Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Диагностика и лечение первичной аменореи у девочек - подростков

На правах рукописи

Пискорская Варвара Михайловна

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ ПЕРВИЧНОЙ АМЕНОРЕИ У ДЕВОЧЕК - ПОДРОСТКОВ

14.00.01- «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2007

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрана

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бижанова Динара Амнновка Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Доброхотова Юлия Эдуардовна з.д.н. РФ, доктор медицинских наук,

профессор Торчинов Амирхан Михайлович

Ведущая организация:

ФГУ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ Московской области

Защита диссертации состоится « 2007г.

в часов на заседании диссертационного совета К208.041.01 при ГОУ

ВПО Московский государственный медико - стоматологический университет Росздрава (Москва, ул. Долгоруковская, дА Почтовый адрес: 127473, Москва,ул. Делегатская д.20\1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке МГМСУ {127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10-а).

Автореферат разослан « у __2007г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

В последние годы произошло заметное изменение структуры гинекологической заболеваемости девочек-подростков. Так, первое место занимают нарушения менструального цикла, среди которых преобладают аменореи, олиго - и дисменореи (Баранов АН,1997, Богданова ЕА, 2000, Шаряфетдинова Ф.А, 2002).Процент больных с данной патологией за последние 5 лет возрос с 11 до 29%, при этом частота первичной аменореи (ПА) колеблется от 7 до 15%, достигая в некоторых наблюдениях 33%(Чеботарева Ю.Ю.,2004, ВасЬгасЬ Ь.К., 2001).

Разнообразие причин ПА долгое время ошибочно позволяло рассматривать эту патологию, как функциональное состояние и оправдывало выжидательную тактику. Вместе с тем ряд авторов не связывают ее с конституциональными особенностями подростка, а расценивают как серьезное проявление патологии репродуктивной системы, вплоть до тяжелого, нередко наследственно обусловленного заболевания (Вильям В., 1997, Вас1ипапп аА.,2005).

Причиной позднего выявления ПА в большинстве случаев является, как правило, позднее обращение к врачу, обусловленное недостаточным знанием родителей и подростков в вопросе этапов полового созревания. Данный факт, несомненно, требует пересмотра выжидательной тактики при ПА (Руднева ТВ., 2002; Шилин ДБ., 1992).В Европе широко распространена практика, когда врачи не выжидают исполнения девочкам 15 лет, а начинают обследование уже в 12-13 летнем возрасте, если к этому времени отсутствуют признаки полового созревания. (Вольф А.С и соавт, 2004, ваша Н. Е1 а12003).

Анализ структуры ПА свидетельствует о преобладании в ней первичных эстрогендефицитных состояний, обусловленных генетической патологией (более 40%) и пороков развития - аплазии матки и влагалища (более 15%)(Адамян Л В,1998; 2004; Пшеничникова Т Я.,1991). .'л

з

На сегодняшний день проблема первичного эстрогендефицитного состояния в практике детского гинеколога вышла далеко за рамки чисто медицинской Ее решение должно быть спланировано с учетом нескольких аспектов, восполнение гормонального дефицита, формирование женских морфотипических особенностей, достижение нормализации минеральной плотности костной ткани (МПКТ), а также устранение имеющихся и предотвращение новых структурных нарушений в костях. Только длительная заместительная гормональная терапия (ЗГТ) позволяет добиться решения не только выше указанных задач, но и подготовит ранее стопроцентно бесплодных женщин к зачатию и деторождению с помощью вспомогательной репродукции (Уварова Е.В. и соавт., 2000).

По-другому решается проблема лечения ПА в случае таких врожденных пороков развития, как аплазия матки и влагалища. Причем у этих больных процент диагностических ошибок достигает 30%, и как следствие -необоснованное назначение ЗГТ, либо неоправданное хирургическое вмешательство. На сегодняшний день только сочетанное использование методов растяжения тканей вульвы и хирургических методов пластики влагалища позволяет создать полноценное влагалище и обеспечит возможность нормальной половой жизни таким пациенткам (Адамян Л.В и соавт ,2004; Николаев В В ,2002).

Следовательно, все выше изложенное диктует необходимость пересмотра существующих подходов в диагностике и лечении ПА у девочек-подростков Перспективным направлением для выработки обоснованного дифференцированного подхода в выборе тактики лечения является создание единого алгоритма обследования таких больных

Цель работы

Оптимизация диагностики и разработка дифференцированного подхода в лечении первичной аменореи у девочек-подростков

Задачи

1.Создать единый алгоритм обследования пациенток с первичной аменореей

2 Определить диагностическую значимость кариотипирования и денситометрии в выборе терапии первичной аменореи

3 Разработать дифференцированные схемы терапии первичной аменореи

4 Оценить отдаленные результаты проведенного лечения у пациенток с первичной аменореей

Научная новизна

Впервые на достаточном клиническом материале показано разнообразие причин первичной аменореи, среди которых наиболее значимые - генетические факторы, эстрогендефицитные состояния и врожденные пороки развития Впервые разработан единый алгоритм обследования и доказана необходимость дифференцированной терапии первичной аменореи у девочек-подростков

Практическая значимость работы

Созданный алгоритм обследования больных будет способствовать ранней диагностике и своевременному адекватному лечению первичной аменореи с учетом генеза заболевания

Основные положения, выносимые на защиту 1 Первичная аменорея у девочек - подростков обусловлена разнообразными причинами, включающими наследственно обусловленную патологию и врожденные пороки развития.

2. Дифференцированный подход к терапии первичной аменореи позволяет добиться гармоничного полового развития и улучшить качество жизни больных.

