Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Состояние костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от выраженности системного воспаления, дыхательной недостаточности и легочной гипертензии

На правах рукописи

Марданова Ольга Андреевна

Состояние костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких в зависимости от выраженности системного воспаления, дыхательной недостаточности и легочной гипертензии

14.01.04 — внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 ДБ Г 2012

Москва 2012

005046573

005046573

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования Первый Московский государственный медицински" университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения и социальног развития Российской Федерации.

Научный руководитель:

академик РАМН, доктор медицинских наук, Ивашкин

профессор Владимир Трофимович

Официальные оппоненты:

Степаняи Игорь Эмильевич, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научны] сотрудник ФГБУ Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза РАМН; Дворецкий Леонид Иванович, доктор медицинских наук, профессор, заведующм кафедрой госпитальной терапии №2 ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченов Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Московский государственный медпко стоматологический университет им. А.П. Евдокимова Министерства здравоохранеии: и социального развития РФ.

диссертационного совета Д 208.040.13 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченов Минздравсоцразвития РФ по адресу: 119991, г.Москва, ул.Трубецкая, д.8, сгр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотек ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития РФ по адресу 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49.

Защита состоится

2012 года в «14» часов на заседаниі

Ученый секретарь

диссертационного совета:

Архипов Владимир Владимирович

Актуальность темы исследования

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широко распространенным заболеванием как в Российской Федерации, так и во всем мире. С 1970 по 2002гг. уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 63% до 52%, в то время как смертность от ХОБЛ возросла вдвое [Jemal A. et al. 2005].

Согласно определению ХОБЛ, сформулированному в глобальной инициативе по диагностике, лечению и профилактике (GOLD), помимо поражения легких для нее характерно развитие системных проявлений [GOLD 2008], в частности, остеопороза. По данным ряда исследований, частота остеопороза при ХОБЛ больше, чем в популяции [Smith B.J et al. 2005, De Vries F. et al. 2007], не только в результате лечения, но и патогенетических особенностей заболевания. Было показано, что у мужчин с ХОБЛ частота переломов позвонков в 2,6 раза выше, а шейки бедра - в 1,4 раза выше, чем у мужчин того же возраста без ХОБЛ [Dam Т.Т. et al. 2010].

Российские эпидемиологические исследования показали, что среди населения старше 50 лет ежегодная частота переломов проксимальных отделов бедра составляет 105,9 на 100 000 населения [Насонов Е.Л. 2008]. Среди европейского населения у лиц старше 50 лет частота переломов шейки бедренной кости составляет около 290 на 100 000 населения, у женщин -более 400 на 100 000, у мужчин - около 140 на 100 000 [DhanwaI D.K. et al. 2011]. По данным национального фонда остеопороза США, около 10 миллионов американцев имеют остеопороз, из них примерно 8 миллионов -женщины [Sweet M.G. et al. 2009].

В исследовании TORCH были определены основные причины смерти у больных ХОБЛ. На первом месте стоит дыхательная недостаточность (35%) в результате прогрессирования основного заболевания или присоединения осложнений, таких как пневмония. На втором месте — сердечно-сосудистые заболевания (26%), среди них инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и внезапная сердечная смерть (16%). На третьем

месте - онкологические заболевания (21%) как легких, так и другой локализации. На «другие известные причины» смерти приходится 10%. У 8% пациентов точную причину смерти установить не удалось. В эти суммарные 18% процентов, очевидно, и вошла смертность в результате переломов на фоне остеопороза у больных ХОБЛ [Lorcan Р. et al. 2007]. Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями -нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей, в результате чего повышается заболеваемость, инвалидность и смертность среди лиц пожилого возраста. Таким образом, возрастают материальные затраты в области здравоохранения. Наличие остеопороза у пациента с ХОБЛ ухудшает его качество жизни и способно усугубить течение основного заболевания.

Было установлено, что среди всех больных с переломом шейки бедра более 6% имеют ХОБЛ. Смертность в течение первого года у больных ХОБЛ после перелома шейки бедра увеличивается в 3-5 раз по сравнению с больными ХОБЛ того же возраста и стадии заболевания без переломов [De Luise С. 2008].

Высокая частота ХОБЛ и остеопороза, социальная значимость и недостаточная изученность их сочетания определяют актуальность проведения данного исследования. Цель исследования

Цель исследования состояла в изучении метаболизма костного скелета у больных хронической обструктивной болезнью легких и сопоставления параметров этого метаболизма с выраженностью системного воспаления, тяжестью дыхательной недостаточности, степенью легочной гипертензии. Задачи исследования

1. Выявление биохимических признаков системного воспаления при ХОБЛ: провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6), фибриногена, С-реактивного белка, лейкоцитов, СОЭ.

2. Оценка плотности костной ткани при помощи денситометрии у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

3. Исследование показателей костного метаболизма (сывороточного остеокальцина и С-телопептидов) у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

4. Изучение корреляции между показателями спирометрии, бодиплетизмографии, активностью маркеров воспаления, выраженностью дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, выявленной при ЭхоКГ с одной стороны, и характером и степенью нарушений костного метаболизма с другой.

5. Сравнение активности показателей костной резорбции и синтеза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе.

6. Разработка рекомендаций для своевременной диагностики подобных нарушений, а также их предупреждения и лечения у больных ХОБЛ. Научная новизна

В проведенном исследовании впервые в нашей стране проведена комплексная оценка влияния выраженности системного воспаления и дыхательной недостаточности на развитие нарушений костного метаболизма у пациентов с ХОБЛ. Впервые изучалась возможная взаимосвязь между выраженностью легочной гипертензии и степенью нарушения костного метаболизма у больных ХОБЛ.

