Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние костной ткани у беременных женщин с привычным невынашиванием на фоне терапии гепарином и глюкокортикоидами

иио-"-

На правах рукописи

ЦАЦУА Шорена Руслановна

СОСТОЯНИЕ КОСТНОЙ ТКАНИ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН С ПРИВЫЧНЫМ НЕВЫНАШИВАНИЕМ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ ГЕПАРИНОМ И ГЛЮКОКОРТИКОИДАМИ

14.00.01 - Акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 НОЯ 2009

Москва, 2009 г.

003485050

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова»

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук,

профессор

КУЛАКОВ Владимир Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Петрухин Василий Алексеевич

Ведущая учреждение: ГОУ ВПО «Российский университет дружбы народов»

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии». (101000, Москва, ул. Покровка, д.22а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии».

Автореферат разослан «_»_2009 г.

доктор медицинских наук

Ходжаева Зульфия Сагдуллаевна

Защита диссертации состоится «_».

2009 г. в

часов

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Я.3.3айдиева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Привычное невынашивание беременности (ПНБ) - одна из ведущих проблем современного акушерства. В последние годы, благодаря успехам в понимании этиологии и патогенетических механизмов, лежащих в основе привычного невынашивания беременности, достигнуты значительные успехи в лечении, а ранняя диагностика и терапия способствовала увеличению частоты доношенных беременностей и своевременных родов в данной группе женщин. В структуре причин привычного невынашивания беременности одними из основных являются аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, требующие длительной, на протяжении всей беременности, терапии гепарином или комбинированного лечения гепарином и глюкокортикоидами. Возможным побочным эффектом такой терапии является снижение минеральной плотности костной ткани с развитием остеопении и остеопороза.

Снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ), основными проявлениями которого являются переломы костей, нередко выявляется у женщин репродуктивного возраста. Помимо известных факторов риска (наследственность, дефицит эстрогенов, недостаток кальция в пище и др.), снижению МПКТ у женщин способствуют физиологические изменения во время беременности. Предполагается, что потеря костной массы, при неосложненной беременности, восстанавливается после родов. В случае исходно низких показателей МПКТ до беременности из-за вторичных причин восстановление МПКТ после родов не происходит.

Актуальность изучения состояния костной ткани при беременности обусловлена, с одной стороны, наступлением беременности у женщин с

исходной остеопенией или остеопорозом, с другой стороны - использование препаратов, вызывающих снижение МПКТ во время беременности. Особ( значение изучаемая проблема приобретает на фоне широкого внедрения совершенствования вспомогательных репродуктивных технологи следствием чего стало возможным наступление беременности у женщин заболеваниями, сопровождаемыми гипоэстрогенией и, как следствие) остеопенией или остеопорозом. Это, прежде всего: аменорея различно1 генеза, в том числе синдром Шерешевского-Тернера, преждевременнс истощение яичников. Нередко у женщин с бесплодием эндокринного гене: беременность наступает в результате экстракорпорального оплодотворения, анамнезе у этих пациенток неоднократные курсы такой терапии, как агонист ГнРГ, вызывающие остеопению. Несмотря на успехи в изучении состояш костной ткани у женщин вне беременности, надежные критерии диагностик] а также частота остеопении и остеопороза во время беременности, в том чис; при привычном невынашивании, не определены.

Таким образом, проблема профилактики и терапии остеопении остеопороза у женщин с привычным невынашиванием беременности - оде из актуальных проблем современного акушерства и гинекологи (Сидельникова, В.М., 2008; Лазебник С.Б., 1997; Jerome, С.Р., 2004 Необходимость понимания патогенеза и своевременной диагностик остеопении у женщин с привычным невынашиванием беременност] обусловлена тем фактом, что патологические изменения костной ткан] наблюдаемые на фоне длительной терапии гепарином и глюкокортикоидам являются предрасполагающими факторами для развития остеопороза последующем. Поэтому, весьма актуальным представляется изучени состояния костной ткани на разных сроках беременности у женщин привычным невынашиванием аутоиммунного и аллоиммунного генеза в

фоне монотерапии низкомолекулярными гепаринами или в сочетании с глюкокортикоидами.

Цель исследования: оценить влияние терапии низкомолекулярным гепарином и глюкокортикоидами на костную ткань у беременных с привычным невынашиванием.

Задачи исследования:

1. Представить клиническую характеристику женщин с ПНБ аутоиммунного и аллоиммунного генеза с учетом оценки факторов риска остеопороза до беременности в сравнении со здоровыми женщинами контрольной группы.

2. Проанализировать факторы риска остеопороза и их взаимосвязь с МГЖТ у женщин с ПНБ аутоиммунного и аллоиммунного генеза до беременности.

3. Определить МПКТ по данным денситометрии у женщин с привычным невынашиванием беременности и в контрольной группе здоровых женщин до беременности и после родов.

4. Определить уровни маркеров костного ремоделирования у женщин с привычным невынашиванием беременности и в контрольной группе здоровых женщин в разные сроки беременности и после родов.

5. Выявить наиболее значимый маркер костного ремоделирования и показатели денситометрии для оценки МПКТ у беременных женщин с привычным невынашиванием беременности.