Апробация и внедрение результатов работы

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ (зав. кафедрой академик РАМН, профессор Г.М Савельева) и научно практической конференции врачей гинекологов 31 ГКБ и РДКБ 22 06.07г

Разработанные алгоритм обследования и дифференцированные схемы лечения девочек-подростков с первичной аменореей внедрены в практику гинекологического отделения Российской детской клинической больницы и детского отделения поликлиники Министерства экономического развития и торговли РФ. Основные итоги диссертации используются в процессе обучения студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы Работа изложена на 126 страницах машинописи, иллюстрирована 18 таблицами и 5 диаграммами. Указатель литературы содержит 231 источник, из них 100 на русском, 131 на иностранных языках

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

В соответствии с запланированным объемом работы и поставленными задачами были обследованы и прошли курс лечения 98 девушек в возрасте от 15 до 18 лет включительно с ПА, которые в процессе наблюдения были разделены нами на три группы в зависимости от степени выраженности полового развития- первая группа - 43 пациентки с ПА и отсутствием полового развития, из них 24 - с типичной формой дисгенезии гонад (синдром Шерешевского-Тернера), 19 - с чистой формой дисгенезии гонад (синдром Свайера);

- вторая группа - 20 пациенток с ПА и задержкой полового развития, из них. 10 - с синдромом Каллманна, 10 - с синдромом тестикулярной феминизации (СТФ),

- третья группа - 35 пациенток с ПА и нормальным половым развитием В эту группу вошли пациентки с аплазией матки и влагалища (синдром Рокитанского- Кюстера - Майера).

Первый этап обследования пациенток с ПА был посвящен анамнезу жизни и заболевания Уточнялись жалобы больных, последовательность появления симптомов заболевания, их связь со стрессами, физическими нагрузками, перенесенными заболеваниями и началом половой жизни. Второй этап обследования пациенток начинался с общего осмотра Оценка физического развития проводилась по абсолютным показателям длины и массы тела

Половое развитие оценивали с учетом наличия и степени выраженности вторичных половых признаков (J.Tanner, 1969; S Fraiser, 1980).

Гинекологическое исследование проводили на гинекологическом кресле после опорожнения мочевого пузыря и кишечника При этом оценивались наличие и характер оволосения, анатомическое строение наружных гениталий, величина клитора, характер отделяемого из половых путей. При ректо-абдоминальном исследовании обращали внимание на

расположение матки, ее подвижность и размеры. Пальпация области придатков позволяла исключить неопластическую трансформацию гонад

Третий этап обследования пациенток с ПА был посвящен дополнительным методам диагностики искомой патологии и включал в себя широкий спектр исследований. Общее количество проведенных исследований у пациенток трех групп с ПА представлено в таблице 1.

Таблица 1

КОЛИЧЕСТВО ИССЛЕДОВАНИЙ У ПАЦИЕНТОК С ПА

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КОЛИЧЕСТВО ИССЛЕДОВАНИЙ

Определение кариопикнотического индекса (КПИ) 90

УЗИ органов малого таза 244

Проба с диферелином 10

Кариотипирование крови 98

Гормональный профиль 206

УЗИ органов брюшной полости 98

Рентгенография кистей рук 143

Денситометрия 53

ВСЕГО 949

Всем пациенткам I группы и у 10 пациенток II группы (с синдромом Каллманна), проводилось цитологическое исследование (подсчет КПИ) влагалищного мазка с целью определения степени созревания влагалищного эпителия.

Метод ультразвукового исследования органов малого таза проводился неоднократно всем пациенткам при помощи ультразвукового приборов «Toshiba» (Япония) и «Siemens» (Германия) в режиме реального времени с использованием преобразователей с частотой 3,5 Мгц и 5 Мгц по стандартной методике (Кулаков В.И., Кузнецова М.Н., Мартыш НС., 1994) Вычислялся

размер матки (при ее наличии), величина срединной маточной М-эхо структуры, размеры гонад (яичников), их расположение, размеры и структура

У 98 пациенток с ПА определялся гормональный профиль в периферической крови: ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона, тестостерона. Исследование проводилось неоднократно в динамике с учетом базовых показателей до и после лечения. Концентрация гормонов в плазме периферической крови определялось радиоиммунологическим методом с использованием реактивов, разрешенных ВОЗ с 1987г., на базе иммунологической лаборатории ВНИИФК. Пациенткам П группы с синдромом Каллманна после получения базовых показателей гормонального профиля, проводилась проба с диферелином для определения уровня нарушения связи гипоталамус-гипофиз-яичники После внутримышечного ведения 100 мкг диферелина оценивалось содержание в сыворотке венозной крови JIT через 15, 30,60 и 120 минут.

Результаты всех гормональных исследований были обработаны статистически и в работе приведены только средние геометрические величины и их 95% доверительные интервалы Математическая обработка проведена на IVM TARGA в среде электронных таблиц Excel фирмы Microsoft

Кариотипирование крови проводилось цитогенетическим методом на базе цитологической лаборатории ВНИИФК в группах. Использовался стандартный метод анализа метафазных хромосом - метод получения метафазных пластинок из лимфоцитов крови, культивируемых с фитогемагглютинином

При рентгенологическое исследование кистей рук у пациенток оценивались костный возраст и состояние зон роста В случае отставания костного возраста от паспортного проводилась денситометрия для определения минеральной плотности костной ткани (МГОСТ) Применялась двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DEXA) в области поясничного отдела позвоночника (L2-L4). Для оценки МПКТ использовали

остеоденситометр последнего поколения DPX-MD+ фирмы Lunar. Для характеристики МПКТ учитывали интегральный показатель костной минеральной плотности (Z-score). В соответствии с критериями ВОЗ, нормальная минеральная плотность - при Z-score >- 1 SD, снижение минеральной плотности(остеопения) при Z-score < -1 SD, но >-2,5 SD, остеопороз - при Z - score <-2,5 SD.

Вагиноскопия проводилась пациенткам I и II группы с помощью вагиноскопа, снабженного световодами со световолоконной оптической системой фирмы «Storz» (Германия).

