Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Состояние костной системы у больных с различными формами дисгенезии гонад и женским фенотипом на фоне заместительной гормональной терапии

На правах рукописи

РГБ ОД

г 7 Ш 2002

Руднева Татьяна Владимировна

Состояние костной системы у больных с различными формами дисгенезии гонад и женским фенотипом на фоне заместительной гормональной терапии

(14.00.01-акушерство и гинекология) (14.00.19-лучевая диагностика и лучевая терапия)

АВТОРЕФЕРАТ

ДИССЕРТАЦИИ НА СОИСКАНИЕ УЧЕНОЙ СТЕПЕНИ КАНДИДАТА МЕДИЦИНСКИХ НАУК

Москва-2002

работа выполнена в Научном центре акушерства,гинекологии и перинатологии Российской академии медицинских наук.

Научные руководители:

профессор, доктор медицинских наук Е.В. Уварова профессор, доктор медицинских наук А.И.Волобуев

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, Я..З. Зайдиева Доктор медицинских наук, профессор А.И. Шехгер

Ведущее учреждение: Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита диссертации состоится «_»_2002 г.

в_часов на заседании диссертационного совета К 074.06.01

Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН. Адрес:117815, Москва,ул. Академика Опарина, 4.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦАГиП РАМН. Автореферат разослан «_»_г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Е.А. Калинина

/V А А ,<г

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

В настоящее время в остеологии одной из наиболее важных проблем является изучение формирования костной ткани в условиях измененной функции различных эндокринных желез женского организма (Рожинская Л.Я., 1995). Об актуальности данной темы говорят многочисленные исследования, выполненные за последние годы. Особое внимание уделяется проблеме формирования костной ткани на фоне эстрогенного дефицита (Юренева C.B., 1994, Kalervo H., 1996). Несмотря на большое число работ, посвященных данной проблеме, многие вопросы, изучаемые как рентгенологами, так и гинекологами- эндокринологами, до настоящего времени остаются недостаточно изученными.

Природной моделью эстрогенного дефицита является дисгенезия гонад, (Гуркин Ю.А., 1998, Шаваева В.А., 1999), которая достаточно редко встречается в популяции, однако особенности ее клинических проявлений привлекают внимание весьма широкого круга ученых-исследователей: биологов, генетиков, эндокринологов, биохимиков, гинекологов. Интерес к этой проблеме вызван, по-видимому, тем, что изменения, обусловленные хромосомными аберрациями у больных с дисгенезией гонад, затрагивают многие органы и системы, в том числе, и костную систему (Guarneri М.Р., 1999).

В результате первичной гормональной недостаточности у девочек нарушается не только развитие вторичных половых признаков, формирование матки, молочных желез, но и происходит трансформация метаболических процессов костной ткани (Fogelman 1,1992). Большинство авторов обращает внимание на задержку созревания костной системы, тогда как об изменениях минеральной плотности костной ткани и состоянии костей черепа данные весьма малочисленны. Отсутствует информация о формировании костного таза у больных с дисгенезией гонад.

Проблемы, связанные с данным заболеванием, возникают на всех этапах развития женского организма. В детском возрасте основное внимание исследо-

вателей концентрируется на росте и грубых пороках развития (Богданова Е.А., 1982), в юношеском периоде жизни- на задержку полового созревания, а в репродуктивном возрасте- на абсолютное бесплодие, сочетающееся с остеопоро-зом, атеросклерозом,-сердечно-сосудистой патологией. Большую актуальность приобретает проблема роста и формирования женского фенотипа у таких больных, что непосредственно связано с нарушением созревания костной ткани .

Принципы лечения данной патологии известны относительно давно, но отсутствует четкая схема заместительной гормональной терапии при различных формах дисгенезии гонад. Недостаточно изучено влияние заместительной гормональной терапии на формирование скелета девочки. Нет убедительных данных о том, выбор каких эстроген-гестагенных препаратов наиболее оптимально позволяет в разные возрастные периоды формировать женский морфо-тип. Данные литературы, посвященные этому вопросу, единичны, и не дают четкого представления об эффективности того или иного способа лечебного воздействия.

Основные споры возникают при решении вопроса о сроках назначения заместительной гормональной терапии из-за боязни преждевременной остановки роста больных с «типичной» формой дисгенезии гонад. В связи с этим представляют интерес изучение и сопоставление возрастных особенностей костной системы у больных с различными формами дисгенезии гонад, никогда не получавших. лечения, а также у больных на фоне заместительной гормональной терапии.

" . ■ -и 1

. Цель исследования

Оптимизация тактики ведения больных с дисгенезией гонад и женским фенотипом на основании изучения особенностей формирования костной системы.

Задачи исследования

1.Оценить исходное состояние костной системы у больных с различными формами дисгенезии гонад при женском фенотипе, используя комплекс рентгенологических методов.

2. Оценить изменение минеральной плотности костной ткани у больных с различными формами дисгенезии гонад.

3.Изучить особенности формирования костной системы у больных с дисге-незией гонад различного возраста на фоне заместительной гормональной терапии с учетом времени ее начала и длительности применения.

4.Сопоставить результаты влияния терапии различными гормональными препаратами на состояние костной системы у больных с дисгенезией гонад.

5.На основании полученных результатов оптимизировать тактику заместительного гормонального воздействия в целях наиболее адекватного моделирования женского морфотипа у больных с дисгенезией гонад.

Научная новизна

В работе впервые проведен комплексный анализ изменений костной системы у больных с различными формами дисгенезии гонад с учетом биологического и календарного возраста. Выявлены особенности созревания костной системы, формирования костей черепа, костного таза, минеральной плотности костной ткани на фоне заместительной гормональной терапии, содержащей натуральные и синтетические эстрогены.