Впервые было установлено, что у мужчин с Ш-1У стадией ХОБЛ частота и выраженность остеопороза превосходит, а у мужчин со II стадией ХОБЛ -равна таковой у женщин в постменопаузе той же возрастной группы без заболеваний легких.

В данном исследовании впервые были определены особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ по сравнению с женщинами в постменопаузе, так как разработанные для диагностики и лечения постменопаузального остеопороза рекомендации не всегда оправданно используются для лечения остеопороза на фоне ХОБЛ в

связи с отсутствием четких рекомендаций по диагностике и лечению остеопороза при этом заболевании. Практическая значимость

Выявлена необходимость проведения рентгеновской денситометрии пациентам с II-IV стадией ХОБЛ для ранней диагностики с целью начала профилактики и лечения остеопороза.

Описаны особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ, согласно которым рекомендовано применение стронция ранелата и витамина Д для профилактики и лечения остеопороза у данной группы пациентов. Внедренне результатов в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены в работу пульмонологического и общетерапевтического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней университетской клинической больницы №2 Первого Московского Государственного Медицинского Университета имени И.М. Сеченова (далее - УКБ №2 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова). Основные положения, выносимые на защиту

1. Частота остеопении и остеопороза у пациентов с Ш-1У стадией ХОБЛ достоверно превышает таковую у больных со II стадией ХОБЛ.

2. Частота остеопении и остеопороза у мужчин старше 50 лет, страдающих ХОБЛ, сравнима с таковой у женщин того же возраста в постменопаузе без заболеваний легких в анамнезе.

3. Минеральная плотность костной ткани у больных ХОБЛ снижается вследствие хронического системного воспаления и дыхательной недостаточности.

4. Снижение минеральной плотности костной ткани у больных ХОБЛ характеризуется понижением активности остеобластов в сочетании с повышением активности остеокластов.

5. На активность остеобластов при ХОБЛ негативно влияет как системное воспаление, так и терапия (32-агонистами короткого действия.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализ полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах проведения работы: от постановки задач, их реализации до обсуждения научных данных в научных публикациях и докладах и внедрения результатов исследования в практику. Публикации

По тем диссертации опубликовано 6 работ, из них 2 в научных журналах, входящих в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы

Работа апробирована 19.03.12 на научно-методической конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол №12).

Основные положения работы доложены и обсуждены на конференциях:

1. Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2010 г.)

2. Итоговая Всероссийская научная конференция молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (Москва, 2011 г.).

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 154 страницах машинописного текста, иллюстрированы 48 рисунками и 11 таблицами. Указатель литературы содержит 125 библиографических источников (10 отечественных и 115 иностранных авторов).

Работа осуществлялась в период с октября 2008 года по июль 2011 года на базе пульмонологического (зав. отделением к.м.н. Н.И. Кокина), кардиологического (зав отделением д.м.н., профессор О.М. Драпкина), общетерапевтического (зав. отделением C.B. Миронов) отделений и отделения интенсивной терапии (зав. отделением Я.А. Либет) клиники

пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко (директор - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) университетской клинической больницы №2 (главный врач - С.Ю. Карпов) Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова, а также на базе рентгенологического отделения (зав отделением - Е.В. Боева) Электростальской центральной городской больницы (главный врач - A.B. Афонин)

Для статистической компьютерной обработки данных применялся пакет программ "Statistica for Windows 6.0" (StatSoft, Inc., 2001, USA). СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Характеристика больных

В период с октября 2008 года по июль 2011 года на базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко (директор - академик РАМН, профессор В.Т. Ивашкин) университетской клинической больницы №2 (главный врач - С.Ю. Карпов) Первого Московского Государственного Медицинского Университета им. И.М. Сеченова проводился набор пациентов в основную группу и в группу сравнения.

В основную группу были включены мужчины и женщины старше 55 лет, имевшие хроническую обструктивную болезнь легких II-IV стадии (ОФВ!<80%, ОФВ1 /ФЖЕЛ<70%), которая развилась в результате табакокурения. Длительность менопаузы у женщин - более 5 лет. Критериями невключения как в основную, так и в группу сравнения служили:

1. Сочетанные заболевания органов дыхания (рак, туберкулез, бронхиальная астма, пневмония, пороки развития легких и др.).

2. Прием системных ГКС до поступления в клинику.

3. Злокачественные новообразования любой локализации.

4. Заболевания паращитовидных желез, в том числе в анамнезе.

5. Острые или обострившиеся хронические воспалительные заболевания других органов и систем.

6. Хроническая систолическая и диастолическая сердечная недостаточность, осложненная легочной гипертензией, а также другие причины развития легочной гипертензии, кроме ХОБЛ в основной группе.

7. Хроническая печеночная и почечная недостаточность.

8. Прием препаратов для профилактики и лечения остеопороза до поступления в клинику (бисфосфонатов, препаратов стронция, кальция, витамина Д, кальцитонина).

9. Ранняя менопауза у женщин (до 45 лет).

10. Злоупотребление алкоголем (более 400 мл в пересчете на чистый этанол в неделю).

11. Прием препаратов, влияющих на метаболизм кальция: антиконвульсантов, гепарина, анаболических стероидов, заместительная гормональная терапия половыми гомонами у женщин.

В соответствии с критериями в основную группу было отобрано 43 пациента (табл. 1).

