Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 1 типа

Шалина Мария Александровна

На правах рукописи

003158"^ Г и

СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У ЖЕНЩИН

С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА

1

14.00.01 - акушерство и гинекология 14.00.03 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 7 СЕН 2007

Санкт-Петербург 2007

003158270

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте акушерства и гинекологии им. Д.0 Отта Российской академии медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор

заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор

доктор медицинских наук профессор

ТАРАСОВА Марина Анатольевна

ПОТИН Владимир Всеволодович

НИАУРИ Дарико Александровна

ГАСПАРЯН Элина Грантовна Ведущая организация: Военно-медицинская академия имени С М Кирова

Защита состоится

часов на заседании

диссертационного совета Д 001.021 01 при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д О.Отга РАМН (199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, дом 3)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке при ГУ НИИ акушерства и гинекологии им Д.О.Отга РАМН

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук БОБКОВ Валентин Михайлович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Влияние сахарного диабета (СД) 1 типа на формирование скелета общепризнанно При СД 1 типа встречается нарушение процессов роста и полового созревания, в частности, синдром Мориака - отставание в физическом и половом развитии детей с декомпенсированным сахарным диабетом Использование современных методов лечения СД 1 типа (интенсивной инсулинотерапии) привело к значительному уменьшению различий в росто-весовых показателях и темпах полового созревания у больных СД 1 типа и здоровых женщин В то же время у больных СД 1 типа с допубертатного возраста темп накопления «пиковой» костной массы меньше, чем у здоровых людей [Дедов И И и соавт, 2002] Распространенность остеопении и остеопороза при сахарном диабете варьирует в широких пределах [Вартанян КФ, 1998, Vina Simon Е, 1995, Kemink S A et all, 2000, Lopez-Ibarra P J et al, 2001] По данным остеоденситометрии, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) выявлено более чем у 50 % больных сахарным диабетом 1 типа [Аметов А С с соавт 2000, Мкртумян А М, 2000, Tomita А, 1994, Kemink S A et al, 2000] С другой стороны, представлены результаты исследований, отрицающих изменения МПКТ у больных сахарным диабетом 1 типа [Рожинская JIЯ, 2000, Karaguzel G, 2006] Разброс результатов, возможно, обусловлен различиями в методах изучения данной патологии [Щепляшна Л А с соавт, 2005], возрасте больных, степени компенсации сахарного диабета и индексе массы тела обследуемых больных [Yasuda S, Wada S , 2001]

Основной причиной развития остеопороза является разобщенность процессов костной резорбции и костеобразования Центральным звеном патогенеза СД 1 типа является абсолютная инсулиновая недостаточность Инсулин, обладая анаболическим эффектом, оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, на метаболизм костной ткани и на синтез коллагена Негативное влияние на обменные процессы в костях могут оказывать также микрососудистые осложнения сахарного диабета

Известна роль эстрогенов в формировании скелета и поддержании костной массы Секреция эстрогенов яичниками обеспечивает формирование скелета по женскому типу и поддержание минерального гомеостаза [Compston, J Е, 2001, Riggs

В Ь й а1, 2002] Эстрогены обладают прямым стимулирующим действием через рецепторы, имеющиеся в клетках костной ткани [Еп1«еп ЕР е! а1, 1988, Котш В в е1 а1, 1988, ХУеНгтаппапс! МИ, Раыйга Я, 2006], на пролиферацию остеобластов При гипоэстрогенемии возрастает уровень сывороточного кальция, что отражает повышенное его вымывание из костной ткани Эстрогены оказывают также прямое влияние на холекальциферол, который обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцию его в почках [ГлдоНау II, 1994] Опосредованно, путем увеличения продукции остеобластами фактора, блокирующего активность остеокластов, эстрогены предотвращают резорбцию костной ткани Кроме того, эстрогены ингибируют синтез таких местных костнорезорбирующих факторов как интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли, макрофагальный колониеобразующий фактор Остеопения и остеопороз развиваются у большинства женщин после овариоэктомии [Борисов С Н, 2000, Беневоленская Л И, 2003, КхлМеш 8 еХ а], 2003] и в постменопаузальном возрасте [Вихляева ЕМ, 1997, Сметник ВП, 2000, Беневоленская ЛИ, 2003, Зазерская ИЕ, 2006] Установлено отрицательное влияние ановуляции и лютеиновой недостаточности на МПКТ у женщин репродуктивного возраста У больных с опсоменореей и аменореей, обусловленными недостаточностью лютеиновой фазы и ановуляцией, обнаружена более низкая МПКТ, чем у здоровых женщин [Риггз Б Л, Мелтон Д Л III , 2000, Халтурина Б Г с соавт, 2000, Дедов И И с соавт, 2002, ВеппеИ К Ь е1 а1,1997]

Овариальная недостаточность, проявляющаяся опсоменореей или аменореей, нередко выявляется у женщин с сахарным диабетом 1 типа [Никитина Л Д, 1992, Матвеева Л С с соавт, 1994, Стеколыцикова О Д, Григорян О Р, 1998, Аёсоск СI, 1994] Основными ее причинами являются повреждение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [Начинкина Ю 0, 1994] или аутоиммунное поражение яичников [Мешкова И П с соавт, 2000, Подзолкова Н М с соавт, 2005]

Выяснение роли отдельных факторов в патогенезе остеопении при СД 1 типа затруднено тем, что развитие микрососудистых осложнений и появление овариальной недостаточности зависят от компенсации свойственных диабету метаболических нарушений

Цель работы: изучить состояния костной ткани у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа

Задачи исследования

1 Оценить состояние МПКТ в различных отделах скелета и определить частоту остеопении у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа

2 Оценить метаболические показатели, характеризующие интенсивность образования и резорбции костной ткани при остеопении у больных СД 1 типа

3 Выяснить различия минеральной плотности костной ткани у женщин с СД 1 типа в зависимости от продолжительности, наличия микрососудистых осложнений и компенсации заболевания

4 Выяснить различия минеральной плотности костной ткани у женщин с СД 1 типа в зависимости от гормональной функции яичников

5 Оценить состояние МПКТ через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии

Научная новизна и теоретическая значимость работы. Установлено, что у 53,6 % женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа выявляется остеопенический синдром Выявлено, что у большинства женщин с СД 1 типа имеется снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, которое сопровождается компенсаторным повышением костеобразования Показано, что состояние МПКТ зависит от компенсации сахарного диабета, микрососудистых диабетических осложнений, наличия и выраженности овариальной недостаточности Подтверждено, что у женщин с СД 1 типа достоверно чаще выявляются недостаточность лютеиновой фазы и ановуляция, проявляющиеся опсоменореей и аменореей Показано, что применение интенсивной инсулинотерапии в течение 12 месяцев приводит к нормализации менструального цикла у большинства больных СД 1 типа и стабилизации состояния МПКТ