Научная новизна

В работе оценена распространенность остеопении, изучены факторы риска остеопороза и их взаимосвязь в группе женщин с привычным невынашиванием беременности. Впервые для оценки костной ткани у женщин с привычным невынашиванием беременности использован метод рентгеновской двухэнергетической денситометрии с одновременной оценкой МПКТ в двух областях скелета: поясничных позвонках и шейке бедренной

кости. Также изучены изменения процессов костного ремоделирования и МПКТ у женщин с физиологически протекающей беременностью.

Установлены патогенетические механизмы снижения МПКТ на фоне сочетанного применения гепарина и ГК. За счет динамической оценки уровней маркеров костного ремоделирования в каждом триместре беременности и после родов, отмечена преобладающая роль процессов костной резорбции на фоне терапии гепарином и ГК. Выявлены особенности костного ремоделирования как при неосложненной беременности, так и при использовании гепарина и ГК у женщин с ПНБ. Установлено усиление процессов костной резорбции при отсутствии изменений процессов костеобразования на фоне терапии гепарином и ГК при беременности. Таким образом, доказана необходимость использования дополнительных критериев подбора адекватной дозы ГК и гепарина во время беременности.

Практическая значимость работы

В работе доказана высокая информативность оценки факторов риска остеопороза для прогнозирования остеопении у женщин с ПНБ. На основании установленной достоверной взаимосвязи между МПКТ и отдельными факторами риска остеопороза выделен дополнительный фактор риска остеопороза у женщин с ПНБ: длительная терапия гепарином и ГК во время предшествующих беременностей. Определены наиболее информативные денситометрические критерии: значения МПКТ в поясничных позвонках, позволяющие выявлять пациенток, с повышенным риском развития остеопении. Доказано, что денситометрия до беременности и определение уровней дезоксипиридиналина (ДПД) и кальция в моче во время беременности может применяться как для подбора доз ГК и гепарина, так и для обоснования использования более высоких доз кальция и витамина Д при беременности у женщин с ПНБ. Внесены дополнения в программу

подготовки к беременности и ведения беременности у женщин с привычным невынашиванием аутоиммунного и аллоиммунного генеза.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, разработанные на их основе, внедрены в учебно-методическую работу кафедры ФППОВ ММА им. И.М. Сеченова. Основные выводы диссертации применяются при обследовании и лечении пациенток с привычным невынашиванием беременности в отделении терапии и профилактики невынашивания беременности ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий».

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 144 источника, из которых 71 - на русском и 73 - на английском языке.

Положения, выносимые на защиту:

1. У женщин с привычным невынашиванием беременности, обусловленным АФС и сенсибилизацией к ХГЧ, снижены значения минеральной плотности костной ткани, а остеопения выявляется чаще по сравнению со здоровыми женщинами такого же возраста, что обусловлено длительной терапией гепарином и/или глюкокортикоидами во время предыдущих беременностей.

2. Терапия низкомолекулярным гепарином и глюкокортикоидами у беременных с привычным невынашиванием, обусловленным АФС и сенсибилизацией к ХГЧ, вызывает снижение минеральной плотности

костной ткани с развитием остеопении после родов, обусловленное усилением процессов костной резорбции. 3. Прогностическими критериями развития остеопении у женщин с привычным невынашиванием беременности, требующим длительного применения гепаринов и глюкокортикоидов являются: значения минеральной плотности костной ткани в поясничных позвонках ниже нормы до беременности, а также повышенные уровни экскреции дезоксипиридинолина и кальция с мочой в третьем триместре беременности.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Данное исследование проводилось в два этапа: 1-й - обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности аутоиммунного и аллоиммунного генеза, а также здоровых женщин до беременности; П-й -обследование этих же женщин во время беременности и после родов на фоне терапии гепарином и глюкокортикоидами.

Исходно обследовано 105 женщин репродуктивного возраста (21-38 лет, средний 29,6±3,7 лет), наблюдавшихся с целью планирования беременности в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности ФГУ «НЦ АГиП им. академика В.И.Кулакова Росмедтехнологий». На первом этапе исследования тщательно изучен анамнез с учетом факторов риска остеопороза, проведены общеклинические, гинекологические, а также лабораторные и инструментальные исследования. В итоге, на первом этапе (до наступления беременности) было обследовано 68 пациенток с ПНБ и 35 здоровых женщин (группа контроля) (рис. 1). В зависимости от уточненной причины ПНБ пациентки были распределены в две группы. В 1-ю группу включены 32 (47%) женщины с АФС (аутоиммунная патология), а во 2-ю - 36 (53%) пациенток с наличием анти-ХГ антител (аллоиммунная патология). Группу контроля составили 37

женщин без привычного невынашивания беременности, сопоставимые с женщинами из лечебных групп по возрасту и основным антропометрическим данным (рис. 1). Все женщины контрольной группы исходно были здоровы, в анамнезе у них не выявлены заболевания, нарушающие костный и кальциевый обмен.