Таблица 1. Характеристика больных основной группы

Основная группа N=43 Основная группа (выполнено определение МПК), N=30

Мужчины/женщины, п (%) 33 (76,7%) / 10 (23,3%) 21 (70,0%)/ 9 (30,0%)

Возраст, лет 65 ± 8,7 65,7 ± 9,9

Индекс курящего человека (ИКЧ) 298± 112 276 ± 95

Индекс пачко-лет (ИПЛ) 49 ±23 45 ± 17

Стадия ХОБЛ, п (%): II III 20 (46,5%) 11 (25,6%) 15(50,0%) 7 (23,3%)

IV 12 (27,9%) 8 (26,7%)

Дыхательная недостаточность I степени, п (%) 17(39,5%) 11 (36,7%)

Отсутствие дыхательной недостаточности, п (%) 26 (60,5%) 19 (63,3%)

Среднее давление в легочной артерии (СрДЛА), п (%) нормальное (ниже 16 мм рт.ст.) умеренное повышение (16-20 мм рт.ст.) легочная гипертензия (выше 20 мм рт.ст.) 10(23,3%) 21 (48,8%) 12 (27,9%) 6 (20,0%) 16 (53,3%) 8 (26,7%)

Длительность постменопаузы у женщин, лет 15,5 ±8,6 13,4 ±8

Прием ингаляционных глюкокортико-стероидов (ИГКС) в анамнезе, п (%) 10 (23,3%) 8 (26,7%)

Прием р2-агонистов в анамнезе, п (%) Отсутствует эпизодически, короткого действия (реже 1 раза в неделю) систематически, короткого действия (чаще 1 раза в неделю) Систематически, длительного и короткого действия (ежедневно) менее 1 года Систематически, длительного и короткого действия (ежедневно) более 1 года 9 (20,9%) 10(23,3%) 8(18,6%) 4 (9,3%) 12 (27,9%) 6 (20%) 9 (30%) 4 (13,3%) 3 (10%) 8 (26,7%)

В группу сравнения было включено 35 пациентов (таблица 2). Дополнительная группа сравнения была набрана при ретроспективной обработке протоколов денситометрии на базе Электростальской центральной городской больницы (главный врач - A.B. Афонин) (табл. 2).

Таблица 2. Характеристика групп сравнения

Группа сравнения Дополнительная группа сравнения

Мужчины/женщины, п (%) 2 (5,6%) / 33 (94,4%) 2 (4,6%)/41 (95,3%)

Возраст, лет 62,13 ±6,3 64,6 ± 7

Длительность постменопаузы у женщин, лет 11,7 ±6,3 14 ± 7,5

Подобный состав групп сравнения был выбран в соответствии с одной из задач исследования - сравнить показатели костной резорбции и синтеза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе. Это связано с тем, что у женщин в постменопаузальном периоде доказана более высокая частота развития остеопороза, чем в популяции, а также лучше изучены механизмы его развития. Именно для постменопаузального остеопороза разработаны наиболее четкие рекомендации по диагностике и лечению, которые не всегда обоснованно применяются при других видах остеопороза. Группы различались по половому составу. Достоверного различия в возрасте, длительности менопаузы у женщин, ИМТ, частоте сопутствующих сердечнососудистых заболеваний не найдено. Все пациенты в письменной форме согласились на участие в исследование. Методы исследования

Пациентам основной группы проводилось общеклиническое обследование, которое включало расспрос, осмотр, пальпацию, перкуссию, аускультацию. С целью объективизации жалоб использовался опросник госпиталя святого Георгия для оценки дыхательной функции (БвИС)).

Для оценки уровня повседневной активности больных, выраженности дыхательной недостаточности проводился тест шестиминутной ходьбы в соответствии со стандартным протоколом.

Проводился клинический анализ крови, биохимический анализ крови. Определялся уровень сывороточного фибриногена, С-реактивного белка.

Сатурация кислорода капиллярной крови измерялась при помощи напалечного пульсоксиметра MD300 С 1С.

Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) при помощи спирографии и бодиплетизмографии проводила врач отделения функциональной диагностики JI.JI. Шептулина.

Оценка МПК выполнялась 30 пациентам основной группы (таблица 1) и всем пациентам групп сравнения при помощи рентгеновской двухэнергетической абсорбциометрии (DEXA) на базе отделения лучевой диагностики клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко УКБ №2 (зав. отделением - к.м.н. И.А. Соколина), а также на базе отдела лучевой диагностики (зав. отделом — к.м.н. Е.В. Фоминых) УКБ №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. В дополнительной группе сравнения - в рентгенологическом отделении (зав. отделением - Е.В. Боева) Электростальской центральной городской больницы.

Для выявления легочной гипертензии больным выполнялась ЭхоКГ (врач Ю.А. Бурмакин).

На базе межклинической иммунологической лаборатории Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (заведующая лабораторией - врач А.Г. Серова) проводилось определение фактора некроза опухоли альфа (ФНО-альфа), интерлейкина 6 (ИЛ-6), остеокальцина в сыворотке крови больных. С-телопептиды в сыворотке крови определяли в отделе молекулярной диагностики и эпидемиологии ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора методом иммунохемофлуоресценции.

Для статистической компьютерной обработки данных применялся пакет программ "Statistica for Windows 6.0" (StatSoft, Inc., 2001, USA). Выявленные различия считались достоверными при значении р<0,05. Результаты исследований Показатели денситометрии

В основной группе 30 пациентам (22 мужчин и 8 женщин) была проведена DEXA, по результатам которой у 7 больных (23,3%) показатели МПК были в

пределах нормы, у 10 больных (33,3%) была выявлена остеопения, у 13 больных (43,3%) - остеопороз. В группе сравнения нормальные показатели МПК были у 15 пациентов (42,8%), остеопения - у 10 (28,6%), остеопороз-у 10 (28,6%). В дополнительной группе сравнения нормальная МПК была у 15 пациентов (34,8%), остеопения - у 12 (27,9%), остеопороз - у 16 (37,2%) (рис. 1)-

I остеопороз з остеопения і норма_

основная группа группа дополнительная сравнения группа

сравнения

* различие достоверно

Рисунок 1. Распределение пациентов трех групп в зависимости от МПК В основной группе количество пациентов со снижением МПК (остеопения и остеопороз) было достоверно выше, чем в группе сравнения (р=0,047), с дополнительной группой сравнения достоверных различий выявить не удалось.