Зондирование влагалища у девушек с СТФ и аплазией матки и влагалища оценка глубины интроитуса давала возможность прогнозировать ожидаемые от кольпоэкстензии результаты.

Все девочки были консультированы генетиком и эндокринологом с целью уточнения диагноза и выработки тактики лечения коллегиально РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Приступая к изучению мало освещенной в литературе проблемы, мы сочли целесообразным разделить всех девочек, поступивших с жалобами на отсутствие менструаций, на три группы в зависимости от выраженности вторичных половых признаков (ВПП). С нашей точки зрения, такое разделение логично и рационально, тк. позволило изначально сократить выполнение неоправданно большого количества дорогостоящих исследований. Обследование всех девочек проводилось по единому, разработанному нами алгоритму(Рис. 1).

Алгоритм обследования девочек^ подростков с ПА, |

Анамнез

Оценка физического Зондирование Вагин оскопи»

H ПОЛОВОГО "*— - ' ' развития ■ влагалища

УЗ-енэнироиднне органов малого таза

1 Определение n.ipilMOipoO Снижение уроним Проба с - гонАдогрогты* ;------. анфф«рГл**о« ГОРМОНОВ

npMMtWiMre —— прифиля

Кари оти пи ров анис

Рентгенографии г___... . - 0TC..ÎH4« -------- . neHt„1D„iIp™ КОСТНОГО нозрдстз

кистсй рук

Генетик, эндокринолог

Изучая семейный анамнез было выявлено, что осложненное течение беременности и родов имело место в 49% наблюдений. У 40% родителей наблюдавшихся имелись профессиональные вредности. Эти данные подтверждают мнение ряда исследователей (Бурцева Г.Л.,2000; Яковлева Э.Б. и соавт.,1999; Buraya Т. et al.,1995) о несомненной роли наследственных факторов, биологической наследственности клеток, формирующих половые органы, а также воздействия вредных физических, химических и биологических агентов в возникновении ПА.

У пациенток во всех группах был отмечен высокий показатель соматическом патологии, с максимальным значением - 79% в I группе.

Ведущей жалобой у всех наблюдаемых явилась ПА, причем, для I и П групп в 100% случаев характерным было сочетание ПА с отсутствием или невыраженностью ВПП. В I группе у 46% больных в сочетании с низким (150 см и ниже), а в 39% с высоким ростом (170 см и выше). Во II группе высокий рост был отмечен в 60% наблюдений, в 50% - снижение обоняния (все пациентки с синдромом Каллманна), а 34% больных III группы, помимо жалоб на ПА, обратились к врачу с указанием на невозможность половой жизни.

Проведенный нами анализ жалоб наблюдаемых девочек свидетельствует о неоднородности и разнообразии причин и патогенеза ПА, что согласуется с данными других исследований (Баранов А.Н.И соавт. 1997; Щеплягина Л.А и соавт ,2003). Мы считаем, что сложность клинической ситуации заключается не столько в постановке Диагноза, сколько в выяснении причин ПА и вытекающих из этого особенностей тактики лечения.

При оценке физического развития в I группе в 86% наблюдений отмечалось отставание физического развития из-за дефицита массы тела и отсутствия гармоничности развития Во II группе дефицит массы тела более чем 10% был выявлен только у двух девочек, в Ш группе все показатели физического развития соответствовали физиологической норме и свидетельствовали о гармоничности развития.

Отсутствие полового развития наблюдалось у 40% всех наблюдаемых пациенток (все девочки с типичной и чистой формой дисгенезии гонад), в 26% -недоразвитие (из них 6 - с дисгенезией гонад, 10 - синдромом Каллманна, 10- с неполной формой СТФ), у 35 девочек с аплазией матки и влагалища половое развитие соответствовало возрасту.

При гинекологическом осмотре в 89% наблюдений НПО сформированы и развиты правильно, по женскому типу, у 11 девочек была выявлена клиторомегалия, их них 7 - с чистой формой дисгенезии гонад, 4 - с СТФ При двуручном ректо-абдоминальном исследовании матка отсутствовала в 46% наблюдений, из них у 10 - с неполной формой СТФ и у всех 35 девочек П1 группы с синдромом Рокитанского - Кюстера - Майера.

Зондирование влагалища позволило получить следующие результаты у пациенток с дисгенезиями гонад и синдромом Каллманна - глубина влагалища колебалась в пределах 7-12 см; у пациенток с СТФ - нижний отдел влагалища имел глубину 2-4 см; у девочек с нормальным половым развитием в 66% (п=23) углубление за девственной плевой было менее 1 см или отсутствовало, у 12

девочек был выявлен сформированный нижний отдел влагалища глубиной 2-4 см.

Наименьший показатель КПП - менее 10% был выявлен у девочек с дисгенезий гонад

Изучая эхографическую картину, было выявлено, что в 53 случаях наблюдений отмечалось уменьшение размеров матки от 1,5 до 5 раз В 10 случаях (все пациентки с СТФ) матка не визуализировалась У девочек III группы матка была представлена рудиментарным тяжом (п=15) или мышечными валиками(п=20) на медиальных концах фаллопиевых труб. В I группе у всех обследованных гонады определялись на границе входа в малый таз, как тяжеподобные эхонегативНые структуры. Данный факт подтверждает положения ряда авторов (Киселева И А. и соавт.,2006) о том, что у больных с микроопухолями в дисгенетичных гонадах размеры последних не отличались от размеров гонад без опухолей Во II группе у девочек с синдромом Каллманна размеры яичников были уменьшены в 2-3 раза у всех обследованных, в 80% наблюдений фолликулярный аппарат был не выражен, в остальных -отсутствовал. У пациенток с СТФ в проекции яичников или в области внутреннего отверстия пахового канала определялись тестикулы Только у пациенток III группы визуализировались яичники с полноценным фолликулярным аппаратом

