Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Состояние кальциево-фосфорного обмена и кальцийрегулирующих систем у больных ревматоидным артритом

>г Б оа - 8 ^

На правах рукописи

Тотров Игорь Николаевич

СОСТОЯНИЕ КАПЬЦИЕВО-ФОСФОРНОГО ЭБМЕНА И КАЛЬЦИЙРЕГУЛИРУЮЩИХ СИСТЕМ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 — Ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль 1998

Работа выполнена в Северо-Осетинской государственной медицинской академии.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РСО-Алания Л.М.Мосин

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Э.Р.Агабабова

доктор медицинских наук, профессор А.С.Полтырев

Ведущая организация: Российская академия последипломного

образования

Защита состоится"_" ______1998 г. в_час. нг

заседании диссертационного совета Д 084.32.01 в Ярославско£ медицинской академии (150000, г.Ярославль, ул.Революционная, 5

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославс кой медицинской академии.

Автореферат разослан "_" октября 1998 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, профессор

А.А.Зотов

Актуальность проблемы

Проблема ревматоидного артрита (РА) сохраняет актуальность и в аши дни. РА одно из самых распространенных заболеваний (Л.И.Бене-оленская, М.М.Бржезовский, 1988; В.АНасонова с соавт., 1994; М.М.Ива-ова с соавт., 1994), характеризуется прогрессирующей деструкцией сус-звов, приводящей к ранней инвалидизации больных трудоспособного воз-аста (Н.В.Чичасова, 1987; В.Н.Насонова, М.Г.Астапенко, 1989; Р.М.Ба-абанова с соавт., 1996; И.В.Иткина с соавт., 1996; Е.Л.Насонов с соавт., 997; E.Haris, 1990; Altoetal., 1992; Gough etal., 1994).

Развитие и течение РА связано с изменением иммунологической ре-ктивности организма, обменными сдвигами, в регуляции которых играют оль железы внутренней секреции (В.А.Насонова с соавт., 1990; Е.Л.На-энов с соавт., 1997; M.Bleicher, 1992; S.Hodgson, C.Jonsthon, 1996). Не-роэндокринная система участвует в формировании костной массы, струк-/ры кости, которую образуют три типа клеток — остеокласты, белковая снова — матрикс и кальций (Са2+). Взаимодействие их обеспечивает не-рерывный процесс роста, развития и обновления костной ткани. Главны-и регуляторами этого процесса являются три гормона: гормон околощи-эвидных желез — паратгормон (ПТГ), кальцитонин (KT) и Д-гормон (М. Ble-her, 1992; N.Nilas, 1993; Hodgson, C.Jonsthon, 1996). Под влиянием ПТГ роисходит формирование кости, мобилизация внутриклеточного кальция H.Dobning et al., 1995; S.Nagasaka, 1995). В свою очередь кальциевые анальцы участвуют в секреции ПТГ (S.Pocotte et al., 1995).

Под действием кальцитонина в крови уменьшается содержание Са2+ увеличивается уровень фосфора (Р). Исследованиями показано, что на >меостаз кальция и костную ткань оказывают влияние лекарственные репараты, в том числе глюкокортикостероидные препараты (ГКС) (ЕЛ. На-энов с соавт., 1997; B.Luckert, J.Reisz, 1990; В.Lückert et al., 1992; P.Gul-э, AMylley, 1996). Наряду с главными регуляторами в физиологических ;ловиях и при патологии на уровень Са2+ и состояние костной ткани ока-5|вают влияние половые гормоны—андрогены и эстрогены (В. Lucker et al, 395; R. Mitchell etal., 1995; G.Frank, 1995; R.Lidsey, 1995; B.Wrenetal., 1998).

Известно, что PA характеризуется околосуставным остеопорозом (ОП), >торый развивается в ближайшие недели заболевания. Изучение меха-1змов развития ОП представляет большой клинический и теоретический нтерес в плане профилактики, прогноза и лечения РА (В.А. Насонова, .Г.Астапенко, 1989; Скрипникова с соавт., 1996; Е.Л.Насонов с соавт., 397; K.Bornacka etal., 1987; K.Verdgard etal., 1989; R.Prince etal., 1994; Star, M.Hockberg, 1994; Dedue Ker et al., 1995; N.Lane etal., 1995). Про-

3

блема ОП важна в аспекте терапии этого заболевания в связи с использо' ванием ГКС препаратов, которые могут оказывать как негативное, так I/ позитивное воздействие на процессы ремоделирования костной тканк (Е.Л.Насонов с соавт., 1997; B.Luckertetal., 1992; P.GuIko, AMylley, 1996) В настоящее время вопрос о значении различных инструментальны; методов исследования, показателей для оценки развития остеопороза прогрессирования деструкции костной ткани широко обсуждается в лите ратуре (Ю.В.Муравьев, И.С.Дыдмкина, 1995; C.Vitte etal, 1994; LBucklei е al., 1995). Однако они не отражают разнообразие механизмов, лежащих е основе развития ОП при РА. В некоторых исследованиях приводятся от дельные противоречивые данные о гипер- или гипокальциемии у больны; РА (АС.Агабабов с соавт., 1987; Н.В.Бунчук, 1987; AM. Баженов, 1991) Обнаруженное снижение минеральной плотности кости (МПК) у больны; РА ассоциируется со множеством факторов: возрастом больных, актив ностью воспалительного процесса, длительностью заболевания, особен ностями проводимой терапии (И.С.Дыдыкина, Ю.В.Муравьев, 1995; N.La ne et al., 1995; L.Buckley et al., 1995).