При оценке показателя Т-критерия шейки бедра было выявлено достоверно более низкое его значение в основной группе по сравнению с группой сравнения, среднее значение -1,05 стандартных отклонений (ББ) против -0,32 8Б (р=0,014) (рис. 2).

0.0 -0.2 а-о.»

І"0-6 1-0.8 1-1.0 = -1.2

исиоинля Iруппл

-и™, * различие достоверно

Рисунок 2. Т-критерий шейки бедра в основной группе и в группе сравнения

В дополнительной группе сравнения этот показатель также оказался в среднем выше, чем в основной группе, и составил -0,63 SD (р=0,13). Достоверных различий МПК поясничных позвонков в трех группах выявить не удалось.

При сравнении следующих двух групп: мужчин с ХОБЛ (п=22) и женщин в постменопаузе без заболеваний легких из обеих групп сравнения (п=68) различия в МПК позвонков не отмечалось. Т-критерий шейки бедра был несколько ниже у мужчин с ХОБЛ, среднее значение -1,05±0,85 SD против -0,5±1,21 SD у женщин, р=0,09.

Не была найдена связь МПК со стажем курения и количеством выкуриваемых в день сигарет. Различия МПК у мужчин и женщин в основной группе не отмечено.

Была выявлена тенденция к снижению МПК с усилением бронхообструкции, но величина Т-критерия шейки бедра коррелировала с ОФВ, не достоверно (г=0,36, р=0,07).

Вместе с тем была выявлена достоверная отрицательная корреляционная связь Т-критерия шейки бедра с Rtot (п=30, г=-0,42, р=0,04), и Т-критерия поясничных позвонков с Rtot (п=30, г=-0,49, р=0,014).

В зависимости от стадии ХОБЛ по GOLD, у больных со II стадией (п=15) частота остеопении и остеопороза была достоверно ниже в 64% случаев, чем при III-IV стадии ХОБЛ (п=15) - 91%, р=0,0437. Достоверно различалась МПК шейки бедра у больных со II (п=15) и III (п=7) стадией (р=0,005), МПК поясничных позвонков (L2-L4) со II (п=15) и IV (п=8) стадией ХОБЛ (р=0,0067).

Следует отметить, что частота остеопении и остеопороза у больных со II стадией ХОБЛ (п=15) и в группе сравнения (п=35) достоверно не различалась, 64,3% против 57,2%, р=0,693.

ИГКС получали 8 пациентов основной группы, приблизительная суммарная доза варьировала от 20 до 15000 мг. Достоверной связи с величиной МПК не

отмечено. Также не было выявлено достоверной корреляционной связи МПК с приемом р2-агонистов.

В основной группе была выявлена тенденция к снижению Т-критерия шейки бедра при снижении диффузионной способности легких по СО (ОЬСО) 0=0,34, р=0,10).

При оценке влияния на МПК дыхательной недостаточности по величине БрОг, была выявлена тенденция к снижению МПК шейки бедра при снижении 3р02 0=0,37, р=0,06)

При разделении пациентов с ХОБЛ на группы с дыхательной недостаточностью (ДН) I степени и без нее при достоверно не различающейся величине ОФВ, (51,7±14,7% в группе с ДН I степени и 57,8±15,6% в группе без ДН) было отмечено, что в группе с дыхательной недостаточностью Т-критерий шейки бедра достоверно ниже, -1,56±0,25 БЭ 01=11) против -0,73±0,2 БЭ (п=19) у пациентов без дыхательной недостаточности, р=0,016 (рис. 3).

о -0,2 -0.4 1-0.«

<о -0.8

1 1

1-м

-2 ■гг

-2.4

* различие достоверно

Рисунок 3. Т-критерий шейки бедра в группе больных ХОБЛ с дыхательной недостаточностью I степени (1) и без нее (0)

Достоверной корреляции МПК с величиной СрДЛА выявить не удалось. Однако при делении больных на группы с нормальным СрДЛА (п=6), умеренным повышенным СрДЛА от 16 до 20 мм рт.ст. (п=16) и легочной гипертензией (п=8), отмечалось снижение Т-критерия шейки бедра в группах с более высоким СрДЛА, хотя различие было не достоверным, р=0,31.

степень ДН

Далее изучалось влияние хронического воспаления на МПК. Была отмечена достоверная отрицательная корреляция между Т-критерием шейки бедра и СОЭ (п=30, г=-0,49, р=0,013), а также уровнем фибриногена (п=30, г=-0,43, р=0,044)

Выявлена тенденция к снижению МПК, главным образом шейки бедра, при повышении количества лейкоцитов, в частности нейтрофилов, крови. В группе больных ХОБЛ с остеопорозом отмечалось более высокое количество лейкоцитов, чем у больных с нормальной МПК, но выявленное различие было не достоверным. Также отмечалась тенденция к снижению МПК шейки бедра при повышении СРБ (г=-0,28, р=0,16). Достоверной корреляции МПК шейки бедра и позвонков с уровнем ИЛ-6 и ФНО-альфа выявлено не было (р>0,05).

Маркеры костного метаболизма: остеокальцин и С-телопептиды

Определение сывороточного остеокапьцина было проведено 43 пациентам основной группы, получены значения от 1,34 до 38,07 нг/мл, среднее -14,19±9,4 нг/мл. В группе сравнения остеокальцин определяли 35 пациентам, его количество составило от 4,37 до 64,56 нг/мл, среднее - 20,45±12,5 нг/мл. Уровень остеокапьцина был достоверно выше в группе сравнения, большую часть которой составили женщины в постменопаузе (р=0,02). При сравнении группы мужчин с ХОБЛ (п=33) и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (п=33), сопоставимых по возрасту, различи^ оказалось еще большим (13,03±9 нг/мл и 21,02±12,7 нг/мл соответственно р=0,01) (рис. 4).