Оценка Гормонального профиля в I группе наблюдаемых показала значительное (более чем в 10 раз) увеличение уровня гонадотропных гормонов на фоне резкого снижения эстрадиола, что свидетельствует о гипергонадотропном генезе аменореи в данной группе. У пациенток с типичной формой дисгенезии (кариотип 45X0) гонад концентрация ЛГ колебалась в пределах 12,9-113,1МЕ/л, ФСГ- 45,7-143,7 МЕ/л, эстрадиола- 23,0-121,4 пмоль/л. У подростков с чистой формой дисгенезии гонад (кариотип 46ХУ) гормональный спектр имел следующие показатели - ЛГ 46,7- 134,1 МЕ/л, ФСГ 89,8-231,ОМЕ/л, эстрадиол 30-145пмоль/л, тестостерон 0,28-6,0 нмоль/л

Следует отметить, что содержание эстрадно л а и тестостерона у девочек с чистой формой дисгенезии гонад (кариотип 46ХУ) не зависело от состояния дисгенетичных гонад и не различалось у больных, имевших и не имевших признаков вирилизация НПО, что согласуется с данными ряда отечественных авторов (Киселева И.А, и соавт.,2006; Уварова Е.В. и соавт., 2000). Во II группе у всех девочек с синдромом Каллманна было выявлено значительное (более чем в 10 раз) снижение уровней гонадотропных гормонов и эстрадиола, а именно: концентрация ЛГ колебалась в пределах 0,1-1,2 МЕ/л, ФСГ 0,8 - 2,6 МЕ/л, эстрадиол - 79,1-503,0 пмоль/л. Такие результаты исследования послужили показанием для проведения пробы с диф ере л ли ном. В 87% наблюдений после пробы было отмечено повышение уровня ЛГ от 1,5 до 5 раз, что свидетельствует о сохранной функции гипофиза и нарушении функции гипоталамических структур и подтверждает вторичность гипогонадотропного гипогонадизм.

(Рис.2)

У 7 девочек с СТФ после тестикулэхтомии уровень тестостерона соответствовал норме, у 3-х (до операции) - значительно превышал нормативные показатели и составил в среднем 15,2±4,3 (7,9-23,4 нмоль/л). В III

группе показатели гормонального профиля соответствовали возрастной норме во всех 35 наблюдениях

Большую диагностическую ценность в верификации диагноза у пациенток с указанием на ПА имеет определение кариотипа. В 53% было выявлено нарушение кариотипа, а именно- у 20 пациенток был определен кариотип 45ХО, у 29 - 46ХУ и у 45 девочек кариотип был 46ХХ (все пациентки с синдромом Каллманна и аплазией матки и влагалища). Таким образом, у 24 пациенток была выявлена типичная форма дисгенезии гонад, у 19 - чистая форма дисгенезии , у 10 - с СТФ Все больные с нарушением кариотипа были консультированы генетиком и эндокринологом

Рентгенография кистей рук позволила выявить отставание костного возраста на 2,5-4,5 года в I и II группах У больных 1П группы костный возраст соответствовал паспортному, что позволило воздержаться от проведения денситометрии в этой группе

Предполагаемые нами нарушения костного метаболизма у пациенток с ПА подтвердила денснтометрия. В I группе среди пациенток с типичной формой дисгенезии гонад в 63%(n=13) Z-score колебался в пределах -4,3±0,2SD, что свидетельствовало о наличии выраженного остеопороза, а в 37% - была выявлена остеопения, тк Z-score соответствовал -2,1±0,1SD, у пациенток с чистой формой дисгенезии гонад показатели Z-score в 70% наблюдений позволили диагностировать остеопороз(-4,0±0,1), а в 30% - остеопению (-1,9±0,6) Во П группе среди девочек с синдромом Каллманна в 70% (п=7) показатели Z-score указывали на умеренный остеопороз и колебались в пределах -3,3±0,7SD, а у остальных 30% - на остеопению (Z-score -1,8±0,6), при СТФ — умеренный остеопороз был выявлен только 3 пациенток (Z-score -2,8±0,8), у 5 - остеопения (Z-score -1,7±0,5), в 2 наблюдениях показатели МПКТ соответствовали возрастной норме

Таким образом, наши результаты подтвердили мнение ряда авторов (Ford MA et al.,2001, Cowell CT et al, 2000, Cassidy J.T,1999) о том, что

врожденные эндокринные дисфункции, и в первую очередь, дефицит половых гормонов (преимущественно эстрогенов) приводят не только к снижению накопления костной массы, но и к нарушениям созревания скелета.

Полученные результаты проведенного нами обследования потребовали дифференцированного подхода к выбору терапии ПА:

- при отсутствии и задержке полового развития - стимуляция пубертата и коррекция нарушений костного метаболизма;

- при нормальном половом развитии и отсутствии влагалища - создание полноценного влагалища

Эффективность терапии у всех наблюдавшихся оценивалась по степени развития ВПП, появлению регулярной менструальноподобной реакции (у пациенток, имеющих матку), стабилизации показателей МПКТ и длине сформированного влагалища не менее 6 см.

Итак, терапия пациенток с типичной формой дисгенезии гонад и установленным кариотипом 45X0 (синдром Шерешевского-Тернера), начиналась с назначения малых доз этинилэстрадиола («Микрофоллин») в комбинации (с 10-го дня) с дидрогестероном («Дюфастон»).