Практическая значимость работы. Обоснована целесообразность включения остеоденситометрии в план комплексного обследования женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа для оценки степени выраженности остеопенического синдрома Показано, что применение интенсивной инсулинотерапии приводит к стабилизации МПКТ Использование интенсивной

инсулинотерапии для положительного эффекта на состояние МПКТ должно быть длительным, не менее 12 месяцев

Основные положения, выносимые на защиту

1 Снижение минеральной плотности костной ткани выявляется у 53,6 % женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа и сопровождается компенсаторным повышением интенсивности костеобразования

2 МПКТ зависит от компенсации сахарного диабета, сопутствующих микрососудистых диабетических осложнений, наличия и выраженности гормональной недостаточности яичников

3 Интенсивная инсулинотерапия у больных СД 1 типа в течение 12 месяцев не приводит к нормализации МПКТ в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости, МПКТ в дистальных отделах предплечья умеренно повышается, что свидетельствует о стабилизации состояния минеральной плотности костной ткани

Апробация работы и личный вклад автора. Набор клинического материала, статистическая обработка данных, денситометрическое исследование проведены автором лично Материалы диссертации доложены на конференции «Метаболический синдром» 9 октября 2006 года, радиологическом конгрессе «Невский радиологический форум Новые горизонты 2007» 8 апреля 2007 года, семинарах «Актуальные проблемы гинекологической эндокринологии» для врачей Северозападного федерального округа (2006 г, 2007 г )

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертации внедрены в практическую работу Отдела эндокринологии репродукции ГУ НИИ акушерства и гинекологии им ДО Отта РАМН, центра «Сахарный диабет и беременность» и в учебный процесс на кафедре акушерства и гинекологии Санкт-Петербургского государственного университета имени акад И П Павлова

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержит 46 таблиц и 22 рисунка Список литературы включает 203 источника, из них 100 отечественных и 103 иностранных автора

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. В исследование были включены 187 женщин, которые были разделены на три группы основную и две контрольные

Основная группа- 110 больных сахарным диабетом 1 типа в возрасте от 20 до 43

лет

Первая контрольная группа для сопоставления данных гормонального и ультразвукового методов исследования 10 здоровых женщин в возрасте от 21 года до 37 лет

Вторая контрольная группа для сопоставления данных базы остеоденситометра и сравнения с МПКТ больных СД 1 типа 67 здоровых женщин в возрасте от 21 года до 37 лет

Критерии включения в основную группу

• Возраст женщин от 20 до 45 лет

• Продолжительность сахарного диабета 1 типа более 1 года

• Отсутствие беременности на период исследования

Критерии исключения для основной группы

• Наличие сопутствующих хронических заболеваний, оказывающих влияние на состояние МПКТ

• Прием лекарственных препаратов, влияющих на состояние МПКТ

• Вес более 120 кг

Первую контрольную группу составили 10 здоровых женщин репродуктивного возраста с регулярным менструальным циклом, не имевших гинекологических заболеваний в анамнезе Возраст здоровых женщин варьировал от 21 года до 37 лет и в среднем был 29,1 ±1,4 года Индекс массы тела составил в среднем 27,5 ± 0,9 кг/м2 Средний возраст наступления менархе составил 12,4 ± 0,3 года Продолжительность менструального цикла колебалась от 27 до 30 дней и в среднем была 28,1 + 0,4 дня Беременности в анамнезе отмечены у всех женщин контрольной группы Роды были у 8 женщин, искусственные аборты - у 4 У всех женщин контрольной группы установлена овуляция с полноценной лютеиновой фазой При ультразвуковом исследовании зарегистрирован рост доминантного фолликула, наличие желтого тела, нарастание толщины и признаки секреторной трансформации эндометрия

Содержание ФСГ и ЛГ в крови на 5 - 7 день менструального цикла, а также пролактина и прогестерона на 21 - 23 день цикла находились в пределах нормы для здоровых женщин

Во вторую контрольную группу включены женщины, проходившие остеоденситометрию в НИИ АГ им ДО Отга в период исследования Критерии включения в контрольную группу

• Возраст женщин от 20 до 45 лет

• Отсутствие сопутствующих хронических заболеваний, оказывающих влияние на состояние МПКТ, в том числе сахарного диабета

• Отсутствие беременности

• Отсутствие гипоэстрогенных состояний (аменорея, овариоэктомия) Критерии исключения для контрольной группы

• Прием лекарственных препаратов, влияющих на состояние МПКТ

• Дефицит массы тела

• Наличие ожирения II и III степени

Исследование проводилось в отделении гинекологической эндокринологии ГУ Научно-исследовательского института акушерства и гинекологии им Д О Отта РАМН и центре «Сахарный диабет и беременность» в период с 1 10 2004 по 31.12 2006 года

Для больных была разработана специальная карта, включающая данные анамнеза и течения СД, показатели общего, гинекологического, инструментального, лабораторного обследования Всем женщинам проводили общеклиническое, гинекологическое и эндокринологическое обследование Индекс массы тела определяли по формуле Брока Результаты оценивали по принятой ВОЗ классификации ожирения (1997) ИМТ 18,5 - 24,9 кг/м 2 - нормальная масса тела, 25,0 - 29,9 кг/м 2 - избыточная массы тела, 30,0 кг/м 2 - и более - ожирение Лабораторные исследования выполнялись в биохимической, иммунологической, эндокринной лабораториях НИИ акушерства и гинекологии им Д О Отга РАМН Для выявления микрососудистых осложнений всем женщинам в городском диабетологическом центре проводили офтальмологическое исследование, которое включало прямую офтальмоскопию и биомшфоскопию сетчатки с помощью асферических линз Для оценки стадии диабетической ретинопатии использовали

классификацию EKohner и М Porta [1992] Для оценки стадии диабетической нефропатии применяли общеклинические методы (общий анализ мочи), тест на микроальбуминурию количественным и полуколичественным (с помощью тест-полосок Micral-test, «Рош Диагностика Гмбх», Германия) методами, функциональные пробы (Реберга, Зимницкого) Диагноз ставили в соответствии с классификацией стадий диабетической нефропатии, предложенной Mogensen С Е исоавт [1983]

Измерение минеральной плотности костей проводили методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (ДЭРА, DXA) с использованием денситометра Prodigy "Lunar" General Electric (США) МПКТ определяли во всех поясничных позвонках, в проксимальных отделах бедренной кости, в дистальных отделах (средняя треть, ультрадистальный отдел) предплечья Результаты сравнивали с данными базы денситометра, а также сопоставляли с результатами МПКТ женщин репродуктивного возраста контрольной группы Результаты оценивали в величинах стандартного отклонения (SD) от соответствующих показателей роста, веса (Т-критерий) и возраста (Z-критерий) здоровых женщин белой расы, а также по абсолютным (г/см2) величинам и процентному соотношению от средних показателей базы данных остеоденситометра Минеральная плотность костной ткани - это количество минерализованной костной ткани в сканируемой площади (г/см2) Т-критерий представляет собой показатель, выражаемый количеством стандартных отклонений выше или ниже средней величины минеральной плотности костной ткани в период возрастного пика костной массы у молодых женщин Согласно критериям ВОЗ, значения МПКТ по данным Т-критерия до -1 SD являются нормальными, снижение МПКТ от -1 до -2,5 SD соответствует остеопении, от -2,5 SD и ниже -остеопорозу [1994] Остеоденситометрию проводили в начале исследования Повторная остеоденситометрия проведена 18 больным СД через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии

Ультразвуковое исследование (УЗИ) матки и яичников при сохраненном менструальном цикле проводили на 5 - 7 и 21 - 23 дни цикла, а при аменорее -однократно, на аппарате «Aloka - 2000» (Япония) с использованием трансвагинального датчика с частотой 5,0 мщ При ультразвуковом исследовании определяли размеры матки, толщину и структуру эндометрия, размеры яичников и признаки их функциональной активности (состояние фолликулярного аппарата,

наличие доминантного фолликула и желтого тела, их размеры, наличие других полостных образований) Толщину эндометрия измеряли как передне-задний размер срединного маточного эха (М-эхо) Эндометрий оценивали как пролиферативный при обнаружении тонкой эхогенной линейной структуры, периовуляторный - при наличии трех гиперэхогенных линий на гипоэхогенном фоне, секреторный - при однородном М-эхо повышенной эхогенности в лютеиновой фазе менструального цикла При исследовании яичников измеряли максимальные размеры в трех взаимно перпендикулярных плоскостях, после чего определяли объем яичников по формуле v=lxwxtx0,5236, где 1 - продольный, w - передне-задний, t - поперечный размер яичника (см), 0,5236 - постоянный коэффициент

Для оценки степени компенсации СД 1 типа оценивали гликемию, глюкозурию и содержание гликированного гемоглобина в крови Определение в капиллярной крови уровня глюкозы осуществляли глюкозооксидазным методом с помощью прибора BIOSEN 5030 фирмы EKF (Германия) Содержание гликированного гемоглобина - HbAlc зависит от уровня гликемии и является ретроспективным показателем состояния углеводного обмена в течение последних двух месяцев HbAlc определяли в цельной капиллярной крови методом катионообменной хроматографии низкого давления на автоматическом анализаторе «ДиаСТАТ» фирмы BIO-RAD (США)

Для гормонального исследования кровь брали из локтевой вены в утренние часы натощак Гормональное обследование включало определение в крови фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролакгина, эстрадиола (Э2) и прогестерона Содержание ФСГ, ЛГ, Э2 оценивали на 5 - 7 день, прогестерона и пролакгина - на 19-23 день менструального цикла На фоне аменореи взятие крови для определения уровня гормонов осуществляли однократно

Содержание в сыворотке крови ФСГ, ЛГ, пролакгина, прогестерона определяли иммуноферментным методом с использованием стандартных наборов "Алкор - Био" (Россия), эстрадиола - с помощью стандартных наборов "Adaltis" (Италия)

Состояние фосфорно-кальциевого обмена оценивали по содержанию в крови ионизированного и общего кальция, неорганического фосфора Взятие крови проводилось в утренние часы натощак после трехдневной гипокалыдаевой диеты Содержание общего кальция в щзови определяли колориметрическим методом на

полуавтоматическом анализаторе «Alcyon 300» (США) с использованием лабораторного набора «DiaSys» (Германия) Ионизированный кальций определяли на полуавтоматическом биохимическом анализаторе фирмы Medica EasyLyte (США) с помощью ионоселективных проточных электродов Неорганический фосфор в сыворотке 1фови определяли методом спектрофотометрии фосфомолибденового комплекса на полуавтоматическом биохимическом анализаторе «Alcyon 300» (США) с использованием лабораторного набора «DiaSys» (Германия)

О процессах образования костной ткани судили по уровню остеокальцина (OK) в сыворотке крови, который определяли на электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 1010 наборами фирмы Roshe (Франция) Интенсивность резорбции оценивали на основании уровня карбокситерминального телопептида коллагена 1 типа, (ß-Cross Laps, С-терминальный телопептид) в сыворотке крови, который определяли иммуноферментным методом на электрохемилюминесцентном анализаторе Elecsys 1010 наборами фирмы Roshe (Франция) Нормы для женщин репродуктивного возраста для OK и С-телопептида составляют 11,0-32,0 нг/мл и 0,16-0,44 нг/мл, соответственно Взятие крови для определения маркеров костного ремоделирования проводилось в утренние часы натощак на фоне обычной диеты После центрифугирования сразу проводили исследование При отсутствии такой возможности сыворотку крови хранили при температуре -38°С до проведения исследования

Содержание антиовариальных антител в крови определяли в сыворотке крови больных иммуноферментным методом, разработанным в НИИАГ им ДООтта РАМН [Потин В В с соавт, 2007] Результаты цветной реакции измеряли с помощью вертикального оптического абсорбциометра «Униплан» (Россия) Уровень антиовариальных антител у здоровых женщин не превышает 260 ед/мл

Статистическую обработку полученных результатов проводили с применением стандартных пакетов программ статистического анализа (Statistica for Windows v 6 0, Microsoft Excel 2000 и др) При статистическом анализе полученных результатов определяли среднее арифметическое (М), ошибку среднего арифметического (га), коэффициент корреляции (г) Сравнение частот бинарного признака в независимых группах проводили путем построения таблиц сопряженности с применением критерия х2 с коррекцией на непрерывность по Йетсу и двустороннего точного

критерия Фишера Вероятность ошибки определяли с помощью ^критерия Стьюдента Корреляционную связь считали слабо выраженной при г<0,3, умеренно выраженной - при 0,3<г<0,5, значительной - при 0,5<г<0,7, сильно выраженной - при 0,7<г<0,9, очень сильно выраженной - при г>0,9 Для всех проведенных анализов различия считали достоверными при р < 0,05