8 ---——■——-----

1 2

* различие достоверно

1 - мужчины с ХОБЛ, 2 - женщины в посптенопаузе без заболеваний легких

Рисунок 4. Уровень остеокальцина у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких

В основной группе прием ИКГС не оказал достоверного влияния на активность остеобластов, чего нельзя сказать о р2-агонистах. У лиц, систематически принимавших р2-агонисты как короткого, так и длительного действия (п=12) более 1 года, уровень остеокальцина был достоверно ниже, чем у принимавших менее длительный период (п=31): 9,19±7,6 нг/мл против 16,3±9,45 нг/мл, р=0,022.

При сравнении уровня остеокальцина у мужчин с ХОБЛ, принимавших р2-агонисты менее 1 года (п=24), и женщин в постменопаузе (п=33) различие осталось достоверным (р=0,044).

Достоверного различия в основной группе и группе сравнения по уровню С-телопептидов выявлено не было, р=0,099.

Но при сравнении группы мужчин с ХОБЛ (п=33, медиана 0,55 нг/мл, интерквартильный размах от 0,29 до 0,65 нг/мл) и женщин в постменопаузе без заболеваний легких (п=33, медиана 0,45 нг/мл, интерквартильный размах от 0,18 до 0,52 нг/мл) разница оказалась значимой, р=0,044, причем у мужчин уровень С-телопептидов был выше (рис. 5).

* различие достоверно

1 - мужчины с ХОБЛ, 2 - женщины в поспьменопаузе без заболеваний легких Рисунок 5. Уровень С-телопептидов у мужчин с ХОБЛ и женщин в постменопаузе без заболеваний легких

Прием ИГКС и р2-агонистов не оказал существенного влияния на уровень С телопептидов.

Полученные данные подтверждают выраженную активацию остеокласто при ХОБЛ, что соответствует данным, представленным в научной литературе. По данным отдела молекулярной диагностики и эпидемиологи:: ФБУН Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, гд проводилось определение С-телопептидов, для мужчин нормальные значени составляют менее 0,30 нг/мл, для женщин в репродуктивном возраст-показатель ниже - менее 0,28 нг/мл, а в постменопаузе верхней границе" нормы считается 0,32 нг/мл. Показатели у мужчин с ХОБЛ превышал: верхнюю границу нормы в 2 раза.

Достоверной корреляции сывороточного остеокальцина и С-телопептидов Я показателями МПК выявлено не было. Отмечалась лишь тенденция I снижению остеокальцина и повышению С-телопептидов при снижении МП. шейки бедра (г=0,32 и -0,406 соответственно, р>0,05).

В основной группе уровень остеокальцина у больных со II стадией ХОБ. был достоверно выше, чем у больных с ИЫУ стадией (р<0,05). Подобны различий для С-телопептидов выявлено не было.

Не отмечалось корреляционной связи уровня С-телопептидов и остеокальцина с Бр02 и величиной СрДЛА.

При сравнении пациентов с ХОБЛ с нулевым (п=27) и положительным (п=16) уровнем ИЛ-6 было выявлено достоверно более низкое значение остеокальцина у больных с положительным уровнем ИЛ-6: медиана 18,4 нг/мл против 12,2 нг/мл (р=0,041).

Связь между уровнем ИЛ-6 и С-телопептидами выявлена не была. При оценке корреляции маркеров костного метаболизма с другими провоспатительными показателями, отмечалась достоверная отрицательная корреляция уровня остеокальцина с количеством лейкоцитов, в частности, нейтрофилов (табл. 3).

Таблица 3. Корреляционная связь между уровнем С-телопептидов и остеокальцина и маркерами воспаления

С-телопептиды, п 43 Р Остеокальцин, п 43 Р

Лейкоциты г= -0,12 0,68 г= -0,403 0,013*

Нейтрофилы г=0,08 0,79 г= -0,49 0,002*

СОЭ г= 0,49 0,08 г= -0,27 0,096

Фибриноген 1=0,16 0,57 г= -0,01 0,91

СРБ г= 0,11 0,69 1= -0,0002 0,99

*различие достоверно, р<0,05 Обсуждение результатов

В проведенном исследовании выявлено, что частота остеопении и остеопороза при ХОБЛ составляет 33,3% и 43,3% соответственно. По данным литературы, остеопению у больных ХОБЛ обнаруживают в 35-72% случаев, остеопороз - в 30-60% [ЬеЬоиск А. 2011, N1^ II. е1 а1. 2009]. В нынешнем исследовании были подтверждены полученные прежде данные о хроническом системном воспалении при ХОБЛ. У больных ХОБЛ оказался более высоким уровень лейкоцитов, фибриногена, СОЭ, СРБ и циркулирующего ИЛ-6, чем в группе сравнения (р<0,05). В зависимости от стадии ХОБЛ, отмечался достоверно более высокий уровень лейкоцитов и

фибриногена у больных с Ш-1У по сравнению со II стадией (р<0,05). Без достоверных различий был также более высоким уровень СОЭ, СРБ, фибриногена (р>0,05) Кроме того, была выявлена связь между повышением уровня ИЛ-6 и СрДЛА (р<0,05).

В проведенном исследовании рассматривались следующие возможные механизмы развития остеопороза при ХОБЛ: воздействие системного воспаления и гипоксии.

В представляемой нами работе усредненное значение Т-критерия шейю бедра оказалось наиболее информативным и чувствительным к действии факторов риска развития остеопороза, в частности, низкой массы тела 1 бронхообструкции, показателем (р<0,05). Корреляции с показателям! выраженности эмфиземы (Ю/, ОЬСО) не выявлено.