После обследования, с целью подготовки к беременности женщинам с ПНБ (1-я и 2-я группы) назначалась терапия метилпреднизолоном в зависимости от титра антител. При наступлении беременности к терапии метилпреднизолоном добавлялся один из низкомолекулярных гепаринов. Согласно установленным рекомендациям по ведению беременности пациентки с АФС получали терапию низкомолекулярным гепарином и глюкокортикоидами на протяжении всей беременности и двух недель после родов, женщины второй группы (с наличием анти-ХГ антител) также получали препараты в течение всей беременности, но прекращали терапию после родов.

Период наблюдения после исходного обследования составил от 1 до 6 месяцев. Женщины, у которых наступила беременность в течение данного срока, были обследованы во время беременности (в каждом триместре и через 5-8 дней после родов). Завершила второй этап исследования (после родов) 51 пациентка (34 - с ПНБ и 17 здоровых женщин) (рис. I).

Клиническое обследование пациенток проводилось по общепринятой в акушерстве и гинекологии схеме. Факторы риска остеопороза оценивались с помощью модифицированного опросника Международной Ассоциации по Остеопорозу. Оценка МПКТ проводилась методом двухэнергетической рентгеновской денситометрии (DEXA) с помощью прибора Lunar Prodigy. Для исследования костной плотности проводилось стандартное сканирование области поясничного отдела позвоночника и шейки левой бедренной кости. МПКТ оценивалась в г/см2 и по Z-критерию (т.е. отклонение значения

МПКТ в данном отделе скелета от показателей женщин такого же возраста) в поясничном отделе позвоночника (регион L1-L4) и в шейке бедра (Total Neck). Для диагностики остеопении/остеопороза использовались критерии ВОЗ.

и

Рис. I. Обследование и терапия пациенток

Маркер костной резорбции ДПД определяли в утренней порции мочи с помощью метода иммуноферментного метода количественного определения Metra DPD EIA (Quidel Corporation) с использованием моноклональных анти-ДПД антител. После сопоставления (нормализации) концентрации ДПД к концентрации креатинина в моче, результаты были представлены как нмоль/л ДПД, деленные на ммоль/л креатинина (нмоль ДПД/ммоль креатинина). В качестве референсных значений использовались показатели, определенные для взрослых женщин старше 19 лет (3,0-7,4 нмоль ДПД/ммоль креатинина). Кальций в моче определялся с помощью метода связывания с метшггимолом синим, результаты представлялись как ммоль Са/ммоль креатинина. Ионизированный кальций, фосфор и щелочную фосфатазу (ммоль/л) определяли в сыворотке крови по стандартным методикам. С целью оценки возможных побочных эффектов терапии низкомолекулярными гепаринами проводилось динамическое исследование общего анализа крови с оценкой количества тромбоцитов.

Статистический анализ полученных данных проведен с помощью программ: Microsoft Excel для Windows 2007 и программы медицинской статистики Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

I этап (до беременности)

Исходно участницы исследования достоверно не различались по возрасту и основным антропометрическим характеристикам (р>0,05), что отвечало основным задачам и цели исследования (табл. 1).

Таблица 1.

Исходные характеристики участниц исследования.

Показатели 1-я группа (п=32) 2-я группа (п=36) Контрольная группа (п=37) Р*

Возраст, лет 29,2±3,9 28,1+3,7 27,7+4,8 >0,05

(21-35) (22-36) (24-38)

Рост, см 163±7,1 169,9±5,1 172±3,9 >0,05

(153-174) (162-180) (168-180)

Вес, кг 65,8±6,4 63,6±7,3 64,9+8,2 >0,05

(50-68) (53-72) (54-76)

ИМТ, кг/м^ 23±2,9 21,7+2,3 21,4+3,0 >0,05

(19-24,5) (20-25) (20-25)

* р>0,05 при сравнении данных между 1-я и 2-я группами и с группой

контроля.

Анализ акушерского анамнеза показал, что основные различия между женщинами, страдающими ПНБ, в сравнении с контрольной группой заключались в количестве самопроизвольных выкидышей (табл.2, рис.П),

18 16

I 14

1 12

и

о 10 а

I 4 2 О

Количество самопроивользных выкидышей

Рнс.11. Количество женщин с самопроизвольными выкидышами в группах обследованных.

Таблица 2.

Акушерский анамнез у женщин с ПНБ и в контрольной группе.

Заболевания Число случаев (п) Группы

1-я группа (п=32) 2-я группа (п=36) Контрольная группа (п=37)

Самопроизвольные выкидыши в I триместре беременности, 1 0 0 3 (8%)

2 9 (28,5%) 16 (44,6%) 1 (2,8%)

3 11(34,5%) 14 (39%) 0

4 5 (16%) 4(11%) 0

5 4 (12%) 2(5,4%) 0

6 2 (6%) 0 0

7 1 (3%) 0 0

Анэмбриония 1 3 (9,4%) 2 (5,4%) -

Неразвивающаяся беременность 1 2 (6%) 2 (5,4%) -

Всего 32 (100%) 36 (100%) 4 (11%)

Самопроизвольные выкидыши во II триместре беременности 1 2 (6%) 2(5,4%) 0

2 1 (3%) 0 0

Всего 3 (9,4%) 2 (5,4%) 0

Преждевременные роды 1 3 (9,4%)« 2 (5,4%)* 1 (2,8%)