Таким образом, несмотря на большое внимание, которое уделяете; РА, остается по-прежнему малоизученным содержание Са2+, Р в сыворот ке крови и уровень факторов, оказывающих влияние на состояние мета болизма костной ткани: ПТГ, КТ, Т в сыворотке крови, суммарных эстроге нов, их взаимоотношения при данном заболевании. Уточнение некоторы; механизмов участия указанных показателей в развитии остеопороза по может определить подходы к коррегирующей терапии при РА.

Цель исследования

Изучить комплексно состояние кальциево-фосфорного обмена и каль цийрегулирующих систем у больных ревматоидным артритом и опреде лить клинико-патогенетическую значимость выявленных нарушений дл; обоснования подходов к коррегирующей терапии.

Задачи исследования

1. Провести комплексное исследование содержания Са2+, Р, ПТГ, КТ, Т i сыворотке крови и экскрецию суммарных эстрогенов и их фракций i суточной мочой у больных РА и у здоровых лиц.

2. Определить связь выявленных нарушений с клинической симптомато логией: формой, степенью активности, стадией артрита, длительности заболевания, частотой обострения процесса у больных РА

3. Изучить динамику выявленных нарушений под влиянием комплексной коррегирующего медикаментозного лечения у больных РА

. Предложить рекомендации по медикаментозной коррекции изменений содержания Са2+, Р, кальцийрегулирующих гормонов с целью предупреждения развития и прогрессирования нарушений метаболизма и снижения плотности костной ткани у больных РА.

Научная новизна

В настоящей работе впервые произведено комплексное изучение со-ержания Са2+, Р, кальцийрегулирующих-гормонов: ПТГ, КТ, Твсыворот-э крови, суммарных эстрогенов и их фракций в суточной моче. У больных А прослежена связь между концентрацией кальция и фосфора, ПТГ, КТ Т в сыворотке крови, экскреции суммарных эстрогенов и их фракций с /точной мочой. Впервые выявленные нарушения изученных параметров ценены в зависимости от формы, степени активности, стадии артрита, лительности процесса, частоты обострения РА. Уточнены подходы ккор-егирующей медикаментозной терапии. Выявленная расбалансирован-ость в отношениях Са2+, Р и кальцийрегулирующих гормонов способствует роявлениям остеопороза у больных РА.

Практическая значимость

В результате проведенного комплексного исследования показано учас-ле кальцийрегулирующих гормонов в проявлениях гиперкальциемии, косной патологии при РА. Определение Са2+, Р, ПТГ, КТ, Т и суммарных строгенов целесообразно включать в комплексное обследование боль-ых РА для более полной характеристики клинических проявлений завоевания, дифференциальной диагностики, оценки прогноза и осложне-ий патологического процесса, коррегирующей терапии.

Основные положения, выносимые на защиту

. У больных РА увеличено содержание Са2+ и ПТГ, снижен уровень Р, КТ в сыворотке крови. Определенную роль в развитии гиперкальциемии при исключении других факторов риска (возраст, пол) у мужчин, больных РА, играет роль уменьшение уровня Т в крови; у женщин больных РА — снижение суммарных эстрогенов и их фракций в суточной моче. ГКС препараты (в дозе 20-15 мг/сут) более значительно изменяют указанные параметры. . Обнаруженные изменения коррелируют с формой РА, степенью активности процесса, стадией артрита, длительностью и частотой обострения процесса и обусловливают особенности клинических проявлений заболевания.

3. Использование в комплексной терапии кальцийрегулирующих препаратов благоприятно сказывается на ближайших результатах лечения.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Се-веро-Осетинского отделения Ассоциации ревматологов, научных конференциях кафедр госпитальной терапии (1992; 1996; 1998), пропедевтики внутренних болезней (1997; 1998) Северо-Осетинской Государственной медицинской академии (СОГМА); конференциях молодых ученых Республики Северная Осетия-Алания (1989; 1995); итоговых межкафедральных научных конференциях Северо-Осетинской Государственной медицинской академии (1995; 1996; 1998).

Публикации и сведения о внедрении в практику

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ. Методические рекомендации одобрены Министерством здравоохранения Республики Северная Осетия-Алания, используются в процессе обучения студентов 3-5 курсов лечебного и педиатрического факультетов. Методы медикаментозной коррекции гиперкальциемии и нарушений кальцийрегулирующих систем применяют в ревматологическом центре Республики Северная Осетия-Алания.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы собственных исследований, обсуждения полученных данных и заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 241 источник, из них 107 отечественных и 134 иностранных работ. Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 8 рисунками, приведено 5 клинических примеров.

Клиническая характеристика больных и методы исследования

Проведено комплексное кпинико-лабораторное исследование 13Е больных РА в возрасте от 16 до 70 лет, с длительностью заболевания дс 9 и более лет (мужчин — 38, женщин — 97 человек). Контрольную группу составили 40 практически здоровых лиц того же возраста. 30 из 135 больных РА более года получали ГКС препараты в дозе 20-15 мг/сут. Преобладали больные в возрасте до 50 лет. У всех больных был достоверные РА. У 122 больных (90,4%) отмечена суставная форма, у 13 (9,6%) —

истемные проявления РА. У 46 больных (34,1%) была минимальная сте-ень активности, у 52 (38,5%) — средняя, у 37 больных (27,4%) — высо-ая степень активности процесса.

