в группах пробиотических препаратов, что свидетельствует об ускорении репаративных процессов в дуоденальной слизистой оболочке при их применении. Морфометрия клеточного состава стромы слизистой оболочки, характеризующая состояние процессов воспаления, убедительно показала положительное влияние пробиотиков. Так, количество ней-трофильных лейкоцитов в составе клеточного инфильтрата у пациентов 3-й и 4-й групп после лечения уменьшилось в 2-2,5 раза, чем до лечения.

Наиболее характерными морфологическими изменениями слизистой оболочки толстой кишки у обследованных пациентов до лечения была неравномерная полиморфноклеточная инфильтрация, что позволило трактовать их как реактивный (микроскопический) колит с легкой активностью. В 3-й и 4-й группа пациентов, применявших пробиотики, обнаружено активное уменьшение выраженности дистрофических изменений эпителия крипт, снижение нейтрофильной и лимфоплазмоцитарной инфильтрации.

Таким образом, можно резюмировать, что использование в схемах эра-дикационной терапии пробиотических препаратов способствует улучшению клинико-эндоскопической симптоматики язвенной болезни и качества жизни пациентов, улучшению результатов эрадикации хеликобактерной инфекции, минимизации риска неблагоприятных эффектов антибиотикотерапии, предупреждению дисбиотических расстройств в кишечнике, улучшению гистологического состояния слизистой оболочки луковицы двенадцатиперстной кишки и толстой кишки. Весьма важно и то, что изученные пробиотические

препараты являются абсолютно безопасными, не имеют побочных эффектов, хорошо воспринимаются и переносятся пациентами.

ВЫВОДЫ

I

1. Стандартная эрадикационная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в комбинации с пробиотическими препаратами отличается более высокой клинической эффективностью по устранению основных клинических симптомов, профилактике неблагоприятных эффектов и улучшению показателей общего качества жизни, связанного со здоровьем. Неблагоприятные эффекты, связанные с пробиотическими препаратами, не обнаружены.

2. Антибактериальная терапия в составе стандартных схем эрадикации оказывает отрицательное воздействие на состояние представителей нормальной микрофлоры кишечника у больных язвенной болезнью, с чем можно связать развитие некоторых неблагоприятных эффектов, в частности, тошноты и умеренно выраженной диареи.

3. Включение пробиотических препаратов в стандартные схемы эради-кационной терапии позволяет избежать развития или усугубления дисбиоти-ческих расстройств кишечника. При этом «Вентральгин» обладает преимущественным положительным эффектом на восстановление бифидофлоры, а «Биофанк» - лактофлоры.

4. По отношению к хеликобактерной инфекции у больных язвенной болезнью пробиотические препараты потенцируют эрадикационные эффекты антибактериальных препаратов и уменьшают количество пациентов с перси-стенцией Helicobacter pylori после основного курса лечения.

5. Стандартные схемы терапии в комбинации с пробиотическими препаратами позволяют более эффективно купировать воспалительные явления и нарушения микроциркуляции и ускорять скорость репарации в слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки и дистальных отделов толстой кишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для устранения риска неблагоприятных явления и профилактики дисбиоза кишечника, для повышения общей эффективности лечения язвенной болезни и неязвенной диспепсии, ассоциированных с Helicobacter pylori, в схемы эрадикационной терапии, как «тройной» терапии, так и «квадроте-рапии», а также в схемы «терапии спасения» с применением новых антибиотиков рекомендуется в обязательном порядке включать пробиотические препараты.

2. Препараты «Вентральгин» и «Биофанк» могут безопасно использоваться для улучшения состава кишечной микрофлоры в дозах по 2 капсулы 3 раза в день и по 2 капсулы 3-4 раза в день, соответственно, на протяжении 23 недель базисного лечения язвенной болезни или неязвенной диспепсии.

3. Если стандартная эрадикационная терапия больному проводилась ранее, а тем более, если она была недостаточно эффективной, перед выбором следующего режима терапии, в том числе с включением пробиотических препаратов, целесообразно осуществлять лабораторный контроль состояния кишечной микрофлоры.

4. Полученные результаты целесообразно использовать при преподавании соответствующих разделов гастроэнтерологии на терапевтических кафедрах медицинских ВУЗов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Самедов Б.Х., Яровенко И.И. Влияние «тройной» терапии с включением флемоксина солютаба на микрофлору кишечника // Гастроэнтерология, гепатология, колопроктология. - 1999. - Т.9 - № 5. - С.41.