Практическая значимость

Убедительно показано, что костная система является надежным маркером адекватного формирования женского морфотипа в условиях хронического эстрогенного дефицита, что должно учитываться практическими врачами в процессе ведения больных с дисгенезией гонад. Поэтому при оценке результатов лечения пациенток с этой патологией необходимо обращать внимание на динамику формирования костной системы. В работе важным в практическом аспекте явилось определение сроков начала заместительной гормональной

терапии больных с различными формами дисгенезии гонад с учетом состояния костной системы и вида применяемых эстрогенов.

Внедрение результатов в практику Выводы и практические рекомендации, сформулированные на основе данных, полученных при выполнении работы, используются при ведении пациенток с различными формами дисгенезии гонад в отделении гинекологии детского и юношеского возраста НЦ АГ и П РАМН, а также в работе детских гинекологов и эндокринологов России.

Апробация диссертационного материала

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседании апробационной комиссии НЦ АГ и П РАМН 16 ноября 2001 года.

Структура н объем диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературных данных, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, списка литературных источников. Представленная работа изложена на 124 страницах, содержит 25 таблиц и 7 рисунков. Указатель литературы содержит 171 источник, из них 92 на русском языке и 79 на иностранном.

Положения, выносимые на защиту

1. Для больных с дисгенезией гонад, не принимавших заместительную гормональную терапию, характерно нарушение процесса созревания костной системы, изменение метаболизма костной ткани, проявившееся снижением минеральной плотности, изменения анатомического строения черепа и турецкого седла, а также костного таза, при этом выраженность нарушений зависит от формы заболевания и календарного возраста обследуемых.

2. Ретроспективная и проспективная оценка состояния костной системы у больных с дисгенезией гонад, получающих заместительную гормональную терапию, позволяет выявить отсутствие преждевременного закрытия зон роста, в том числе и при типичной форме, отсутствие отрицательной дина-

мики минеральной плотности костной ткани, а также достоверно меньшую частоту нарушений формирования костей черепа и костного таза, чем у не-леченных больных.

3. При выборе вида препарата и сроков начала заместительной гормональной терапии у больных с дисгенезией гонад необходимо учитывать форму заболевания и ориентироваться не на календарный, а на биологический костный возраст и минеральную плотность костной ткани.

Содержание работы

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на базе рентгено-радиологйческого отделения (руководитель д.м.н. профессор А.И.Волобуев), отделения гинекологии детского и юношеского возраста (руководитель д.м.н. профессор Е.А.Богданова) Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (директор- академик РАМН, профессор В.И.Кулаков).

Для решения поставленных задач проведено комплексное обследование 124 пациенток с различными формами дисгенезии гонад, наблюдавшихся нами в НЦАГиПРАМН.

Обследованы 53 пациентки с «типичной», 38- с «чистой», 33- с «асимметричной» формами дисгенезии гонад.

С учетом паспортного возраста в начале наблюдения больные были распределены на три группы: в возрастном диапазоне от 12 до 15 лет оказались 26 обследуемых, от 16 до 18 лет- 44, старше 18 лет- 54 пациентки.

У всех больных проводилась оценка семейного анамнеза. При этом обращалось внимание на выявление различных факторов, провоцирующих развитие исследуемого заболевания. Оценивался возраст родителей к моменту рождения обследуемых, наличие профессиональных вредностей, регион проживания, наличие различных заболеваний. Обращалось внимание на характер менструальной и генеративной функций у матерей. Оценивался период новорожденно-

сти, детства и подростковый период, выяснялось наличие перенесенных заболеваний и операций у обследуемых девушек.

По результатам наружного осмотра и антропометрии оценивалось физическое развитие. При этом обращалось внимание на тип телосложения, показатели массы и роста.

Диагноз дисгенезии гонад основывался на данных исследования полового хроматина и кариотипа, проведенных д.м.н. И.Г Дзенис в лаборатории клинической генетики НЦ АГ и П РАМН (руководитель отделения - профессор В.А. Бахарев), и обследования в отделении гинекологии детского и юношеского возраста (руководитель - проф. Е.А. Богданова).

Диагноз у больных с дисгенезией гонад устанавливался на основании совокупности клинических признаков и определении кариотипа. Для «типичной» формы дисгенезии гонад была характерна потеря одной половой хромосомы: кариотип 45 ХО (66,1%) или мозаичные наборы: 45Х/46ХХ/47ХХХ и др.(33,9%) Для «чистой» формы оказались свойственны кариотипы 46ХХ (78,9%), у ряда больных наблюдался мозаицизм (21,1%). У больных с «асимметричной» или «смешанной» формой был выявлен мужской кариотип 46ХУ (87,8%), у части больных имелся мозаицизм типа ХО/ХУ, ХО/ХУ/ХХ (12,2%).

Для определения костного возраста производились рентгенограммы кистей и лучезапястных суставов в прямой проекции с последующей оценкой точек окостенения. В нашем исследовании использованы нормативы, разработанные А.И. Бухманом и представленные М.А. Жуковским в 1982 году.

Анатомические особенности турецкого седла и костей свода черепа оценивались при анализе профильных рентгенограмм с проекцией на турецкое седло. Полученные результаты сопоставлялись с возрастными нормативами.

Помимо показателей, позволяющих оценить состояние турецкого седла, выявлялись следующие рентгенологические признаки, сопровождающиеся различными нейроэндокринными нарушениями растущего организма: эндо-краниоз (гиперостоз и все виды обызвествления свода и основания черепа),

краниостеноз (усиление рисунка пальцевых вдавлений, неравномерная толщина костей свода, усиление сосудистого рисунка), а также пневматизация пазухи основной кости.

Для изучения формы и размеров малого таза применялась цифровая мало-дозная рентгеновская пельвиметрия с использованием цифровой сканирующей рентгенографической установки «Сибирь-«Н», которая при значительном снижении лучевой нагрузки на пациента (до 0,140 мЗв) позволяет определить костные ориентиры малого таза, что достаточно для измерения его внутренних размеров и выявления его формы. Возраст обследуемых соответствовал 15 годам и старше, когда идет наиболее активное формирование малого таза.