При рентгенологическом исследовании суставов отмечено наличие колосуставного остеопороза у всех обследованных. У 27 больных (20,0%) ыла I стадия артрита, у 41 (30,4%) — II, у 58 (43,0%) — III и у 9 (6,6%) IV гадия артрита. У128 больных (94,8%) выявлен серопозитивный РА (спе-иальный подбор больных).

Уровень Са2+ и Р в сыворотке крови определяли биохимическим ме-эдом с помощью наборов фирмы "Хемапол" (Прага, Чехия). Остеопороз зучали рентгенологическим методом обследования. Содержание ПТГ, Т, Т в сыворотке крови определяли с помощью радиоиммунных наборов )ирмы "SIA-IRE SORIN" (Франция). Экскрецию суммарных эстрогенов и х фракций с суточной мочой изучали по методу Брауна. Статистическая бработка материала выполнялась методом вариационной статистики с ычислением вероятности различий, кроме того выводились взаимные эрреляционные связи (г).

Результаты исследований и обсуждение

Содержание Са2+ в сыворотке крови изучено у 135 больных РА, из эторых 30 человек ранее длительно получали ГКС препараты. Среднее одержание Са2+в сыворотке крови у больных РА оказалось повышенным о сравнению с нормой (табл.1). Гиперкальциемия была значительной у ольных с системными проявлениями и получавших преднизолон (табл.1). 1з 98 больных РА суставной формы показатель оказался повышенным у 2 (83,7%), понижен у 9 (9,2%) и только у 7 (7,1%) был на уровне нормы, иперкальциемия находилась в зависимости от степени активности и ста-ии артрита (табл.1). Получена высокая прямая корреляционная связь (ежду показателями содержания Са2+ в сыворотке крови и СОЭ у боль-ых РА средней степени активности (г=+вН1).

Во всех возрастных группах, независимо от пола, содержание каль-ия статистически достоверно было выше значимой нормы. В то же Брест отсутствовали различия между средними показателями Са2+у мужчин женщин с РА в разных возрастных группах. Гиперкальциемия достоверно арастала в зависимости от длительности заболевания и составила 2,34±0,21 моль/л до 3-х лет, 2,96±0,09 ммоль/л от 3 до 6 лет, 3,40±0,16 ммоль/л при лительности процесса более 9 лет (норма 1,24±0,20 ммоль/л). Имелась акже корреляция с особенностями течения болезни: у больных с часты-и обострениями уровень Са2+ был намного выше (3,05±0,9 ммоль/л), чем ри редких обострениях процесса (2,8±0,12 ммоль/л) и у лиц с первыми

Таблица 1

Содержание кальция (ммоль/л) в сыворотке крови больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии заболевания (М±т)

Группа Больные РА

обследованных не получавшие Р получавшие Р

преднизолон преднизолон

Больные РА

Суставная форма 2,0410,18(98) <0,05 3,7210,12(24) <0,01

С системными проявлениями 3,5410,16(7) <0,05 3,9210,22 (6) <0,02

Степень активности:

минимальная 1,78±0,23 (36) >0,10 2,8110,12(10) <0,05

средняя 2,2410,18 (41) <0,05 3,4110,25(11) <0,05

высокая 3,1210,09(28) <0,02 3,7510,15 (9) <0,01

Стадия:

I 1,3210,21 (27) >0,10 —

II 2,2110,11 (32) <0,05 2,6110,14(9) <0,05

III 3,101 0,08 (42) <0,02 3,3810,18(16) <0,02

IV 4,1010,28(4) <0,01 3,5110,21 (5) <0,02

Контрольная группа 1,2410,20 (40) 1,2410,20 (40)

В скобках указано число обследованных. Р — степень достоверности различий между группами больных и здоровых.

проявлениями заболевания (1,54±0,16 ммоль/л, норма 1,24±0,20 ммоль/л). Полученные результаты совпадают с данными Н. В. Бунчук (1987), А М.Баженова (1991).

Таким образом, у больных РА как суставной формы, так и с системными проявлениями заболевания обнаружена гиперкальциемия, частоте и выраженность ее зависела от степени активности, стадии и длительности процесса. Повышение уровня кальция в сыворотке крови оказалось значительным у больных, ранее длительно получавших преднизолон (Р<0,05) по сравнению с больными, не получавшими ГКС препараты.

Среднее содержание Р в сыворотке крови у тех же больных РА имело енденцию к снижению (табл.2). Понижение его уровня выявлено у 111 из 35 обследованных. Показатель имел тенденцию к снижению по мере рогрессирования поражения костно-суставного аппарата, нарастания тадии процесса. Во всех возрастных группах, независимо от пола, со-.ержание Р в крови имело тенденцию к понижению. По мере нарастания ,лительности заболевания, уровень Р в сыворотке крови понижался. Ги-офосфатемия была значительной при длительности процесса более 7 ют (1,03±0,14 ммоль/л, норма — 1,15±0,33 ммоль/л), однако различий о сравнению с контролем не выявлено.