2. Самедов Б.Х., Добрынин A.C., Саблин O.A., Богданов И.А., Яровенко И.И. Хеликобактерассоциированная язвенная болезнь - эрадикационная терапия на фоне дисбактериоза кишечника / Материалы 5-ой Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» - СПб. - С. 129.

3. Яровенко И.И.,Голофеевский В.Ю., Самедов Б.Х. Изменения микробиоценоза кишечника на фоне эрадикационной терапии у больных язвенной болезнью / Материалы 7-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт - Петербург - Гастро - 2005» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2005. - № 1-2. - С.11.

4. Яровенко И.И., Голофеевский В.Ю., Ситкин С.И. Новые перспективы эрадикационной и пробиотической терапии язвенной болезни и синдрома раздраженного кишечника. / Материалы 3-й Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблеи "Врач-Провизор-Пациент - 2005" - СПб.: ООО "Округ". -2005. - С. 27.

5. Яровенко И.И., Голофеевский В.Ю., Ситкин С.И., Новые перспективы эрадикационной и пробиотической терапии язвенной болезни / Материалы 1 Северо - Западной научной конференции «Пробиотики, пребиотики, симбио-

тики. Фундаментальные и клинические аспекты» - 2005" — СПб.: ООО "Округ".-2005.-С. 39.

6. Голофеевский В.Ю., Ситкин С.И., Яровенко И.И. Клинические и фкнкциональные аспекты эрадикационной терапии язвенной болезни двенадцатиперстной кишки с включением в схемы лечения пробиотических препаратов «Вентральгин» и «Биофанк» // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2006. -№3,- С. 20-25.

7. Яровенко И.И., Голофеевский В.Ю., Ситкин С.И. Новые возможности повышения эффективности терапии язвенной болезни пробиотическими препаратами // Военно-медицинский журнал - М - 2007. - № 3. - С.

Формат 60x84 '/„,• Заказ № 224

Подписано в печать 26.03-от.

Объем 1 пл._Тираж 100 экз.

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Актуальность проблемы. Язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки продолжает оставаться одной из актуальных проблем современной научной и практической гастроэнтерологии. Клинико-эпидемиологические исследования показали, что сохраняется высокий уровень заболеваемости, инвалиди-зации и опасных для жизни осложнений, обусловленных язвенной болезнью (Григорьев П.Я., 1987, Ткаченко Е.И. и соавт., 1995). Распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки среди взрослого населения составляет от 6 до 10%. Широкое внедрение эндоскопических методов исследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта позволило добиться стабилизации количества пациентов, страдающих данной нозологической формы. К настоящему времени опубликовано достаточное количество работ, которые свидетельствуют об уменьшении количества рецидивов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки после успешной эрадикации хе-ликобактерной инфекции (Островский И.М., 1998, Burette А., 1994, Macri G., 1996, Tytgat G.N.J., 1995), при этом частота рецидивов снизилась до 0-4% (Atherton J.C., 1994, de Boer W.A., 1995, NoachL.A., 1994).

Наряду с этим очевидно, что одной из наиболее приоритетных задач в гастроэнтерологии продолжает оставаться научное обоснование и внедрение в практику оптимальных схем эрадикационной терапии с учётом региональных и возрастных особенностей пациентов. Вместе с тем стало ясно и то, что проведение эрадикационной терапии не остается безразличным для больного. В частности, её следствием является усугубление нарушений микробиоценоза кишечника, изменения которого в базальных условиях могут быть обнаружены (по данным НИИ питания РАМН) у 92% населения. В этих условиях использование в схемах эрадикации Helicobacter pylori (Н.р.) двух антибактериальных препаратов широкого спектра действия неизбежно потенцирует их неблагоприятное воздействие на состояние микробиоценоза и обусловливает прогрессирование метаболических нарушений.