В проведенном нами исследовании была выявлена достоверная корреляци снижения МПК шейки бедра с уровнем лейкоцитов, СОЭ и фибриноген (р<0,05). МПК поясничных позвонков коррелировала с количество! лейкоцитов и фибриногена (р<0,05). Достоверной корреляции МПК уровнем ИЛ-6 отмечено не было (р>0,05).

В настоящем исследовании выявлена достоверно меньшая МПК шейки бедр при наличии ДН (р<0,05). Кроме того, отмечалась тенденция к сниженш МПК шейки бедра с возрастанием СрДЛА (р=0,31).

Если суммировать полученные данные, то на МПК у больных с ХОБ. негативно повлияли следующие факторы: длительность постменопаузы женщин, стадия ХОБЛ, масса тела больных, наличие дыхательно недостаточности, систематический прием р2-агонистов, количеств нейтрофилов в крови, уровень СОЭ и фибриногена.

В проведенном нами исследовании у больных ХОБЛ уровень остеокальции был достоверно ниже (р<0,05), чем у женщин в постменопаузе, что, вероятн! свидетельствовало об угнетении синтетической активности ОБ. Уровень С телопептидов, напротив, был достоверно выше (р<0,05), следовательно, О были активированы сильнее.

Уровень остеокальцина был достоверно ниже у лиц, систематически получавших В2-агонисты (р<0,05).

Для профилактики и лечения остеопороза при ХОБЛ, вероятно, показано назначение препаратов, активирующих остеосинтетическую активность ОБ, так как она угнетена в результате и основного заболевания, и проводимого лечения. К таким препаратам относится стронция ранелат и активные метаболиты витамина Э. Данные препараты имеют как антирезорбтивные, так и остеосинтетические свойства. Их назначение может быть рекомендовано пациентам с ХОБЛ для профилактики развития остеопороза и его осложнений.

Выводы

1. Признаки системного воспаления, оцениваемые по уровню лейкоцитов, фибриногена, СОЭ и циркулирующего ИЛ-6, у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) достоверно более выражены, чем в группе сравнения (р<0,05). У больных с Ш-ГУ стадиями ХОБЛ отмечаются достоверно более высокое содержание лейкоцитов (р<0,05) и тенденция к более высокому уровню СОЭ, СРБ и фибриногена по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания.

2. Частота остеопении и остеопороза у пациентов с ХОБЛ достоверно превышает таковую в группе сравнения и составляет соответственно 33,3% и 43,3%, против 28,6% и 28,6% (р<0,05). При этом у больных со II стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно не отличается от таковой в группе сравнения. У пациентов с Ш-1У стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра оказалось у больных ХОБЛ достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

3. Частота остеопении и остеопороза у мужчин, страдающих ХОБЛ, достоверно не отличалась от таковой у женщин того же возраста с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний органов дыхания

(р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра у мужчин с ХОБЛ было достоверно ниже, чем у женщин в постменопаузе (р<0,05).

4. Выявлена достоверная корреляционная связь между снижение! минеральной плотности кости (МГЖ) шейки бедра и поясничных позвонков повышением уровня фибриногена и СОЭ (р<0,05). Отмечены более низки значения МПК при наличии у больных ХОБЛ признаков дыхательно недостаточности (р<0,05) и тенденция к снижению МПК шейки бедра пр повышении среднего давления в легочной артерии.

5. У больных ХОБЛ наблюдается достоверно более низкий уровен остеокальцина (р<0,05) и достоверно более высокий уровень С-телопептидо (р<0,05) по отношению к группе сравнения, что свидетельствует о угнетении активности остеобластов и повышении активности остеокластов таких пациентов. При этом активность остеобластов оказалась достоверн ниже у больных с признаками системного воспаления (повышенным уровне лейкоцитов и ИЛ-6); у пациентов с Ш-1У стадиями ХОБЛ по сравнению пациентами, имеющими II стадию заболевания; у пациентов, систематическ принимающих р2-агонисты короткого действия.

Практические рекомендации

1. Практическому врачу целесообразно учитывать, что пациенты со И-1 стадией ХОБЛ относятся к группе риска развития нарушения костног метаболизма, такого как остеопороз, для выявления которого показа! проведение рентгеновской денситометрии. Особого внимания требук больные женского пола, с дыхательной недостаточностью, сниженной массс тела, повышенным уровнем нейтрофилов крови, СОЭ, фибриноген систематически принимающие р2-агонисты.

2. Мужчинам старше 55 лет, страдающим ХОБЛ, показано проведен! исследования МПК, так как частота остеопороза у них превосходит таковую женщин с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний легки которым, согласно международным и отечественным рекомендация:

показано обследование с целью выявления, профилактики и лечения остеопороза.

3. У больных ХОБЛ причиной резистентности дыхательной недостаточности к проводимой терапии могут служить боли в грудной клетке, вызванные переломами позвонков на фоне остеопороза. Таким пациентам, помимо собственно терапии дыхательной недостаточности, показана обезболивающая терапия и назначение лечения остеопороза для профилактики развития повторных переломов.

4. Для профилактики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ показано назначение препаратов, обладающих, помимо антирезорбтивной активности, способностью к усилению остеосинтеза.

Список опубликованных работа по теме диссертации:

1. Марданова O.A., Захаркина Т.Н., Bals R., Ивашкин В.Т. Выявление микроорганизмов в конденсате выдыхаемого воздуха при обострении ХОБЛ. // Сборник трудов конгресса. XIX Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 2009 год. - С. 3 81.

2. Zakharkina Т, Koczulla AR, Mardanova О, Hattesohl A, Bals R. Detection of microorganisms in exhaled breath condensate during acute exacerbations of COPD // Respirology. - 2011. - №16 - P. 932-938.

