Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Обоснование использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом

ДИССЕРТАЦИЯ
Обоснование использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом - диссертация, тема по медицине
АВТОРЕФЕРАТ
Обоснование использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом - тема автореферата по медицине
Кривенцова, Татьяна Анатольевна Иваново 2007 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.00.01
 
 

Автореферат диссертации по медицине на тему Обоснование использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом

На правах рукописи

КРИВЕНЦОВА Татьяна Анатольевна

ОБОСНОВАНИЕ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИММУНОЦИТОТЕРАПИИ

В ПЕРИОД ПРЕГРАВИДАРНОЙ ПОДГОТОВКИ ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ И АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

14 00 01 - акушерство и гинекология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003064662 Иваново 2007

003064662

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В Н. Го-родкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Научные руководители:

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Посисеева Любовь Валентиновна

доктор медицинских наук, профессор Сотникова Наталья Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Качалина Татьяна Симоновна

кандидат медицинских наук, доцент Киселева Ольга Юрьевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

'^'сентября 2007г в Ж а

Защита диссертации состоится * сентября 2007г в ^^часов на заседании диссертационного совета К 208.028 01 при Федеральном государственном учреждении «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им В.Н Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи» по адресу 153731, г Иваново, ул. Победы, д 20

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Ив НИИ МиД им. В Н Городкова Росмедтехнологий»

Автореферат разослан --2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук И А Панова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Одной из важнейших проблем современного акушерства и гинекологии является проблема невынашивания беременности. Актуальность исследования определяется тем, что невынашивание беременности, оказывая отрицательное влияние на рождаемость, обусловливает значительное повышение уровня перинатальной заболеваемости и младенческой смертности По данным отечественных авторов, эта патология встречается в 10-25% случаев (Кулаков В.И., 2004; Сидельникова В.М, 2005) Несмотря на успехи в совершенствовании способов диагностики, методов лечения и профилактических мероприятий у женщин во время и вне беременности, за последние десять лет отмечается тенденция к увеличению частоты спонтанного прерывания беременности (Серов В.Н., 2000; Агаджанова А.А, 2002, Сидельникова В М., 2005, Beer А.Е., Kwak J Y., 2000). Эти факты свидетельствуют о необходимости поиска новых, возможно, нетрадиционных подходов к решению проблемы.

Не вызывает сомнения тот факт, что одной из основных причин репродуктивных потерь являются нарушения иммунных механизмов как на локальном, так и на системном уровнях, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогресси-рование беременности (Кирющенков ПА, 2001, Сухих Г Т., 2003; Сотникова Н Ю, Посисеева JI В., 2005, Bick R L, 1998; Coulam С В , 1999; Beer А Е, Kwak JY., 2000).

Антифосфолипидный стщром является причиной привычного невынашивания беременности в 10-40% случаев. Согласно данным литературы, гибель эмбриона/плода без лечения у женщин с антифосфолипидным синдромом составляет 80-95% (Гениевская М Г, 2000, Макацария А.Д. и др, 2001). Антифосфолипидный синдром, сочетаясь с другими нарушениями, осложняет течение беременности и может стать ведущим фактором, определяющим ее исход (Карпенко Л В , Егорова А Т, 2002; Salafia С М, Cowchock F S., 1997, Seppala М, Koistenen Н., Koistenen R., 2001).

Проблема невынашивания беременности не может быть решена только в ходе гестационного процесса. В настоящее время все большее значение отводится необходимости прегравидарной подготовки женщин, причиной невынашивания беременности которых явился антифосфолипидный синдром. Традиционная медикаментозная терапия не всегда приводит к желаемому эффекту ввиду наличия в ряде случаев побочных эффектов, плохой переносимости и высокой стоимости (Пасман Н М., Бачурина Т В, 2001-2002; Сухих Г Т, Ванько Л.В., 2003) В связи с этим возникает необходимость поиска патогенетически обоснованных и сравнительно недорогих методов лечения антифосфолипидно-го синдрома у данного контингента женщин

Одним из высокоэффективных и экономически выгодных немедикаментозных методов лечения является иммуноцитотерапия - иммунизация лейко-взвесью донора любой группы крови и Шьфактора Терапевтический эффект иммуноцитотерапии обусловлен стимулирующим воздействием на супрессор-ную систему антигенов трофобласта (Говашю В И, 1987; Сухих ГТ, Ванько Л.В, 2003)

Из литературных данных известно о применении иммуноцитотерапии как во время беременности, так и вне ее у женщин с невынашиванием в анамнезе, причем в последнем случае результативность метода значительно повышается (Кудряшова А В , 1992; Корулина М В, 1993; Парыгина И Г, 1995; Шляхтенко ТН, Аничкова СИ, 1997, Кошелева Н.Г, Плужникова ТА, 2002, Сидельникова В М, 2005, Bogdanovlch II, ВегеэШуауа Т., Оикак^в 1,1996)

До настоящего времени нет публикаций о применении иммуноцитотерапии в прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности (НБ) ранних сроков и антифосфолипидным синдромом (АФС) Это и стало предметом наших исследований.

Цель исследования: дать научное обоснование и показать клиническую эффективность использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом.

Задачи исследования:

1. Дать оценку репродуктивного и соматического здоровья женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом

2 Установить особенности иммунного ответа и оценить влияние на него разных видов терапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом в период прегравидарной подготовки

3. Оценить влияние и эффективность традиционной терапии и комплексного лечения с применением иммуноцитотерапии на элиминацию волчаночного антикоагулянта у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом

4. Дать сравнительную оценку характера течения последующей беременности и здоровья родившихся детей у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом с учетом терапии, проводимой в период прегравидарной подготовки

5 Усовершенствовать тактику прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом

Научная новизна:

• Выявлены особенности иммунного ответа у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом, заключающиеся в усилении экспрессии СБ69+ лимфоцитов, более выраженном увеличении содержания СБ25+ лимфоцитов, а также снижении содержания как ТЫ, так и ТЬ2-клеток в периферической крови в отличие от аналогичных параметров женщин с невынашиванием беременности ранних сроков без ан-тифосфолипидного синдрома

• Установлены новые механизмы иммуномодулирующего действия иммуноцитотерапии, связанные со снижением количества лимфоцитов, экспресси-

рующих СБ25 молекулу, и нормализацией уровня СЛ69+ лимфоцитов, элиминацией хламидийной инфекции, снижением частоты выявления уреаплаз-менной инфекции, а также повторного обнаружения в крови волчаночного антикоагулянта, повышением до нормы средних значений ПАМГ-1 и глико-делина.

• Выявлена связь между снижением содержания СБ69+ лимфоцитов в периферической крови и восстановлением эффективного деторождения после иммуноцитотерапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков.

Практическая значимость. На основании проведенного исследования

разработаны и внедрены в практическое здравоохранение.

• усовершенствованная тактика прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом с применением иммуноцитотерапии;

• способ прогнозирования восстановления эффективного деторождения после иммуноцитотерапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков по уровню СБ69-позитивных лимфоцитов в периферической крови

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом имеют особенности иммунного ответа, заключающиеся в усилении экспрессии СБ69+ лимфоцитов, более выраженном увеличении содержания СБ25+ лимфоцитов, а также снижении содержания как ТЫ, так и ТЪ2-клеток в периферической крови, в отличие от аналогичных параметров женщин с невынашиванием беременности ранних сроков без антифос-фолипидного синдрома

2. Программа комплексной прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом с включением иммуноцитотерапии обеспечивает более полное восстановление их репродуктивного здоровья, снижение частоты спонтанных абортов

при последующей беременности и увеличение частоты рождения здоровых детей. Механизм благоприятного влияния иммуноцитотерапии на здоровье женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфоли-пидным синдромом в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий в период их прегравидарной подготовки связан со снижением количества лимфоцитов, экспрессирующих СБ25 молекулу, и нормализацией уровня СБ69+ лимфоцитов, элиминацией хламидийной инфекции, снижением частоты выявления уреаплазменной инфекции, а также повторного обнаружения в крови волчаночного антикоагулянта, повышением до нормы средних значений ПАМГ-1 и гликоделина.

Внедрение результатов работы в практику:

Разработанный «Способ прогнозирования восстановления эффективного деторождения после иммуноцитотерапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков» (Приоритетная справка №2006129738 от 16.08.2006) внедрен в практическую работу гинекологической клиники и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Росздрава».

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научной конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005), итоговой научной сессии НИИ МиД им. В Н Городкова МЗ РФ за 2004г (Иваново, 2005г.), заседаниях обществ акушеров-гинекологов Ивановской области в 2005,2006 гг, итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки-2007»

Личное участие автора. Автором самостоятельно проводился сбор первичного материала по теме диссертации, его обработка, анализ и интерпретация полученных и отдаленных данных, их систематизация и статистическая обработка, внедрение в практику результатов работы Автором самостоятельно были прослежены исходы последующей беременности Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 264 источника, из них 151 отечественных и 113 зарубежных авторов Работа иллюстрирована 42 таблицами и 24 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Организация, методы и объем исследования. Обследованы и пролечены 128 небеременных женщин с НБ ранних сроков, которые были разделены на группы с НБ и АФС -1 группа (п=79) - женщины с наличием в анамнезе одной и более потерь плода в ранние сроки беременности, двукратных положительных тестов на волчаночный антикоагулянт (ВА) с интервалом 6-8 недель, с НБ ранних сроков без АФС - II группа (п=49) - женщины с наличием в анамнезе одного и более самопроизвольных выкидышей, у которых при двукратном обследовании с интервалом 6-8 недель ВА в венозной крови не выявлялся

Для выполнения поставленных задач представляемое исследование было разделено на 3 этапа.

На первом этапе проведено комплексное обследование женщин с целью оценки общего состояния их здоровья, репродуктивной функции, выявления возможных причин невынашивания беременности. Женщины обеих сравниваемых групп сразу после случая самопроизвольного аборта были обследованы на наличие у них урогенитальной инфекции В зависимости от выявленного возбудителя проводилась специфическая антибактериальная и противовирусная терапия

На втором этапе взятые под наблюдение женщины рандомизированным методом в зависимости от проводимой подготовки в прегравидарный период были разделены на подгруппы

• женщины с НБ ранних сроков и АФС, в комплекс прегравидарной подготовки которых была включена иммуноцитотерапия - 1а группа (п=24),

• женщины с НБ ранних сроков и АФС, использовавших в период преграви-

дарной подготовки глюкокортикоиды (преднизолон в дозе 5 мг в сутки) - Ib группа (п=24),

• женщины с НБ ранних сроков и АФС, прегравидарная подготовка которым проводилась с использованием плазмафереза - 1с группа (п=31);

• женщины с НБ ранних сроков без АФС, в комплекс прегравидарной подготовки которых была включена ИЦТ - На группа (п=23),

• женщины с НБ ранних сроков без АФС, использовавших традиционную медикаментозную терапию (противовоспалительные, седативные препараты и витамины), - IIb группа (п=26).

Женщины обследовались двукратно до лечения и через 1 месяц после проведения терапии

На третьем этапе проведена оценка эффективности различных видов терапии, используемых у пациенток с НБ ранних сроков в период прегравидарной подготовки, на основании анализа восстановления репродуктивной функции у женщин, частоты наступления и характера течения беременности, ее исходов, оценки состояния здоровья родившихся детей. Исход беременности был прослежен у 97 женщин, состояние здоровья оценено у 78 новорожденных

Материалом для исследования у пациенток служили, периферическая венозная кровь, содержимое цервикального канала, биоптаты эндометрия.

Пациенткам было проведено клиническое обследование, в том числе общепринятое лабораторное обследование

Ультразвуковое сканирование органов малого таза проводили с использованием аппарата SSD-2000 фирмы «Алока Ко. ЛТД» (№94/167 - 1996г., Япония).