Результаты исследования. Возраст больных СД 1 типа колебался от 20 до 43 лет и в среднем составил 26,3 ±0,5 года Индекс массы тела варьировал от 18 кг/м2 до 36 кг/м2 и в среднем составил 22,8 ± 0,3 кг/м 2 У 84 больных ИМТ соответствовал нормальным значениям, 23 женщины имели избыточную массу тела и 3 - ожирение I степени Продолжительность сахарного диабета варьировала от 1 года до 24 лет Заболевание диагностировали в возрасте от 3 до 33 лет, у 45 больных СД выявили до 13 лет (в среднем 9,5 ± 0,5 года), у 65 больных - от 14 до 33 лет (в среднем 20,3 ± 0,6 года) Интенсивную инсулинотерапию (ИИТ) получали 95 больных, традиционную -15 Наиболее распространенной в настоящее время является схема базис-болюсной (интенсивной, функциональной) инсулинотерапии как наиболее приближенная к естественной секреции инсулина Данная схема заключается во введении пролонгированного инсулина 1-2 раз в сутки (чаще в утренние и вечерние часы) и инсулина короткого действия перед каждым основным приемом пищи Микрососудистые осложнения сахарного диабета выявлены у 72 (65,5 ± 4,5 %) больных Из них непролиферативная ретинопатия - у 52 (72,2 ± 5,3 %), пролиферативная ретинопатия - у 18 (25,0 ± 5,1 %) человек Из 18 больных, имевших пролиферативную ретинопатию, у 12 (66,7 ± 11,1 %) произведена лазерная коагуляция сосудов сетчатки Диабетическая нефропатия выявлена у 24 (33,3 ± 5,6 %) женщин У 22 (30,6 ± 5,4 %) больных имелось сочетание ретинопатии и нефропатии Диабетическую нефропатию в стадии транзиторной протеинурии имели 20 (29,4 ± 5,5 %) больных, в стадии постоянной протеинурии - 2 (2,9 %), в стадии хронической почечной недостаточности I стадии - две женщины, у одной больной диагностирована хроническая почечная недостаточность II стадии

Возраст менархе у обследованных женщин колебался от 11 до 19 лет и в среднем составил 13,6 ± 0,2 года У 22 (20,0 ± 3,8 %) женщин возраст начала заболевания совпал с годом начала менструаций Позднее менархе (в возрасте более 15 лет) имели 20 (18,2 ± 3,7 %) женщин (табл 1) Наступление менархе у больных СД

наблюдалось в более позднем возрасте (13,6 ± 0,2 года), чем у здоровых женщин (12,4 ± 0,2 года) (р<0,05)

Таблица 1

Характеристика менструального цикла у больных СД1 типа (п=110)

Показатель п М±ш%

Позднее менархе (старше 15 лет) 20 18,2 ±3,7

Совпадение начала СД и менархе 22 20,0 ±3,8

Возраст нарушения менструальнго цикла, лет • с менархе • с начала СД 8 13 58,3 ±10,1 66,7 ±9,6

Регулярный менструальный цикл 64 58,2 ± 4,7

Опсоменорея 36 30,9 ±4,4

Аменорея I 1 0,9 %

Аменорея II 7 6,4 ±2,3

У 63 больных (57,3 ± 4,7 %) сохранялся регулярный менструальный цикл Продолжительность менструального цикла варьировала от 24 до 35 дней и в среднем составила 28,8 ± 0,2 дня Среди больных с регулярным менструальным циклом, по данным гормонального и ультразвукового исследований, недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) выявлена у 16 (25,4 ± 5,5 %) женщин, ановуляция - у 9 (14,3 ± 4,4 %) больных Нарушения менструального цикла имелись у 47 (42,7 ± 4,7 %) женщин, в том числе с менархе - у 8 (18,2 ± 5,8 %), с возраста дебюта СД - у 13 (29,5 ± 6,9 %) больных Среди больных с нарушениями менструального цикла у четырех больных имелись межменструальные кровянистые выделения (3,6± 1,8 %), у 37 (33,6 ± 4,5 %) выявлена опсоменорея (максимальные задержки до 180 дней), у одной (0,9 %) - первичная аменорея и у 7 (6,4 ± 2,3 %) - вторичная аменорея Продолжительность вторичной аменореи варьировала от 6 до 36 месяцев и в среднем составила 22,0 ± 3,3 месяца Жалобы на бесплодие предъявляли 11 (10,0 ± 2,9%) больных Из них первичным бесплодием страдали 6, вторичным - 5 женщин Беременности (от 1 до 6) в анамнезе были у 76 (43,4±10,2%) женщин Роды в

анамнезе имели 46 (41,8 ± 4,7 %) больных, искусственные аборты - 52, внематочную беременность - одна женщина, неразвивающуюся беременность - 4, самопроизвольные выкидыши - 5 больных У 18 больных искусственные аборты выполнены по медицинским показаниям в связи с декомпенсацией сахарного диабета Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) получала в прошлом 31 женщина, продолжительность приема варьировала от 3 до 70 месяцев За 12 месяцев и более до начала исследования прием КОК был прекращен

Достоверных различий в значениях МПКТ здоровых женщин и соответствующих показателей МПКТ, заложенных в базу остеоденситометра не выявлено, что позволило проводить сравнение МПКТ женщин с СД с данными базы прибора

Индекс массы тела (ИМТ) женщин был от 18 до 36 кг/см2 и в среднем составил 22,8±0,28 кг/см2 Выявлена прямая корреляционная зависимость состояния минеральной плотности костной ткани во всех отделах скелета с ИМТ У женщин с избыточным весом МПКТ была достоверно (р<0,05 до р<0,001 в различных отделах) выше показателей у женщин с нормальным ИМТ. Наиболее тесная связь показателей ИМТ с МПКТ выявлена в области шейки и вертела бедренной кости (г=0,41), ультрадистальном отделе предплечья (1=0,41) Связь с ИМТ была менее выражена в области Варда (г=0,36) и средней трети предплечья (г=0,26) В поясничном отделе позвоночника положительная корреляционная зависимость была достаточно вариабельна (от г=0,25 до г=0,3б в различных субрегионах)

Корреляционной зависимости МПКТ в исследуемых отделах скелета от возраста женщин не выявлено Проведено сравнение особенностей течения СД 1 типа и функции яичников в зависимости от состояния МПКТ Оценена МПКТ у больных СД с различным уровнем гликированного гемоглобина, разной продолжительностью, наличием и выраженностью диабетических микрососудистых осложнений, овариальной недостаточности

По данным остеоденситометрии поясничного отдела позвоночника, в регионе Ы-Ь4, области шейки бедренной кости и средней трети предплечья снижение МПКТ выявлено у 59 (53,6 ± 4,8 %) больных У 54 (49,1 ± 4,8 %) женщин степень снижения соответствовала остеопении, у 5 (4,5 ± 2,0 %) - остеопорозу. По значениям МПКТ все

больные были разделены на две группы с нормальной и со сниженной МПКТ В первую группу вошла 51 (46,4 ± 4,8 %), во вторую - 59 (53,6 ± 4,8 %) женщин

Средняя продолжительность сахарного диабета в группе женщин со сниженной МПКТ (11,2 ± 0,8 года) и с нормальной МПКТ (9,4 ± 0,9 года) существенно не различались Возраст выявления СД в группе женщин с нормальной МПКТ составил 17,5±1,0 года, со сниженной МПКТ - 14,6 ± 0,8 года Таким образом, возраст начала сахарного диабета в группе больных с нормальной МПКТ пришелся на более поздний период, чем у больных со сниженной МПКТ (р<0,05) Более раннее начало заболевания могло повлиять на формирование скелета и темпы накопления «пиковой» костной массы