Роды в срок 4(12,5%)* 5 (14%)* 10 (27%)

Преэклампсия 2 (6%) I (2,7%) 0

Трубная беременность 1 (3%) 1 (2,7%) 1 (2,8%)

Количество женшин, получавших терапию гепарином и глюкокортикоидами более 3-х месяцев во время беременности ранее 13 (40,6%)# 10 (27,8%)# -

Длительность терапии гепарином и глюкокортикоидами (недели) 34,3±4,3# 30,5+3,7# -

Примечание: * - достоверные различия по сравнению с контрольной группой (р<0,05); # - достоверные различия при сравнении показателей 1-я и 2-я групп (р<0,05).

4S

Результаты денситометрии показали, что МПКТ в поясничных позвонках были достоверно ниже у женщин с ПНБ по сравнению с группой контроля, при этом, отклонений значений МПКТ в шейке бедра от нормы ни в одной из групп обследованных не выявлено (табл. 3). Средние значения МПКТ в области поясничных позвонков (Ы-Ь4) были достоверно ниже у женщин с ПНБ (1-я и 2-я группы) по сравнению с группой контроля (р<0,05). При этом, различий по показателям МПКТ в этих двух регионах скелета между 1-я и 2-я группами не выявлено.

Таблица 3.

Результаты денситометрии до беременности у пациенток с привычным _невынашиванием беременности и в контрольной группе._

Группы

Регион скелета по данным DEXA 1-я группа (п=32) 2-я группа (п=36) Контрольная группа (п=37)

Поясничные позвонки (L1-L4) МПКТ г/см2 (cpe®ee±SD) 0,978+0,124*# (0,756-1,121) 1,039+0,138*# (0,987-1,131) 1,213±0,168 (1,008-1,328)

Z-критерий (среднее±8ЕМ) -1,3+0,05*# (-2,3 -1,0) -1,2+0,05*# (-2,3 - 1,0) 1,05±0,08 (-0,3 - 1,5)

Шейка бедра (total neck) МПКТ г/см2 (среднее+SD) 1,172+0,127 (0,751-1,25) 1,163+0,113 (0,995-1,25) 1,167±0,124 (1,016-1,114)

Z-критерий (среднее+SEM) 1,1+0,02 (-0,9-1,2) 1,1 ±0,02 (-0,9-1,2) 1,1+0,05 (-0,2-1,5)

Примечание: *р< 0,05 при сравнении с показателями контрольной группы; #р>0,05 при сравни показателей между группами с ПНБ.

Всего остеопения была диагностирована у 22 из 105 участниц исследования (21%), из них у11 (50%) пациенток с АФС, у 9 (41%) - с анти-ХГ АТ и двух (9%) здоровых женщин (рис.111).

50%

50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0

Контроль I грртпа И группа

Рис. III. Пациентки с остеопенией по данным DEXA.

Установлено, что остеопения достоверно чаще выявлялась среди женщин с ПНБ по сравнению с группой контроля, т.к. среди пациенток с остеопенией каждая вторая (50% ) была из группы женщин с АФС, 41% - с наличием анти-ХГ AT и всего 9% из контрольной группы, (р<0,05) (рис. 3). Наиболее часто при денситометрии определялась остеопения только в одной «точке» скелета - в области поясничных позвонков: у 9 (41%) и 8 (36%) пациенток I и II, группы, соответственно (рис. IV). Изолированной остеопении только в регионе шейки бедренной кости выявлено не было.

Я Контроль

□ II группа

□ I группа

№

Рис. IV. Области костной ткани, в которых выявлена остеопения по данным БЕХА.

Выявление факторов риска остеопороза проводилось при сборе

анамнеза с использованием вопросов, приведенных в опроснике Международной ассоциации Остеопороза (табл. 4).

Таблица 4.

Факторы риска остеопороза и переломов у участниц исследования.

Факторы риска остеопороза и переломов 1-я группа (п=32) 2-я группа (п=36) Контрольная группа (п=37)

ИМТ<18,5 кг/м2 или масса тела <55 кг 0 0 0 0 0 0

Семейный анамнез остеопороза (перелом костей запястья, шейкя бедра или позвоночника без предшествующей большой травмы) (мама, бабушка) 10(31%)# 8 (22,2%)# 6 (16,2%)#

Переломы во взрослом возрасте (нетравматические) у обследованных женщин 0 0 0

Дисфункция яичников с периодами олиго-аменореи 0 0 0

Хронические заболевания Желудочно-кишечного тракта, печени, почек 8 (25%)# 9 (25%)# 7 (19%)#

Дисфункция щитовидной железы 1 (3%)# 2 (5,4%)# 1 (2,8%)#

Низкое потребление молочных продуктов 7 (22%)# 8 (22,2%)# 8 (21,6%)#

Злоупотребление кофе (более 4 чашек в день) 5 (15,6)# 6(16,6%)# 5 (13,5%)#

Курение (более 10 сигарет в день в течение 5 лет) 2 (6%)# 3 (8,3%)# 2 (5,5%)#

Низкая физическая активность (менее 60 минут в неделю) 3 (9%)# 2 (5,4%)# 2 (5,5%)#