Истинные внутренние размеры малого таза оценивались по результатам рентгенопельвиметрии больных с дисгенезией гонад в прямой и боковой проекциях. Применение рентгенопельвиометрии связано с недостаточной информативностью измерения наружных размеров большого таза, которое не дает точного представления о форме и внутренних размерах малого таза.

На боковой рентгенограмме измерялись переднезадние (прямые) размеры малого таза. На переднезадней - поперечные размеры.

При проведении анализа размеров таза и различных форм аномальных тазов нами использована следующая классификация форм аномальных тазов: поперечносуженный таз, плоский таз, плоскорахитический таз, таз с уменьшением прямого размера широкой части полости малого таза и общеравно-мерносуженный таз.

Определение минеральной плотности костной ткани проводилось при помощи двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии на аппарате «Lunar» в диагностическом центре при 23 городской клинической больнице г.Москвы. Исследовались область поясничных позвонков (L1-L4) и три точки проксимального отдела бедра: шейка бедра (Neck), трохантер (Troch), область Варда (Ward).

Оценка результатов производилось по «Т»- критерию. Т- критерий сравнивает полученную минеральную плотность костной ткани с пиковой массой (максимальной минеральной плотностью, которую может накопить молодая здоровая женщина в идеальных условиях). На основании критерия «Т» устанавливался диагноз: минеральная плотность костной ткани соответствовала нормальной, когда «Т» не превышал 1 ББ от пиковой массы. При остеопе-нии «Т» колебался от 1 80 до 2,5 8Б от пиковой массы, при остеопорозе-был больше 2,5 БО от пиковой массы.

Проведение рентгенодиагностических исследований сочеталось с учетом эквивалентных доз, полученных каждым пациентом во время диагностической процедуры. Данные величины заносились в протокол исследования. При проведении рентгеновского исследования черепа эквивалентная доза на 1 пациента не превышала 0,015 мЗв. При исследовании кистей рук- не более 0,009 мЗв. Эквивалентная доза при проведении рентгенопельвиметрии- не более 0,140 мЗв. Таким образом, суммарная годовая доза на 1 пациентку составила не более 0,164 мЗв, что является допустимым, поскольку по нормам радиационной безопасности 1999 года (НРБ-99) годовая эффективная доза облучения не должна превышать 1 мЗв. При этом при выполнении рентгеновских снимков у пациентов использовались индивидуальные средства защиты: просвинцованные фартуки, шапочки, нагрудники для защиты щитовидной железы.

Состояние гипоталямо-гипофизарно-яичниковой системы изучалось на основе анализа концентрации гонадотропных (ФСГ и ЛГ) и стероидных (эс-традиола и тестостерона) гормонов в крови обследуемых.

Результаты исследования и их обсуждение

При первичном обследовании половое развитие пациенток со всеми формами дисгенезии гонад резко отставало или полностью отсутствовало по сравнению со сверстницами. У 93,5% обследуемых менструации отсутствовали. У 67% пациенток имелось отсутствие вторичных половых признаков.

При сходстве в симптомах задержки полового развития больные с различными формами дисгенезии гонад различались по росту и телосложению. Больные с «чистой» и «асимметричной» формами дисгенезии гонад отличались от больных с «типичной» формой превышением нормативных значений роста и были расценены как высокорослые. У больных с «типичной» формой помимо небольшого роста имелись типичные т.н. «тернеровские» черты: широкая грудная клетка, укорочение метакарпальных костей, высокое небо, короткая шея с характерными кожными складками и др.

У 73,1 % обследованных нами больных, никогда не получавших препараты, содержащие женские половые гормоны, наблюдалось отставание костного возраста от календарного. И лишь у 26,9% обследуемых биологический возраст соответствовал календарному (рис.1).

29.60%

2б,ео%

11,50%

$

6,40% • *

□отставание костного возраста

от календарного на 3,5 гада □отставание на 2,5 года

В отставание на 2 гсва

□ отставшие на 1,5 пода

□ отставание на 1 год

■ костный возраст соответствует календарному

Рис. ^Распределение случаев соответствия костного возраста календарному у больных с дисгенезией гонад, не получавших заместительную гормональную терапию

У больных с дисгенезией гонад, никогда не получавших лечения, обнаружено уменьшение частоты отставания костного возраста от календарного по мере их взросления. Так, если в 12-15 лет костный возраст совпадает с календарным у 5,3% обследуемых, в 16-18 лет - у 19,3%, то в группе 18 лет и старше- почти у каждой второй- 45,5%. Выявленная закономерность прослеживалась у больных с различными формами дисгенезии гонад. Причем, оказалось, что у всех больных вне зависимости от формы дисгенезии гонад и

возраста концентрации эетрадиола были примерно одинаковыми и соответствовали таковьм у 3-4 - летних девочек.

Вместе с тем, у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад, никогда не получавших эстрогенсодержащих препаратов, чаще, чем у пациенток с другими формами заболевания обнаружены ограниченные возможности роста, такие больные остаются низкорослыми. В нашем исследовании метрические параметры роста у обследуемых 16 лет и старше колебались от 138 до 161 см, составив в среднем 142,3±11,2 см.

В отличие от больных с «типичной» формой дисгенезии гонад, у 80% девочек с «чистой» формой дисгенезии гонад 16-18-летнего возраста и у половины больных старше 18 лет зоны роста оставались открытыми. Разница календарного и костного возраста равнялась, или превысила 1 год. Необходимо учитывать, что для этой категории больных данная закономерность является отрицательным моментом. Рост девочек с «чистой» формой дисгенезии гонад в 12-15 лет колебался от 150 до 182 при среднем значении 162,7±7,8 см, в возрасте 16-20 лет - 158-184 см (среднее значение 171,2±6,7 см), что оказалось на 10-20 см длиннее, чем у здоровых девушек аналогичного возраста. Незакрытые зоны роста являются реальным шансом к нежелательному увеличению ростовых показателей.