3. Марданова O.A., Кокина Н.И., Рощина T.B., Ивашкин В.Т. Зависимость нарушения костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких от наличия дыхательной недостаточности. // Сборник трудов конгресса. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - Москва, 2011 год. - С. 379.

4. Марданова O.A., Кокина H.H., Рощина Т.В., Ивашкин В.Т. Связь между системным воспалением и степенью нарушения костного метаболизма у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Сборник трудов конгресса. XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -Москва, 2011 год. - С. 380.

5. Марданова O.A., Кокина Н.И., Шептулина JI.JL, Соколина И.А., Серова А.Г., Ивашкин В.Т. Различия в метаболизме костной ткани у мужчиь страдающих хронической обструктивной болезнью легких, и женщин постменопаузе. //Клиницист. - 2012. - №1. - С. 48-52.

6. Марданова O.A., Кокина Н.И., Шептулина JI.JL, Соколина И.А Ивашкин В.Т. Остеопороз при хронической обструктивной болезни легких., Российские медицинские вести. - 2012. - №1. - С. 58-61.

Список сокращений

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГКС — глюкокортикостероиды

ДН - дыхательная недостаточность

ЖЕЛ - жизненная емкость лёгких

ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды

ИКЧ - индекс курящего человека

ИЛ - интерлейкин

ИМТ - индекс массы тела

ИПЛ - индекс пачко-лет

KT - компьютерная томография

МПК - минеральная плотность кости

ОФВ, - объем форсированного выдоха за первую секунда

СрДЛА - среднее давление в легочной артерии

ФВД - функция внешнего дыхания

ФНО-альфа - фактор некроза опухоли альфа

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

DEXA - двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия, костная денситометрия

DLCO - газовая диффузия по СО

Rtot - общее бронхиальное сопротивление

SD - стандартное отклонение

SGRQ - опросник госпиталя святого Георгия

Sp02 - сатурация кислорода капиллярной крови

Принято к исполнению 25 июня 2012 г. Исполнено 26 июня 2012 г. Тираж 100 экз. Заказ №31230

Оттиражировано на ризографе в ОООлКОПИМАСТЕР» ИНН/КПП 7718871342У771801001

Адрес: 107076, г. Москва, Колодезный пер, д 144, оф.636 wvw.copymaster.biz

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является широко распространенным заболеванием как в Российской Федерации, так и во всем мире. В настоящее время она занимает IV место среди причин смертности в США, а к 2020 году займет III место [90]. С 1970 по 2002 гг. уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний снизился с 63% до 52%, в то время как смертность от ХОБЛ возросла вдвое [52].

Согласно определению ХОБЛ, сформулированному в глобальной инициативе по диагностике, лечению и профилактике (GOLD), помимо поражения легких для нее характерно развитие системных проявлений [49], в частности, остеопороза. По данным ряда исследований, частота остеопороза при ХОБЛ больше, чем в популяции [102,39,19,8], не только в результате лечения, но и патогенетических особенностей заболевания. Было показано, что у мужчин с ХОБЛ частота переломов позвонков в 2,6 раза выше, а шейки бедра - в 1,4 раза выше, чем у мужчин того же возраста без ХОБЛ [37].

Российские эпидемиологические исследования показали, что среди населения старше 50 лет ежегодная частота переломов проксимальных отделов бедра составляет 105,9 на 100 000 населения [5]. Среди европейского населения у лиц старше 50 лет частота переломов шейки бедренной кости составляет около 290 на 100 000 населения, у женщин - более 400 на 100 000, у мужчин - около 140 на 100 000. А среди лиц старше 65 лет частота переломов шейки бедра у женщин возрастает до 646 на 100 000, у мужчин до 345 на 100 000 населения [41]. По данным национального фонда остеопороза США, около 10 миллионов американцев имеют остеопороз, из них примерно 8 миллионов - женщины [82,107]. По рекомендациям ВОЗ, женщинам старше 65 лет и мужчинам старше 70 лет показано проведение денситометрии с определением минеральной плотности костной ткани в целях выявления остеопороза.

В исследовании TORCH были определены основные причины смерти у больных ХОБЛ. На первом месте стоит дыхательная недостаточность (35%) в результате прогрессирования основного заболевания или присоединения осложнений, таких как пневмония. На втором месте - сердечно-сосудистые заболевания (26%), среди них инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения и внезапная сердечная смерть (16%). На третьем месте - онкологические заболевания (21%) как легких, так и другой локализации. На «другие известные причины» смерти приходится 10%. У 8% пациентов точную причину смерти установить не удалось. В эти суммарные 18% процентов, очевидно, и вошла смертность в результате переломов на фоне остеопороза у больных ХОБЛ [68].

Социальная значимость остеопороза определяется его последствиями -нетравматическими переломами позвоночника и трубчатых костей, в результате чего повышается заболеваемость, инвалидность и смертность среди лиц пожилого возраста. Таким образом, возрастают материальные затраты в области здравоохранения. Наличие остеопороза у пациента с ХОБЛ ухудшает его качество жизни и способно усугубить течение основного заболевания.

Было установлено, что среди всех больных с переломом шейки бедра более 6% имеют ХОБЛ. Смертность в течение первого года у больных ХОБЛ после перелома шейки бедра увеличивается в 3-5 раз по сравнению с больными ХОБЛ того же возраста и стадии заболевания без переломов [38].

Высокая частота ХОБЛ и остеопороза, социальная значимость и недостаточная изученность их сочетания определяют актуальность проведения данного исследования.

Цель исследования состояла в изучении метаболизма костного скелета у больных хронической обструктивной болезнью легких и сопоставления параметров этого метаболизма с выраженностью системного воспаления, тяжестью дыхательной недостаточности, степенью легочной гипертензии.

В исследовании решались следующие задачи:

- Выявление биохимических признаков системного воспаления при ХОБЛ: провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6), фибриногена, С-реактивного белка, лейкоцитов, СОЭ.