Уровень гликированного гемоглобина в группе больных со сниженной МПКТ (9,0 ± 0,3 %) достоверно (р<0,01) превышал этот показатель в группе больных с нормальной МПКТ (7,5 ± 0,2 %) Средняя суточная доза инсулина существенно не отличалась в обеих группах и составила 45,8 ± 3,8 Ед и 46,9 ± 2,0 Ед

В группе больных со сниженной МПКТ диабетические микрососудистые осложнения выявлялись чаще и были более тяжелыми Пролиферативная ретинопатия имела место у 11 (18,6 ± 5,1%) больных со сниженной МПКТ и только у 7 (13,7 ± 4,8%) женщин с нормальной МПКТ Диабетическая нефропатия выявлена у 19 (32,2 ± 6,1%) больных со сниженной МПКТ, из них у 15 - в стадии транзиторной и постоянной протеинурии, у 2 - в стадии хронической почечной недостаточности I стадии, и у одной - II стадии В группе женщин с нормальной МПКТ диабетическую нефропатию имели лишь 4 (7,8 ± 3,8%) больных в стадии транзиторной протеинурии, что достоверно реже (%2=5,6, р<0,05) по сравнению с показателем у женщин со сниженной МПКТ Связь МПКТ и диабетической ретинопатии у больных СД не была статистически достоверной (х2=0,4, р>0,05)

Показатели фосфорно-калыщевого обмена не выходили за пределы нормальных значений в обеих группах больных Однако, уровень ионизированного кальция в 1руппе больных со сниженной МПКТ (1,06 ± 0,02 ммоль/л) был достоверно (р<0,01) ниже, чем у больных с нормальной МПКТ (1,14±0,02 ммоль/л)

Учитывая стимулирующее влияние инсулина на остеобласты, можно было ожидать, что снижение МПКТ у больных СД 1 типа будет протекать с пониженным темпом костеобразования Однако уровень С-терминального телопептида в крови

достоверно не отличался в обеих группах, тогда как уровень остеокальцина в крови оказался достоверно (р<0,05) выше в группе женщин с остеопенией (27,4±2,6 нг/мл), чем в группе женщин с нормальной МПКТ (20,2±2,1 нг/мл) Это указывает на то, что у больных СД 1 типа при снижении МПКТ компенсаторно активизируются процессы костеобразования

Средний возраст менархе существенно не отличался в группах женщин с нормальной и сниженной МПКТ и составил 13,4 ± 0,3 года и 13,7± 0,2 года, соответственно Позднее менархе (старше 15 лет) выявлено у 7 (13,7 ± 4,8%) женщин с нормальной и у 13 (22,0 ± 5,4%) - со сниженной МПКТ Совпадение возраста начала СД с менархе у больных со сниженной МПКТ выявлено у 25,4 ± 5,7% женщин, что почти в 2 раза превышало соответствующий показатель в группе больных с нормальной МПКТ (13,7 ± 4,8%) Число женщин с регулярным менструальным циклом при нормальной МПКТ составило 68,6 ± 6,6%, при сниженной МПКТ - 50,8 ± 6,5% (р > 0,05) Нарушения менструального цикла по типу опсоменореи у больных со сниженной МПКТ выявлялись у 37,3 ± 6,3% женщин, при нормальной МПКТ - у 29,4 ± 6,4% Следует отметить, что больные со сниженной МПКТ чаще имели аменорею (11,9 ± 4,2%), чем женщины с нормальной МПКТ (2,0 ± 1,9%)

Уровень антиовариальных антител в крови больных СД 1 типа колебался от 23 до 791 ед/мл Аутоиммунный оофорит в группе больных со сниженной МПКТ выявлен у 17 (28,8 + 5,9%), в группе больных с нормальной МПКТ - у 10 (19,6 ± 5,6%) женщин Несмотря на более частое обнаружение высокого содержания антиовариальных антител у женщин со сниженной МПКТ, среднее значение этого показателя в сравниваемых группах достоверно не отличалось и составило 240,6 ± 19,1 ед/мл и 212,8 ± 27,6 ед/мл, соответственно Из 27 больных с аутоиммунным оофоритом нарушение менструального цикла по типу опсоменореи выявлено у 8 (29,6 ± 8,8 %) женщин, у одной больной (3,7%) была вторичная аменорея в течение двух лет У большинства (77,8 ± 8,0 %) женщин имела место овариальная недостаточность В отдельных субрегионах исследованных отделов скелета выявлена достоверная (р<0,05) отрицательная корреляция между содержанием антиовариальных антител и МПКТ В поясничном отделе позвоночника зависимость выявлена между уровнем антиовариальных антител и Т-критерием в сегменте Ь3-Ь4 (г=-0,33), 2-критерием в

Ь4 (г=-0,34), в Ь2-Ь4 (г=-0,34), сегменте Ь3-Ь4 (г=-0,35), в проксимальных отделах бедра - Т-критерием и г-критерием в области большого вертела (г=-0,35) и регионе в целом (г=-0,37) В дистальных отделах предплечья слабая связь выявлена в ультрадистальных отделах (г=-0,28)

Содержание гонадотропинов в крови больных СД не отличалось от соответствующих показателей у здоровых женщин (таблица 2) Уровень эстрадиола в крови больных СД со сниженной МПКТ был достоверно ниже этого показателя у больных с нормальной МПКТ (р<0,05) и здоровых женщин (р<0,001) Средний уровень прогестерона достоверно (р<0,01) отличался в сравниваемых группах больных СД, а также от показателя у здоровых женщин (р<0,001)

Таблица 2

Содержание гонадотропинов, пролактина, эстрадиола, и прогестерона в крови женщин с СД 1 типа в зависимости от состояния МПКТ

Гормональный показатель Контрольная группа (п=10) Больные СД 1 типа

нормальная МПКТ (п=43) сниженная МПКТ (п-58)

ФСГ (МЕ/л) 5,7 ± 0,3 6,0 ±0,7 5,5 ± 0,3

ЛГ (МЕ/л) 4,5 ± 0,2 5,2 ± 0,4 5,0 ± 0,2

Пролактин (мМЕ/л) 265,9 ±31,8 318,8 ± 13,7 326,9 ± 18,6

Эстрадиол (пмоль/л) 280,7 ±11,3 266,4 ±18,1 216,6 ±9,2****

Прогестерон (нмоль/л) 46,9 ± 3,7 29,4 ± 3,0** 18,5 ± 2,3«****

Примечание *р<0,05, ••р<0,01 - отличие от показателя в группе женщин с нормальной МПКТ, ** р<0,01, ***р<0,001 - отличие от показателя у женщин контрольной группы

Полноценный овуляторный цикл выявлен у 44,9 % женщин с нормальной МПКТ и у 27,3 % со сниженной МПКТ, НЛФ - у 34,7+6,8 % и 43,6+6,7%, ановуляция - у 20,4 % и 29,1 %, соответственно Установлены достоверные (р<0,001) отличия содержания прогестерона в крови больных СД от показателя у здоровых женщин