Пациентки с «асимметричной» формой имели, согласно полученным данным, большее несоответствие биологического и календарного возраста Отставание на 1,5 года и более наблюдалось у всех девочек 12-15 лет, у 85,7% больных в возрасте 16-18 лет и у 70 % обследуемых старшей возрастной подгруппы. Полученные данные заслуживают особого внимания, так как именно больные с «асимметричной» формой отличаются, как правило, наиболее высоким ростом. У девушек как 12-15 лет, так 16 лет и старше, никогда не получавших ЗГТ, рост оказался на 5-10 см выше возрастных нормативов. У одной больной 20 лет зоны роста удалось закрыть лишь после того, как ее рост достиг 194 см.

По данным многочисленных исследований, гормональные нарушения периода полового созревания отражаются не только на формировании трубчатых костей, но и на строении костей черепа.

Следует отметить, что у 83,4% обследуемых нами больных на рентгенограммах были обнаружены различные изменения костей черепа и турецкого седла. Лишь у 16,6% больных с дисгенезией гонад при анализе рентгенограмм черепа не было выявлено никаких патологических отклонений.

Наиболее часто у больных с дисгенезией гонад встретились такие рентгенологические признаки эндокринной патологии, как гиперпневматизация пазухи основной кости черепа (54,1%) и эндокраниоз (51,4%), проявившийся гиперостозом внутренней пластины костей свода черепа и передних и задних клиновидных отростков. Частота этих признаков не отличалась у больных с различными формами дисгенезии гонад (рХ),05).

Учитывая длительную гиперсекрецию гонадотропинов, можно было ожидать увеличения количества больных с большими размерами турецкого седла. Однако оказалось, что увеличение размеров турецкого седла было обнаружено лишь у 3 из 89 больных (4,1 %).

Более того, у трети больных с дисгенезией гонад было выявлено малое турецкое седло. Частота его выявления у пациенток с различной формой дисгенезии гонад оказалась практически одинаковой: с «типичной» формой - у 27,6%, с «чистой» формой - у 33,3%, с «асимметричной» формой - у 33,3%.

11-13 лет

14-15 лет

16-18 лет

19 лети старше

Рис.3 Частота встречаемости малого турецкого седла у больных с дисгенезией гонад различного возраста, не получавших заместительную гормональную терапию

о

Как представлено на рис.2, у больных с дисгенезией гонад, никогда не получавших заместительную гормональную терапию, частота малого турецкого седла увеличивалась с возрастом, что также вступает в противоречие с общепринятым мнением, что при избыточной секреции гонадотропинов размеры гипофиза должны увеличиваться.

В связи с тем, что процесс формирования женского таза, как и всей костной системы, является гормонозависимым и формирование его параллельно с взрослением организма женщины зависит от ряда факторов, в том числе, от количества синтезируемых в организме эстрогенов, нами предпринят анализ форм костного таза у больных с природной моделью эстрогенного дефицита (дисгенезия гонад) в сравнении с больными со стойкой гипоэстро-генией и гиперандрогенией, явившихся итогом различной гинекологической патологии.

Оказалось, что только у 16,4% больных с дисгенезией гонад размеры и форма костного таза соответствовали возрастным нормативам. При этом как календарный, так и костный возраст всех больных с нормальными размерами костного таза превысил 18 лет.

У 83,6% больных имелись нарушения формирования костей таза, в том числе в виде поперечносуженного (41,8%) и общеравномерносуженного (34,3%) таза. Андроидный, плоскорахитический и плоский таз встретились в единичных случаях (7,5%) и только у пациенток с «типичной» формой дис-генезии гонад. Поперечносуженные тазы оказались самой распространенной формой костного таза у больных с «асимметричной» формой дисгенезии гонад (53,3%), тогда как при «чистой» форме чаще выявлялись общеравномер-носуженные тазы (44,4%). Следует отметить, что вне зависимости от формы дисгенезии гонад частота выявления поперечносуженного и общеравномерносуженного тазов увеличивалась с возрастом пациенток. Так, у девочек с костным возрастом меньше 15 лет поперечносуженный таз выявлен у 25,0%, в 16-18 лет - у 28,6% (р> 0,05),а старше 18 лет - в 46,4% случаев.

Для сравнения у больных с хронической гипоэстрогенией 15-22-летнего возраста преобладал поперечносуженный (46,2%) и общеравномер-носуженный (30,8%) таз. Нормальный таз, соответствующий размерам и форме тазу взрослой женщины, выявлен у 15,4% больных старше 18 лет. У больных со стойкой пшерандрогенисй, возраст которых колебался от 14 до 17 лет, также преобладал поперечносуженный таз, но его частота оказалась ниже (36,4%), чем в первых двух группах обследованных. Объяснением преобладания поперечносуженных костных тазов является хронический дефицит эстрогенных влияний в периоде формирования костной системы, как у больных с дисгенезией гонад, так и с яичниковой недостаточностью, в том числе на фоне гиперандрогении.

1 2 3

1-"ги»мя*' фэдо 2-'Чютз*'> "асилетричвГфэрыв

Ряс.З. Изменение минеральной плотности костной ткани у больных с различными формами днсгепезии гонад

Для больных с дисгенезией гонад характерна выраженная недостаточность минеральной плотности костной ткани. Лишь у 12,5 % обследованных данный показатель находился в пределах возрастной нормы. У 66,7% больных была выявлена остеопения, у 20,8%- остеопороз.

Как показано на рис.3, по мере взросления девочек с дисгенезией гонад частота случаев низкой минеральной плотности костной ткани возрастает, в основном, за счет увеличения количества больных с остеопорозом. Выраженность недостаточной минеральной плотности костной ткани зависела не от уровня эстрогенного влияния, а от продолжительности эстрогенной недостаточности.