- Оценка плотности костной ткани при помощи денситометрии у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

- Исследование показателей костного метаболизма (сывороточного остеокальцина и С-телопептидов) у больных ХОБЛ и в группе сравнения.

Изучение корреляции между показателями спирометрии, бодиплетизмографии, активностью маркеров воспаления, выраженностью дыхательной недостаточности, легочной гипертензии, выявленной при

ЭхоКГ с одной стороны, и характером и степенью нарушений костного метаболизма с другой.

- Сравнение активности показателей костной резорбции и синтеза у больных ХОБЛ и женщин в постменопаузе.

- Разработка рекомендаций для своевременной диагностики подобных нарушений, а также их предупреждения и лечения у больных ХОБЛ.

Научная новизна

В проведенном исследовании впервые в нашей стране проведена комплексная оценка влияния выраженности системного воспаления и дыхательной недостаточности на развитие нарушений костного метаболизма у пациентов с ХОБЛ. Впервые изучалась возможная взаимосвязь между выраженностью легочной гипертензии и степенью нарушения костного метаболизма у больных ХОБЛ.

Впервые было установлено, что у мужчин с Ш-1У стадией ХОБЛ частота и выраженность остеопороза превосходит, а у мужчин со II стадией ХОБЛ - равна таковой у женщин в постменопаузе той же возрастной группы без заболеваний легких.

В данном исследовании впервые были определены особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ по сравнению с женщинами в постменопаузе вследствие того, что разработанные для диагностики и лечения постменопаузального остеопороза рекомендации не всегда оправданно используются для лечения остеопороза на фоне ХОБЛ, так как нет четких рекомендаций по диагностике и лечению остеопороза на фоне ХОБЛ.

Практическая значимость

Выявлена необходимость проведения рентгеновской денситометрии пациентам с П-1У стадией ХОБЛ для ранней диагностики с целью начала профилактики и лечения остеопороза.

Описаны особенности нарушения резорбтивной и синтетической активности костной ткани у больных ХОБЛ, согласно которым рекомендовано применение стронция ранелата и витамина Д для профилактики и лечения остеопороза у данной группы пациентов.

Выводы

1. Признаки системного воспаления, оцениваемые по уровню лейкоцитов, фибриногена, СОЭ и циркулирующего ИЛ-6, у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) достоверно более выражены, чем в группе сравнения (р<0,05). У больных с 1П-1У стадиями ХОБЛ отмечаются достоверно более высокое содержание лейкоцитов (р<0,05) и тенденция к более высокому уровню СОЭ, СРБ и фибриногена по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания.

2. Частота остеопении и остеопороза у пациентов с ХОБЛ достоверно превышает таковую в группе сравнения и составляет соответственно 33,3% и 43,3%, против 28,6%) и 28,6% (р<0,05). При этом у больных со II стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно не отличается от таковой в группе сравнения. У пациентов с Ш-1У стадией ХОБЛ частота остеопении и остеопороза достоверно выше, чем в группе сравнения (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра оказалось у больных ХОБЛ достоверно ниже, чем в группе сравнения (р<0,05).

3. Частота остеопении и остеопороза у мужчин, страдающих ХОБЛ, достоверно не отличалась от таковой у женщин того же возраста с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний органов дыхания (р<0,05). Среднее значение Т-критерия шейки бедра у мужчин с ХОБЛ было достоверно ниже, чем у женщин в постменопаузе (р<0,05).

4. Выявлена достоверная корреляционная связь между снижением минеральной плотности кости (МПК) шейки бедра с повышением уровня фибриногена и СОЭ (р<0,05). Отмечены более низкие значения МПК при наличии у больных ХОБЛ признаков дыхательной недостаточности (р<0,05) и тенденция к снижению МПК шейки бедра при повышении среднего давления в легочной артерии.

5. У больных ХОБЛ наблюдается достоверно более низкий уровень остеокальцина (р<0,05) и достоверно более высокий уровень С-телопептидов (р<0,05) по отношению к группе сравнения, что свидетельствует об угнетении активности остеобластов и повышении активности остеокластов у таких пациентов. При этом активность остеобластов оказалась достоверно ниже у больных с признаками системного воспаления (повышенным уровнем лейкоцитов и ИЛ-6); у пациентов с Ш-1У стадиями ХОБЛ по сравнению с пациентами, имеющими II стадию заболевания; у пациентов, систематически принимающих (32-агонисты короткого действия.

Практические рекомендации

1. Практическому врачу целесообразно учитывать, что пациенты со П-1У стадией ХОБЛ относятся к группе риска развития нарушения костного метаболизма, такого как остеопороз, для выявления которого показано проведение рентгеновской денситометрии. Особого внимания требуют больные женского пола, с дыхательной недостаточностью, сниженной массой тела, повышенным уровнем нейтрофилов крови, СОЭ, фибриногена, систематически принимающие (32-агонисты.

2. Мужчинам старше 55 лет, страдающим ХОБЛ, показано проведение исследования МПК, так как частота остеопороза у них превосходит таковую у женщин с длительностью постменопаузы более 5 лет без заболеваний легких, которым, согласно международным и отечественным рекомендациям, показано обследование с целью выявления, профилактики и лечения остеопороза.

3. У больных ХОБЛ причиной резистентности дыхательной недостаточности к проводимой терапии могут служить боли в грудной клетке, вызванные переломами позвонков на фоне остеопороза. Таким пациентам, помимо собственно терапии дыхательной недостаточности, показана обезболивающая терапия и назначение лечения остеопороза для профилактики развития повторных переломов.

4. Для профилактики и лечения остеопороза у больных ХОБЛ показано назначение препаратов, обладающих, помимо антирезорбтивной активности, способностью к усилению остеосинтеза.