Через 6 месяцев от начала терапии у 18 девочек, поступивших на повторную госпитализацию, ВПП соответствовали формуле АхЗ-4 МаЗ-4 РбЗ-4, у 89% девочек отмечалось в среднем по 2-4 менструальноподобной реакции, появившейся через 2-4 месяца от начала терапии. Средний рост пациенток оставался без существенной динамики. При оценке гинекологического статуса - появились эстрогенизация слизистых НПО и выделения из половых путей, двуручное ректо-абдоминальное исследование позволило у всех наблюдавшихся определить матку УЗИ органов малого таза диагностировало увеличение матки в 1,5-2 раза в 100% наблюдений, появились М-эхо - от 3 до 5 мм и единичные жидкостные включения до 2-3 мм в диаметре в гонадах. При исследовании гормонально профиля незначительно снизился уровень ЛГ - до 11,6-19,3 и ФСГ - до 40,4- 120,4МЕ/л, а концентрация эстрадиола повысилась в

1,5 раза и колебалась в пределах 30,0-147,4 пмоль\л По данным контрольной рентгенографии кистей рук ни у одной из пациенток увеличение костного возраста до биологического отмечено не было. Зоны роста были закрыты во всех случаях наблюдений. Данный факт подтверждает мнение ряда авторов о том, что ранняя гормональная терапия у пациенток, не достигших возраста 15 лет, с типичной формой дисгенезии гонад может отрицательно повлиять на окончательный рост таких больных (Гилязутдинова З.Ш., 1982, Гофман -Кадошников П.Б, 1990, Дедов ИИ. и соавт.,2002) Учитывая, данные денситометрии, свидетельствующие о наличии выраженных нарушений костного метаболизма, мы позволим себе согласиться с мнением других ученых (Киселева И. А ,2006; Мешкова И П.,2006) о возможности назначения микродоз «натуральных» эстрогенов уже с 12-13 летнего возраста, после верификации диагноза Показатели денситометрии после 6 месяцев от начала ЗГТ оставались без существенных изменений: значения Z-score колебались в пределах исходных цифр в 89% наблюдений, что свидетельствовало об отсутствии прогрессирования нарушений МПКТ и необходимости проведения повторной денситометрии в более отдаленные сроки

Все девочки были выписаны с рекомендациями длительной ЗГТ («Дивина» или «Фемостон 2/10») вплоть до периода физиологического климактерия и плановой госпитализацией один раз в год.

Терапия пациенток с чистой формой дисгенезии гонад и установленным кариотапом 46ХУ (синдром Свайера), и неудаленными ранее гонадами начиналось с лапароскопического двустороннего удаления гонад с маточными трубами. Некоторые зарубежные авторы (Fuji К etal 2003, Hughes J.A et al 1999) указывают на целесообразность удаления маточных труб во избежание риска возникновения внематочной беременности при донации яйцеклетки донора

Все наблюдавшиеся данной группы были выписаны с рекомендациями проводить гормональную терапию препаратом «Нон-овлон» в течение 6

месяцев по стандартной схеме Выбор этого препарата обусловлен максимальным содержанием в нем эстрогенного компонента, что приводит к закрытию зон роста в костях и остановке роста у таких больных

Через 6 месяцев во всех 100% случаях контрольной госпитализации средние показатели полового развития соответствовали формуле АхЗ-4 МаЗ-4 РбЗ-4 и имелось по 3-4 менструальноподобной реакции. В 57% наблюдений рост пациенток оставался без динамики, и только 6 девочек выросли в среднем на 1,5-2 см. При оценке гинекологического статуса - у всех больных исчезли признаки гипоплазии наружных половых органов, а при двуручном ректо-абдоминальном исследовании в полости малого таза можно было определить матку По нашему мнению, феминизирующую пластику наружных половых органов пациенткам с ХУ - реверсией необходимо проводить не ранее, чем через 6 месяцев от начала ЗГТ, что не расходится с позицией отечественных авторов (Е В Уварова, 2000) У 5 пациенток с клиторомегалией, получавших ЗГТ не менее 6 месяцев, при повторной госпитализации, была произведена феминизирующая пластика НПО (резекция клитора) УЗИ органов малого таза позволило выявить увеличение размеров матки в 3-3,5 раза в 100% наблюдений, а показатели М-эхо колебались в пределах 5-7 мм Контрольное исследование показателей гормонального профиля после оперативного лечения и на фоне ЗГТ показало значительное снижение (в 2-4 раза) уровня гонадотропных гормонов: концентрация ЛГ колебалась в пределах 27,2-87,6МЕ\л, а эстрадиола повысилась в 2 раза и соответствовала 67,8-178,0 пмоль\л. Уровень тестостерона во всех наблюдениях находился в пределах возрастных значений, присущих женскому полу По данным контрольной рентгенографии кистей рук увеличение костного возраста до биологического и закрытие зон роста отмечалось только в 21% наблюдений Показатели денситометрии через 6 месяцев от начала ЗГТ свидетельствовали об отсутствии прогрессирования нарушений костного метаболизма у всех пациенток

Все девочки были выписаны с рекомендациями длительной ЗГТ («Дивина» или «Фемостон 2\10») длительно до периода физиологического климактерия

Терапия пациенток с синдромом Каллманна после получения пробы с дифферелином и верификации диагноза, начиналась с назначения малых доз этинилэстрадиола («Микрофоллин») в комбинации (с 10-го дня) с дидрогестероном («Дюфастон»)

В 10 наблюдениях через 6 месяцев средние показатели полового развития соответствовали Ах4-5 Ма4-5 Р64-5 и отмечалась регулярная менструальноподобная реакция через 1-3 месяца от начала лечения. Средний рост оставался без существенной динамики. При оценке гинекологического статуса отмечалась хорошая эстрогенизация слизистых и при двуручном ректо-абдоминальном исследовании в полости малого таза у всех пациенток определялась матка. Оценка эхографической картины малого таза выявила увеличение размеров матки в 2-2,5 раза, визуализацию М-эхо от 3 до 5 мм, а в яичниках определялись единичные фолликулы до 2-3 мм в диаметре При исследовании гормонального профиля уровень гонадотропных гормонов повысился незначительно, в 1,5-2 раза, а именно- уровень ФСГ колебался в пределах значений 1,6-4,8 МЕ\л, ЛГ 1,4 - 2,7 МЕ\л , а эстрадиол не превышал 200 пмоль\л (при исходных значения не более 80 пмоль\л) Увеличение костного возраста до биологического было отмечено у одной пациентки.