При ультразвуковом исследовании органов малого таза размеры матки достоверно не отличались от показателей у здоровых женщин Толщина эндометрия у

больных СД в обеих группах, особенно у женщин с остеопенией была снижена по сравнению с показателями у здоровых женщин как в первой, так и во второй фазе менструального цикла Корреляции между уровнем эстрадиола и толщиной эндометрия у обследованных женщин не выявлено Средний объем яичников у больных СД с нормальной и сниженной МПКТ был достоверно (р<0,001) выше этого показателя у здоровых женщин, что, возможно, связано с тем, что у 33 (30,0 ± 4,4%) из них, по данным ультразвукового исследования, выявлены признаки вторичного поликистоза яичников

Больные СД со сниженной МПКТ имели в анамнезе 67 беременностей и 28 родов, больные с нормальной МПКТ - 64 беременности и 20 родов Состояние МПКТ не зависело от наличия и числа родов в анамнезе Не отмечено также достоверных различий МПКТ в зависимости от приема комбинированных оральных контрацептивов в анамнезе (29,4 ± 6,4% и 27,1 ± 5,8 %) и его продолжительности (20,3 ±5,3 месяца и 16,1 ± 3,8 месяцев)

При оценке состояния МПКТ в зависимости от уровня НЬА1с выявлено, что у больных СД с уровнем НЬА1с выше 8 % МПКТ во всех исследуемых отделах скелета была более низкой (р<0,05 до р<0,001 в различных субрегионах), чем у женщин с уровнем НЬА1с ниже 8 % На фоне применения традиционной инсулинотерапии МПКТ была ниже во всех исследуемых отделах, однако достоверно (р<0,05) отличалась только в области шейки бедренной кости

В группе больных с продолжительностью заболевания более 10 лет значения МПКТ были достоверно ниже в области шейки бедренной кости

1.6

0,5

Поясничный отдел

-0,5

2

Шейка бедра

Средняя треть предплечья

-1,6

Рис 1 МПКТ в зависимости от продолжительности сахарного диабета

На рис 1 показана зависимость МПКТ по Т-критерию от продолжительности СД в исследуемых отделах скелета В дистальных отделах предплечья и поясничном отделе позвоночника отклонения значений Т-кригерия у больных с разной продолжительностью СД были незначительными Имелась достоверная (р<0,05) слабая отрицательная корреляция между продолжительностью СД и МПКТ в области шейки и области Варда бедренной кости (г=-0,26)

В поясничном отделе позвоночника и проксимальных отделах бедра у больных с наличием микрососудистых осложнений МПКТ была несколько ниже, чем у больных без осложнений диабета Достоверное (р<0,05) снижение костной плотности выявлено в области шейки бедренной кости

Уровень эстрадиола в крови больных варьировал от 99,2 пмоль/л до 849,5 пмоль/л (239,1 ± 9,9 пмоль/л) Средние значения эстрадиола были достоверно (р<0,01) ниже показателя в контрольной группе (280,7 ±11,3 пмоль/л) Среднее содержание прогестерона (24,0 ± 1,9 нмоль/л) на 21 - 23 день менструального цикла в крови больных были достоверно (р<0,001) ниже этого показателя у здоровых женщин Содержание прогестерона в крови больных с НЛФ составило 20,0 ± 1,0 нмоль/л, с ановуляцией - 2,8 ± 0,4 нмоль/л и достоверно (р<0,001) отличалось от соответствующего показателя у женщин контрольной группы (46,9+3,7 нмоль/л)

Нормогонадотропная недостаточность яичников выявлена у 59 (56,7 ± 4,9%) женщин, гипергонадотропная недостаточность - у двух (1,9 ± 1,3%), гипогонадотропная недостаточность - также у двух больных Причиной гипергонадотропной недостаточности яичников, вероятно, явился аутоиммунный оофорит Ановуляция наблюдалась у 26 (25,0± 4,2 %), НЛФ - у 41 (39,4± 4,8 %) женщины У женщин с ановуляцией МПКТ в поясничном отделе позвоночника была достоверно (от р<0,05 до р<0,001 в различных субрегионах) ниже, чем у больных с полноценным овуляторным циклом По сравнению с показателями у больных с НЛФ значения костной плотности были ниже во всех субрегионах поясничного отдела, но достоверно (р<0,05) отличались только в Ь4 (1,147 ± 0,022 г/см2 и 1,089 ±0,019 г/см2, соответственно) Наибольшая МПКТ в поясничном отделе позвоночника выявлена у женщин с регулярным менструальным циклом, наименьшая - у больных с аменореей МПКТ у женщин с регулярным менструальным циклом и опсоменореей статистически достоверно не различилась Во всех отделах скелета МПКТ у больных

с аменореей с различной степенью достоверности была ниже соответствующих показателей как у женщин с регулярным менструальным циклом, так и с опсоменореей

Через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотералии 18 больным проведена повторная остеоденситометрия Уровень НЬА1с в крови больных через 12 месяцев колебался от 5,8 % до 12,3 %, в среднем составил 8,4 ± 0,5 % и не отличался достоверно от исходного (9,1 ± 0,7%) На фоне применения интенсивной инсулинотералии регулярный менструальный цикл восстановился у четырех из 8 женщин, нарушение менструального цикла по типу опсоменореи (с максимальными задержками до 40 дней) сохранилось у четырех больных

В начале исследования у всех женщин данной группы МПКТ была ниже нормальных значений В поясничном отделе позвоночника значения Т-критерия варьировали от -2,9 ББ до 2,2 ББ, в проксимальных отделах бедра от -3,1 вВ до 1,6 ББ и в средней трети предплечья - от -3,7 до 2,3 813 У 17 женщин значения МПКТ соответствовали остеопении, у одной - остеопорозу Снижение МПКТ в поясничном отделе позвоночника выявлено у 14, в проксимальных отделах бедра - у 8, в дистальных отделах предплечья также - у 8 женщин У 5 больных снижение МПКТ обнаружено во всех трех отделах скелета В поясничном отделе позвоночника наиболее низкая МПКТ как в начале исследования, так и через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотералии, выявлена в первом поясничном позвонке (0,982 ± 0,029 г/см2 и 0,986 ± 0,029 г/см2) На фоне интенсивной инсулинотерапии через 12 месяцев во всех субрегионах поясничного отдела позвоночника МПКТ осталась примерно на одном уровне Во всех субрегионах, кроме второго поясничного позвонка, обнаружен незначительный прирост МПКТ (от 0,3 % до 1,1 %) Максимальное повышение МПКТ выявлено в четвертом поясничном позвонке и составило 1,1 % Во втором поясничном позвонке МПКТ через 12 месяцев была на 0,7 % ниже начальных значений В проксимальных отделах бедренной кости по средним значениям Т-кригерия максимальное снижение МПКТ выявлено в зоне Варда (-1,33 вБ) В области шейки бедренной кости через 12 месяцев применения инсулинотерапии произошло незначительное снижение МПКТ - на 1,9 %, в зоне Варда - на 2,5 %, в бедре в целом - на 0,9 % В области большого вертела МПКТ через 12 месяцев осталась на прежнем уровне (0,668 ± 0,027 г/см2 и 0,669 ± 0,031

г/см1, соответственно). Из всех исследуемых отделов скелета в субрегионах диетального отдела предплечья через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии изменения МПКТ были наиболее значительными. Ro всех субрегионах выявлено повышение МПКТ: прирост МПКТ через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии варьировал от 2,2 % до 3,9 % и был максимальным в ультрадисталытх отделах (3,9 %). В целом, а поясничном отделе позвоночника (L1-L4) через \2 месяцев лечения МПКТ практически не изменилась (прирост па 0,8 %): в шейке бедренной кости МПКТ стала на 1;9 % ниже; в средней трети предплечья обнаружено повышение МПКТ на 2,2 % (Рис. 2).