Таблица 2

Содержание фосфора (ммоль/л) в сыворотке крови у больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии заболевания (М±т)

Группа Больные РА

обследованных не получавшие преднизалон Р получавшие преднизолон Р Р.

зольные РА:

Суставная форма 1,19+0,21 (98) >0,05 1,14±0,02 |24) >0,10 >0,10

* системными проявлениями 1,11 ±0,20 (7) >0,05 1,19+0,04 (6) >0,10 >0,10

Степень активности:

минимальная 1,14±0,02 (36) >0,10 1,13±0,21 (10) >0,05 -

:редняя 1,05±0,20 (41) >0,05 1,11±0,12(11) >0,05 >0,05

¡ысокая 1,48±0,27 (28) >0,05 1,09±0,11 (9) >0,05 >0,05

¡тадия: 1,02±0,2 (27) >0,10

I 1,12±0,23 (32) >0,05 1,10±0,07 (9) >0,10 >0,10

II 1,24±0,07 (42) >0,05 1,11±0,20 (16) >0,05

1,09±0,03 (4) >0,05 1,11±0,Ю (5) >0,05 >0,05

(онтрольная группа 1,15±0,33 (30) 1,15±0,33 (30)

скобках указано число обследованных. Р — степень достоверности раз-/1чий между группами больных и здоровых, Р, — достоверность различий эи сравнении данных у больных, получавших и не получавших преднизолон.

У больных, впервые заболевших РА, уровень Р в сыворотке крови был в пределах нормы (1,16±0,30 ммоль/л), с обострениями процесса 12 раза в год (1,14±0,21 ммоль/л) и особенно при непрерывном упорном течении заболевания (1,11 ±0,08 ммоль/л, норма 1,15±0,33 ммоль/л), содержание фосфора в сыворотке крови уменьшается. Таким образом, при РА уровень Р в сыворотке крови изменяется с общей тенденцией к понижению, наиболее выраженной у больных с системными проявлениями заболевания, а также у больных, длительно принимавших преднизолон.

Содержание паратгормона (ПТГ) в сыворотке крови исследовано } 135 больных РА 30 из которых получали ранее длительно преднизолон. Концентрация ПТГ в сыворотке крови у 119 больных РА (87,5%) была повышена по сравнению с нормой. У обследованных больных с системными проявлениями заболевания повышение уровня ПТГ в сыворотке крови было более значительным (Р<0,05), чем при суставной форме РА (табл.3) Из общего числа больных РА суставной формы уровень ПТГ оказалс? нормальным лишь у 12 (9,8%) и пониженным у 3 (2,5%) больных. В группе больных РА с системными проявлениями содержание ПТГ в сыворотке крови было пониженным лишь у одного из обследованных. У больных получавших преднизолон, уровень ПТГ оказался в большей степени по вышенным, чем у больных, не получавших этот препарат (табл.3). Содер жание ПТГ в сыворотке крови статистически достоверно повышалось со ответственно нарастанию степени активности процесса. Корреляционньй анализ показал наличие прямой корреляционной связи между показате лями уровня ПТГ в сыворотке крови и СОЭ. Концентрация ПТГ в сыворот ке крови больных РА была повышена при всех стадиях заболевания, не при IV стадии повышение уровня ПТГ оказалось менее существенным чем при II и I стадиях процесса. Проведено сопоставление содержани? ПТГ в сыворотке крови у обследованных больных — мужчин и женщин — с нормативными значениями в аналогичных возрастных группах. Оказа лось, что во всех возрастных группах, независимо от пола, уровень ПТГ [ сыворотке крови был статистически достоверно выше, чем в норме. От сутствовало различие между средними показателями ПТГ у мужчин и ; женщин с РА в соответствующих возрастных группах. Данный факт позво ляет утверждать, что пол и возраст не влияют на уровень ПТГ в сыворот ке крови больных РА

Анализ результатов исследования уровня ПТГ у больных с различ ной длительностью РА выявил достоверное повышение его при давностч процесса 3 и более лет (38,41±0,36 пг/мл, контроль 22,30±0,31 пг/мл (Р<0,02).

Таблица 3

Содержание паратгормона (пг/мл) в сыворотке крови больных РА в зависимости от формы, степени активности и стадии заболевания (М±т)

Группа Больные РА

обследованных не получавшие Р получавшие Р

преднизолон преднизолон

Больные РА

Суставная форма 44,52±0,48 (98) <0,05 45,0110,32 (24) <0,01

С системными

проявлениями 45,61±0,56 (7) <0,05 36,4310,61 (6) <0,05

Степень

активности:

минимальная 41,40±0,21 (36) >0,10 34,21+0,29(10) <0,01

средняя 44,70±0,38 (41) <0,05 42,8010,31 (11) <0,01

высокая 51,40±0,58 (28) <0,05 61,2010,62 (9) <0,01

Стадия:

1 28,40±0,28 (27) >0,05 —

II 41,81±0,71 (32) <0,05 38,4110,81 (9) <0,02

III 38,71±0,59 (42) <0,02 36,2110,41 (16) <0,001

IV 23,7110,38 (4) <0,01 26,8110,14(5) <0,01

Контрольная группа 22,3010,31 (30) 22,3010,31

5 скобках указано число обследованных. Р — степень достоверности раз-1ичий между группами больных и здоровых.