Современные международные рекомендации предусматривают терапию язвенной болезни и эрозивных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, ассоциированных с Н.р., лекарственными средствами с преимущественным включением одного из ингибиторов протонной помпы (ИПП) в сочетании с двумя или тремя антибактериальными препаратами. В то же время практическое использование подобных схем терапии является противоречивым, поскольку привело, с одной стороны, к уменьшению частоты обострений и рецидивов язвенной болезни и улучшению качества жизни больных, но с другой — к появлению резистентных штаммов Н.р. (Ивашкин В.Т. и соавт., 1999) и, соответственно, снижению эффективности базисной терапии. Поэтому формирование резистентности Н.р. к антибиотикам является неизбежным феноменом, а предотвратить ее практически сложно. Это в свою очередь стимулирует создание новых антибиотиков и разработку новых схем терапии. В этих условиях широкое использование антибактериальных средств в качестве основного варианта лечения Н.р-ассоциированных заболеваний приводит к развитию у большинства пациентов (свыше 50%) таких нежелательных побочных явлений, как желудочная диспепсия и нарушение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника. Прослеживается прямая связь развития этих побочных эффектов даже в короткие сроки после начала эрадикационной терапии. Задачами эрадикационной терапии язвенной болезни являются не только уменьшение выраженности клинических проявлений и предотвращение развития рецидива заболевания, но и избежание неблагоприятных осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. Тяжесть заболевания, хроническое течение, осложнения, необходимость индивидуального подхода к каждому пациенту делают лечение язвенной болезни сложной проблемой, также актуальным остается применение различных схем эрадикации Н.р. для достижения и поддержания ремиссии заболевания. Таким образом, возникает необходимость совершенствования стандартных схем антихеликобактерной терапии и дополнение их препаратами, действие которых было бы направлено на предупреждение и/или нивелирование дисбиотических расстройств и мобилизацию метаболического потенциала нормальной микрофлоры кишечника.

Цель исследования.

Осуществить сравнительный анализ влияния различных схем эрадика-ционной терапии на состояние кишечного микробиоценоза и оценить эффективность некоторых новых пробиотических препаратов у больных язвенной болезнью молодого возраста.

Задачи исследования

1. Провести клиническое и эндоскопическое обследование пациентов язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с оценкой инфицированности Helicobacter pylori при помощи уреазного теста и морфологического анализа до и после различных вариантов терапии.

2. Провести анализ клинической симптоматики заболевания и качества жизни, связанного со здоровьем, у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки до и после лечения стандартными схемами терапии и аналогичной терапии с включением пробиотических препаратов.

3. Оценить влияние различных схем эрадикационной терапии на состояние микрофлоры кишечника, а также выяснить особенности микрофлоры кишечника при включении в схемы эрадикационной терапии пробиотических препаратов.

4. Изучить морфологические особенности слизистой оболочки двенадцатиперстной и толстой кишки и их динамику до и после различных вариантов терапии.

Научная новизна

Впервые изучены изменения микробиоценоза кишечника при применении различных схем антихеликобактерной терапии, а также впервые осуществлена клиническая оценка эффективности некоторых новых пробиоти-ческих препаратов, позволяющих корригировать нарушения микробиоценоза кишечника и мобилизовать метаболический потенциал кишечной микрофлоры. Впервые, благодаря сравнительному анализу, оценено морфологическое состояние слизистой оболочки двенадцатиперстной и толстой кишки на фоне различных схем эрадикационной терапии и показано снижение выраженности воспалительных и дистрофических изменений. В конечном итоге определены оптимальные схемы лечения больных язвенной болезнью при сочетанием применении антибактериальных и пробиотических препаратов. Эффективность предлагаемых подходов по улучшению результатов эрадикационной терапии язвенной болезнью доказывается исследованием качества жизни пациентов к моменту наступления клинической ремиссии заболевания.

Практическая значимость

Полученные результаты позволяют осуществлять выбор оптимальных схем эрадикационной терапии язвенной болезни. Доказана безопасность, целесообразность и возможность дополнения стандартных схем пробиотиче-скими препаратами, действие которых направлено на профилактику или устранение дисбиотических расстройств. Дополнение эрадикационной терапии пробиотическими препаратами позволяют обеспечивать профилактику нарушений микробиоценоза кишечника и повышать эффективность эрадикационной терапии язвенной болезни, активно улучшают морфологическое состояние слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки и толстой кишки. В целом пробиотические препараты улучшают результаты лечения язвенной болезни и качество жизни пациентов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартная эрадикационная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в комбинации с пробиотическими препаратами отличается более высокой клинической эффективностью по устранению основных клинических симптомов, профилактике неблагоприятных эффектов и улучшению показателей общего качества жизни, связанного со здоровьем. Комбинация с пробиотическими препаратами позволяют более эффективно купировать воспалительные явления и нарушения микроциркуляции и ускорять скорость репарации в слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки и дистальных отделов толстой кишки.