Иммунологические методы исследования

Выделение мононуклеарных клеток из периферической крови осуществляли традиционным методом скоростного центрифугирования при 1500 об/мин в градиенте плотности фиколл-урографина (d-1,078)

Определение CD25+, CD69+ и HLA-DR+ лимфоцитов и внутриклеточный синтез IL-4 и IFNy в популяции CD4+ лимфоцитов определяли с помощью мо-

ноклональных антител (мАТ) методом двухцветной проточной цитофлюори-метрии на приборе FACScan (Becton Dickinson, USA). В качестве флюорохром-ных меток использовали флюоресцеин изотиоционат (FITC) и фикоэритрин (РЕ)

Исследование инфекционного статуса

В мазках-соскобах из цервикального канала методом PCR в реальном времени определяли наличие антигенов HSV I, II типа, CMV, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma hommis с использованием коммерческих систем НПФ «ДНК-Технология» (Россия) на приборе iCycler (ВЮ-RAD, США)

В периферической крови методом ELISA на микропланшетном ридере Multiscan EX Labsystems (Финляндия) с использованием коммерческих систем ЗАО «Вектор-Бест» определяли уровень IgM и IgG антител к HSV I, II типа, CMV, Chlamydia trachomatis и содержание IgA и IgG антител к Ureaplasma urealyticum и Mycoplasma homims

Биохимические методы исследования

- определение уровня гормонов в сыворотке крови, пролактина, тестостерона (7-8 дни менструального цикла) на иммунохемилюминесцентном анализаторе Immulite фирмы Diagnostic Products Corporation (USA). Венозную кровь брали для исследования в утренние часы (8-9 часов), натощак;

- определение волчаночного антикоагулянта клотинговым методом с использованием наборов Staclot LA (Diagnostica Stago);

- определение уровней ПАМГ-1 (IGFBP-1), ПАМГ-2 (РР14) и ингибина В в сыворотке крови проводилось наборами фирм «BIOSERV» (СМВН) и «DSL» (USA) ИФА методом на приборе ридер автоматический EL-808 фирмы ВЮ-ТЕК INSTRUMENTS INC (USA)

Иммунизацию донорскими лейкоцитами проводили по методике, разработанной Говалло В И и Быковой Е Я (АС № 1481959), в модификации лаборатории клинической иммунологии Ивановского НИИ материнства и детства

Статистическая обработка данных проводилась с расчетом среднего

арифметического и ошибки среднего арифметического с использованием программы Microsoft Excel из комплекта Microsoft Office 2000 и программы STUD ВАТ из комплекта «Statistica». Достоверность различий сравниваемых показателей определялась по t-критерию Стъюдента

Результаты исследований и их обсуждение.

Для оценки эффективности прегравидарной подготовки нами были взяты группы женщин, однотипные по своей клинической характеристике

Возраст обследованных колебался от 19 до 37 лет и являлся наиболее благоприятным для реализации репродуктивной функции

При изучении анамнеза женщин с НБ мы отмечали высокую частоту перенесенных детских инфекций и соматических заболеваний, среди которых преобладали заболевания органов дыхания (в том числе хронический тонзиллит, ОРВИ), мочевыделительной системы, желудочно-кишечного тракта. При обследовании в стационаре экстрагенитальная патология одинаково часто выявлялась у пациенток обеих групп - 84,8% и 85,7%. В структуре заболеваний женщин с НБ и АФС, по сравнению с пациентками без АФС, достоверно чаще имели место варикозная болезнь нижних конечностей - у 12,7% и 2,0% (р<0,02), нейроциркуляторная дистония - у 41,8% и 24,5% пациенток (р<0,05), что согласуется с литературными данными (Макацария А Д и др , 2001).

Большинство пациенток обеих групп (59,5% и 63,3%) отмечали раннее начало половой жизни (до 18 лет), что, по-видимому, оказывало влияние на развитие у них гинекологических заболеваний и на показатели частоты невынашивания беременности На момент обследования у женщин обеих групп была выявлена высокая частота гинекологических заболеваний преимущественно в виде хронического аднексита - 81,3% и 83,8%, хронического эндомиометрита - 62,5% и 70,3% Полученные результаты соответствуют данным других авторов Так, по данным Сидельниковой В.М. (2005), гистологические признаки хронического воспалительного процесса выявляются у 73,1% женщин с невынашиванием беременности Базальная температура носила двухфазный характер с неполноценной второй фазой у большинства пациенток обеих групп

(75,0% и 70,3%) Эти результаты согласуются с мнением В.М Сидельниковой (2002) и других авторов (Кошелева Н Г, 1996; Михнина Е.А, 2002), изучавших гормональные изменения у женщин со спонтанными абортами Следует отметить, что первичное НБ в ранние сроки имело место у 32,9% женщин I группы и 44,9% - П-ой, вторичное - у 43,0% и 38,8%, привычное - у 35,4% и 34,7% обследованных, соответственно (р>0,05, во всех случаях) Погибшие беременности в анамнезе чаще встречались у женщин с НБ и АФС по сравнению с пациентками с НБ без АФС - 64,6% и 53,1%, соответственно, однако достоверной разности результатов не получено (р>0,05)

Нами проводилось исследование системы гемостаза у небеременных женщин с НБ ранних сроков и АФС Количество тромбоцитов в венозной крови пациенток I и П групп находилось в пределах нормальных значений, однако была отмечена тенденция к увеличению их количества у женщин с НБ и АФС по сравнению с этим же показателем пациенток без АФС - 259,4±13,3 и 244,0±21,4. У пациенток с НБ ранних сроков и АФС циркуляция ВА сопровождалась достоверным укорочением времени свертывания крови - 9,2±0,3 и 10,7±0,4 (р<0,01), тенденцией к повышению протромбинового индекса и укорочению АПТВ, что свидетельствует о повышении активности прокоагулянтного звена системы гемостаза. Полученные результаты соответствуют данным других авторов (Сапина ТЕ., 1999, Башмакова Н.В., 2000; Пасман Н М, 2001-2002)

Считается, что персистирующая вирусная и бактериальная инфекция являются основными факторами, приводящими к прерыванию беременности (Ан-кирская Л.С, 1999, Кормакова Т.Л., Малькова Л Н, Самородинова Л А., 2002; Доброхотова Ю Э, 2005) При проведении контрольного обследования на наличие урогенитальной инфекции была выявлена неэффективность проведенной ранее медикаментозной терапии По данным ИФА наиболее часто у пациенток обеих групп выявлялась активная герпетическая инфекция (11,4% и 24%) У женщин с НБ и АФС, по сравнению с пациентками без АФС, чаще выявлялась хламидийная (17,1% и 4%) и уреаплазменная (11,4% и 4%) инфекции

По данным ПЦР-исследования у большинства пациенток обеих групп вы-

явлена также уреаплазменная инфекция (34,3% и 48,0%) Частота выявления герпетической инфекции в мазках из цервикального канала была в 2 раза (8,6% и 4,0%), а микоплазменной - в 3 раза (14,3% и 4,0%) выше в группе женщин с АФС по сравнению с показателями женщин без такового.

Поскольку все выше перечисленные факторы оказывают отрицательное влияние на состояние здоровья обследуемых женщин, возникает необходимость оптимизации существующих схем прегравидарной подготовки данной категории больных. Поэтому в комплекс прегравидарной подготовки женщин с НБ ранних сроков была включена иммуноцитотерапия - иммунизация лейко-взвесью донора любой группы крови и Rh-фактора

Эффективность проводимой прегравидарной подготовки мы оценивали по данным ИФА и ПЦР исследований, иммунологическим показателям, динамике содержания белков репродуктивной системы человека, поскольку эти параметры позволяют комплексно оценить состояние здоровья обследуемых женщин

Оценивая влияние разных видов терапии, используемых в период прегравидарной подготовки, на инфекционный фон женщин с НБ ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия у них АФС, мы получили следующие результаты применение ИЦТ достоверно снижало частоту встречаемости специфических IgM антител к Chlamidia trachomatis у женщин с НБ ранних сроков и АФС (р<0,05) и положительных результатов при определении ДНК Ureaplasma urealyticum у пациенток обеих групп (р<0,02 и р<0,05, в I и II группах, соответственно), в то время как использование других видов лечения не оказывало влияния на инфекционный фон обследуемых женщин

В последнее время важная роль в развитии патологии беременности отводится иммунологическим нарушениям (Сухих Г Т, Ванько Л В, 2003; Согаикова Н Ю и др, 2005) На системном уровне у женщин с НБ ранних сроков и АФС вне беременности нами выявлены особенности иммунного ответа, заключающиеся в усилении экспрессии активационных маркеров CD25+ (р<0,001), HLA-DR+ (р<0,01), CD69+ (р<0,001), снижении содержания как Thl, так и ТЬ2-

клеток (р<0,01, в обоих случаях) и сдвигом дифференцировки Т-хелперов в сторону Thl-зависимого типа иммунного ответа (р<0,02) в отличие от аналогичных параметров здоровых женщин Полученные результаты о содержании субпопуляций Т-хелперов согласуются с мнением большого числа исследователей о преобладании ТЬ2-зависимого типа иммунного ответа при неосложнен-ном течении беременности в ранние сроки гестации (Сухих Г.Т., Ванько JI В., 2003)

Иммунный ответ женщин с НБ ранних сроков и АФС отличается от параметров женщин без АФС более выраженным увеличением содержания CD25+ лимфоцитов (р<0,01), повышением уровня CD69+ лимфоцитов (р<0,01), а также снижением содержания как Thl (р<0,05), так и ТЪ2-клеток (р<0,02) в периферической крови

У женщин с НБ ранних сроков и АФС под воздействием ИЦТ, как и при использовании глюкокортикоидов отмечалось снижение содержания CD25+ лимфоцитов (р<0,05 и р<0,001), нормализация уровня CD69+ лимфоцитов (р<0,001, в обоих случаях), что может быть, связано с уменьшением антигенной нагрузки за счет элиминации инфекционных агентов При использовании глю-кокортикоидной терапии у пациенток с АФС отмечалась нормализация уровня HLA-DR+ лимфоцитов (р<0,01) Снижение уровня HLA-DR+-лимфоцитов под действием глюкокортикоидной терапии, по-видимому, связано со снижением уровня антифосфолипидных аутоантител Согласно литературным данным, уменьшение потерь беременности при лечении преднизолоном пациенток с АФС, значительно, хотя не всегда коррелирует со снижением уровня антител Применение преднизолона способствует выживанию плода, однако такое лечение в течение нескольких месяцев может вызывать серьезное побочное влияние на мать и плод, в частности, в связи с изменениями в иммунной системе матери, происходящими в результате заболевания и лечения (Сидельникова В.М., 2005; Ramsey-Goldman R., 1997)

Применение ИЦТ, как и использование глюкокортикоидов не оказывало существенного влияния на содержание как ТЫ, так и ТЬ2-клеток

Использование ИЦТ у пациенток с НБ без АФС не оказывало влияния на параметры активации периферических лимфоцитов, однако достоверно снижало количество Т-хелперов 1 типа (р<0,01), что может приводить к относительному преобладанию Т-хелперов 2 типа, а значит к благоприятному течению последующей беременности.

Использование традиционной неспецифической медикаментозной терапии у женщин с НБ ранних сроков без АФС, напротив, не оказывало влияния на содержание ТЫ и Th2 клеток, а также на баланс этих субпопуляций, однако приводило к достоверному снижению содержания лимфоцитов, экспрессирую-щих HLA-DR молекулу (р<0,05), маркер поздних этапов активации.

Для более точной оценки состояния репродуктивной системы нами проводилось определение содержания ПАМГ-1, гликоделина и ингибина В в сыворотке периферической венозной крови в I фазе менструального цикла у женщин с НБ ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия АФС.

Данные различных авторов убедительно свидетельствуют о важной роли эндометриальных белков в процессах имплантации, развития эмбриона и плаценты (Татаринов Ю С, Посисеева JI В., Петрунин Д.Д, 1998; Назаренко Г И, Кишкун А А, 2006) Анализ собственного клинического материала показал, что у женщин с НБ ранних сроков вне зависимости от наличия или отсутствия АФС имело место выраженное, по сравнению с контролем, снижение показателей ПАМГ-1 (р<0,001 и р<0,05), гликоделина (р<0,01, в обоих случаях) и ингибина В (р<0,001, в обоих случаях) в сыворотке венозной крови в I фазе менструального цикла.