Все девочки были выписаны с рекомендациями длительной ЗГТ препаратами «Дивина» по схеме 21 дня или в непрерывном режиме «Фемостон 2\10»длительно до периода физиологичекого климактерия

Лечение девочек с СТФ и неудаленными ранее гонадами начиналось с хирургического удаления тестикул и их гистологического исследования. При выписке назначался этинилэстрадиол в малых дозах в составе «Микрофоллина», в течение 4-6 месяцев с последующим переходом на

препараты, содержащие «натуральные» эстрогены в составе секвенциальной терапии («Фемостон 1\10», «Анжелик») в непрерывном режиме.

Через 6 месяцев от начала ЗГТ средние показатели полового развития соответствовали АхЗ-4 Ма4-5, РбЗ-4, рост оставался без существенной динамики. При осмотре НПО исчезла гипоплазия Двум пациенткам с клиторомегалией, получавшим ЗГТ не менее 6 месяцев, была выполнена феминизирующая пластика НПО (резекция клитора) Контрольное исследование гормонального профиля показало,что в 100% случаев уровень гонадотропных гормонов существенно не изменился, показатели эстрадиола возросли в 1,5-2 раза и не превышали 150-200 пмоль\ л, а концентрация тестостерона соответствовала возрастным показателям, присущих женскому полу Увеличение костного возраста по данным контрольной рентгенографии на 1,52 года отмечалось в 71,4% случаев Показатели денситометрии оставались во всех наблюдениях без динамики, что свидетельствует об отсутствии прогрессирования нарушений костного метаболизма

Все девочки с данным заболеванием, получавшие ЗГТ не менее 6 месяцев были выписаны с рекомендациями продолжить лечение с присоединением кольпоэкстензии в амбулаторных условиях

Через 1,5 года от начала ЗГТ при оценке отдаленных результатов у девочек I и II групп, нас интересовали показатели денситометрии и у пациенток с СТФ - оценка состояния неовагины.

У 20 пациенток с дисгенезиями гонад, показатели повторной денситометрии позволили выявить, что частота остеопороза сократилась в среднем в 2,5 раза, а именно, только у 5 девочек показатели Z-score превысили -2,5 SD, у 12 - значения Z- score находились в пределах -1- 2,5 SD, а у 3 -отклонения МПКТ вообще отсутствовали Указаний на переломы костей не было ни у одной из девочек Во второй группе через 1,5 года в 14 наблюдениях с синдромом Каллманна(п=7)и с СТФ (п=7)в 100% случаев показатели МПКТ

свидетельствовали о наличии остеопении ^-всоге -1,5-2,5 вБ), а в одном случае показатели соответствовали возрастной норме

При оценке эффективности колыгоэкстензии у больных с СТФ было обнаружено, что наиболее эффективным консервативный кольпопоэз оказался у 3-х пациенток, которые исходно имели нижний отдел влагалища глубиной 24 см, сформированное влагалище достигало глубины от 8 до 12 см и пропускало буж, диаметром 4 см.

У девочек с аплазией матки и влагалища (синдром Рокитанского-Кюстера-Майера) первый этап терапии начинался с растяжения тканей преддверия и половых губ (вестибулоэкстензия), а затем влагалища (кольпоэкстензия). В результате вестибулоэкстензии у всех 35 пациенток было сформировано влагалище глубиной 4-10 см в течение 6 -12 месяцев Второму этапу - оперативному (сигмоидальному) кольпопоэзу подверглись 8 пациенток, которым экстензия тканей не позволила сформировать влагалище (длина влагалища 4 см), пригодное для нормальной половой жизни

Оценка отдаленных результатов через 1,5 года после сигмоидального кольпопоэза, показала, что у всех девочек сохранился нормальный вид половых органов, влагалище было свободно проходимо, длина неовагины составляла от 10 до14 см, не наблюдалось пролапса кишечной стенки и имелась регулярная половая жизнь

Таким образом, анализ полученных результатов показывает, что предложенный дифференцированный подход в терапии рассматриваемого нами заболевания с использованием единого алгоритма диагностического поиска, позволяет значительно улучшить результаты лечения и повысить качество жизни девочек-подростков с ПА ВЫВОДЫ

1. Первичная аменорея у девочек-подростков является клиническим проявлением различных по этиологии и патогенезу заболеваний, чаще всего (64%) - наследственно обусловленной патологии (дисгенезии гонад, генные

мутации), реже (36%)- врожденных пороков развития (аплазия матки и влагалища)

2. Обследование больных с первичной аменореей должно проводиться по единому алгоритму, который помимо данных анамнеза, оценки физического и полового развития, должен включать зондирование влагалища, УЗИ органов малого таза, параметры гормонального профиля, кариотипирование, рентгенографию кистей рук и денситометрию

3 В результате кариотипирования в 53% наблюдений было выявлено нарушение кариотипа: типичная форма дисгенезии гонад (45ХО) у 24%, чистая форма дисгенезии гонад и синдром тестикулярной феминизации (46ХУ)- у 29% пациенток

4. Выявленное более чем у 70% наблюдавшихся с первичной аменореей снижение минеральной плотности костной ткани, подтвердило необходимость обязательного проведения денситометрии у этой категории больных

5 Терапия первичной аменореи требует дифференцированного подхода в выборе лечебной тактики с учетом выраженности вторичных половых признаков, наличия матки и влагалища, а также показателей кариотипа и минеральной плотности костной ткани.