У больных с «типичной» и «чистой» формами частота тех или иных изменения минеральной плотности костной ткани практически не отличалась. Напротив, в отличие от других форм, почти у половины больных с «асимметричной» формой дисгенезии гонад показатели минеральной плотности соответствовали возрастным нормам. Данную особенность можно объяснить стимулирующим влиянием тестостерона на остеогенез у больных с «асимметричной» формой, в кариотипе которых имелась У-хромосома, а в гонаде -элементы недоразвитого тестикула. Резкое отличие случаев снижения минеральной плотности костной ткани у больных с «чистой» формой» от больных с «асимметричной» в нашем исследовании можно объяснить тем, что ни у одной из обследованных нами больных с «чистой» формой в кариотипе не было У-хромосомы.

При лечении больных с дисгенезией гонад возникает необходимость восполнения эстрогенного дефицита в целях обеспечения условий физического развития и полового созревания девочек. При этом остаются спорными вопросы о сроках начала, виде и длительности заместительной гормональной терапии. С этой целью большинство детских эндокринологов нашей страны продолжают назначать препараты, в состав которых входит этинилэстрадиол. В последние годы предложена компенсация половых гормонов препаратами, содержащими так называемые «натуральные» эстрогены - эстрадиола вале-рат или 17-бета-эстрадиол.

В нашем исследовании больные получали этинилэстрадиол либо в виде препарата «Микрофоллин-форте», либо в составе комбинированного ораль-

ного контрацептива. Эстрадиола валерат применялся либо в форме транс-дермального препарата «Дивигель» или в составе таблетированных препаратов «Дивина», «Дивитрен». В качестве прогестагенного дополнения к постоянному беспрерывному применению эстрогенного компонента был выбран пероральный прием 10-20 мг медроксипрогестерова ацетата («Провера») или 10 мг дидрогестерона («Дюфастон») в сутки в течение 10-12 дней в каждый цикл лечебного воздействия.

Назначение заместительной гормональной терапии проводилось с момента постановки диагноза. При наличии У-хромосомы в кариотипе терапия назначалась после оперативного удаления гонад.

Нами проведен анализ динамики костного возраста у больных с различными формами дисгенезии гонад на фоне приема эстроген-гестагенных препаратов. Длительность лечения колебалась от 2 и более лет, в том числе, непосредственно нами проспективно оценены 2 года лечебного воздействия.

Как представлено в таблице 1, при начале заместительной гормональной терапии у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад в календарном возрасте 12-18 лет и костном возрасте 9-18 лет, статистически значимого ускорения закрытия зон роста не выявлено. Лишь старше 18 лет наблюдалось заметное уменьшение числа больных с костным возрастом, отстающим от календарного. На наш взгляд, боязнь раннего закрытия зон роста на фоне рано начатого лечения у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад не всегда оправдана.

Поскольку мы не получили данных о быстром закрытии зон роста у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад на фоне заместительной гормональной терапии, начатой до 18 лет, нами проведено изучение динамики роста у этих больных с учетом возраста, когда было начато лечение. При этом был использован такой показатель, как увеличение роста (в см) за 1 год.

Таблица 1

Частота отставания костного возраста от календарного у больных с «типичной» формой дисгенезни гонад с учетом сроков начала заместительной гормональной терапии

Величина отставания костного втраста от календарного (в годах) Исходное распределение Больных (в И) Распределение больных спустя 2 и более лет ЗГГ (в%) Достоверность различий

в возрасте с 12 до 15 лет (п=10)

Костный вшраст соответствует календарному - - -

Отставание костного возраста от календарного ш 1 -2,5 года 80±12,6% 90±9,5% Р>0,05

Отставшие костного возраста от календарного на 3 и более лег 20±12,6% 10±9,5% Р>0,05

в возрасте с 15 до!8 лет (n~tS)

Костный возраст со-ответспует календарному 13,3±8,8% 20±10,4% Р>0,05

Отставание костного возраста от календарного на 1 -2,5 года 73,4А 11,4% 73,2 А 11,4% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет 13,3±8,8% 6,8±6,5% Р>0,05

в возрасте старше 18 лет (п=16)

Костный возраст со-ответспует календарному 25*11,2% 43,7±12,8% Р>0,05

Отставание костного возраста от календарного на 1 -2,5 года 62,5±12,5% 56,3 А 12,8% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет 12,5±8,5%

Оказалось, что до начала лечения у больных 12-15 лет рост колебался от 121 до 136 см, составив в среднем 131,2±13,8 см. На фоне 2-летнего лечения колебание роста в группе составило 124-138 см при среднем значении 132,2±12,5 см. В среднем увеличение роста за год у этих больных составило 1,9±0,3 см\год.

" У больных, лечение которых было начато в возрасте 16-18 лет, колебания роста составили от 130 до 136 см при среднем значении 134,3±11,5 см. На

фоне заместительной гормональной терапии среднее значение роста по группе составило 137,2±12,4 см, колеблясь при этом от 132 до 137 см. Среднегодовое увеличение роста у этих больных равнялось 2,3±0,5 см\год.

У группы больных, которым заместительная гормональная терапия была начата после 18 лет при незакрытых зонах роста, рост колебался от 137 до 158 см при среднем значении 143,3±9,7 см. На фоне лечения была отмечена следующая динамика: рост больных колебался от 138'до 161'см, в среднем составив 147,5±10,4 см. Ежегодное увеличение роста у этих больных в среднем составило 2,1 ±0,7 см\год.

Как показано, среднегодовое увеличение роста у больных независимо от возраста, когда была начата заместительная гормональная терапия, было стабильным и колебалось от 1,9±0,3 см\год до 2,3±0,5 см\год.

С учетом данных зарубежных авторов, рекомендующих при выборе сроков начала заместительной гормональной терапии использовать не календарный, а костный возраст, нами проведен анализ динамики роста на лечении с учетом костного возраста.