Гепарин или глкжокортикоиды > 3 месяцев 13 (40,6%)* 10 (27,8%)*

Агонисты ГнРГ > 3 месяцев 2 (6%)* 3 (8,3%)* 1 (2,8%)

Тиреоидные гормоны в больших дозах > 3 месяцев 1 (3%)# 2 (5,4%)# 1 (2,8%)#

Количество женщин с остеопенией (п, %)

11 (34,3%)* 9 (25%)* 2 (5,5%)

Примечание: *р<0,05 при сравнении с показателями контрольной группы;

#р>0,05 при сравнении между группами

Распространенность основных факторов риска остеопороза в группах достоверно не различалась. Исключение составили такие факторы риска как: использование в прошлом длительной (> 3 месяцев) терапии гепарином и ГК, а также агонистами ГнРГ в группах пациенток с ПНБ. Терапию гепарином и глюкокортикоидами в анамнезе (при беременности) использовали 13 (40,6%) пациенток с АФС и 10 (27,8%) женщин с анти-ХГ АТ. В группе контроля женщины никогда ранее не применяли данные виды терапии. Отмечены достоверные различия между пациентками с ПНБ и здоровыми женщинами по применению терапии агонистами ГнРГ в течение 3-6 месяцев. В 1-й группе лечение агонистами ГнРГ ранее получали 2 (6%), во 2-й группе - 3 (8,3%), а в группе контроля - одна (2,8%) пациентка. Распространенность остеопении в группах пациенток с ПНБ была достоверно выше, чем у здоровых женщин (р<0,05).

Таким образом, изучение факторов риска и оценка МГПСТ позволило выявить следующие достоверные различия между пациентками с ПНБ и здоровыми женщинами такого же возраста:

- у пациенток с ПНБ в анамнезе проводились неоднократные курсы длительной терапии гепарином и ГК, в отличие от женщин контрольной группы никогда не получавших данный вид терапии;

- в группах женщин с ПНБ в анамнезе чаще использовались агонисты ГнРГ по сравнению с группой контроля;

- остеопения более распространена у пациенток с аутоиммунными и аллоиммунными причинами ПНБ по сравнению со здоровыми женщинами.

При этом, по основным «классическим» факторам риска остеопороза различий между группами выявлено не было.

Для оценки корреляционной зависимости между основными факторами риска остеопороза и состоянием костной ткани (МПКТ) использовались средние значения МПКТ в двух выбранных регионах скелета (L1-L4 и total neck). У пациенток с ПНБ, получавших ранее терапию гепарином и глюкокортикоидами при предшествующих беременностях и значением МПКТ выявлена достоверная прямая умеренная взаимосвязь (г=0,47 в 1-й группе и г=0,42 во 2-й группе пациенток, р<0,05). Установлена достоверная обратная корреляционная зависимость между длительностью терапии гепарином, глюкокортикоидами при предшествующей беременности и значением МПКТ: у пациенток с АФС (г - 0,68), во 2-й группе (г - 0,62), (р<0,05). Взаимосвязи между остальными факторами риска остеопороза и значением МПКТ были слабыми и недостоверными. В целом, корреляционный анализ показал, что, из всех факторов риска остеопороза, достоверно взаимосвязаны с МПКТ факт наличия в анамнезе и длительность терапии гепарином и глюкокортикоидами при предшествующей беременности.

II этап (во время беременности)

На втором этапе данного исследования наблюдались женщины, у которых в течение 6 месяцев после первичного обследования наступила беременность (рис. I). Всего в первом триместре беременности обследовано 57 женщин, из них: 21 пациентка с АФС, 18 - с наличием анти-ХГ AT и 18 здоровых беременных, после родов обследована 51 пациентка.

Маркеры костного ремоделирования оценивались четыре раза во время беременности: в первом (в 5-8 недель), втором (в 20-23 недели), третьем (в 30-33 недели) триместрах беременности и через 5-8 дней после родов.

Норма 3,0-7,4 нмоль/ммоль креатинина

Рис.У. Динамика экскреции маркеров костной резорбции с мочой в группах обследованных.

Рис.VI. Динамика показателей МПКТ (Ы-Ь4) в группах обследуемых.

2'i

до беременности после родов

Рис. VII. Доля женщин с остеопенией до беременности и после родов в группах обследуемых.

Обследование беременных женщин позволило установить, что из всех биохимических маркеров костного ремоделирования, оцениваемых в ходе исследования, достоверные изменения отмечены только для показателей экскреции ДПД и кальция с мочой (рис. V). Установлено, что в первом и втором триместрах беременности значения экскреции ДПД не различались между группами и не превышали нормативных значений. При этом выявлено, что в первых двух триместрах беременности уровни экскреции ДПД с мочой у пациенток с ПНБ (1-я и 2-я группы) достоверно превышали показатели контрольной группы. В третьем триместре и после родов во всех группах женщин уровни экскреции ДПД превышали верхнюю границу нормативных значений для здоровых небеременных женщин, причем достоверно более выраженное повышение выявлено у пациенток с ПНБ по сравнению с группой контроля (рис. V). Показатели экскреции кальция с мочой в первом триместре беременности во всех группах обследуемых не

различались. Начиная со второго триместра беременности, достоверно более высокие показатели экскреции кальция с мочой отмечены у пациенток с АФС по сравнению с показателями женщин 2-й и контрольной групп.