L1-L4 шейка бедра средняя треть предплечья

□ МПКТ а начале исследования, в %ст среднего показателя базы данных остеоденситометрз

Е МПКТ через 12 месяцев, в %от показателя в начале исследования

отделы скелета

Рис. 2. Показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника (ЬI -Ь4), проксимальных отделах бедренной кости, дистальпых отделах предплечья до и через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии

Таким образом, интенсивная инсулин отерапия привела к стабилизации состояния МПКТ во всех исследуемых отделах скелета. Возможно, для большего увеличения М1ПСГ необходима более продолжительная и стойкая компенсация СД.

ВЫВОДЫ

1 У 53,6% женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа выявляется снижение минеральной плотности костной ткани у 49,1% женщин степень снижения МГЖТ соответствует остеопении, у 4,5% - остеопорозу У значительной части больных СД 1 типа (33,6%) снижение МПКТ выявляется в поясничном отделе позвоночника

2 Повышение содержания остеокальцина, снижение ионизированного кальция и неизмененный уровень карбокситерминального телопептида в крови больных СД 1 типа со сниженной МПКТ свидетельствует о компенсаторном повышении у них интенсивности костеобразования

3 Состояние МПКТ зависит от компенсации сахарного диабета и сопутствующих микрососудистых диабетических осложнений

4 У больных СД 1 типа достоверно чаще выявляются недостаточность лютеиновой фазы (41,9 ± 4,8 %) и ановуляция (24,8± 4,2 %), проявляющиеся опсоменореей (35,5 + 4,6 %) и аменореей (7,3 ± 2,5 %) Состояние МПКТ прямо коррелирует с выраженностью овариальной недостаточности, уровнем эстрадиола и прогестерона в крови

5 Интенсивная инсулинотерапия у больных СД 1 типа в течение 12 месяцев не приводит к нормализации МПКТ в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. МПКТ в дистальных отделах предплечья умеренно повышается, что свидетельствует о стабилизации состояния минеральной плотности костной ткани

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Выявление остеопенического синдрома у значительного числа женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа позволяет включить в план комплексного обследования проведение остеоденситомегрии

2 Обязательным для женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа является определение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, дополнительным -в проксимальных отделах бедренной кости и дистальных отделах предплечья

3 Применение интенсивной инсулинотералии следует рассматривать как профилактику снижения МПКТ у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа

4 Повторная остеоденситометрия для выявления изменений МПКТ должна проводиться не раньше, чем через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотералии

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Шалина МА Состояние минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у женщин с сахарным диабетом 1 типа // Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии. - Саратов, 2005 - С 287288

2 Шалина М А Состояние костной ткани у женщин с сахарным диабетом 1 типа // Высокие медицинские технологии в эндокринологии Материалы V Всероссийского конгресса эндокринологов - М, 2006 - С 471

3 Шалина М А Остеопенический синдром у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа //Ж акуш и жен болезн - 2006 - Т VI, №4 -С 35-40

4 Шалина М А Минеральная плотность костной ткани у женщин с сахсрным диабетом 1 типа // Здоровье женщины - матери вопросы теории и практики сборник научных трудов - СПб, 2006 -С 38-39

5 Шалина М А Состояние костной ткани у женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа // Тез Невского радиологического форума «Новыегоризонты» -СПб,2007 -С 172-173

6 Шалина МА Состояние скелета у женщин репродуктивного возраста, страдающих сахарным диабетом 1 типа // Эфферентная терапия - 2007 -Т 13, № 1 - С 69-72

7 Шалина МА Состояние скелета у женщин репродуктивного возраста, страдающих сахарным диабетом 1 типа / Шалина М А , Потин В В , Тарасова М А // Эфферентная терапия - 2007 - Т 13, № 1 - С 106 - (Метаб синдром у женщин тез научнойконф -СПб, 2007)

Отпечатано средствами оперативной полиграфии в ООО "Элексис Принт" Санкт-Петербург, ул Моисеенко, 10 Формат 60x84 1/16. Тираж 100 экз.

Актуальность темы. Влияние сахарного диабета (СД) 1 типа на формирование скелета общепризнанно. При СД 1 типа встречается нарушение процессов роста и полового созревания, в частности, синдром Мориака - отставание в физическом и половом развитии детей с декомпенсированным сахарным диабетом. Использование современных методов лечения СД 1 типа (интенсивной инсулинотерапии) привело к значительному уменьшению различий в росто-весовых показателях и темпах полового созревания у больных СД 1 типа и здоровых женщин. В то же время у больных СД 1 типа с допубертатного возраста темп накопления «пиковой» костной массы меньше, чем у здоровых людей [28]. Распространенность остеопении и остеопороза при сахарном диабете варьирует в широких пределах [17, 18, 117, 119, 177]. По данным остеоденситометрии, снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) имелось более чем у 50 % больных сахарным диабетом 1 типа [3, 53, 67, 96, 177, 197]. С другой стороны, представлены результаты исследований, отрицающих изменения МПКТ у больных сахарным диабетом 1 типа [76, 115]. Разброс полученных результатов, возможно, обусловлен различиями в методах изучения данной патологии [66], возрасте больных, степени компенсации сахарного диабета и индексе массы тела обследуемых больных [203].

Основной причиной развития остеопороза является разобщенность процессов костной резорбции и костеобразования. Центральным звеном патогенеза СД 1 типа является абсолютная инсулиновая недостаточность. Инсулин, обладая анаболическим эффектом, оказывает прямое стимулирующее действие на остеобласты, на метаболизм костной ткани и на синтез коллагена. Негативное влияние на обменные процессы в костях могут оказывать также микрососудистые осложнения сахарного диабета.