Такой анализ оказался возможен у 21 обследуемой. Больные были разбиты на 2 возрастные подгруппы: 1- больные, лечение которым было начато , когда их костный возраст не превышал 10 лет , 2- больные, лечение которым было начато при костном возрасте старше 10 лет.

У больных первой подгруппы на фоне лечения годовой прирост в см колебался от 1,2 до 2,6 см\год, составив в среднем 2,2±0,6 см\год.

Годовой прирост у больных второй подгруппы находился в пределах от 1,2 до 3,5 см\год, составив в среднем 2,4±0,8 см\год, что не отличалось статистически от предыдущего показателя.

Как показано, на фоне заместительной гормональной терапии, начатой у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад при достижении календарного возраста 12 лет и костного- менее 10 лет не наблюдается ускорения темпов созревания костной системы и замедления темпов увеличения роста.

У больных с «чистой» формой дисгенезии гонад также оценена эффективность воздействия заместительной гормональной терапии на темпы созревания костной системы (табл.2).

Таблица 2

Частота отставания костного возраста от календарного у больных с «чистой» формой дисгенезии гонад с учетом сроков начала заместительной гормональной терапии

Величина отставания костного возраста от календарного (в годах) Исходное Распределение бальных (в%) Распределение больных спустя 2 и более лет (в%) Достоверность различий

в возрасте с 12 да 15 лет (п-8)

Костный возраст соответствует календарному - - -

Отставание костного возраста от календарного на 1 -2,5 года 100,0% 100,0% Р> 0,05

Отставание костного возраста ог календарного на 3 и более лет - - -

в возрасте с 15 до18 лет (п=П)

Костный возраст соответствует календарному 18,2±11,6% 18,2±11,6% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 1 -2,5 года 72,8±13,4% 81,8±11,6% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет 9,(К8,6% - -

в возрасте старше 18 лет (п™17)

Костный возраст соответствует календарному 23,5±10,3% 52,9±12,1% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 1 -2,5 года 58,9±11,9% 41,2±11,9% Р>0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет 17,6±9,2% 5,9±5,7% Р> 0,05

Как показано в табл.2, статистически достоверное уменьшение разницы костного и календарного возрастов в процессе двухлетней и более длительной заместительной гормональной терапии не наблюдалось даже у больных старше 18 лет. Как представлено в таблице 3, аналогичная ситуация складывается у больных с «асимметричной» формой дисгенезии гонад.

В связи с полученными данными перед исследователями встает вопрос о разработке комплексной терапии для ускорения темпов созревания костной системы у больных с «чистой» и «асимметричной» формами дисгенезии гонад.

Таблица 3

Частота отставания костного возраста от календарного у больных с «асимметричной» формой дисгенезии гонад с учетом сроков начала заместительной гормональной терапии

Величина отставания костного возраста от календарного (в годах) Исходное распределение больных (в%) Распределение бскн^ ных спустя 2 и более лет (»%) Достоверность различий

в возрасте с 12 до 15 лет (п^З)

Костный возраст соответствует календарному - - -

Отставание костного возраста от календарного на 1-2,5 года 100,0% 100,0% Р>0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет - - -

в возрасте с 15 до18 лег (п=12)

Костный возраст соответствует календарному 16,7± 10,8% 16,7±10,8% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 1-2,5 года 66,6±13,6% 75,0±12,5% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет 16,7±|0,8% 8,3 ±7,9% Р>0,05

в возрасте старше 18 лет (п=13)

Костный возраст соответствует календарному 30,8± 12,8% 46,2*13,8% Р> 0,05

Отставание костного возраста от календарного на 1-2,5 года 69,2*12,8% 53,8±13,8% Р>0,05

Отставание костного возраста от календарного на 3 и более лет - - -

Сравнительный анализ состояния костей черепа у нелеченных больных и у больных, длительное время (более 2 лет) принимающих заместительную гормональную терапию, представлен на рис.4. Как видно, у больных, полу-

чавших лечение, выявлено меньше нарушений формирования костей черепа, чем унелеченных.

65%

■ Больные, попучаюцю ЗГТ □ Бо/ъные, не получав иле ЗГТ

1-эндокраниоэ, 2-«раниоствноз, 3-гипе рпневкагазация пазухи, 4-малое турецюе седло

Рис.4. Изменение костей черепа у больных (в %), получавших заместительную гормональную терапию, ну нелечепных больных

В нашем исследовании 12 пациенткам с дисгенезией гонад проведено динамическое наблюдение за изменением минеральной плотности костной ткани на фоне проводимой заместительной гормональной терапии. У всех 12 больных исходно было отмечено снижение минеральной плотности. У 9 Т-критерий был выше 2,5, что дало основание говорить об имеющемся у них остеопорозе. У 3 больных он колебался от 1,0 до 2,5, что соответствовало состоянию остеопении. В среднем значение Т составило 2,61± 0,31.

Контрольное исследование минеральной плотности костной ткани на фоне лечения показало, что ни у кого из обследуемых не было выявлено отрицательной динамики. У 2 больных с исходной остеопенией минеральная плотность костной ткани к моменту обследования соответствовала возрастной норме. У 1 больной с остеопенией Т критерий на фоне лечения изменился с 1,87 до 1,12. У 9 обследуемых с остеопорозом также отмечена положительная динамика минеральной плотности. Среднее значение Т-критерия составило 2,45±0,14, то есть, не отличалось статистически от аналогичного показателя

до лечения. По-видимому, это явилось следствием того, что наблюдение проводилось относительно недолгое время.

Нами проведен сравнительный анализ влияния на созревание костной системы препаратов, содержащих как так называемые «синтетические», так и «натуральные» эстрогены. При этом на фоне приема препаратов, в состав которых входили «синтетические» эстрогены, содержание в плазме крови эс-традиола не превышало 100 пмоль\л, при приеме препаратов с так называемыми «натуральными» эстрогенами данный показатель колебался от 100 до 400 пмоль\л.