Денситометрия, проведенная после родов, позволила установить факт снижение МПКТ в поясничных позвонках за период беременности в группе женщин с АФС на 3,8%, а у пациенток с наличием анти-ХГ АТ - на 3,4%. При этом в контрольной группе изменений не выявлено (рис.VI). При сравнении результатов исходной денситометрии в группах пациенток с ПНБ (1-я и 2-я группы) установлены более низкие значения МПКТ до беременности по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Эти различия отображали распространенность остеопении среди участниц исследования. Так, остеопения выявлена у 9 (43%) пациенток с АФС и у 7 (39%) женщин второй группы (рис.УП). Среди беременных женщин в группе контроля исходно остеопении установлено не было.

В целом результаты исследования убедительно доказали, что пациентки с аутоиммунными и аллоиммунными причинами ПНБ по состоянию костной ткани и факторам риска остеопороза значительно отличаются от здоровых женщин, сопоставимых с ними по возрасту. При этом установлено, что наиболее важными критериями оценки состояния костной ткани у женщин с ПНБ являются: длительность терапии гепарином и ПС при предшествующих беременностях и значение МПКТ в поясничном отделе позвоночника. Исследование костного обмена во время беременности позволило установить более высокие показатели костной резорбции (начиная с первого триместра) и более выраженное снижение костной плотности после родов у женщин с ПНБ по сравнению со здоровыми беременными женщинами.

гъ

выводы

1. У женщин с привычным невынашиванием беременности аутоиммунного и аллоиммунного генеза, принимавших терапию гепарином и глюкокортикоидами во время предыдущих беременностей, МПКТ по данным денситометрии достоверно ниже по сравнению с показателями здоровых женщин, а остеопения выявляется у 29,4% пациенток. Наиболее выраженные изменения МПКТ отмечаются в поясничных позвонках (Ы-Ь4).

2. У женщин с привычным невынашиванием беременности факт применения гепарина и глюкокортикоидов и длительность терапии во время предыдущей беременности достоверно коррелируют с показателями МПКТ (г=0,47; г=0,42); (г=- ,68; г=-0,62); р<0,05.

3. Сочетанная терапия низкомолекулярными гепаринами и метилпреднизолоном («Метипред») во время беременности вызывает повышение уровней маркеров костной резорбции - ДПД и кальция в моче, которые указывают на ведущую роль этих препаратов в развитии остеопении у женщин с привычным невынашиванием беременности.

4. Физиологически протекающая беременность сопровождается недостоверньм снижением МПКТ и увеличением уровней маркеров костной резорбции (ДПД, кальций, р>0,05).

5. Сочетанная терапия низкомолекулярными гепаринами и метилпреднизолоном (метипред) во время беременности вызывает снижение МПКТ в поясничных позвонках у женщин с АФС на - 3,8%, у пациенток с анти-ХГ АТ на - 3,4%, что сопровождается развитием остеопении после родов у 9 (43%) пациенток с АФС и у 7 (39%) женщин с анти-ХГ АТ.

6. Наиболее достоверными прогностическими признаками потери костной массы у женщин с ПНБ на фоне терапии низкомолекулярными

гепаринами и глюкокортикоидами во время будущей беременности являются: исходно сниженные значения МГЖТ в поясничных позвонках (Ы-Ь4). Динамика МПКТ в шейке бедренной кости недостоверна.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании пациенток с привычным невынашиванием беременности целесообразно выявлять группу риска по развитию остеопении (женщины, получавшие во время предыдущих беременностей гепарин и глюкокортикоиды) и проводить этим пациенткам денситометрию до беременности.

2. Для оценки костной плотности у женщин с привычным невынашиванием беременности аутоиммунного или аллоиммунного генеза, планирующих беременность, необходимо проводить денситометрическое исследование с оценкой МПКТ в поясничных позвонках.

3. Беременным женщинам с аутоиммунными или аллоиммунными причинами привычного невынашивания беременности, получающим терапию гепарином и глюкокортикоидами необходимы дополнительные дозы кальция и витамина Д (кальций-ДЗ Никомед 3 таблетки в сутки), превышающие стандартные в составе витаминных комплексов для беременных.

4. Определение уровня маркера костной резорбции дезоксипиридинолина в моче у беременных женщин может использоваться для оптимизации терапии во время беременности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Цацуа Ш.Р., Дьяконова A.A., Сидельникова В.М. Остеопенический синдром при беременности. // Российский медицинский журнал. - М., Медицина, 2007. - №1. - С.48-50.

2. Цацуа, Ш.Р., Дьяконова A.A. Состояние костной ткани у женщин с привычной потерей беременности аутоиммунного генеза. // Материалы 3-го международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2009. -С.130.