При сравнении методов прегравидарной подготовки у пациенток I и II групп отмечено, что наиболее эффективное восстановление функции яичников происходило под влиянием комплексной терапии с применением ИЦТ Нормализация показателей ПАМГ-1 и гликоделина у женщин после проведенной им-мунокоррекции с помощью ИЦТ обеспечивает, вероятно, иммуносупрессивную защиту оплодотворенной яйцеклетки, ее движение и развитие в предимпланта-ционном периоде (Татаринов Ю С, Посисеева Л.В., Петрунин Д Д, 1998) Напро-

тив, использование глюкокортикоидной терапии способствовало повышению до нормы средних значений ПАМГ-1 и не влияло на показатели гликоделина, тем самым приводило преобладанию показателей ПАМГ-1 над содержанием гликоделина, тогда как у здоровых женщин эта разница отсутствовала Нарушение антигенного баланса ПАМГ-1 и гликоделина у пациенток с НБ ранних сроков вместе с нарушением гормонального статуса у этих женщин может отрицательно влиять на развитие фолликулов, овуляцию и тем самым приводить к «старению» гамет, формированию неполноценного плодного яйца (Татаринов Ю С, Посисеева Л В, Петрунин Д Д; 1998) Использование ИЦТ так же, как и использование других видов терапии не оказывало существенного влияния на уровень ингибина В Низкий уровень ингибина В, не восстанавливающийся в динамике лечения, у пациенток с НБ ранних сроков как при наличии, так и при отсутствии АФС, по-видимому, говорит об уменьшенном овариальном резерве: малом количестве развивающихся фолликулов (Назаренко ГИ, Кишкун А А, 2006)

Оценивая влияние разных видов терапии на элиминацию ВА из венозной крови женщин с НБ ранних сроков и АФС, были выявлены очевидные преимущества иммуноцитотерапии. Проведенные нами исследования показали, что через 1 месяц после проведенного лечения ВА был достоверно реже обнаружен у женщин, в комплекс прегравидарной подготовки которых была включена ИЦТ, по сравнению с женщинами lb группы, использовавших глюкокортикоиды - 9,1% и 34,8% (р<0,05), и в 2 раза реже по сравнению с пациентками 1с группы, которым проводился плазмаферез - 9,1% и 19,4% (р>0,05). Спустя 3 месяца после проведенного лечения циркуляция ВА почти в 5 раз реже была отмечена у женщин 1а группы по сравнению с пациентками lb и 1с групп - 4,6% , 21,7% и 20% (р>0,05, в обоих случаях) Введение лейкоцитарной взвеси, по-видимому, способствует угнетению синтеза аутоантител и/или пассивной нейтрализации сывороточных аутоантител (Сухих ГТ, Ванько ЛВ, 2003; Beer АЕ, Kwak J.Y Н., 2000).

Наше исследование показало, что после проведенной прегравидарной

подготовки с использованием ИЦТ последующая беременность протекала с наименьшим количеством акушерских осложнений у пациенток обеих групп У пациенток с АФС угроза прерывания осложнила течение беременности у 52,4% женщин 1а группы, у 84,2% - Ib группы и у 82,1% - 1с группы в I триместре; у 23,8%, 57,9% и 53,6% женщин во II триместре соответственно (р<0,05, во всех случаях), у пациенток без АФС - соответственно у 52,9% женщин Па группы и у 85% - IIb группы в I триместре, у 23,5% и 60% обследованных во II триместре (р<0,05, во всех случаях)

У пациенток с НБ ранних сроков и АФС наступившая беременность закончилась своевременными родами достоверно чаще в группе женщин, которым проводилась ИЦТ в период прегравидарной подготовки, по сравнению с группой женщин, получавших преднизолон - 90,5% и 52,6% (р<0,01), у женщин с НБ без АФС - соответственно в 82,4% и 50% случаев (р<0,05).

Последующая беременность закончилась повторным самопроизвольным выкидышем достоверно чаще у пациенток с АФС, использовавших преднизолон (26,3%) и плазмаферез (14,3%) в период прегравидарной подготовки, по сравнению с пациентками, у которых применялась ИЦТ (0%), р<0,02 и р<0,05, соответственно. У пациенток без АФС во IIb группе чаще, чем во IIa группе, встречались случаи повторного невынашивания беременности ранних сроков -20% и 5,9%, соответственно (р>0,05) Привычное невынашивание беременности приводит к развитию у таких женщин хронического стресса вследствие нереализованного материнства и нарушению психологических взаимоотношений в семье (Кулаков В.И, 2002, Сидельникова В М, 2005)

Рождением здорового ребенка у пациенток с АФС чаще заканчивалась последующая беременность у женщин 1а группы (85%), которым проводилась ИЦТ, по сравнению с пациентками Ib (45,5%) и 1с (52,4%) групп, использовавших соответственно преднизолон и плазмаферез в период подготовки к беременности (р<0,05, в обоих случаях), у пациенток без АФС - соответственно 64,3% и 25% (р<0,05) По нашим данным, перинатальные поражения ЦНС у новорожденных от матерей с НБ ранних сроков и АФС (15% - в 1а группе, 54,6% -

в 1Ь группе и 47,6% - в 1с, р<0,05, в обоих случаях) имели место достоверно чаще в группах женщин, которым проводилось традиционное лечение с использованием глюкокортикоидов и плазмафереза Перинатальные поражения ЦНС у новорожденных от матерей с НБ ранних сроков без АФС (35,7% и 75%, р<0,05) имели место достоверно чаще в группе женщин, которым проводилась медикаментозная терапия.

Резюмируя результаты проведенного исследования, можно заключить, что применение ИЦТ в период прегравидарной подготовки женщин с НБ ранних сроков вне зависимости от наличия или отсутствия АФС обоснованно и эффективно Введение аллогенных лейкоцитов в период прегравидарной подготовки женщин с НБ ранних сроков вне зависимости от наличия или отсутствия АФС способствует снижению частоты выявления уреаплазменной инфекции, повышению до нормы средних значений ПАМГ-1 и гликоделина, оказывает благоприятное влияние на течение и исход последующей беременности Применение ИЦТ у женщин с НБ ранних сроков и АФС способствует элиминации хламидийной инфекции, а также снижению частоты повторного обнаружения в крови волчаночного антикоагулянта Реализация иммуномодулирующего эффекта ИЦТ осуществляется через влияние на показатели иммунной системы. Введение лейкоцитарной взвеси ведет к нормализации уровня активации периферических лимфоцитов (СБ25+ и СБ69+) у пациенток с НБ ранних сроков и АФС, а также к усилению дифференцировки Т-хелперов в сторону Независимого типа иммунного ответа у женщин с НБ ранних сроков вне зависимости от наличия или отсутствия АФС, а значит к благоприятному течению беременности. Результаты проведенных иммунологических исследований, а также данные, касающиеся выраженных побочных эффектов глюкокортикоидов, говорят о преимуществе иммуноциготерапии над традиционным лечением ан-тифосфолипидного синдрома

ВЫВОДЫ

1 Женщины с невынашиванием беременности ранних сроков как при наличии, так и при отсутствии антифосфолшщдного синдрома имеют одинаковый

уровень соматического и репродуктивного здоровья, однако в структуре экс-трагенитальной патологии пациенток с антифосфолипидным синдромом чаще встречаются нейроциркуляторная дистония (41,8% и 24,5%) и варикозная болезнь нижних конечностей (12,7% и 2,0%)

2. Иммунный ответ женщин с невынашиванием ранних сроков и антифосфолипидным синдромом вне беременности отличается от параметров здоровых женщин усилением экспрессии активационных маркеров СБ25, СБ69, НЬА-БЕ, снижением содержания как ТЫ, так и 1Ъ2-клеток и сдвигом дифферен-цировки Т-хелперов в сторону ТЫ-зависимого типа иммунного ответа Иммунный ответ женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом отличается от параметров женщин с невынашиванием беременности ранних сроков без антифосфолипидного синдрома более выраженным увеличением содержания СБ25+ лимфоцитов, повышением уровня СЭ69+ лимфоцитов, а также снижением содержания как ТЫ, так и ТЬ2-клеток в периферической крови

3 У женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом имеет место выраженное снижение содержания ПАМГ-1, гликоделина и ингибина В в сыворотке периферической венозной крови в I фазе менструального цикла Включение иммуноцитотерапии в комплекс прегравидарной подготовки этих женщин приводит к повышению до нормы средних значений ПАМГ-1 и гликоделина, при этом уровень ингибина В не меняется. Использование глюкокортикоидной терапии способствует повышению до нормы средних значений ПАМГ-1 и не влияет на показатели гликоделина и ингибина В

4 Включение иммуноцитотерапии или глюкокортикоидов в комплекс прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом приводит к нормализации уровня активации периферических лимфоцитов (СБ25+ и СБ69+), при этом использование иммуноцитотерапии способствует элиминации хламидийной инфекции, снижению частоты выявления уреаплазменной инфекции, а также по-

вторного обнаружения в крови волчаночного антикоагулянта.

5. Использование иммуноцитотерапии в комплексной прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифос-фолипидным синдромом по сравнению с традиционными видами лечения (глюкокортикоидная терапия и плазмаферез) способствует более благоприятному течению и исходу последующей беременности со снижением частоты повторных спонтанных выкидышей (0%, 26,3% и 14,3%, соответственно), увеличением числа родившихся здоровых детей (85%, 45,5% и 52,4%), снижением перинатальной патологии ЦНС у новорожденных (15%, 54,6% и 47,6%).

6 Существует связь между уровнем СВ69+ лимфоцитов в периферической крови женщин со спонтанными абортами в ранние сроки и восстановлением у них в последующем после проведения иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки эффективного деторождения. При значении данного показателя, равного или менее 6,2%, прогнозируется восстановление эффективного деторождения с точностью 91%. Повышение относительного содержания СБ69+ лимфоцитов более 6,2% является неблагоприятным иммунологическим признаком исхода последующей беременности в 88,9% случаев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Для оптимизации тактики ведения женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом в прегравидарную подготовку их рекомендовано включить 3-х кратное введение аллогенных лейкоцитов, при этом первое введение лейкоцитарной взвеси необходимо назначать в середине менструального цикла, последующие две иммунизации - с интервалом в одну неделю. При наступлении беременности первое введение лейкоцитарной взвеси проводить за 1-2 недели до срока отмечавшихся выкидышей в предыдущие беременности. В зависимости от клинико-лабораторных показателей процедуру рекомендуется повторить через 4-6 недель.

Для прогнозирования восстановления эффективного деторождения в

комплекс обследования женщин с самопроизвольными абортами в ранние сроки целесообразно включить определение содержания СОб9-позитивных лимфоцитов в периферической крови. При значении данного показателя, равного или менее 6,2%, прогнозируется восстановление эффективного деторождения с точностью 91%.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Кривенцова Т.А, Сотникова Н Ю , Вторушина В.В , Бойко Е Л., Соловьева А Е . Особенности активации лимфоцитов периферической крови у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом // Иммунология репродукции: Russian Journal of Immunology -2005. - T.9. - №2. - С 166-167

2. Кривенцова Т.А, Сотникова Н.Ю., Вторушина В.В , Бойко Е.Л Особенности соотношения Т-хелперов 1 и 2 типов периферической крови у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе и антифосфолипидным синдромом // Медицинская иммунология. - 2005. - №2-3 - С.115-116

3 Кривенцова Т А, Посисеева Л В , Сотникова Н Ю , Вторушина В В., Кузь-менко Г.Н., Бойко Е Л., Попова И.Г. Дифференцировка Т-хелперов и активация лимфоцитов у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе и антифосфолипидньш синдромом // Современные проблемы материнства и детства. Сб науч трудов - Иваново, 2005 - С.192-199. 4. Кривенцова Т.А., Посисеева Л.В., Сотникова Н.Ю., Бойко Е Л., Кузьменко Г Н, Васильева Н В Особенности клеточного иммунного ответа у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в анамнезе и антифосфолипидньш синдромом // Материалы VII Российского форума "Мать и дитя". -Москва, 2005.-С.115-116 5 Соловьева А Е, Сотникова Н Ю, Вторушина В В , Кривенцова Т А.. Иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности инфекционного генеза в сочетании с антифосфолипидным синдромом // Медицинская иммунология -2006 -№2-3 -С322 6. Кривенцова Т.А Влияние иммуноцитотерапии на течение и исход беременности у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом. // Материалы научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки-2007». - Иваново, 2007. - С.17

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФС - антифосфолипидньш синдром В А - волчаночный антикоагулянт ИФА - иммуноферментный анализ ИЦТ - иммуноцитотерапия

НБ - невынашивание беременности

ПАМГ-1 - плацентарный al -микроглобулин

ПАМГ-2 - плацентарный а2-микроглобулин

ПЦР - полимеразно-цепная реакция

CD - cluster of differentiation (кластер дифференцировки)

HSV I, II типа - вирус простого герпеса

Ig А - иммуноглобулин класса А

Ig G - иммуноглобулин класса G

Ig М - иммуноглобулин класса М

Th - Т-хелперы

Подписано в печать 20 08 2007 Формат 60x84 1/16 Печать плоская Уч -изд л 1,16 Печ л 1,5 Уел печ л 1,75 Заказ № 412т Тираж 105 экз

Изд лицензия ЛР № 010221 от 03 04 1997

Отпечатано в ОАО «Издательство «Иваново» 153012, г Иваново, ул Советская, 49 Тел 32-67-91 Б-та11- naivan@mail.ru

 
 

Оглавление диссертации Кривенцова, Татьяна Анатольевна :: 2007 :: Иваново

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе невынашивания беременности. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности.

1.2. Плацентарные белки. Роль в репродукции человека.