Статистически значимое отличие, говорящее о большей эффективности натуральных эстрогенов в ускорении темпов созревания костной системы у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад, отмечено только у пациенток старше 18 лет.

При анализе полученных данных нами было отмечено, что вид эстроген-ного компонента для формирования костной системы у больных с «чистой» формой дисгенезии гонад не имеет определяющего значения. При приеме препаратов, содержащих как «натуральные», так и «синтетические» эстрогены, показатели динамики костного возраста у двух групп больных не имели статистически значимых отличий. При этом время начала лечения не играло роли в динамике показателей.

У больных с «асимметричной» формой дисгенезии гонад прием препаратов, содержащих «натуральные» эстрогены, оказался достоверно эффективнее для ускорения темпов созревания костной системы.

Таким образом, обследование больных с различными формами дисгенезии гонад показало, что на фоне хронического эстрогенного дефицита формируются различные нарушения костной системы, проявившиеся в замедлении ее созревания, снижении минеральной плотности костной ткани, а также возникают патологические изменения черепа, костного таза.

Обобщая полученные данные, мы отметили, что у больных со всеми формами дисгенезии гонад практически не наблюдается самостоятельного закрытия зон роста до 15 лет, с увеличением возраста данный показатель растет, к 18 годам и старше увеличивается почти до 50%.

При этом на фоне проводимой терапии при всех формах дисгенезии гонад в возрасте до 18 лет практически не отмечается резких скачков в созревании костной системы, выраженное влияние терапии отмечается у пациенток при начале лечения в возрасте старше 18 лет. При этом мы не наблюдали на фоне заместительной гормональной терапии замедления темпов роста у больных с «типичной» формой дисгенезии гонад, что наиболее опасно для данной категории больных. Оказалось, что начало терапии при костном возрасте менее 10 лет допустимо даже у больных с «типичной» формой, так как не вызывает у этих больных замедления роста.

У больных, до нашего обследования не получавших никакой терапии, с возрастом частота малого турецкого седла заметно возрастает. Так, в младшей возрастной подгруппе больных с уменьшенными размерами турецкого седла не было выявлено, при этом в старшей возрастной подгруппе их было уже 40%. Таким образом, с возрастом недостаточное влияние эстрогенов и различных ростовых факторов приводит к недоразвитию костного вместилища гипофиза.

На наш взгляд, несомненным является то, что прием эстроген-гестагенных препаратов приводит к нормализации формирования костей черепа и турецкого седла. Это подтверждает и сравнительный анализ таких маркеров гормональной патологии костной ткани, как эндокраниоз, краниостеноз и гиперп-невматизация пазухи основной кости черепа. Нами отмечено, что данные изменения костной ткани достоверно чаще встречаются у нелеченных больных, чем у больных, длительно получавших эстроген-гестагенную терапию.

Помимо недоразвития костной ткани дефицит эстрогенов обуславливает изменение метаболизма кальция, что приводит к развитию остеопении и ос-

теопороза. Причем, чем дольше патологическое влияние на костную ткань некорректируемых гормональных влияний, тем выражениее проявляются данные нарушения. В этой связи становится весьма актуальным вопрос о ранней диагностике дисгенезии гонад и о своевременном начале лечения.

Совокупность вышеуказанных моментов может говорить о перспективности раннего начала заместительной гормональной терапии. Возможно, такая тактика позволит своевременно скомпенсировать различные метаболические нарушения, в том числе, минеральную плотность костной ткани, которая, как показано, у данных больных снижена, а также уменьшить риск формирования патологических изменений костей черепа и костного таза.

Итогом проведенной работы явились предлагаемые нами выводы и практические рекомендации.

Выводы

1.У больных с различными формами дисгенезии гонад, не получавших заместительной гормональной терапии, отмечено замедление процессов созревания костной системы. Биологический возраст костной ткани у 73,1% обследуемых был ниже календарного, в том числе, у 47,5% больных отставание костного возраста от календарного превышало 2 года.

2.У 83,3 % обследуемых имелись различные эндокринозависимые отклонения в строении черепа и турецкого седла (эндокраниоз, краниостеноз, ги-перпневматизация пазухи основной кости), малое турецкое седло выявлено у 25,8% больных, большое- у 3,4%. У 83,6% больных отмечено недоразвитие или патологическое формирование костного таза, причем, с увеличением возраста обследуемых увеличивалось число больных с поперечносуженным тазом..

3. У больных с дисгенезией гонад отмечены выраженные системные нарушения костного метаболизма, проявившиеся снижением уровня минеральной

плотности костной ткани. У 66,7% обследуемых выявлена остеопения, у 20,8% - остеопороз.

4. При проведении заместительной гормональной терапии в течении 2-х лет у больных с дисгенезией гонад не выявлялось преждевременного созревания костной ткани, отмечено повышение ее минеральной плотности, различные эндокринозависимыс нарушения в строении черепа и турецкого седла отмечались реже (у 53,4% обследуемых), чем у нелеченных больных (83,3%).

5. Сравнительный анализ эффективности применения этинил-эстрадиола и эстрадиола свидетельствует о том, что при включении в состав заместительной гормональной терапии эстрадиола не наблюдалось ускорения закрытия зон рста у больных с «типичной» и «чистой» формами дисгенезии гонад, в то время, как у больных с «асимметричной» формой при приеме эстрадиола отметено ускорение темпов созревания костной ткани.

6. В целях наиболее адекватного моделирования женского морфотипа у больных с дисгенезией гонад заместительная гормональная терапия должна начинаться в календарном возрасте не старше 15 лет и костном возрасте не менее 9-10 лет. Оптимальным диагностическим критерием должно являться соотношение темпов увеличения костного и календарного возрастов и динамика минеральной плотности костной ткани.