Параллельное определение содержания Са2+и ПТГ в сыворотке крои больных показало совпадение направленности данных (одновремен-юе повышение уровня Са2+ и ПТГ в сыворотке крови) у 119 больных 87,5%), несовпадение имело место у 16 (12,5%) обследованных. Отме-ена прямая средняя корреляционная связь показателей Са2+ и ПТГ, что

11

свидетельствует о связи гиперкальциемии с повышением уровня ПТГ (г=+0,32). Ряд исследователей отмечает, что увеличение концентрации ПТГ оказывает гиперкальциемический эффект, снижает плотность костной ткани (Д.Хит, С.Маркс, 1985; С.В.Агабабов и соавт., 1987; ¿ХЛеега е! а!., 1995; Н.йоЬптд е! а1., 1995; S.Hodson, С.иопэЮп, 1996; E.He¡dbrederl 1995; В.НутрепБ, 1995).

Определение содержания кальцитонина (КТ) было произведно у 82 больных РА суставной формы (табл.4). Наблюдалось значительное понижение уровня КТ в сыворотке крови больных РА по сравнению с нормой (1,82±0,31 пг/мл, контроль 2,62±0,40 пг/мл).

Таблица 4

Содержание кальцитонина (пг/мл) в сыворотке крови больных РА суставной формы в зависимости от степени активности и стадии заболевания (М±т)

Группа Больные РА

обследованных не получавшие преднизолон Р получавшие преднизолон Р

Больные РА

Суставная форма 1,82±0,31 (64) <0,05 1,54±0,21 (18) <0,02

Степень активности:

минимальная 2,09±0,11 (19) >0,05

средняя 1,91±0,21 (27) <0,05 1,62±0,22 (8) <0,05

высокая 1,87±0,10 (18) <0,02 1,48±0,18 (10) <0,01

Стадия: 1 2,20±0,15 (12) >0,05

II 1,98±0,13 (25) <0,02 1,46±0,12 (3) <0,02

III 1,90±0,15 (17) <0,01 1,42±0,21 (12) <0,01

IV 1,82±0,14 (4) <0,01 1,25±0,08 (3) <0,001

Контрольная группа 2,62±0,20 (10) 2,62+0,20(10)

В скобках указано число обследованных. Р — степень достоверности различий между группами больных и здоровых.

Отчетливая тенденция к понижению (табл.4) отмечена даже при ми-шальной степени активности заболевания. У больных с высокой актив-эстью изучаемый показатель существенно понижался более чем у об-ледованныхсо средней степенью активности процесса (Р<0,02). У боль-э1х с I стадией артрита имелась лишь тенденция к понижению содержа-ля КТ, у всех обследованных со II стадией артрита содержание КТ в сы-эротке крови оказалось достоверно сниженным, что было более сущес-зенным у больных РА с III и, особенно, с IV стадией артрита (табл.4), энцентрация КТ в сыворотке крови оказалась значительно ниже у боль-ых получавших ГКС. В этой группе показатели также коррелировали со гепенью активности и стадией заболевания. Следует отметить, что тен-енция к снижению КТ наблюдалась уже на ранних этапах процесса и казалась значительной при большей давности заболевания (1,33±0,25 г/мг, контроль 2,62±0,20 пг/мл), обострениях 1-2 раза в год и особенно ри непрерывном течении. Содержание КТ в сыворотке крови больных А, мужчин и женщин, достоверно не различалось.

Параллельное определение содержания КТ и ПТГ в сыворотке крови ыявило одновременное понижение уровня КТ и повышение ПТГ в сыво-отке крови у 91,4% больных, несовпадение имело местоу 8,6% обследо-анных.

Получена обратная корреляционная связь показателей КТ и ПТГ =-0,51). Данный факт подчеркивает зависимость ПТГ от содержания КТ, ■(астие ПТГ в гиперкальциемии. Многие исследователи отмечают, что КТ - антагонист ПТГ по влиянию на костную ткань, замедляет прогрессиро-ание снижения минеральной плотности кости. При действии КТ снижает-ч содержание Са2+(П.Л.Стуккей, 1977; M.BIeicher, 1991, 1992; L.Nilas, 1993; .Heitbreider et al., 1995).

Содержание тестостерона в сыворотке крови определяли у 34 муж-ин, больных РА суставной формы, с длительностью заболевания более лет. Уровень его колебался в пределах от 3,8 до 0,49 нг/мл и в среднем эставлял 1,85±0,30 нг/мл (контроль 4,55±0,10 нг/мл).

В целом, из 34 обследованных пониженное содержание Т обнаружено у D (88,2%), повышенное — у 2, нормальное — у 2 больных.

Уровень Т в сыворотке крови имел тенденцию к понижению при мини-альной степени активности, а у больных со средней и высокой степенью ктивности статистически достоверно был снижен (табл.5). Содержание в сыворотке крови статистически достоверно понижалось у больных даже длительностью заболевания более 3 лет. Установлена зависимость уров-яТв сыворотке крови от стадии артрита и частоты обострения заболе-ания (табл.4).