2. Антибактериальная терапия в составе стандартных схем эрадикации оказывает отрицательное воздействие на состояние представителей нормальной микрофлоры кишечника у больных язвенной болезнью, с чем можно связать развитие, некоторых неблагоприятных эффектов, в частности, тошноты и умеренно выраженной диареи. Включение пробиотических препаратов в стандартные схемы эрадикационной терапии позволяет избежать развития или усугубления дисбиотических расстройств кишечника.

3. По отношению к хеликобактерной инфекции у больных язвенной болезнью пробиотические препараты потенцируют эрадикационные эффекты антибактериальных препаратов и уменьшают количество пациентов с перси-стенцией Helicobacter pylori после основного курса лечения.

Апробация и публикации

Основные положения работы обсуждались на заседании гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов им. С.П. Боткина (2005). Материалы исследования были доложены на 7-м Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург-2005», III Санкт-Петебургской медицинской ассамблее «Врач-провизор-пациент» (2005), Научно-практической конференции «Новые технологии диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения. Актуальные вопросы клинического питания в практике врача» (2005), I Северо-Западной научной конференции «Пробиотики, пребиотики, симбиотики. Фундаментальные и клинические аспекты», 10-ой Юбилейной Северо-Западной научно-практической конференции, посвященной 70-летию профессора Е.С. Рысса.

Полученные результаты внедрены в лечебный, учебный и научно-исследовательский процессы на кафедрах госпитальной терапии и военно-морской и госпитальной терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, кафедры пропедевтики внутренних болезней Санкт-Петербургской медицинской академии имени И.И. Мечникова, гастроэнтерологического центра 442 Окружного военно-клинического госпиталя им. З.П. Соловьева.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК.

ВЫВОДЫ

1. Стандартная эрадикационная терапия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в комбинации с пробиотическими препаратами отличается более высокой клинической эффективностью по устранению основных клинических симптомов, профилактике неблагоприятных эффектов и улучшению показателей общего качества жизни, связанного со здоровьем. Неблагоприятные эффекты, связанные с пробиотическими препаратами, не обнаружены;

2. Антибактериальная терапия в составе стандартных схем эрадикации оказывает отрицательное воздействие на состояние представителей нормальной микрофлоры кишечника у больных язвенной болезнью, с чем, можно свя-. зать развитие некоторых неблагоприятных эффектов, в частности, тошноты и умеренно выраженнойдиареи;

3. Включение пробиотических препаратов в стандартные схемы эрадикационной терапии позволяет избежать развития или усугубления дисбиоти-ческих расстройств : кишечника. При этом «Вентральгин» обладает преимущественным положительным эффектом на; восстановление бифидофлоры, а «Биофанк» - лактофлоры.

4. По отношению к хеликобактерной инфекции у больных язвенной болезнью пробиотические препараты потенцируют эрадикационные эффекты антибактериальных препаратов и уменьшают количество пациентов с перси-стенцией Helicobacter pylori после основного курса лечения.

5. Стандартные схемы терапии в комбинации с пробиотическими препаратами позволяют более эффективно купировать воспалительные явления и нарушения микроциркуляции и ускорять скорость репарации в слизистой оболочке луковицы двенадцатиперстной кишки и дистальных отделов тол-стойкишки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для устранения риска неблагоприятных явления и профилактики дисбиоза кишечника, для повышения общей эффективности лечения язвенной болезни и неязвенной диспепсии, ассоциированных с Helicobacter pylori, в схемы эрадикационной терапии, как «тройной» терапии, так и «квадроте-рапии», а также в схемы «терапии спасения» с применением новых антибиотиков рекомендуется в обязательном порядке включать пробиотические препараты.

2. Препараты «Вентральгин» и «Биофанк» могут безопасно использоваться для улучшения состава кишечной микрофлоры в дозах по 2 капсулы 3 раза в день и по 2 капсулы 3-4 раза в день, соответственно, на протяжении 23 недель базисного лечения язвенной болезни или неязвенной диспепсии.

3. Если стандартная эрадикационная терапия больному проводилась ранее, а тем более, если она была недостаточно эффективной, перед выбором следующего режима терапии, в том числе с включением пробиотических препаратов, целесообразно осуществлять лабораторный контроль состояния кишечной микрофлоры.

4. Полученные результаты целесообразно использовать при преподавании соответствующих разделов гастроэнтерологии на терапевтических кафедрах медицинских ВУЗов.