1.3. Иммунологические нарушения при невынашивании беременности.

1.4. Современные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности.

1.5. Иммуноцитотерапия - современный немедикаментозный метод лечения акушерской патологии.

ГЛАВА 2. ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация и объем исследований.

2.2. Материал и методы исследований.

2.3. Методика иммуноцитотерапии.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН.,.

3.1. Медико-социальный статус женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома.

3.2. Влияние разных методов лечения на течение и исход беременности у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСТВИЯ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ.

4.1. Дифференцировка Т-хелперов и активация лимфоцитов периферической крови женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома.

4.2. Особенности клеточного иммунного ответа у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома при использовании разных видов терапии.

ГЛАВА 5. ИНФЕКЦИОННЫЙ ФОН ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСТВИЯ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА И ВЛИЯНИЕ НА НЕГО РАЗНЫХ ВИДОВ

ТЕРАПИИ.

ГЛАВА 6. ПОКАЗАТЕЛИ ПАМГ-1, ГЛИКОДЕЛИНА И ИНГИБИНА В В СЫВОРОТКЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ ВЕНОЗНОЙ КРОВИ У ЖЕНЩИН С НЕВЫНАШИВАНИЕМ БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ НАЛИЧИЯ ИЛИ ОТСУТСТВИЯ АНТИФОСФОЛИПИДНОГО СИНДРОМА И ИХ ДИНАМИКА ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ РАЗНЫХ ВИДОВ ТЕРАПИИ.

6.1. Содержание ПАМГ-1, гликоделина и ингибина В в периферической венозной крови у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома.

6.2. Влияние разных видов терапии на содержание ПАМГ-1, гликоделина и ингибина В в сыворотке периферической венозной крови у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков в зависимости от наличия или отсутствия антифосфолипидного синдрома

 
 

Введение диссертации по теме "Акушерство и гинекология", Кривенцова, Татьяна Анатольевна, автореферат

Актуальность проблемы. Одной из важнейших проблем современного акушерства и гинекологии является проблема невынашивания беременности. Актуальность исследования определяется тем, что невынашивание беременности, оказывая отрицательное влияние на рождаемость, обусловливает значительное повышение уровня перинатальной заболеваемости и младенческой смертности. По данным отечественных авторов, эта патология встречается в 1025% случаев (Кулаков В.И., 2004; Сидельникова В.М., 2005). Несмотря на успехи в совершенствовании способов диагностики, методов лечения и профилактических мероприятий у женщин во время и вне беременности, за последние десять лет отмечается тенденция к увеличению частоты спонтанного прерывания беременности (Серов В.Н., 2000; Агаджанова А.А., 2002; Сидельникова В.М., 2005; Beer А.Е., Kwak J.Y., 2000). Эти факты свидетельствуют о необходимости поиска новых, возможно, нетрадиционных подходов к решению проблемы.

Не вызывает сомнения тот факт, что одной из основных причин репродуктивных потерь являются нарушения иммунных механизмов как на локальном, так и на системном уровнях, обеспечивающих нормальное оплодотворение яйцеклетки, имплантацию, инвазию трофобласта и дальнейшее прогрессирование беременности (Кирющенков П.А., 2001; Сухих Г.Т., 2003; Сотникова Н.Ю., Посисе-ева Л.В., 2005; Bick R.L., 1998; Coulam С.В., 1999; Beer А.Е., Kwak J.Y., 2000).

Антифосфолипидный синдром является причиной привычного невынашивания беременности в 10-40% случаев. Согласно данным литературы, гибель эмбриона/плода без лечения у женщин с АФС составляет 80-95% (Гениевская М.Г., 2000, Макацария А.Д. и др., 2001). АФС, сочетаясь с другими нарушениями, осложняет течение беременности и может стать ведущим фактором, определяющим ее исход (Карпенко JI.B., Егорова А.Т., 2002; Salafia С.М., Cowchock F.S., 1997; Seppala М., Koistenen Н., Koistenen R., 2001).

Проблема невынашивания беременности не может быть решена только в ходе гестационного процесса. В настоящее время все большее значение отводится необходимости прегравидарной подготовки женщин, причиной невынашивания беременности которых явился антифосфолипидный синдром. Традиционная медикаментозная терапия не всегда приводит к желаемому эффекту ввиду наличия в ряде случаев побочных эффектов, плохой переносимости и высокой стоимости (Пасман Н.М., Бачурина Т.В., 2001-2002; Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003). В связи с этим возникает необходимость поиска патогенетически обоснованных и сравнительно недорогих методов лечения антифосфолипидного синдрома у данного контингента женщин.

Одним из высокоэффективных и экономически выгодных немедикаментозных методов лечения является иммуноцитотерапия - иммунизация лейковзве-сью донора любой группы крови и Rh-фактора. Терапевтический эффект имму-ноцитотерапии обусловлен стимулирующим воздействием на супрессорную систему антигенов трофобласта (Говашю В.И., 1987; Сухих Г.Т., Ванько JI.B., 2003).

Из литературных данных известно о применении ИДТ как во время беременности, так и вне ее у женщин с невынашиванием в анамнезе, причем в последнем случае результативность метода значительно повышается (Кудряшова А.В., 1992; Корулина М.В., 1993; Парыгина И.Г., 1995; Шляхтенко Т.Н., Аничкова С.И., 1997; Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А., 2002; Сидельникова В.М., 2005; Bogdanovich R., Berestovaya Т., Chikalovets I., 1996).

До настоящего времени нет публикаций о применении иммуноцитотерапии в прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом. Это и стало предметом наших исследований.

Цель исследования: дать научное обоснование и показать клиническую эффективность использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом.

Задачи исследования:

1. Дать оценку репродуктивного и соматического здоровья женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом.

2. Установить особенности иммунного ответа и оценить влияние на него разных видов терапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом в период прегравидарной подготовки.

3. Оценить влияние и эффективность традиционной терапии и комплексного лечения с применением иммуноцитотерапии на элиминацию волчаночного антикоагулянта у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом.

4. Дать сравнительную оценку характера течения последующей беременности и здоровья родившихся детей у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом с учетом терапии, проводимой в период прегравидарной подготовки.

5. Усовершенствовать тактику прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом.

Научная новизна:

• Выявлены особенности иммунного ответа у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом, заключающиеся в усилении экспрессии CD69+ лимфоцитов, более выраженном увеличении содержания CD25+ лимфоцитов, а также снижении содержания как Thl, так и Th2-KneTOK в периферической крови в отличие от аналогичных параметров женщин с невынашиванием беременности ранних сроков без антифосфоли-пидного синдрома.

• Установлены новые механизмы иммуномодулирующего действия иммуноци-тотерапии, связанные со снижением количества лимфоцитов, экспрессирую-щих CD25 молекулу, и нормализацией уровня CD69+ лимфоцитов, элиминацией хламидийной инфекции, снижением частоты выявления уреаплазменной инфекции, а также повторного обнаружения в крови волчаночного антикоагулянта, повышением до нормы средних значений ПАМГ-1 и гликоделина.

• Выявлена связь между снижением содержания CD69+ лимфоцитов в периферической крови и восстановлением эффективного деторождения после имму-ноцитотерапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков.

Практическая значимость. На основании проведенного исследования разработаны и внедрены в практическое здравоохранение:

• усовершенствованная тактика прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом с применением иммуноцитотерапии;

• способ прогнозирования восстановления эффективного деторождения после иммуноцитотерапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков по уровню СВ69-позитивных лимфоцитов в периферической крови.

Положения, выносимые на защиту:

1. Женщины с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом имеют особенности иммунного ответа, заключающиеся в усилении экспрессии CD69+ лимфоцитов, более выраженном увеличении содержания CD25+ лимфоцитов, а также снижении содержания как Thl, так и ТЬ2-клеток в периферической крови, в отличие от аналогичных параметров женщин с невынашиванием беременности ранних сроков без антифосфоли-пидного синдрома.

2. Программа комплексной прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом с использованием иммуноцитотерапии обеспечивает более полное восстановление их репродуктивного здоровья, снижение частоты спонтанных абортов при последующей беременности и увеличение частоты рождения здоровых детей. Механизм благоприятного влияния иммуноцитотерапии на здоровье женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом в комплексе лечебно-восстановительных мероприятий в период их прегравидарной подготовки связан со снижением количества лимфоцитов, экспрессирующих CD25 молекулу, и нормализацией уровня CD69+ лимфоцитов, элиминацией хламидийной инфекции, снижением частоты выявления уреаплазменной инфекции, а также повторного обнаружения в крови волча-ночного антикоагулянта, повышением до нормы средних значений ПАМГ-1 и гликоделина.

Внедрение результатов исследования в практику:

Разработанный «Способ прогнозирования восстановления эффективного деторождения после иммуноцитотерапии у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков» (Приоритетная справка №2006129738 от 16.08.2006) внедрен в практическую работу гинекологической клиники и консультативно-диагностической поликлиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства им. В.Н. Городкова Росздрава».

Личное участие. Автором самостоятельно проводился сбор первичного материала по теме диссертации, его обработка, анализ и интерпретация полученных и отдаленных данных, их систематизация и статистическая обработка, внедрение в практику результатов работы. Автором самостоятельно были прослежены исходы последующей беременности. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично.

Апробация диссертационной работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Республиканской научной конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005); итоговой научной сессии НИИ МиД им. В.Н. Городко-ва МЗ РФ за 2004г. (Иваново, 2005г.); заседаниях обществ акушеров-гинекологов Ивановской области в 2005, 2006 гг.; итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых «Неделя науки-2007».

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 печатных работ, из них 2 в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Библиографический указатель включает 264 источника, из них 151 отечественных и 113 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 42 таблицами и 24 рисунками.

 
 

Заключение диссертационного исследования на тему "Обоснование использования иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом"

ВЫВОДЫ

1. Женщины с невынашиванием беременности ранних сроков как при наличии, так и при отсутствии антифосфолипидного синдрома имеют одинаковый уровень соматического и репродуктивного здоровья, однако в структуре экстрагенитальной патологии пациенток с антифосфоли-пидным синдромом чаще встречаются нейроциркуляторная дистония (41,8% и 24,5%) и варикозная болезнь нижних конечностей (12,7% и 2,0%).

2. Иммунный ответ женщин с невынашиванием ранних сроков и антифос-фолипидным синдромом вне беременности отличается от параметров здоровых женщин усилением экспрессии активационных маркеров CD25, CD69, HLA-DR, снижением содержания как Thl, так и Th2-клеток и сдвигом дифференцировки Т-хелперов в сторону Thl-зависимого типа иммунного ответа. Иммунный ответ женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом отличается от параметров женщин с невынашиванием беременности ранних сроков без антифосфолипидного синдрома более выраженным увеличением содержания CD25+ лимфоцитов, повышением уровня CD69+ лимфоцитов, а также снижением содержания как Thl, так и Th2-iaieTOK в периферической крови.

3. У женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом имеет место выраженное снижение содержания ПАМГ-1, гликоделина и ингибина В в сыворотке периферической венозной крови в I фазе менструального цикла. Включение иммуноци-тотерапии в комплекс прегравидарной подготовки этих женщин приводит к повышению до нормы средних значений ПАМГ-1 и гликоделина, при этом уровень ингибина В не меняется. Использование глюкокорти-коидной терапии способствует повышению до нормы средних значений ПАМГ-1 и не влияет на показатели гликоделина и ингибина В.

4. Включение иммуноцитотерапии или глюкокортикоидов в комплекс прегравидарной подготовки женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом приводит к нормализации уровня активации периферических лимфоцитов (CD25+ и CD69+), при этом использование иммуноцитотерапии способствует элиминации хламидийной инфекции, снижению частоты выявления уреаплазменной инфекции, а также повторного обнаружения в крови волчаночного антикоагулянта.

5. Использование иммуноцитотерапии в комплексной прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности ранних сроков и антифосфолипидным синдромом по сравнению с традиционными видами лечения (глюкокортикоидная терапия и плазмаферез) способствует более благоприятному течению и исходу последующей беременности со снижением частоты повторных спонтанных выкидышей (0%, 26,3% и 14,3%, соответственно), увеличением числа родившихся здоровых детей (85%, 45,5% и 52,4%), снижением перинатальной патологии ЦНС у новорожденных (15%, 54,6% и 47,6%).

6. Существует связь между уровнем CD69+ лимфоцитов в периферической крови женщин со спонтанными абортами в ранние сроки и восстановлением у них в последующем после проведения иммуноцитотерапии в период прегравидарной подготовки эффективного деторождения. При значении данного показателя, равного или менее 6,2%, прогнозируется восстановление эффективного деторождения с точностью 91%. Повышение относительного содержания CD69+ лимфоцитов более 6,2% является неблагоприятным иммунологическим признаком исхода последующей беременности в 88,9%) случаев.