Практические рекомендации

1. Лечение больных с дисгенезией гонад должно быть спланировано с учетом коррекции двух аспектов: формирования вторичных половых признаков и женских морфотипических особенностей, являющихся важнейшим фактором для создания благоприятного психо-эмоционального фона девушек и соответственно улучшения качества жизни.

2. Критерием адекватного формирования женского морфотипа необходимо считать динамическое изменение в соответствии с возрастом следующих параметров: антропометрических показателей, соответствия биологического возраста календарному, степени минерализации костной

ткани, состояния костей черепа (в том числе, турецкого седла), формирование костного таза.

3.С целью профилактики и коррекции различных нарушений, возникающих у больных с дисгенезией гонад, рекомендуем начинать лечение как можно раньше (с 10-12 лет), учитывая при этом состояние зон роста, а также такого показателя, как минеральная плотность костной ткани.

4. Критерием адекватного формирования костно-суставной системы на фоне заместительной гормональной терапии должны являться данные рентгенографии кистей и лучезапястных суставов с целью оценки динамики соотношения календарного и костного возрастов, а также рентгеновская ос-теоденситометрия с целью определения динамики минеральной плотности костной ткани.

5. Сроки выполнения вышеуказанных обследований должны быть выработаны строго индивидуально для каждой больной в соответствии с ее возрастом, исходным состоянием костно-суставной системы, а также их изменениями в процессе проводимой терапии. При этом лучевая нагрузка не должна превышать предельно допустимых доз.

6. Несмотря на индивидуальные особенности костной системы у больных с дисгенезией гонад рекомендуем проводить определение соответствия костного возраста календарному не реже 1 раза в год, определение минеральной плотности костной ткани- не реже 1 раза в 2 года.

7. Лечение больных должно строиться не по принципу приближения морфологических показателей к возрастной норме сверстниц, а с учетом индивидуальных особенностей реагирования на заместительную терапию и индивидуальных особенностей с учетом исходного состояния костного возраста, минеральной плотности костной ткани, состояния костей черепа и таза.

8. Ввиду того, что своевременно начатое лечение позволит успешнее корректировать различные нарушения в организме больной дисгенезией гонад, рекомендуем врачам всех специальностей обратить внимание на ран-

нюю диагностику всех форм данной патологии яичников, опираясь на ряд характерных признаков. Список работ, опубликованных по теме диссертации

1 .Руднева Т.В., Волобуев А.И., Богданова Е.А., Уварова Е.В. Динамика костного возраста у больных с дисгснезией гонад на фоне различных видов заместительной гормональной терапии. 6-й международный конгресс «Человек и лекарство», г. Москва, 1998 г.,с.237.

2. Е.А. Bogdanowa, E.V. Uvarova, N.S. Martish, V.A.Shavaeva, T.V.Roudneva. Some Peculiarities of Target Organs in Girls with gonadal Dysgenesis getting thinilestradiol and Progestagen in Vari ous Combination for Replacement Purpose. 4' international Congress «The Young Woman at the Rise of the 21st Century: Gynecological and Reproductive Issues in Health and Disease», 1998,p.369.

3.Руднева T.B. Методика определения костного возраста при анализе особенностей формирования скелета у больных с различными формами дисгенезии гонад. В кн. «Новые технологии в акушерстве и гинекологии»,

- Москва, 1999 г., с. 304.

4.Богданова Е.А., Мартыш Н.С., Уварова Е.В., Руднева Т.В., Шаваева В.А. Сравнительная оценка результатов применения «натуральных» и «синтетических» эстрогенов при дисгенезии гонад. Журнал «Акушерства и женских болезней», выпуск 2, том XLVIII, Санкт-Петербург, 1999, с.23-27.

5. Уварова Е.В., Е.А. Богданова, Мартыш Н.С., Шаваева .В.А., Руднева Т.В. Сравнительная оценка результатов применения «натуральных» и «синтетических» эстрогенов при дисгенезии гонад. В кн. «Дивигель-видимые эффекты невидимой терапии», Орион Корпорейшн, 1999 г.,с.77-87.

6. A.I. Volobuev, Т. V. Rudneva, E.V. Uvarova. The Dynamics of Bone Age in Girls with Gonadal Dysgenesis before and after Different Hormonal Replacement Therapy. 8th European Congress on Pediatric and Adolescent Gynecology, Prague, Czecl Republic, 2000, s. 103.

7. Уварова E.B., Волобуев A.M., Руднева T.B., Погорелова А.Б. Заместительная гормонотерапия и состояние костной системы у больных с дисгенезией гонад. Е кн. «Заместительная гормональная терапия-гармоничная зрелость женщины» издательство «МИК», Москва, 2000 г., с.55-62.

8. Уварова Е.В., Волобуев А.И., Т.В.Руднева. Характеристика костного возраст; больных с различными формами дисгенезии гонад вне и на фоне заместительной гормональной терапии. IV Всероссийская конференция по детской и подростковой гинекологии «Современные профилактические, диагностические и терапев тические технологии в клинике детской гинекологии, М., 2000, с.67.

9. Уварова Е.В., Озерова О.Е., Анкирская А.С., Харламенкова Н.Е., Руднева Т.В. Баранаева Н.Ю., Султанова Ф.Ш., Астахова Н.А. К вопросу о качестве жизш при дисгенезии гонад. В сб. :Материалы П Российского форума "Мать и дитя" М., 2000.

10. Уварова Е.В., Волобуев А.И., Руднев C.B., Руднева Т.В. Особенности созревания костной системы у больных с первичным эстрогенным дефицитом. Журнал «Акушерства и женских болезней», выпуск 1, том XLX, 2001, с.64-69.

11. Уварова Е.В., Волобуев А.И., Руднева Т.В., Руднев C.B. Кости черепа как маркер гормональных нарушений у больных с дисгенезией гонад. Журнал «Акушерства и женских болезней», выпуск 2, том XLX, 2001, с. 100-103.