6. Предложенная терапия первичной аменореи позволяет добиться гармоничного развития и улучшить качество жизни пациенток с данной патологией

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии или задержке вторичных половых признаков обследование необходимо начинать в возрасте 12-13 лет с целью уточнения генеза патологического процесса, что позволит правильно и своевременно выработать тактику ведения

2. Лечение подростков с первичной аменореей и кариотапом 46ХУ следует начинать с лапароскопического удаления гонад, независимо от возраста больной, ввиду высокого риска их неопластической трансформации

3.Формирование влагалища и феминизирующая пластика наружных половых органов у пациенток с кариотипом 46ХУ должны проводиться не ранее, чем через 6 месяцев от начала заместительной гормональной терапии

4 При первичной аменореи, обусловленной аплазией матки и влагалища, лечение необходимо начинать с хирургической пластики после предварительной вестибуло- кольпоэкстензии

5 Заместительная гормональная терапия при отсутствии или задержке полового развития назначается с учетом исходных результатов УЗИ органов малого таза, гормонального профиля и денситометрии пожизненно, до периода физиологического климактерия. С целью ее адекватной оценки целесообразно проводить денситометрию не ранее, чем 1,5 года от начала лечения и далее раз в год.

6 Необходимой и крайне важной является преемственность в наблюдении пациенток с первичной аменореей, начиная с подросткового возраста и до наступления физиологического климактерия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Принципы лечения девочек-подростков с синдромом Каллманна / В М. Пискорская, Д.А Бижанова, Т.Г. Дядик //Сборник материалов XII Российского национального конгресса «Человек и лекарство».- Москва, 2005,- С 517

2.Принципы диагностики и лечения девочек - подростков с первичной аменореей и задержкой полового развития / В М. Пискорская, Д А Бижанова, Т.Г. Дядик // Детская больница. - Москва, 2005 - №2(24) - С.28-31.

3 Коррекция метаболизма костной ткани в терапии девочек-подростков с первичной аменореей и задержкой полового развития / В.М. Пискорская, Д А

Бижанова, Т Г Дядик // Вопросы современной педиатрии - Москва, 2006. -том 5, №1 — С.468-469.

4.3начение денситометрии в подборе ЗГТ у девочек-подростков с первичной аменорее и отсутствием полового развития (дисгенезиями гонад)/ В.М Пискорская, ДА Бижанова, ТГ Дядик // Сборник материалов XI Конгресса педиатров «Актуальные проблемы педиатрии» - Москва,2007 - С 536-537.

5.Значение единого алгоритма обследования девочек-подростков с первичной аменореей в выборе тактики терапии/ В М Пискорская, Д А Бижанова, Т.Г Дядик// Сборник материалов XI Конгресса педиатров «Актуальные проблемы педиатрии». - Москва, 2007 - С.537

6.Дифференцированный подход в выборе терапии первичной аменореи у девочек-подростков с ХУ-реверсией пола/ В М Пискорская, Д.А Бижанова, Т Г. Дядик // Сборник материалов I Регионального научного форума «Мать и Дитя». - Казань,2007 - С 317.

7 Денситометрия в диагностике состояния костной системы у девочек - подростков с различными вариантами дисгенезии гонад/ В.М. Пискорская, Д.А. Бижанова,Т.Г. Дядик // Педиатрия, №5,2007.- С. 55-57.

8 Первичная аменорея у девочек - подростков современное состояние проблемы / В М Пискорская, Д А. Бижанова, Т Г. Дядик//Детская больница -Москва,2007 - №3(29) - С.44-47

Заказ № 345. Объем 1 п.л. Тираж 100 мм.

Отпечатано в ООО «Петроруш», г. Москва, ул. Палнха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность. Частота гинекологических заболеваний у детей и подростков по данным ВОЗ имеет четкую тенденцию к нарастанию. В последние годы произошло заметное изменение структуры гинекологической заболеваемости девочек-подростков. Так, первое место занимают нарушения менструального цикла, среди которых преобладают аменореи, олиго - и дисменореи [10,18,99].

Процент больных с данной патологией за последние 5 лет возрос с 11 до 29%, при этом частота первичной аменореи (ПА) колеблется от 7 до 15%, достигая в некоторых наблюдениях 33%[18,74,90,99,112].

Разнообразие причин ПА долгое время ошибочно позволяло рассматривать эту патологию, как функциональное состояние и оправдывало выжидательную тактику. Последние научные изыскания не связывают ее с конституциональными особенностями подростка, а расценивают как серьезное проявление патологии репродуктивной системы, вплоть до тяжелого, нередко наследственно обусловленного заболевания[25,109,168].

Причиной позднего выявления ПА в большинстве случаев является врачебная пассивность и позднее обращение, обусловленное неграмотностью родителей и подростков в вопросе этапов полового созревания. Данный факт несомненно требует пересмотра выжидательной тактики при ПА [70,92,98].

В Европе широко распространена практика, когда врачи не выжидают исполнения девочкам 15 лет, а начинают обследование уже в 12-13 летнем возрасте, если к этому времени отсутствуют признаки полового созревания. По их мнению, только ранняя диагностика причин ПА обеспечит правильный выбор лечебной тактики, что в дальнейшем будет способствовать не только снижению гинекологической заболеваемости, но повышению качества жизни у таких больных[135,149,160].

Анализ структуры ПА свидетельствует о преобладании в ней первичных эстрогендефицитных состояний, обусловленных генетической патологией более 40%) и пороков развития - аплазии матки и влагалища (более 15%)[1,2,67].

На сегодняшний день проблема первичного эстрогендефицитного состояния в практике детского гинеколога вышла далеко за рамки чисто медицинской. Её решение должно быть спланировано, с учетом нескольких аспектов: восполнение гормонального дефицита, формирование женских морфотипических особенностей, достижение нормализации МПКТ, а также устранение имеющихся и предотвращение новых структурных нарушений в костях. Только длительная ЗГТ позволяет добиться не только выше указанных целей, но и подготовит ранее стопроцентно бесплодных женщин к зачатию и деторождению с помощью вспомогательной репродукции [87,88].