 
 

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2007 года, Кривенцова, Татьяна Анатольевна

1. Аббасов Э.Р., Головкин В.И., Ляпенко Ю.И. Эффективность индуктора интерферона амиксина при рецидивирующем генитальном герпесе Тез. докл.VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2000. 324.

2. Агаджанова А.А. Основные подходы к комплексной терапии антифосфолипидного синдрома в клинике невынашивания беременности Акушерство и гинекология. 1999. N3.- 6-8.

3. Агаджанова А.А., Сидельникова В.М., Тетруашвили Н.К. Альтернативные пути терапии у больных с антифосфолипидным синдромом Недонашивание беременности и недоношенный ребенок. Матер.науч.конф. НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта. Петрозаводск, 2002. 16-17.

4. Аганезова Н.В., Сливанкова Е.В. Исследование состояния истмико- цервикальной зоны при невынашивании беременности в анамнезе Недонашивание беременности и недоношенный ребенок. Матер, науч. конф. НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта. Петрозаводск, 2002. -С.18.

5. Адаскевич В.П. Заболевания, передающиеся половым путем. Витебск, 1996.-280с.

6. Актуальные проблемы невынашивания беременности: Цикл клинических лекций под ред. проф., засл. деятеля науки РФ Сидельниковой В.М. М., 2001.-170с.

7. Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Клиническая иммуногенетика Цитокины и воспаление. Т.4, №3, Материалы 2-й Российской школы по иммунотерапии. Новороссийск, 2005. 37-39.

8. Анкирская А.С. Проблемы хронической (персистирующей) хламидийной инфекции //Акут, и гинек. 1999. -N3. 8-10.

9. Баранов B.C., Баранова Е.В., Иващенко Т.Э., Асеев М.В. Геном человека и

10. Башмакова М.А. Микоплазменные инфекции генитального тракта человека Веста. АМН СССР. 1991. 6 С 13-16.

11. Башмакова Н.В., Моторнюк Ю.И. Особенности иммунного ответа в зависимости от характера течения урогенитальной хламидийной инфекции у беременных Российский вестник акушера-гинеколога. 2001. №2. 8-11.

12. Бойко Е.Л. Репродуктивное здоровье супружеских пар и его реабилитация при невынашивании беременности Автореф. дисс. докт. мед. наук. Иваново. -2006.-48с.

13. Болтовская М.Н. Роль эндометриальных белков клеток-продуцентов в репродукции человека: Автореф. дисс....д-ра биол. наук. М 2002. 49с. П.Болтовская М.Н., Попов Г.Д., Калинина Е.А., Старостина Т.Д. осг- микроглобулин фертильности (гликоделин) как маркер функциональной активности эндометрия (обзор литературы) Проблемы репродукции. 2000. -№6.-С.6-11.

14. Болтовская М.Н., Серова О.Ф., Туманова В.А., Зароченцева Н.В. Роль эндометриальных белков в процессах имплантации и плацентации Российский вестник акушера-гинеколога. 2002. Т.2. №6. 22-26.

15. Бурдули Г.М. Репродуктивные потери (причины, факторы риска, пути профилактики): Автореф. дис....д-ра мед. наук. М 1998. -46с.

16. Бурлев В.А., Манукова Н. Функциональная активность лимфоцитов у больных с привычным невынашиванием беременности на фоне введения аллогенных лимфоцитов Акуш. и гин. 1988. N2. С Л 9-24.

17. Вдовичено Ю.П. Клинико-патогенетическое значение общих и местных факторов защиты и повреждения при эндометрите после операции кесарева сечения Акуш. и гин. 1991. 11. 24-28.

18. Велижинская Т.А., Тахбатуллин М.Г., Голованова Ю., Сабирова В.Л., Ситкина К.В., Крайнова Н.В. Оценка содержания иммунокомпетентных клеток у пациенток с привычным невынашиванием беременности «Дни иммунологии в СПб 2005». Медицинская иммунология. 2005. Т.7. №23.-С.182.

19. Вихляева Е.М., Супряга О.М. Артериальная гипертензия у беременных. Терапевтический архив. -1998. 70(10). 29-32.

20. Габитова Н.А., Белова Н.Г., Дикке Г.Б., Агаркова Л.А. Профилактика невынашивания беременности у женщин с антифосфолипидным синдромом Материалы VII Российского форума «Мать и дитя». Москва, 2005. 4344.

21. Гениевская М.Г., Макацария А.Д. Антитела к фосфолипидам и невынашивание Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гинек. 2000. №1. 44-49.

22. Глуховец Б.И, Глуховец Н.Г., Тарасов В.Н., Мезин В.Я., Мезин Е.В. Патоморфологические и гормональные критерии в диагностике причин самопроизвольных выкидышей Архив патологии. 2001. -N.5. 31-32.

23. Говалло В.И. Иммунология репродукции. М.: Медицина. 1987. 304с.

24. Говалло В.И., Быкова Е.Л., Кальке И.К. Сравнительный анализ методов иммунотерапии самопроизвольных выкидышей Акуш. и гин. 1985. №3. 4143.

25. Городков В.Н., Посисеева Л.В., Володина Л.А. и др. Роль мужского фактора в

26. Гулянский Л.Н., Петрунин Д.Д., Татаринов Ю.С. Иммунорегуляторные свойства плацентарных белков В кн.: Иммунология репродукции (Тезисы доклатов 4-го Всесоюзного симпозиума с международным участием). Киев. 1990. 143с.

27. Гуртовой Б.Л., Анкирская Л.С., Ванько Л.В. Внутриутробные бактериальные и вирусные инфекции плода и новорожденного Акушерство и гинекология. 1994. №4. 20-26.

28. Доброхотова Ю.Э. Инфекционные аспекты невынашивания. Учебнометодическое пособие. М., 2005. 16с.

29. Евтушенко И.Д., Тихонова Н.В., Потапова Г.В., Жанков А.И. Особенности терапии привычного невынашивания беременности, ассоциированного с обострением цитомегаловирусной инфекции Новые технологии в акушерстве и гинекологии (материалы научного форума). Москва. -1999. 154-156.

30. Ермошенко Л.В., Растегаева И.Н., Щегловитова О.И. и соавт. Вобэнзим в комплексном лечении хронических салыгингоофоритов Тез. докл.VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2000. 329.

31. Зубжицкая Л.Б., Айламазян Э.К., Парусов В.Н., Кошелева Н.Г., Семенов В.В., Михнина Е.А. Выявление Chlamidia trachomatis в плаценте методом электронной микроскопии и патогенное влияние иммунных комплексов на плацентарный барьер //Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гинек. 1997. -№1. -С.24-29.

32. Информационное письмо МЗ и МП России Ивановского НИИ МиД им. В.Н.Городкова. Лечение привычного невынашивании беременности методом иммуноцитотерапии. Отбор больных. Дозы. Пути введения. 1994. 17с.

33. Камоева СП. Применение низкоинтенсивного лазерного излучения в комплексе предоперационной подготовки больных с гнойными воспалительными заболеваниями придатков матки Автореферат дисс.... канд. мед. наук. М. 1997.-28с.

34. Карпенко Л.В., Егорова А.Т. Антифосфолипидный синдром в генезе невынашивания беременности Проблемы репродукции. 2002. №4. -С.3738.

35. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность //Клин.-лаб. диагн. 1998. №11. 21-32.

36. Кашталинская СВ., Барков Л.А., Баркова М.Х., Добаш О.В., Хребтов К.П. Клинико-морфологические критерии недостаточности плаценты при невынашивании у беременных с инфекцией мочевыводящих путей Журнал акуш. и женских болезней. 1

38. Керчелаева СБ. Патогенетическое значение антител к Р2-гликопротеину-1 в возникновении тромбоэмболических осложнений у беременных Российский вестник акушера-гинеколога. 2002. Том П. №4. 19-22.

39. Кидралиева А.С. Профилактика тромботических осложнений у пациенток с антифосфолипидным синдромом и привычным невынашиванием Тез. докл.VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. -2000. -С.315.

40. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. СПб.: ООО Нева-Люкс, 2004. 364с.

41. Кирющенков П.А. Состояние репродуктивной функции и тактика ведения женщин с аутосенсибилизацией к ХГЧ Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гинек. 2001.-№2.-СИ.

42. Кирющенков П.А., Сидельникова В.М., Сухих Г.Т., Ходжаева З.С, Белоусов Д.М., Верясов В.Н., Алексеева М.С Особенности предгестационной подготовки женщин с синдромом привычной потери беременности на основании определения содержания иммунокомпетентных клеток в периферической крови и эндометрии Материалы VII Российского форума «Мать и 43. Кирющенков П.А., Ходжаева З.С., Верясов В.Н. Современные подходы к лечению невынашивания малых сроков беременности иммунологического генеза Вестник Росс, ассоц. акуш.-гинек. 2001. -№1. 53-55.

44. Козлова Л.В., Иванян А.Н., Грибко Т.В. и др. Диагностика, профилактика и лечение внутриутробных инфекционных заболеваний. Смоленск. 1997. 127с.

45. Коновалов О.Е. Социально-гигиенические и медико-биологические факторы риска невынашивания беременности и бесплодия Проблемы социальной гигиены и история медицины. Медицина. 1998. №1. 19-22.

46. Кормакова Т.Л., Малькова Л.Н., Самородинова Л.А. Особенности течения беременности и родов при инфекционном генезе невынашивания //Недонашивание беременности и недоношенный ребенок. Матер, науч. конф. НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта. Петрозаводск, 2002. 56-57.

47. Корулина М.В. Информативность регуляторных субпопуляций периферических Т-лимфоцитов и оценка способности к экспрессии FcyR на поверхности Тлимфоцитов при беременности: Автореф. дисс.канд. мед. наук. Москва, 1993.-20с.

48. Кошелева Н.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учетом этиопатогенеза Вестник акушерства и гинекологии МЗ РФ. 1996. №3. 45-50.

49. Кошелева Н.Г., Башмакова М.А., Плужникова Т.А. Урогенитальная инфекция и невынашивание беременности Мир медицины. 1999. -№3-4. 44-47.

50. Кошелева Н.Г., Плужникова Т.А. Санкт-Петербургский центр профилактики и лечения невынашивания беременности. Итоги научной и практической деятельности Журнал акушерства и женских болезней. 2002. №2, том LI. 84-88.

51. Краснопольский В.И. Инфекция в акушерстве. Сб. науч. трудов. М,- 1995. 99с.

52. Краснопольский В.И., Логутова Л.С., Серова О.Ф., Титченко Л.И., Туманова В.А., Гридчик А.Л., Тамазян Г.В., Мельник Т.Н., Зароченцева Н.В., Липовенко Л.Н., Бакотина И.В., Купистина М.В., Марченко С Ю Предгравидарная подготовка женщин с невынашиванием беременности (патогенетическое обоснование, критерии эффективности). Пособие для врачей. М., 2005.-24с.

53. Кудряшова А.В. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток периферической крови и плацентарных факторов человека при беременности: Автореф. дисс.. .канд. мед. наук. Москва, 1992. 22с.

54. Кузнецова Т.В. Хромосомный мозаицизм и привычное невынашивание беременности //Недонашивание беременности и недоношенный ребенок. Матер, науч. конф. НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта. Петрозаводск, 2002. 62-63.

55. Кузьмин В.Н., Адамян Л.В., Музыкантова B.C. Плацентарная недостаточность при вирусных инфекциях: Учебное пособие. М., 2005. 50с.

56. Кулаков В.И. Инфекции, передаваемые половым путем проблема настоящего и будущего Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции. Под ред В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой. Омск. ИПЦ ОмГМА,2004.-С.5-11.

57. Кулаков В.И., Серов В.Н., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А., Баранов И.И., Федорова Т.А. Профилактика и терапия аутоиммунных нарушений у женщин с привычным невынашиванием беременности. Пособие для врачей. -М.,2002.-10с.

58. Кулаков В.И., Сидельникова В.М. К вопросу о патогенезе привычного выкидыша Акуш. и гинек. 1996. №4. 3-5. бЗ.Ледина А.В. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности на фоне персистенции энтеровирусной инфекции Автореф. дисс....

59. Линева О.И., Шишкина О.Б. Внутриматочная и системная иммуномодуляция в сохранении и восстановлении репродуктивной функции при невынашивании беременности Новые технологии в акушерстве и гинекологии (материалы научного форума). Москва.-1999. 178-179.

60. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева СБ., Александрова Е.Н., Насонов Е.Л. Тромбоэмболические осложнения в акушерстве и их связь с антифосфолипидным синдромом //Акуш. и гин. 1999. N6. 13-15.

61. Макацария А.Д. и др. Антифосфолипидный синдром в акушерской практике. Научное издание. Под ред. А.Д. Макацария. М: РУССО, 2001. 304с.

62. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Вопросы патогенеза тромбофилии и тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом Акуш. и гин. 1999. -№2.-С.13-18.

63. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Гениевская М.Г., Долгушина Н.В. Роль антифосфолипидного синдрома в акушерской практике Новые технологии в акушерстве и гинекологии (материалы научного форума). Москва. 1999. 86-90.

64. Мальцева Л.И., Андрушко И.А. и др. Патогенетическая роль нарушений системы гемостаза при урогенитальной микоплазменной инфекции у женщин Архив патологии. 1995. №5. 118-122.

65. Мамедалиева Н.М., Святова Г.С., Тлеужан Р.Т. Молекулярно-генетические аспекты привычного невынашивания беременности Материалы VTI Российского форума «Мать и дитя». Москва, 2005. С 144-145.

66. Марченко Л.А. Состояние иммунной системы при генитальном герпесе Materia Medica.- Бюллетень для врачей и фармацевтов. 1996. №10.- 53-73.

67. Мезин Е.В. Оценка перинатальных исходов у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе на фоне гиперандрогении Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2004. Том.З. №1. 43-46.

68. Мезинова Н.Н., Чучупалов П.Д. Инфицирование хламидиями эндометрия у

69. Методические рекомендации: Использование иммунологических показателей для ранней диагностики и прогнозирования осложнений беременности.- Иваново. 1993. 17с.

70. Милованов А.П., Кириченко А.К. Молекулярные механизмы регуляции цитотрофобластической инвазии в маточно-плацентарной области// Архив патологии. 2001. Т. 63.-Ш 5. 3-8.

71. Милорадович В.М., Савичева A.M. О причинах неудач при лечении урогенитального хламидиоза Актуальные вопросы диагностики и лечения хламидийных инфекций. Сборник материалов Всесоюзного совещания. М. 1990.-С.114-116.

72. Михнина Е.А., Комаров Е.К., Эллиниди В.Н., Добротворцева О.А., Аникеева Н.В. Функциональное состояние эндометрия в фолликуллярную фазу цикла (ФФ) у женщин с невынашиванием беременности (НБ) Недонашивание беременности и недоношенный ребенок. Матер.науч.конф. НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О.Отта. Петрозаводск. 2002. 7677.

73. Мошин В.Н., Терехов О.П.,Ляхов В.В., Калафати Т.И., Сухих Г.Т. Иммунотерапия аллогенными лимфоцитами мужа в системе комплексного лечения привычного невынашивания беременности Профилактика, диагностика и лечение женщин с невынашиванием беременности и оказание медицинской помощи их детям. Сборник научных трудов. М. 1990. I часть. 86-93.

74. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2006. 823с.

75. Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме. М.; Ярославль, 1995.

76. Низкомолекулярный гепарин и тромбофилические состояния в акушерст77. Овсянникова Т.В., Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания беременности Гинекология. 2004. Т.6. №2. 73-76.

78. Отраслевые стандарты объемов обследования и лечения в акушерстве и гинекологии и неонатологии (под руководством Кулакова В.И., Серова В.Н., Барашнева Ю.И.). «Триада-Х». Москва. 1999. -246с.

79. Парыгина И.Г. Лечение больных с невынашиванием беременности с использованием немедикаментозной иммуномодуляции: Автореф. дисс.. .канд. мед. наук. Иваново, 1995. 24 с.

80. Пасман Н.М., Бачурина Т.В., Бурухина А.Н., Каменская В.Н. Особенности течения беременности у пациенток с наличием антител к фосфолипидам Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2001-2002. Т. 1. 1. 64-65.

81. Пасман Н.М., Бачурина Т.В., Бурухина А.Н., Каменская В.Н., Жатов И.Б. Терапевтическая тактика ведение беременных с наличием антител к фосфолипидам Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. 2001-2002. Т. 1. 1 С 65-66.

82. Петрунин Д.Д., Козляева Г.А., Татаринов Ю.С, Цагараева Т.М., Шевченко О.П. Плацентарный альфа-2-микроглобулин специфический белок фертильности Акуш. и гин. -1981. №6. С16-17.

83. Петрунин Д.Д., Олефиренко Г.А., Цагараева Т.М., Шевченко О.П. Синтез плацентарного альфа-2-микроглобулина в децидуальной ткани при внематочной беременности Акуш. и гин. 1982. №7. С23-25.

84. Петрунин Д.Д., Татаринов Ю.С, Калашников В.В., Петрунина Ю.А., Щербакова Л.А. Сравнительное изучение четырёх белков плаценты человека в процессе развития беременности Акуш. и гин. 1988. №1. 50-52.

85. Петрунин Д.Д., Шевченко О.П., Олефиренко Г.А. К вопросу о роли альфа-2микроглобулина фертильности в механизме родов Акуш. и гин. 1983. №8.

86. Петрунина Ю.А., Петрунин Д.Д., Татаринов Ю.С. Определение хорионического альфа-1-микроглобулина в сыворотке крови при осложнённой беременности Акуш. и гин. -1980. №7. Зб-38.

87. Побединский Н.М., Сонич М.Г., Ляшко Е.С. и др. Исследование плацентарных белков во второй половине беременности у женщин с гиперандрогенией Вестник акушерства и гинекологии. 1997. №2. 9-15.

88. Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Нестерова А.А., Львова А.Г. Невынашивание беременности: Учебно-методическое пособие. М., 2004. 32с.

89. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Золотухина Т.В. и др. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности// Российский вестник акушера-гинеколога. 2003. 2 40-44.

90. Посисеева Л.В. «Новые плацентарные белки в оценке нормальной и нарушенной репродукции человека» Автореф. Дисс. .докт. мед. наук. Иваново. 1991.-С.331.

91. Посисеева Л.В., Городков В.Н., Белянкин Е.В., Петрунин Д.Д., Татаринов Ю.С. Содержание

92. Посисеева Л.В., Кондратьева Л.Т., Бойко Е.Л., Демидова И.Л., Назимова СВ., Щербакова Л.А. Плацентарные микроглобулины у женщин с невынашиванием беременности В кн.: перинатальная охрана плода и новорождённого при невынашивании беременности. (Сборник науч. трудов). М. 1989. 20-23.

93. Прилепская В.Н., Абуд И.Ю. Урогенитальный микоплазмоз. Русский медицинский журнал. Том 6. №5. 1998. 295-300.

94. Прозоровский СВ., Раковская И.В., Вульфович Ю.В. Медицинская микоплазмология. М.: Медицина, 1995. 288с.

95. Пшеничникова Т.Я., Шевченко О.П., Обыдена Е.А., Дергачёва В.А., Петрунин Д.Д. Исследование специфических белков семенной плазмы при различ96. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Мисник В.В. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности Акуш. и гин. 2005. 6. 24-29.

97. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией //Акуш. и гин. 1991. N6. 28-31.

98. Репина МА. Самопроизвольный аборт и его профилактика. В помощь практическому врачу Журнал акушерства и женских болезней. 2000. N4.-C.62-67.

99. Рыбина И.В., Рыбакова Е.В., Неволина Е.П., Бейкин Я.Б. Антифосфолипидный синдром у женщин с нарушением репродуктивной функции и его иммуногенетические маркеры Иммунология. М.: Медицина. 2004. Т 2 5 3 С 171-173.

100. Савичева A.M. Актуальные проблемы микробиологической диагностики и антибактериальной терапии урогенитальной инфекции Недонашивание беременности и недоношенный ребенок. Матер, науч. конф. НИИ акушерства и гинекологии РАМН им. Д.О. Отта. Петрозаводск. 2002. 95-96.

101. Савичева A.M. Инфекции у беременных: особенности диагностики и терапии Материалы VII Российского форума «Мать и дитя» 11-14 октября 2005 г. Москва, 2005. 223-224.

102. Сакун Н.Ю., Манухин И.Б., Захарова Т.П., Ганковская Л.В. и соавт. Роль эндогенных цитокинов в комплексном лечении рецидивирующих форм герпеса Тез. докл.VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2000. 338.

103. Салов И.А., Михайлова Ю.В. Клиническая оценка иммунного статуса при невынашивании беременности Материалы 10-й Поволжской научнопрактической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гинекологии». Саратов, 2005. 208-210.

104. Самородинова Л.А., Кормакова Т.Л., Градинарь И.И., Ромашина В.В. Не105. Серов В.Н., Агаджанова А.А. Использование плазмафереза у беременных с антифосфолипидным синдромом АГ-инфо. 2000. 1. 15-16.

106. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с невынашиванием беременности Российский вестник акушерагинеколога. 2001. Том I. №1. 69-74.

107. Серова О.Ф., Федорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности Вестн. Росс, ассоц. акуш.-гинек. 1999. №3. 25-29.

108. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности.- М.: Триада-Х, 2005. 304с.

109. Сидельникова В.М. Неполноценная лютеиновая фаза (нлф) тактика ведения женщин с привычной потерей беременности Привычная потеря беременности новый взгляд на роль половых гормонов (Всероссийский форум Мать и дитя"). Москва. 2002. 907-908.

110. Сидельцева Е.В., Халтурин В.П., Журавлева Е.Г., Гвичия Э., Кулинич СИ. Иммуногенетические факторы при постоянном невынашивании беременности В сб.: Репродуктивная функция в супружеской паре. Екатеринбург. 1994. 98.

111. Сидоров А.Н. Роль «мужского» фактора при бесплодии и невынашивании беременности в супружеской паре Автореф. дис. канд. мед. наук. Иваново. 1997. 21 с.

112. Сидорова И.С., Воробьев А.А., Боровкова Е.И. Микробиоценоз половых

113. Симбирцев А.С. Роль цитокинов в регуляции эмбрионального развития и формирования первичных иммунодефицитов Russian Journal of Immunology. V.

115. Республиканская научно-практическая конференция Иммунология репродукции. Иваново, 2005. 68-72.

116. Слепцова СИ. Факторы риска и причины невынашивания беременности Акуш. и гин. 1991. 4. 20-23.

117. Слуквин И.И., Чернышов В.П., Меркулова А.В. и др. Фенотипическая и функциональная характеристика CD56 лимфоцитов Иммунология.- 1993.№5.-С.23-26.

118. Соснина В.В., Сидельникова В.М., Агаджанова А.А., Ванько Л.В., Верясов В.Н. Повышенное содержание

119. Сотникова Н.Ю. Гуморальные, клеточные и рецепторные критерии иммунологического благополучия беременной женщины и новорожденного Автореф. дисс. докт. мед. наук. -Москва. 1992. 47с.

120. Сотникова Н.Ю. Иммунные аспекты беременности Russian Journal of Immunology. V.

122. Республиканская научнопрактическая конференция Иммунология репродукции. Иваново, 2005. 79-84.

123. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Кудряшова А.В., Посисеева Л.В., Панова И.А., Малышкина А.И., Фетисова И.Н. Иммунологическая загадка беременности. Иваново: Издательство МИК, 2005. -272с.

124. Старостина Т.А., Демидова Е.М., Анкирская А.С. и др. Современные вопросы патогенеза и терапии невынашивания беременности Акуш. и гинек. 2002-№5.-С59.

125. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Самсонян З.А., Дуболазов В.Д. Дифферен126. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М: Издательство РАМН.-2003.-398с.

127. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Н.Новгород: Изд-во НГМА. 1997. 224с.

128. Таболин В.А., Лазарева СИ., Ильина А.Я., Яковлев М.Ю. Антифосфолипидный синдром: возможная роль эндотоксиновой агрессии в патогенезе Педиатрия. 2001. №5. 80-84.

129. Татаринов Ю.С, Посисеева Л.В., Петрунин Д.Д. Специфический альфа2 микроглобулин (гликоделин) репродуктивной системы человека: 20 лет от фундаментальных исследований до внедрения в клиническую практику. Москва Иваново, 1998. 127с.

130. Теличкун СВ., Клюпа И.Г. Белки беременности и регуляторные субпопуляции Т-лимфоцитов у женщин при угрозе невынашивания на ранних сроках В кн.: Иммунология репродукции. (Тезисы докладов 4-го Всесоюзного симпозиума с международным участием). Киев. -1990. 214с.

131. Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М., Верясов В.Н., Сухих Г.Т. Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе Материалы IV Российского форума «Мать и дитя». Москва. 2002.- 600.