3. Цацуа Ш.Р., Дьяконова A.A., Кузнецов С.Ю. Состояние костной ткани и факторы риска остеопороза у женщин с аутоиммунными причинами привычного невынашивания беременности. // Проблемы репродукции. -М., 2009. - №2. - С.104—107.

4. Цацуа Ш.Р., Дьяконова A.A. Костный обмен у женщин с привычным невынашиванием беременности. // Антибиотики и химиотерапия -Специальный выпуск. - М., 2009. - Т. 54. - № 3^4. - С.82-84.

Заказ №367. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы

Привычное невынашивание беременности - одна из ведущих проблем современного акушерства. В последние годы, благодаря успехам в понимании этиологии и патогенетических механизмов, лежащих в основе привычного невынашивания беременности, достигнуты значительные успехи в лечении, а ранняя диагностика и терапия способствовала увеличению частоты доношенных беременностей и своевременных родов в данной группе женщин. В структуре причин привычного невынашивания беременности (ПНБ) одними из основных являются аутоиммунные и аллоиммунные нарушения, требующие длительной, на протяжении всей беременности, терапии гепарином или комбинированного лечения гепарином и глюкокортикоидами. Возможным побочным эффектом такой терапии является снижение минеральной плотности костной ткани с развитием остеопении и остеопороза.

Снижение минеральной плотности костной ткани (МГЖТ), основными проявлениями которого являются переломы костей, нередко выявляется у женщин репродуктивного возраста. Помимо известных факторов риска (наследственность, дефицит эстрогенов, недостаток кальция в пище и др.), снижению МПКТ у женщин способствуют физиологические изменения во время беременности. Предполагается, что потеря костной массы, при неосложненной беременности, восстанавливается после родов. В случае исходно низких показателей МПКТ до беременности из-за вторичных причин восстановление МПКТ после родов не происходит.

Актуальность изучения состояния костной ткани при беременности обусловлена, с одной стороны, наступлением беременности у женщин с исходной остеопенией или остеопорозом, с другой стороны - использованием препаратов, вызывающих снижение МПКТ во время беременности. Особое значение изучаемая проблема приобретает на фоне широкого внедрения и совершенствования вспомогательных репродуктивных технологий, следствием чего стало возможным наступление беременности у женщин с заболеваниями, сопровождаемыми гипоэстрогенией и, как следствием, остеопенией или остеопорозом. Это, прежде всего: аменорея различного генеза, в том числе синдром Шерешевского-Тернера, преждевременное истощение яичников. Нередко у женщин с бесплодием эндокринного генеза беременность наступает в результате экстракорпорального оплодотворения. В анамнезе у этих пациенток неоднократные курсы такой терапии, как агонисты ГнРГ, вызывающие остеопению. Несмотря на успехи в изучении состояния костной ткани у женщин вне беременности, надежные критерии диагностики, а также частота остеопении и остеопороза во время беременности, в том числе при привычном невынашивании, не определены.

Таким образом, проблема профилактики и. терапии остеопении и остеопороза у женщин с привычным невынашиванием беременности - одна из актуальных проблем современного акушерства и гинекологии [29, 100]. Необходимость понимания- патогенеза и своевременной диагностики остеопении у женщин с привычным невынашиванием беременности, обусловлена тем фактом, что патологические изменения костной ткани, наблюдаемые на фоне длительной терапии гепарином и глюкокортикоидами являются предрасполагающими факторами для развития остеопороза в последующем.

В данной работе изучено состояние костной ткани у женщин с привычным невынашиванием беременности аутоиммунного и аллоиммунного генеза, а также прослежены особенности костного ремоделирования в разные сроки беременности на фоне монотерапии низкомолекулярными гепаринами или в сочетании с глюкокортикоидами.

Цель исследования.

Оценить влияние терапии низкомолекулярным гепарином и глюкокортикоидами на костную ткань у беременных с привычным невынашиванием.

Задачи исследования. 1. Представить клиническую'характеристику женщин, с ПНБ аутоиммунного и аллоиммунного генеза с учетом оценки факторов риска остеопороза до беременности в сравнении со здоровыми женщинами контрольной группы. 2: Проанализировать факторы риска остеопороза и их взаимосвязь с МПКТ у женщин с ПНБ аутоиммунного и аллоиммунного генеза-до беременности.

3. Определить МПКТ по данным денситометрии у женщин с привычным невынашиванием беременности и в контрольной группе здоровых женщин до беременности и после родов.

4. Определить уровни маркеров костного ремоделирования у женщин- с привычным невынашиванием беременности и в контрольной группе здоровых женщин в разные сроки беременности и после родов.

5. Выявить наиболее значимый маркер костного ремоделирования и показатели денситометрии для оценки МПКТ у. беременных женщин с привычным невынашиванием беременности.

Научная новизна

В работе оценена распространенность остеопении, изучены^ факторы риска остеопороза и их взаимосвязь в группе женщин с привычным невынашиванием беременности. Впервые для оценки костной ткани у женщин с привычным невынашиванием беременности использован метод рентгеновской двухэнергетической денситометрии с одновременной оценкой МПКТ в двух областях скелета: поясничных позвонках и шейке бедренной кости. Также изучены изменения процессов костного ремоделирования и МПКТ у женщин с физиологически протекающей беременностью.