Таблица £

Содержание тестостерона (нг/мл) в сыворотке крови больных РА суставной формы в зависимости от степени активности и стадии заболевания (М±т)

Группа обследованных Тестостерон Р

Больные РА суставной формы

Степень активности:

минимальная 2,21+0,61 (8) <0,05

средняя 1,57+0,001 (16) <0,02

высокая 1,0510,32(10) <0,02

Стадия:

1 2,3±0,62(5) <0,02

II 1,78+0,18(15) <0,001

III 1,57+0,44(10) <0,001

IV 0,9710,19(4)

Контрольная группа 4,55±0,10 (14)

В скобках указано число обследованных. Р — степень достоверности различий между группами больных и здоровых.

Отмечена обратная корреляционная связь в показателях Са2+ и Т (г= -0,38), что подтверждает роль Т в механизмах развития гиперкальциемии, резорбции костной ткани. Полученные данные указывают на нарушение функции половых желез и совпадают с точкой зрения ряда исследователей. Так, в последнее время обсуждается вопрос использования Т в профилактике ОП у мужчин с недостаточной функцией половых желез р.Вагап е! а1., 1978; 1_иске^ 1982; А<3атаск1аз, 1995). Терапия высокими дозами Т укрепляет костную ткань (О.Вагап е1а1., 1976; Н.МаНепез, 1994; И.МксЬеН, 1995).

Содержание суммарных эстрогенов и их фракций — эстрона, эстра-диола, эстриола — в суточной моче было изучено у 28 женщин, больны* РА с нарушенной менструальной функцией, наступившей в период заболевания, в возрасте от 40 до 50 лет (табл.6). Контрольную группу составили 10 практически здоровых женщин того же возраста с сохраненной менструальной функцией.

Таблица 6

Содержание суммарных эстрогенов и их фракций (нмоль) в суточной моче женщин, больных РА, с нарушенной менструальной функцией в зависимости от формы, степени активности

и стадии заболевания (М±т)

Группа обследованных Эстрогены

Суммарны& Р эстрон Р эстрадиол Р эстриол Р

Больные РА

Форма: суставная 22,43±5,49 (22) <0,01 7,7114,40 <0,05 4,8511,14 <0,05 9,87+2,59 >0,10

с системными

проявлениями 11,84+2,39 (6) <0,001 3,9112,34 <0,01 2,71 + 1,00 <0,01 5,21 ±2,70 <0,01

Степень активности:

минимальная 19,05+4,65 (9) <0,001 5,6913,50 <0,001 7,24+3,13 >0,05 6,1212,32 <0,001

средняя 15,5615,72 (12) <0,001 5,09+3,40 <0,001 3,9712,01 <0,002 6,05+2,01 <0,001

высокая 9,94+2,67 (7) <0,001 3,0311,50 <0,001 1,7910,87 <0,001 5,12+1,98 <0,001

Стадия артрита:

1 16,77+6,35 (6) <0,001 6,28+2,80 <0,001 5,0612,92 >0,10 5,43+2,07 <0,002

II 16,1014,65 (12) <0,001 6,69+2,44 <0,001 4,37+2,50 <0,02 5,05+2,06 <0,002

III 14,3314,68 (7) <0,001 4,9312,07 <0,001 2,8411,31 >0,001 6,5612,29 <0,002

IV 10,33+2,03 (3) <0,001 2,3110,27 <0,001 1,44+0,87 <0,001 6,5812,40 <0,001

Контрольная группа -

(10 чел) 41,1710,92 17,3810,80 8,71+0,82 15,8+07

В скобках указано число обследованных. Р — степень достоверности различий между группами больных и здоровых.

При всех степенях активности патологического процесса, особеннс при средней и высокой, судя по средним показателям, наблюдалось существенное снижение выделения суммарных эстрогенов с суточной мочой, вследствие понижения выделения всех фракций и особенно эстра-диола (Р<0,02). Отмечена зависимость снижения суточной экскреции суммарных эстрогенов и их фракций от стадии артрита, что было статистически достоверным (Р<0,001). У женщин, больных РА, показатели Са2+ у суммарных эстрогенов оказались в обратной корреляционной связи (г= -0,45). Полученные данные подтверждают роль эстрогенов в гиперкаль-циемии у больных РА На фоне недостаточности эстрогенов уменьшается активность ОБ и возрастает чувствительность к ПТГ, что способствует снижению остеогенеза, резорбции костной ткани. Эти результаты подтверждают значение дефицита эстрогенов в развитии гиперкальциемии, ОГ (Л.Я.Рожинская с соавт., 1996; В.С.Лукьянченков с соавт., 1997; Сметник 1998; И.Хейниненссоавт., 1998; В.Оа\л/5оп-НидЬе5е1а1а1., 1990; .Шес^а!., 1995; ВЛЛ/геп, 1998). Назначение эстрогенов в терапии РА является патогенетически обоснованным.

Лечение препаратами кальция (глюконат кальция), миакальциком и 1 проведено у 15 мужчин, больных РА со средней и высокой степенью активности, с длительностью заболевания более 6 лет, возраст больны> колебался от 30 до 50 лет (I группа). Показанием для назначения препаратов кальция, КТ, Т было снижение уровня КТ, гормонов половых желез В период стационарного лечения им назначали глюконат кальция по 1,51 в сутки, миакальцик по 50 мг внутримышечно 2 дня в неделю (5 недель) тестостерон-пропионат в дозе 50 мг внутримышечно в сутки, 2 раза в неделю (5 недель).