132. Умаева Т.И. Современные подходы к профилактике невынашивания беременности Проблемы репродукции. 2004. 3. 57-59.

133. Федорова Т.А., Цахилова Г., Ванько Л.В., Мамедова СЮ. Современные технологии в лечении женщин с хронической герпесвирусной инфекцией Специализированный журнал «Патология шейки матки. Генитальные инфекции». М., 2005. 23-25.

134. Фетисова И.Н. Наследственные факторы в генезе невынашивания беремен135. Иваново. 1991.-С.114-115.

136. Фетисова И.Н., Посисеева Л.В., Добрынина М.Л., Дюжев Ж.А. Полиморфизм генов HLA II класса в семьях с нормальной и нарушенной репродукцией Материалы VIII Российского Форума «Мать и Дитя». Москва, 2006. 547-548.

137. Фофанова И.Ю. Особенности течения беременности при наличии урогенитальных микоплазм Специализированный журнал «Патология шейки матки. Генитальные инфекции». 2005. №1. 26-33.

138. Фрейдлин И.С., Смирнов В.С Иммунодефицитные состояния. Спб. «Фолиант».- 2000. 568с.

139. Халдин А.А., Малиновская В.В. Виферон в терапии простого герпеса Тез. докл.VII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва. 2000. 224.

140. Целух Ю.С. Научное обоснование медико-экономических стандартов и организационно-функциональной помощи пациентам с мужским бесплодием в условиях крупного города Автореф. дисс... канд. мед. наук. СПб.-2002.-21с.

141. Цинзерлинг А.В., Шабалов Н.П. Внутриутробные инфекции (частота и диагностика) Архив патологии. 1992. №1. 24-30.

142. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клиникодиагностических лабораторий //Клин.-лаб. диагн. 1996. №6. 25-32.

143. Шафф Л.И., Кривуля Д.Б. и др. Возможные осложнения лечебного плазмафереза Анестезиология и реанимация. 1991. №5. 52-53.

144. Шахполян Я.Л., Агаджанова А.А. Роль лимфоцитоиммунотерапии у пациенток с привычным невынашиванием беременности I триместра беременности Материалы 10-й Поволжской научно-практической конференции «Современные пути решения актуальных проблем акушерства и гине145. Шевченко А.А., Петрунин Д.Д., Пшеничникова Т.Я., Белян Л.В. Иммунохимическое изучение альфа-2-микроглобулина фертильности при различных формах бесплодия у женщин //Акуш. и гин. -1982. №8. 18-20. 146. Шехлова Н.В. Немедикаментозная иммунотерапия в реабилитации женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе: Автореф. дисс.. .канд. мед. наук. Иваново, 2000. 17с.

147. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. М «Триада», 2003. 816с.

148. Шляхтенко Т.Н., Аничкова СИ. Иммуноцитотерапия при невынашивании беременности и ее влияние на функциональное состояние мононуклеарных фагоцитов Вестник Росс, ассоц. акушеров-гинекологов. Научнопрактич. журнал. 1997. №4. 52-54.

149. Шуев Б.В., Дотц И.Б. Аспирин, как ингибитор циклооксигеназы при некоторых осложнениях гестационного процесса Акуш. и гин. 1992. №3-7. 10-14.

150. Ярилин А.А. Основы иммунологии.- М., «Медицина», 1999.- 608с.

151. Abbas A., Johnson М., Chard Т., Nicolaides К.Н. Maternal plasma concentrations of insulin-like growth factor binding protein-1 and placental protein 14 in multifetal pregnancies before and after fetal reduction Hum. Reprod.-1995.Vol.l0.-№1.-P.207-210.

152. Ahmadi A., Gibbons W., Doody M. et al. American Fertility Society: Annual Meeting, 43-d. 1987. №24. P.53.

153. Ahmed A.G. Esatimation of gestational age by last menstrual period, by ultrasound scan and Spl concentration: Comparisons with date of delivery Brit J. Obstet. Gynec. 1986. -V.93. №24.- P. 157-159.

154. Ahmed A.G., Klopper A.I. Serum concentration of placental proteins in nonpregnant and pregnant subjects Arch. Gynec. 1987. V.237 №1. P.41-49.

155. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R. The concept and classification of antiphosphol-

156. Alsulyman O.M., Castro M.A., Zukerman E., McGehee W. Preeclampsia and liver infraction in early pregnancy associated with the antiphospholipid syndrome Obstet. Gynecol. 1996. V.88. №4. Pt.2. P.644-646.

157. Andrews E.B., G.M., A.W., W. L. Associations between use of antenatal corticosteroids and neonatal outcomes within the Exosurf Neonatal Treatment Investigational New Drug Program Am. J. Obstet. Gynecol. 1995. V.173. №1. P.290-295.

158. Arck P.C., Troutt A.B., Clark D.A. Soluble receptors neutralizing TNF-alpha and IL-1 block stress-triggered murine abortion Amer. J. Reprod. Immunol. 1997. -V.37. №3. P.262-266.

159. Asherson R.A., Cervera R., Piette J.C., Font J., Lie J.T., Burcoglu A., Lim K., Munoz-Rodriguez F.J., Levy R.A., Boue F., Rossert J., Ingelmo M. Catastrophic antiphospholipid syndrome. Clinical and laboratory features of 50 patients Medicine (Baltimore). 1998. V.77. №3. P. 195-207.

160. Barren W.M., Lindheimer M.D. Management of hypertension during pregnancy. In Laragh J.H., Brenner B.M., (eds): Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis and Management, ed 2. NY: Raven Press. 1995. P.2427-50.

161. Batista M.C., Cartledge T.P., Nieman L.K., Bravo N., Loriaux D.L., Merriam G.R. Characterization of the normal progesterone and placental protein 14 responses to human chorionic gonadotropin stimulation in the luteal phase Fertil-Steril. 1994. Vol. 61. №4. P.637-644.

162. Beer A.E., Kwak J. Peripheral blood lymphocytes in women with recurrent pregnancy losses Clin. Immunol. 1996. Vol. 15. P. 30-39.

163. Beer A.E., Kwak J.Y.H. Reproductive medicine program Finch University of Healf Science Chicago Medical School. 1999. P. 132.

164. Beer A.E., Kwak J.Y.H. Reproductive medicine program Finch University of Healf Science Chicago Medical School. 2000. P. 157.

165. Beer A.E., Need J.A. Immunological aspects of preeclampsia/eclampsia

166. Bell S.C., Patel S.R. Immunochemical detection. Physiochemical characterization and level of pregnancy-associated endometrial ct2-globulin (0C2PSG) in seminal plasma of men J. Reprod. Fert. -1987. Vol.80. P.31-42.

167. Berard M., Chantome R., Marcelli A., Boffa M.C. Antiphosphatidylethanolamine antibodies as the only antiphospholipid antibodies. I. Association with thrombosis and vascular cutaneous disease J. Rheumatol. 1996. V.23. №8.-P.1369-1374.

168. Bertero M.T., Camaschella C, Serra A., Bergui L., Caligaris-Cappio F. Circulating trophoblast cells in pregnancy have maternal genetic markers Prenat. Diagn. 1984.-V. 12.-P.585-594.

169. Bertott A., De Felicis Arcangelic, Mazzarino I. et. all. T-cell subset distribution in chronicle abortions women Lanset. -1984. -№8368. P 108.

170. Bick R.L., Madden J., Heller K.B. Reccurent miscarriage: cause, evaluation and treatment Medscape Womens heath 1998. V.3. №3.

171. Birkeland S., Kristoffersen K., T and В cells during normal human pregnancy: a longitudinal study// Scand. J. Immunol. 1976. V.10. P.415-419.

172. Bogdanovich R., Berestovaya Т., Chikalovets I. Int. Symp. Immunol. Reprod. Kiev. 1996.-P. 83.

173. Bonagura V.R., Ma A., McDowell J. et al. Anti-clonotypic autoantibodies in pregnancy//Cell. Immunol.- 1987. Vol. 108. №2. P.356-365.

174. Branch D.W. Antiphospholipid syndrome: Laboratory concerns, fetal loss, and pregnancy management Semin. Perinatal. 1991. V.15. №3. -P.230-237.

175. Branch D.W., Silver R.M. Autoimmune disease and pregnancy: maternal and fetal implications in systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome Eds. R.A. Bronson et al. Cambridge. 1996. P.443-467.

176. Bronson R., Cooper G., Rosenfeld D. Sperm antibodies: Their role in infertilIiti//Fertil. a. Steril. 1984. V. 1/2.-P. 171-183.

177. Bulmer J.N., Johnson P.M. Antigen expression by trophoblast populations in the

178. Carson R.3 Tronson A., Mitchel M. Prostaglandins. 1986. Vol. 32. №1-7. P. 49-55.

179. Cervera R., Asherson R.A., Lie J.T. Clinicopathologic correlations of the antiphospholipid syndrome Semin. Arthritis Pheum. 1995. V.24. №4. P.262-272.

180. Chaffar Ahmed A., Klopper A., Dati F. Determination of the stage of gestation by the assay of chorinic ganadotropin and schwangerschaf tsprotein Brit. J. Obstet. Gynec. 1984. V.91. №12. P.1234-1239.

181. Charavi A.E., Wilson W.A. The syndrom of trombosis, thrombocytopenia, and recurrent spontaneous abortions associated with antiphospholipid antibodies: Hughes syndrom, Lupus. -1996. V.5. №5. P.343-344.

182. Check J.H., Vaze M.M., Vetter B. Measurement of placental protein 14 (PP14) not helpful in predicting infertility or spontaneous abortion Int. J. Fertil. Menopausal Stud. -1993. Vol.38. -№1. -P.34-36.

183. Cheney Richard Т., Tomashewsky John Т., Raad Susan J. et. al. Subpopulations of lymphocytes in maternal peripheral blood during pregnancy J. Reprod. Immunol. -1984. -V.6. №2.-P.l 11-120.

184. Cohen P.E., Pollard J.W. Cytokines and growth factors in reproduction Reproductive Immunology Eds R.A. Bronson et al. Cambridge. 1996. P.52105.

185. Constant S.L., Bottomry K. Induction of Thl and Th2 CD4+ T-cell responses: the alternative approaches Ann. Rev. Immunol. 1997. №15. P. 297-322.

186. Coulam C.B. Immunobiologic markers of successful and nonsuccessful pregnancies In: Reproductive Immunology, Satish K. Gupta (eds), Narosa Publishing House.-1999.-P.159-166.

187. Cuadrado M.J., Mujic F., Munoz E., Khamashta M.A., Hughes G.R. Thrombo-

188. Dalton C.R, Laird S.M., Eastdale S.E. et al. Endometrial protein PP14 and Ca 125 in recurrent miscarriage patients correlation with pregnancy outcome Hum. Reprod. -1998.- V.13. -№11. -P.3197-202.

189. Danao Т., Camara E.G. The anticardiolipin syndrome Am. Fam. Physician. 1989.-V.39. -№1.-P.107-110.

190. Dell A., Morris H.R., Easton R.L., Panico M., Oehniger S., Koistinen R., Koistinen H., Seppala M Clark G.F. Structural analysis of the oligosaccharides derived from glycodelin, a human glycoprotein with potent immunosuppressive and contraceptive activities J. Biol. Chem. 1995. -Vol.270. №41. P.24116-24117.

191. Digeon M., Laver M., Riza J., Bach J.F. Detection of circulating immune complexes in human sera by simplified assay with polyethylene glycol.- J. Immunol. Methods.-1977.-P.165-183.

192. Gatenby P., Camerou K., Simes R. et al. Amer. J. Reprod. Immunol.-1993. Vol.29. P.88-94.

193. Georgieva R. Belchev D. Stefanov D. Serafimov-Dmitrov V. Cell- mediabed immunity in normal pregnancy and recurrent spontanous abortions //Amer. LReprod. Immunol. Microbiol. 1988. V.16. №2. P.71.

194. Geva E., Amit A., Lerner-Geva L., Lessing J.B. Autoimmuniti and reproduction. Fertil Steril 1997. V.67. №4. P.559-61 L

195. Gewirtz A.M., Tykocinki M.L. Hematopoietic placental protein 14. An immunosuppressive factor in cells of the megekariocytic lineage [see comments] Am. J. Pathol. -1994. Vol. 145. -№6. P.1485-1495.

196. Ginsberg J.S., Wells P.S., Brill-Edwards P., Donovan D., Moffatt K., Jonston M., Stevens P., Hirsh J. Antiphospholipid antibodies and venous thromboembolism Blood. 1995. V.15. -№10. -P.3685-3691.