Известна роль эстрогенов в формировании скелета и поддержании костной массы. Секреция эстрогенов яичниками обеспечивает формирование скелета по женскому типу и поддержание минерального гомеостаза [130, 187]. Эстрогены обладают прямым стимулирующим действием через рецепторы, имеющиеся в клетках костной ткани [143, 144, 200, 201], на пролиферацию остеобластов. При гипоэстрогенемии возрастает уровень сывороточного кальция, что отражает повышенное его вымывание из костной ткани. Эстрогены оказывают также прямое влияние на холекальциферол, который обеспечивает абсорбцию кальция в кишечнике и реабсорбцшо его в почках [163]. Опосредованно, путем увеличения продукции остеобластами фактора, блокирующего активность остеокластов, эстрогены предотвращают резорбцию костной ткани. Кроме того, эстрогены ингибируют синтез таких местных костнорезорбирующих факторов как интерлейкины ИЛ-1, ИЛ-6, фактор некроза опухоли, макрофагальный колониеобразующий фактор. Остеопения и остеопороз развиваются у большинства женщин после овариоэктомии [11, 13, 158] и в постменопаузальном возрасте [11, 32, 42, 86]. Установлено отрицательное влияние ановуляции и лютеиновой недостаточности на МПКТ у женщин репродуктивного возраста. У больных с опсоменореей и аменореей, обусловленными недостаточностью лютеиновой фазы и ановуляцией, обнаружена более низкая МПКТ, чем у здоровых женщин [28, 73, 91, 109].

Овариальная недостаточность, проявляющаяся опсоменореей или аменореей, нередко выявляется у женщин с сахарным диабетом 1 типа [51, 59, 88, 105]. Основными ее причинами являются повреждение механизма положительной обратной связи между яичниками и гипофизом [55] или аутоиммунное поражение яичников [63, 77].

Выяснение роли отдельных факторов в патогенезе остеопении при СД 1 типа затруднено тем, что развитие микрососудистых осложнений и появление овариальной недостаточности зависят от компенсации свойственных диабету метаболических нарушений.

Целью исследования явилось изучение состояния костной ткани у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа

Задачи исследования:

1. Оценить состояние МПКТ в различных отделах скелета и определить частоту остеопении у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа.

2. Оценить метаболические показатели, характеризующие интенсивность образования и резорбции костной ткани при остеопении, у больных СД 1 типа.

3. Выяснить различия минеральной плотности костной ткани у женщин с СД 1 типа в зависимости от продолжительности, наличия микрососудистых осложнений и компенсации заболевания.

4. Выяснить различия минеральной плотности костной ткани у женщин с СД 1 типа в зависимости от гормональной функции яичников.

5. Оценить состояние МПКТ через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии.

Научная новизна работы. Установлено, что у 53,6 % женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа выявляется остеопенический синдром. Выявлено, что у большинства женщин с СД 1 типа снижение МПКТ имеется в поясничном отделе позвоночника и сопровождается компенсаторным повышением костеобразования. Показано, что состояние МПКТ зависит от компенсации сахарного диабета, микрососудистых диабетических осложнений и наличия и выраженности овариальной недостаточности. Подтверждено, что у женщин с СД 1 типа достоверно чаще выявляются недостаточность лютеиновой фазы и ановуляция, проявляющиеся опсоменореей и аменореей. Показано, что применение интенсивной инсулинотерапии в течение 12 месяцев приводит к нормализации менструального цикла у большинства больных СД 1 типа и стабилизации состояния МПКТ.

Практическая значимость. Обоснована целесообразность включения остеоденситометрии в план комплексного обследования женщин репродуктивного возраста с сахарным диабетом 1 типа для оценки степени выраженности остеопенического синдрома. Показано, что применение интенсивной инсулинотерапии приводит к стабилизации МПКТ. Использование интенсивной инсулинотерапии для положительного эффекта на состояние МПКТ должно быть длительным, не менее 12 месяцев.

Апробация и внедрение в практику. Материалы диссертации доложены на межлабораторном заседании сотрудников ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН (19 июня 2007 г.), конференции «Метаболический синдром» 9 октября 2006 года, радиологическом конгрессе «Невский радиологический форум. Новые горизонты 2007» 8 апреля 2007 года; семинарах «Актуальные проблемы гинекологической эндокринологии» для врачей Северо-западного федерального округа (2006 г., 2007 г.). Результаты диссертации внедрены в практическую работу Отдела эндокринологии репродукции и центра «Сахарный диабет и беременность» ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН.

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Снижение минеральной плотности костной ткани выявляется у 53,6 % женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа и сопровождается компенсаторным повышением интенсивности костеобразования.

2. МПКТ зависит от компенсации сахарного диабета, сопутствующих микрососудистых диабетических осложнений, наличия и выраженности гормональной недостаточности яичников.

3. Интенсивная инсулинотерапия у больных СД 1 типа в течение 12 месяцев не приводит к нормализации МПКТ в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости; МПКТ в дистальных отделах предплечья умеренно повышается, что свидетельствует о стабилизации состояния минеральной плотности костной ткани.

Выводы:

1. У 53,6 % женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа выявляется снижение минеральной плотности костной ткани: у 49,1% женщин степень снижения МПКТ соответствует остеопении, у 4,5% -остеопорозу. У значительной части больных СД 1 типа (33,6%) снижение МПКТ выявляется в поясничном отделе позвоночника.

2. Повышение содержания остеокальцина, снижение ионизированного кальция и неизмененный уровень карбокситерминального телопептида в крови больных СД 1 типа со сниженной МПКТ свидетельствует о компенсаторном повышении у них интенсивности костеобразования.

3. Состояние МПКТ зависит от компенсации сахарного диабета и сопутствующих микрососудистых диабетических осложнений.

4. У больных СД 1 типа достоверно чаще выявляются недостаточность лютеиновой фазы (41,9 ± 4,8 %) и ановуляция (24,8± 4,2 %), проявляющиеся опсоменореей (35,5 ± 4,6 %) и аменореей (7,3 ± 2,5 %). Состояние МПКТ прямо коррелирует с выраженностью овариальной недостаточности, уровнем эстрадиола и прогестерона в крови.

5. Интенсивная инсулинотерапия у больных СД 1 типа в течение 12 месяцев не приводит к нормализации МПКТ в поясничном отделе позвоночника и бедренной кости. МПКТ в дистальных отделах предплечья умеренно повышается, что свидетельствует о стабилизации состояния минеральной плотности костной ткани.

Практические рекомендации:

1. Выявление остеопенического синдрома у значительного числа женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа позволяет включить в план комплексного обследования проведение остеоденситометрии.

2. Обязательным для женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа является определение МПКТ в поясничном отделе позвоночника, дополнительным - в проксимальных отделах бедренной кости и дистальных отделах предплечья.

3. Применение интенсивной инсулинотерапии следует рассматривать как профилактику снижения МПКТ у женщин репродуктивного возраста с СД 1 типа.

4. Повторная остеоденситометрия для выявления изменений МПКТ должна проводиться не раньше, чем через 12 месяцев применения интенсивной инсулинотерапии.