Для сравнения подобрали группу больных РА (5 человек) со средней степенью активности заболевания, нелолучавших указанных препаратоЕ в комплексном лечении (II группа). Все больные продолжали принимать НПВП и аминохинолиновые препараты. Под влиянием лечения у большинства больных РА I группы наблюдалось значительное улучшение самочувствия и состояния: уменьшилась общая слабость, скованность и боли в суставах, улучшился аппетит, увеличился вес, появилось бодрое настроение. Признаки побочного действия этих препаратов у больных РР отсутствовали. При обследовании в процессе комплексного лечения ^ больных I группы было обнаружено понижение содержания Са2+ в сыворотке крови в среднем с 2,69±0,21 ммоль/л до 2,01±0,88 ммоль/л. Уровень ПТГ понижался, а содержание КТ повышалось с 1,88±0,02 нг/мл дс 2,12±0,03 пг/мл. Содержание Т в сыворотке крови по окончании лечения

лело тенденцию к повышению: до лечения 1,96±0,15 пг/мл, после лече-1Я — 2,11 ±0,24 пг/мл (норма — 4,55±0,10 пг/мл).

Лечение в комплексной терапии препаратами кальция, кальцитонина эстрогенами было проведено у 25 женщин, больных PA (I группа). Научение гормональной терапии проводилось после предварительного :мотра больной врачом-гинекологом. Больные получали глюконат каль-1Я 1,5 г в сутки, миакальцик по 50 мг внутримышечно 2 дня в неделю (4 ;дели), эстрогены — эстрадиол пропионат в дозе 0,1% — 1,0 внутримы-ечно 2 раза в неделю, в течение 4 недель. Для сравнения подобрали уппу женщин, больных РА, аналогичных по возрасту и клиническим прошениям заболевания I группы, не получавших препараты кальция, каль-1тонина, эстрогены. Благотворное влияние препаратов кальция, каль-тгонина, эстрогенов в комплексной терапии больных I группы проявляюсь в улучшении общего состояния, уменьшении слабости, болей в сус-iBax, улучшении аппетита, настроения, а у больных в далеко зашедшей ■адии отмечалась прибавка в весе. Обнаружено уменьшение уровня Са2+ сыворотке крови с 2,61±0,03 ммоль/л до 2,10±0,12 ммоль/л, содержание ГГ снижалось, КТ — повышалось с 1,68±0,08 пг/мл до 1,96±0,16 пг/мл.

У больных II группы уровень кальция и кальцитонина после лечения оцественно не изменился. Наблюдения показали, что введение глюкоза кальция, миакальцика, препаратов половых гормонов в комплексное эчение больных РА с длительностью процесса более 3 лет устраняет 5щие расстройства, возникающие в результате недостаточности каль-1Йфиксирующих гормонов. Результаты наблюдения подтверждают дан-3ie других авторов, применявших эстрогены в лечении ОП (Е.Л.Насонов соавт., 1997; В.П.Сметник, 1998; R.Ziegler et al., 1993; J.Stevenson at al., 393; Grady et al., 1994; G.Frank, 1995), a также миакальцик в лечении эльных РА (Ю.В.Муравьев, Ю.С.ДЬЩыкина, 1995).

Таким образом, у подавляющего большинства больных РА выявлена перкальциемия. У больных с системными проявлениями заболевания и элучавших ГКС препараты повышение содержания Са2+ в сыворотке крови сазывалось более значительным. Гиперкальциемия сопровождается уверением концентрации ПТГ сыворотке крови. Ответом на это повыше-1е можно считать и гипофосфатемию при сниженном уровне КТ в сыво-этке крови — антагониста ПТГ. Полученные данные создают предпо->тки для развития вторичного гиперпаратиреоза, что можно считать од-зй из важных причин развития ОП при РА. В механизме развития ОП юсматривается связь со снижением концентрации Т в сыворотке крови мужчин, эстрогенов — у женщин. Дефицит этих гормонов, обладающих тьцийрегулирующей и анаболической активностью создает предпосылки

для развития нарушения кальциевого гомеостаза, остеопороза на фоне иммуно-воспалительных механизмов, лежащих в основе развития РА.

ВЫВОДЫ

1. Исследования содержания кальция в сыворотке крови больных ревматоидным артритом выявили его повышение в 88,1% случаев. При рентгенологическом обследовании у всех больных выявлен околосуставной остеопороз. Гиперкальциемия находится в зависимости от степени активности патологического процесса, стадии артрита, тяжести и длительности заболевания и оказывается более значительной у больных с системными проявлениями РА и получавших ранее глюкокортикостероидные гормональные препараты.

2. Для большинства больных РА (82,3%) характерна общая тенденция к понижению содержания фосфора в сыворотке крови, наиболее выраженная у больных с системными проявлениями и длительно получавших преднизолон.

3. У больных РА (87,5%) обнаружено достоверное повышение уровня паратогормона в сыворотке крови. Частота и выраженность этого повышения зависят от клинических особенностей РА. По мере прогрессирова-ния заболевания, нарастания степени активности, даже на ранних стадиях артрита и частом обострении процесса обнаружено значительное повышение концентрации паратгормона в сыворотке крови.