197. Gisch E. Diagnosis of placental function: its importance in modern obstetrics

198. Glacet-Bernard A., Bayani N., Chretien P., Cochard C Lelong F., Coscas G. Antiphospholipid antibodies in retinal vascular occlusions a prospective study of 75 patients Arch. Ophthalmol. 1994. V.l 12. №6. P.790-795.

199. Gordon C Kilby M.D. Use of intravenous immunoglobulin therapy in SLE and antiphospholipid antibodies syndrome Lupus. 1998. V.70. P.429-433.

200. Grimshaw R., Michel B.F., Challis J.R.M. Steroid modulation of pregnenolone to progesterone conversion by human placental cell in vitro //Amer. J. Obstet. Gynecol. -1983. -V. 145. -№2. -P.234-238.

201. Gurka G., Rocklin R.E. Reproductive immunology //J. Amer. med. Ass. -1987. V.258.-№20.-P.234-238.

202. Haas G.G., Kubota K., Quebbeman J.F., Iijon A., Menge A.C., Beer A. E. Circulating antisperm antibodies in recurrently aborting women Fertil. Steril. 1986. V.45.-№l-2.-P.209-215.

203. Hamada M. Immunological protective mechanisms ducing pregnancy Fukuoka acta med.- 1983.- V.74. №9.- P.569-583.

204. Hawes C.S., Kemp A.S., Jones W.R., Need J. A longitudinal study of cellmediated immunity in hyman pregnancy J. Reprod. Immunol.- 1981.-V.3. №3.-P.165-173.

205. Hill J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast: evidence for a new immunological mechanism for recurrent abortion in women Hum. Reprod. 1995. V.10.-P.114-120.

206. Hughes G.R.V. The antiphospholipid syndrom Lupus. 1996. V.5. №5. P 345-346.

207. Hughes G.R.V., Harris E.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrom J. Rheumatol. 1986. №13. P.486-489.

208. Johnson M.R., Abbas A., Norman-Taylor J.Q., Riddle A.F., Gradzinskas J.G., Chard Т., Nicolaides K.H. Circulating placental protein 14: in the first trimester of spontaneous and IVF pregnancies Hum. Reprod. 1993. Vol.8. №2. P.323-

209. Julkunen M Koistein R., Sjoberg J., Rotanen E.-M., Wahhlstom Т., Seppala M. Secretory endometrium synthesis placental protein 14 Endocrinology. 1986. Vol. 118.-№5.-P.1782-1786.

210. Julkunen M., Seppala M., Janne O.A. Complete aminoacid sequence of human placental protein 14: A progesteroneregulated uterin protein homologous to 0lactoglobulins //Proc. Natl. Acad. Scl. USA. 1988. Vol. 85. P.8845-8849.

211. Julkunen M., Wahlstroem Т., Seppala M. Human fallopian tube contains placental protein 14 Amer. J. Obstetr. Gynecol. 1985. Vol.154. №5. P.1076-1079.

212. Khamashta M.A. Lupus. 1996. Vol.5. №5. P.463-466.

213. Klentzeris L.D., Bulmer J.N., Seppala V., Warren M.A., Cooke I.D. Placental protein 14 in cycles with normal and retarded endometrial differentiation Hun. Reprod. 1994. Vol. 9. -№3. -P.394-398.

214. Юоррег A., Ahmed A., Bersinger N., MacGregor E. Placental proteins in seminal fluid J. Obstet. Gynecol. India 1986. Vol. 6. №4. P. 290-293.

215. Koichi Т., Chigenori Y., Ysao H. et al. Amer. J. Reprod. Immunol.-1989.Vol.19. -№2. -P.53-56.

216. Kola L., Shanker R., Ahuja N., Agnikatri M. T and В lymphocytes and immunoglobulin profile in various infections during pregnancy J. Obstet. And Gynaecol. India. 1984. V.34. №1. P. 127-129.

217. Koninckx P.R., Riittinen L., Seppala M., Cornillie FJ. CA-125 and placental protein 14 concentrations in plasma and peritoneal fluid of women with deeply infiltrating pelvic endometriosis Fertil. and Steril. -1992. Vol. 57. -№3. P. 523-530.

218. Krasnow J.S., Tollerud D.J., Naus G., De Loia J. A. Endometrial Th2 cytokine expression throughout the menstrual cycle and early pregnancy Hum. Reprod. 1996.-V.11.-P.1747-1754.

219. Kundsin R.B., Leviton A., Allred E.N. et al. Ureaplasma urealyticum infection of the placenta in pregnancies that ended prematurely Obstet. Gynec. 1996. V.87. №1. P 122-127.

220. Laferla J.J. Spontaneous abortion Clin. Obstet. Gynec. 1986. -V. 13. №1.-P.105-114.

221. Lockshin M.D. Antiphospholipid antibody balies, blood care clots, biology JAMA. 1997. V. 277. 19. P. 1549-1551.

222. Marzi M., Vigano A., Trabattoni D., Villa MX. Characterization of type 1 and type 2 cytokine profile in physiologic and pathologic human pregnancy Clin. Exp. Immunol. -1996. V.106. №1. -P.127-133.

223. Matalka K.Z. The effect of estradiol, but not progesterone, on the production of cytokines in stimulated whole blood, is concentration-dependent Neuroendocrinol Lett. 2003.-V.24,-№3-4.-P.185-191.

224. Morrow D.M., Xiong N., Getty R.R., Ratajczak M.Z., Morgan D., Seppala M., Riittiinen L., Gewirtz A.M., Tykocinki M.L. Hematopoietic placental protein 14. An immunosuppressive factor in cells of the megekariocytic lineage [see comments]. Am. J. Pathol. 1994. Vol. 145. -№6. P. 1485-1495.

225. Mowbray J.F., Gibbings C, Liddell H. et al. Controlled trial of treatment of recurrent spontaneous abortion by immunization with paternal cells Lancet. 1985.

226. Neppert J., Mueller-Eckhardt G., Neumeyer H. et al. Pregnancy-maintaining antibodies: workshop report (Giessen, 1988) J. Reprod. Immunol. 1989. Vol.15. №2.-P.159-167.

227. Nicola N.A. Guidebook to Cytokines and their Receptors Oxford. 1994. 15p.

228. Nicolini U., Kusterman A., Tassis B. et al. Prenatal diagnosis of congenital human cytomegalovirus infection Prenatal Diagn. 1997. №14. P.903-906.

229. Oehninger S., Coddington C.C., Hodgen G.D., Seppala M. Factors affecting fertilisation: endometrial protein 14 reduces the capacity of human spermatozoa to bind the human zonapallucida Fertil. Steril. 1995. Vol.63. №2. P.377-383.

230. Ohta G., Fujiwara K., Nishi Т., Oka H. Normal values of peripheral lymphocyte populatuon and T cell subsets at a fixed time of day: A flow cytometric analysis with monoclonal antibodies in 210 healthy adults Clin. Exp. Immunol. 1986. V.64.P.146-149.

231. Okamoto N., Uchida A., Takakura K., Kariya Y., Kanzaki H., Riittinen L., Koistinen R., Seppala M., Mori T. Suppression by human placental protein 14 of natural killer cell activity Am. J. Reprod. Immunol. 1991. Vol.26. -№4. P.137-142.

232. Orefice G., Ames P.R., Coppola M., Companella G. Antiphospholipid antibodies and cerebrovascular disease Acta neural. (Napoli). 1993. V.15. №4. P.303-314.

233. Peckman C.S. Cytomegalovirus infection, congenital and neonatal disease Scand. J. Infect. 1991. -V78. P.82-87.

234. Raghupathy R., Makhseed M., Azizieh F., Azemi, Hassan N.A. and Bandar A. Thl and Th2 Cytokine Profiles in Successful Pregnancy and Unexplained recurrent Abortions. In: Reproductive Immunology, Satish K. Gupta (eds), Narosa Publishing House.-1999. -P.149-159.

235. Ramsey-Goldman R., Schilling E. Immunosupressive drug use during pregnancy //Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997. V.23. №1. -P.149-167.

236. Redman C.W.G. Immunology of the placenta //Clin. Obstet Gynecol. 1986. V.13.-№l.-P.469-499.

237. Rodrigues Gonzalez D., Hernandes Camparena R., Velarde Ilarra R., Urzua Orozco P. Antiphospholipid antibody syndrome, molar pregnancy and cerebral infarct a case report Gynecol. Obstet. Мех. 1998. V.66. P. 18-20.

238. Romer Т., Straube W., Meisel M., Wodrig W. Value of serum placental protein 14 determination in differential diagnosis of abnormal early pregnancy Geburtshilfe-Frauenheilkd. 1995. Vol.55. -№9. P.490-490.

239. Rutanen E.M., Koistinen R, Wahlstrom Т., Bohn R Ranta Т., Seppala M. Syntesis of placental protein 12 by human decidua Endocrinology. 1985. Vol.ll6.-P.1304-1309.

240. Rutanen E.M., Koistinen R., Sjoberg J. Syntesis of placental protein 12 by human endometrium //Endocrinology. -1986. Vol.118. №3. P. 1067-1071.

241. Rutanen E.M., Menabawey M., Isava U., Bohn H., Chard Т., Grudzinskas J. Syntesis of placental protein 12 by decidua from early pregnancy J. Clin. Endocrin. and Metabol. 1986. Vol.63. P.675-679.

242. Salafia СМ., Cowchock F.S. Placental and antiphospholipid antibodies: a des- coiptive study //Am. J. of Perinatology. -1997. №8. P.43 5-447.

243. Seppala M., Koistenen H., Koistenen R. Glycodelins. TRENDS Endom. Metabol.-2001.-Vol.13.-№3.-P.l 11-117.

244. Seppala M., Koistinen R, Rutanen E.M. Uterin endocrinology and paracrinol- ogy: insulin-like growth factor binding protein-1 and placental protein 14 revisited Hum. Reprod. 1994. Vol.9. №2. P.96-106.

245. Sugi Т., Makino Т., Maruyama T. et al. Amer. J. Reprod. Immunol. 1993. Vol.29.-P.95-99.

246. Szekeres-Bartho J., Wegman T.G. A progesterone-dependent immunomodulatory protein alters the Thl/Th2 balance J. Reprod. Immunol.- 1996. Vol. 31.-N.1-2. -P.81-95.

247. Szereday L., Varga P., Szekeres-Bartho J. Cytokine production in pregnancy

248. Tatarinov Yu.S., Kazlyaeva G.A., Petrunin D.D., Petranina Yu. A. Two new human placenta-specific a-globulins: identification, purification, characteristics, cellular localization and clinic investigation The human Placenta. London New York.-1980.-P.35-45.

249. Tatarinov Yu.S., Posiseyeva L.V. Protein factor of fertility and human developmental defects //American journal of reproductive immunology and microbiology. 1988.-V.16.-№2.-P.83.

250. Tatarinov Yu.S., Posiseyeva L.V., Belyankin E.V. Human protein factor of fertility and spontaneous abortions Gynecol. Obstet. Invest. 1993. V.3. №3. P.140-142.

251. Taylor C., Faulk W.P. Recurrent spontaneous abortions can be prevented by leococyte transfusionse Proc. R. Soc. Med. 1985. V.76. P.623-626.

252. Thomas P., Creco M.D. Impact of antiphospholipid syndrome: a critical coagulation disorder in women Oncology. 1997. V.92. P. 1-11.

253. Triplett D.A. Lupus anticoagulants antiphospholipid-protein antibodies: the great imposters Lupus. 1996. V.5. P.431-435.

254. Waites G.T., Bell S.C., Walker R.A., Wood P.L. Immunohistochemical distribution of the secretory endometrial protein «pregnancy-associated endometrial 0 2 Cglobulin», a glucosylated (3-lactoglobulin homologue, in the human fetus and adult employing monoclonal antibodies Hum. Reprod. 1990. Vol.5. №5. P.207209.

255. Wegmann T.G., Lin H., Guilbert L., Mosmann T.L. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol. Today. 1993. Vol.14. №7. P.353-358.

256. Wood P.L., Iffland C.A., Allen E., Bentich В., Burton, Show R.W., Bell S.C. Serum level of pregnancy-associated endometrial a2-globulin (CC2PEG) a glucosylated beta-lactoglobulin homologue in successful assisted conception Hum. Reprod. 1990. Vol.5. №4. P.421-425.

257. Zakrevsky A.A., Kherodiashvilli Sh.Sh., Apresova K.G. Immunologic shifts during pregnancy Amer. J. Reprod. Immunol. Microbiol. -1988.-V.16. №2. P.76.

258. Zdravkovic M., Knudsen H.J., Liu X. High Interferon-alfa levels in placenta, maternal and cord blood suggest a protective effect against intrauterine herpes virus infection J. Med. Viral. 1997. V.51. №3. P.210.