Установлены патогенетические механизмы снижения МПКТ на фоне сочетанного применения гепарина и ГК. За счет динамической оценки уровней маркеров костного ремоделирования в каждом триместре беременности и после родов, отмечена преобладающая роль процессов костной резорбции на фоне терапии гепарином и ГК. Выявлены особенности костного ремоделирования как при неосложненной беременности, так и при использовании гепарина и ГК у женщин с ПНБ. Установлено усиление процессов костной резорбции при отсутствии изменений процессов костеобразования на фоне терапии гепарином и ГК при беременности. Таким образом, доказана необходимость использования дополнительных критериев подбора адекватной дозы ГК и гепарина во время беременности.

Практическая значимость работы.

В работе доказана высокая информативность оценки факторов риска остеопороза для прогнозирования остеопении у женщин с ПНБ. На основании установленной достоверной взаимосвязи между МПКТ и отдельными факторами риска остеопороза выделен дополнительный фактор риска остеопороза у женщин с ПНБ: длительная терапия гепарином и ГК во время предшествующих беременностей. Определены наиболее информативные денситометрические критерии: значения МПКТ в поясничных позвонках, позволяющие выявлять пациенток, с повышенным риском развития остеопении. Доказано, что денситометрия до беременности и определение уровней ДПД и кальция в моче во время беременности может применяться как для подбора доз ГК и гепарина, так и для обоснования использования более высоких доз кальция и витамина Д при беременности у женщин с ПНБ. Внесены дополнения в программу подготовки к беременности и ведения беременности у женщин с привычным невынаши -ванием аутоиммунного и аллоиммунного генеза.

Внедрение.

Результаты исследования и основные рекомендации, разработанные на их основе, внедрены в лечебную и учебно-методическую работу кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им И.М.Сеченова». Публикации.

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы. Структура диссертации.

Диссертация ^ изложена на 118 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, рекомендаций для внедрения в практику здравоохранения и списка литературы. Работа иллюстрирована 21 таблицами и 18 рисунками. Список литературы включает 71 источник на русском и 73 - на английском языке. Апробация работы.

выводы

1. У женщин с привычным невынашиванием беременности аутоиммунного и аллоиммунного генеза, принимавших терапию гепарином и глюкокортикоидами во время предыдущих беременностей, МПКТ по данным денситометрии достоверно ниже по сравнению с показателями здоровых женщин, а остеопения выявляется из 68 женщин у 20 (29,4%) пациенток с ПНБ до беременности. Наиболее выраженные изменения МПКТ отмечаются в поясничных позвонках (L1-L4).

2. Сочетанная терапия низкомолекулярными гепаринами и метилпреднизолоном (метипред) во время беременности вызывает снижение МПКТ в поясничных позвонках у женщин с АФС на - 3,8%, у пациенток с анти-ХГ AT на - 3,4%, что сопровождается развитием остеопении после родов у 9 (50%) пациенток с АФС и у 7 (43%) женщин с анти-ХГ AT, у которых показатели МПКТ находились в пределах нормы до беременности.

3. У женщин с привычным невынашиванием беременности факт применения гепарина и глюкокортикоидов и длительность терапии во время предыдущей беременности достоверно коррелируют с показателями МПКТ (г=0,47; г=0,42); (г=- ,68; г=-0,62); р<0,05.

4. Сочетанная терапия низкомолекулярными гепаринами и метилпреднизолоном (метипред) во время беременности вызывает повышение уровней маркеров костной резорбции - ДПД и кальция в моче, которые указывают на ведущую роль этих препаратов в развитии остеопении у женщин с привычным невынашиванием беременности.

5. Физиологически протекающая беременность сопровождается недостоверным снижением МПКТ и увеличением уровней маркеров костной резорбции (ДПД, кальций, р>0,05).

6. Наиболее достоверными прогностическими признаками потери костной массы у женщин с ПНБ на фоне терапии низкомолекулярными гепаринами и глюкокортикоидами во время будущей беременности являются: исходно сниженные значения МПКТ в поясничных позвонках (L1-L4). Динамика МПКТ в шейке бедренной кости недостоверна.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При обследовании пациенток с привычным невынашиванием беременности целесообразно выявлять группу риска по развитию остеопении (женщины, получавшие во время предыдущих беременностей гепарин и глюкокортикоиды) и проводить этим пациенткам денситометрию до беременности.

2 Для оценки костной плотности у женщин с привычным невынашиванием беременности аутоиммунного или аллоиммунного генеза, планирующих беременность, необходимо проводить денситометрическое исследование с оценкой МПКТ в поясничных позвонках.

3 Беременным женщинам с аутоиммунными или аллоиммунными причинами привычного невынашивания беременности, получающим терапию гепарином и глюкокортикоидами необходимы дополнительные дозы кальция и витамина Д (Кальций-ДЗ Никомед 3 таблетки в сутки), превышающие стандартные в составе витаминных комплексов для беременных.

4 Определение уровня маркера костной резорбции дезоксипиридинолина в моче у беременных женщин может использоваться для оптимизации терапии во время беременности.