4. Исследования содержания кальцитонина в сыворотке крови у боль ных РА выявили понижение его в зависимости от степени активности, стадии артрита, длительности процесса. Наименьшая концентрация кальцитонина в сыворотке крови отмечена у больных РА с часто обостряющим ся процессом. Прием глюкокортикостероидных препаратов способствует значительному понижению кальцитонина в сыворотке крови.

5. У 88,2% обследованных мужчин, больных РА выявлено пониже ние тестостерона в сыворотке крови, у 85,7% обследованных женщин — понижение экскреции суммарных эстрогенов и их фракций с суточной мо чой. Снижение содержания эстрогенов выявлено в зависимости от степе ни активности, стадии артрита, длительности и частоты обострения про цесса. Одновременно у этих больных обнаружена гиперкальциемия, по вышение содержания паратгормона, понижение уровня кальцитонина ! сыворотке крови, что свидетельствует о нарушении системных функцио нальных взаимосвязей в регуляции кальциевого гомеостаза.

6. Применение препаратов кальция, кальцитонина (миакальцик), за местительной гормональный терапии: тестостерона у мужчин, эстрадио

5 у женщин, способствует улучшению клинических и лабораторных пока-1телей активности при РА.

7. Комплексное исследование содержания кальция, фосфора, парат-рмона, кальцитонина, тестостерона, эстрогенов показало нарушение их 1аимосвязи и взаимодействия, что способствует деструкции костной тка-1 на фоне иммуно-воспалительных нарушений при РА.

Определение уровня кальция и кальцийрегулирующих гормонов яв-чется патогенетически обоснованным, дополнительным критерием ди-ностики, прогноза и адекватности лечения при РА.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью выявления нарушений кальциевого обмена и кальцийре-лирующих систем у больных РА уже на ранних стадиях заболевания, а :обенно у принимавших глюкокортикоидные препараты, необходимо оп-гделять содержание кальция и фосфора в сыворотке крови.

2. Из всех методов исследования показателей кальцийрегулирующих ютем у больных РА наиболее информативными являются определение аратгормона, кальцитонина в сыворотке крови, у мужчин — уровня тес-зстерона, у женщин — содержания эстрогенов в биологических средах.

3. В комплексном лечении мужчинам, больным РА уже на ранних сталях заболевания для усиления кальцийфиксирующего эффекта необхо-лмо включать препараты кальция (глюконат кальция 1,5 г в сутки) каль-лтонина — миакальцик — 50 мг внутримышечно, 2 раза в неделю, тес-зстерон-пропионат в дозе 50 мг внутримышечно, 2 раза в неделю, в те-гние 5 недель.

В комплексном лечении женщин, больных РА, с длительностью забо-эвания более 3 лет, с нарушенной менструальной функцией, необходи-о включать препараты кальция (глюконат кальция 1,5 г в сутки), кальци-жина — миакальцик — 50 мг внутримышечно, 2 раза в неделю, эстради-п-пропионат 0,1% — 1,0 внутримышечно, 2 раза в неделю, в течение 4 эдель.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Клиническое проявление патологии эндокринных желез у больных рев матическими заболеваниями // Тез.докп. Пленума правления ВНОР. — Орджоникидзе. — 1986. — С. 115. (Соавт. Г.С.Туриев)

2. Эффективность применения факторов внешней среды Северной Осетт

в лечении больных РА // Сб.: "Экспертиза трудоспособности и реабили тации с помощью физиотерапии и курортных факторов лечения в ревма тологии". — Орджоникидзе. — 1989. — С.7. (Соавт. С.ААмбалова).

3. К функциональному состоянию паращитовидных желез у больных рев матоидным артритом // В кн.: "Экспериментальный клинический ана лиз механизма действия гормонов". — Краснодар. — 1989. — С.28-30

4. Внутренний прием сульфидной воды в комплексном лечении больны; ревматоидным артритом // В сб.: "Лечебное использование курортны; факторов". — Краснодар. — 1989. — С. 14-21. (Соавт. С.ААмбалова).

5. Взаимосвязь изменений содержания паратгормона, кальция, фосфор, в сыворотке крови в процессе формирования остеопороза при ревма тоидном артрите II Тез.докп. конф. молодых ученых. — Ставрополь. — 1989. — С.89.

6. К коррекции кальциево-фосфорного обмена у больных ревматоидныл артритом // В кн.: Клиника, диагноз и лечение болезней соединитель ной ткани. — Пятигорск. — 1991. — С.96.

7. Состояние кальцийрегулирующих систем у больных ревматоидным ар тритом II Тез.докп.конф. ин-та ревматологии. — Москва. — 1996. — С.96.

8. Уровень кальцийрегулирующих гормонов у больных ревматоидным ар тритом в РСО-А. // Тр. III Междунар.конф. ин-та ревматологии. — Мое ква. — 1996. — С. 75.

9. К проявлению остеопороза (ОП) у больных ревматоидным артритом I Тез.докп. II Всероссийской конф. ревматологов. — Тула. — 1997. -С. 180.

10. Препараты кальция, миакальцика и половых гормонов в лечении боль ных ревматоидным артритом II Инф.письмо. — Владикавказ. — 1998 — 4 с.

11. Уровень кальцийрегулирующих гормонов у больных ребматоидньж артритом в РСО-А //Тез.докл. 3 межд.конф. "Устойчивое |эазвитие гор ных территорий". — Владикавказ. — 1998. — С.541-542.