По-другому решается проблема лечения ПА в случае таких врожденных пороков развития, как аплазия матки и влагалища. Причем у этих больных процент диагностических ошибок достигает 30%, и как следствие -необоснованное назначение ЗГТ, либо неоправданное хирургическое вмешательство. На сегодняшний день только сочетанное использование методов растяжения тканей вульвы и хирургических методов пластики влагалища позволяет создать полноценное влагалище и обеспечит возможность нормальной половой жизни таким пациенткам [1,2,97].

Таким образом, все выше изложенное диктует необходимость пересмотра существующих подходов в диагностике и лечении ПА у девочек-подростков. Перспективным направлением для выработки обоснованного дифференцированного подхода в выборе тактики лечения является создание единого алгоритма обследования таких больных.

Цель работы: оптимизация диагностики и разработка дифференцированного подхода в лечении первичной аменореи у девочек-подростков.

Задачи:

1.Создать единый алгоритм обследования пациенток с первичной аменореей.

2.0пределить диагностическую значимость кариотипирования и денситометрии в выборе терапии первичной аменореи. 3.Разработать дифференцированные схемы терапии первичной аменореи.

4.Оценить отдаленные результаты проведенного лечения у пациенток с первичной аменореей. Научная новизна.

Впервые на достаточном клиническом материале показано разнообразие причин первичной аменореи, среди которых наиболее значимые - генетические факторы, эстрогендефицитные состояния и врожденные пороки развития. Впервые разработан единый алгоритм обследования и доказана необходимость дифференцированного подхода в терапии первичной аменореи у девочек-подростков.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Первичная аменорея у девочек - подростков обусловлена разнообразными причинами, включающими наследственно обусловленную патологию и врожденные пороки развития.

2. Дифференцированный подход к терапии первичной аменореи позволяет добиться гармоничного полового развития и улучшить качество жизни больных.

Практическая значимость работы.

Созданный алгоритм обследования больных способствует ранней диагностике и своевременному адекватному лечению первичной аменореи с учетом генеза заболевания, что существенно улучшит качество жизни таких больных.

Личный вклад соискателя.

Автором детально изучены особенности диагностики и лечения первичной аменореи у девочек - подростков. В рамках проведенной работы было обследовано 98 пациенток в возрасте от 15 до 18 лет. Разработан единый алгоритм обследования, независимо от степени выраженности вторичных половых признаков, на основании которого были предложены дифференцированные схемы лечения пациенток с первичной аменореи, с учетом генеза заболевания. Определена диагностическая ценность кариотипирования и денситометрии, их значение в подборе пожизненной заместительной гормональной терапии.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты исследования, полученные в ходе выполнения диссертационной работы, внедрены в практику гинекологического отделения Российской детской клинической больницы и детского отделения поликлиники Минэкономразвития РФ.

Основные итоги диссертации используются в процессе преподавания на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета Российского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации.

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ и врачей гинекологического отделения 31ГКБ и РДКБ 22.06.07года.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ: из них 1 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 126

ВЫВОДЫ

1. Первичная аменорея у девочек-подростков является клиническим проявлением различных по этиологии и патогенезу заболеваний, чаще всего (64%) - наследственно обусловленной патологии (дисгенезии гонад, генные мутации), реже (36%)- врожденных пороков развития (аплазия матки и влагалища).

2. Обследование больных с первичной аменореей должно проводиться по единому алгоритму, который помимо данных анамнеза, оценки физического и полового развития, должен включать зондирование влагалища, УЗИ органов малого таза, параметры гормонального профиля, кариотипирование, рентгенографию кистей рук и денситометрию.

3. В результате кариотипирования в 53% наблюдений было выявлено нарушение кариотипа: типичная форма дисгенезии гонад (45X0) у 24%, чистая форма дисгенезии гонад и синдром тестикулярной феминизации (46ХУ )- у 29% пациенток .

4. Выявленное более чем у 70% наблюдавшихся с первичной аменореей снижение минеральной плотности костной ткани, подтвердило необходимость обязательного проведения денситометрии у этой категории больных.

5. Терапия первичной аменореи требует дифференцированного подхода в выборе лечебной тактики с учетом выраженности вторичных половых признаков, наличия матки и влагалища, а также показателей кариотипа и минеральной плотности костной ткани.

6. Предложенная терапия первичной аменореи позволяет добиться гармоничного развития и улучшить качество жизни пациенток с данной патологией.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При отсутствии или задержке вторичных половых признаков обследование необходимо начинать в возрасте 12 -13 лет с целью уточнения генеза патологического процесса, что позволит правильно и своевременно выработать тактику ведения.

2. Лечение подростков с первичной аменореей и кариотипом 46ХУ следует начинать с лапароскопического удаления гонад, независимо от возраста больной, ввиду высокого риска их неопластической трансформации.

3.Формирование влагалища и феминизирующая пластика наружных половых органов у пациенток с кариотипом 46ХУ должны проводиться не ранее, чем через 6 месяцев от начала заместительной гормональной терапии.

4. При первичной аменореи, обусловленной аплазией матки и влагалища, лечение необходимо начинать с хирургической пластики после предварительной вестибуло- кольпоэкстензии.

5. Заместительная гормональная терапия при отсутствии или задержке полового развития назначается с учетом исходных результатов УЗИ органов малого таза, гормонального профиля и денситометрии пожизненно, до периода физиологического климактерия. С целью ее адекватной оценки целесообразно проводить денситометрию не ранее, чем 1,5 года от начала лечения и далее раз в год.

6. Необходимой и крайне важной является преемственность в наблюдении пациенток с первичной аменореей, начиная с подросткового возраста и до наступления физиологического климактерия.