Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Особенности состояния кальцийрегулирующих систем и динамика при лечебном применении гемосорбции и плазмафереза у больных ревматоидным артритом

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РСФСР

ЯРОСЛАВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

На правах рукописи

БАЖЕНОВ Александр Николаевич

ОСОБЕННОСТИ СОСТОЯНИЯ КАЛЬЦИЙРЕШИРШЦИХ СИСТЕМ И ДИНАМИКА ПРИ ЛЕЧЕБНОМ ПРИМЕНЕНИИ ГЕМОСОРБ-ЦИИ И ПЛАЗМАФЕРЕЗА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.39 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ 1

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ярославль - 1991

Работа выполнена в Ижевском ордена Дружбы народов государственном медицинском институте

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ: доктор медицинских наук, профессор В.В.Трусов

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: доктор медицинских наук, профессор Н.И.Коршудав доктор медицинских наук, профессор Л.А.Лещинский

Ведущее учреждение - П Московский ордена Ленина государственный медицинский институт им. Н.И.Пирогова

Защита диссертации состоится " /1991 г. в "/£ " часов на заседании специализированного Совета ( Д 0843201 ) Ярославского государственного медицинского института. 150000, г. Ярославль, ул.Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ярославского государственного медицинского института.

Автореферат разослан "/4" 1991 г.

Ученый секретарь специализированного Совета, кандидат медицинских наук,

доцент А.А.Зотов

■■ t . Актуальность проблемы. Ревматоидный артрит (РА) регистрируя' ся во всех странах мира и во всех климато-географических зо-гс частотой от 0,6 до 1,3% (В.А.Насонова и соавт., 1989; К.Г. Варне, 1990). Широкая распространенность РА, упорное течение заболевания, быстрая инвалидизация лиц трудоспособного возраста, нередкая резистентность к проводимой терапии делают чрезвычайно актуальным поиск новых средств и подходов к лечению этого заболевания.

В последние годы в лечении РА, наряду с традиционным применением лекарственных препаратов, все большее значение начинают иметь гемаферезные (эфферентные) методы. Отдельные авторы предлагают рассматривать их в качестве базисной терапии (K.Grafen -stein» 1988). Среди гемаферезных методов в лечении РА достаточно широкое распространение получили гемосорбция (А.А.Дмитриев, 1985, 1986; Ю.М.Лопухин и соавт., 1989; В.А.Насонова, 1986; В.В. Трусов и соавт., 1986) и плазмаферез (H.A.Михайлова и соавт., 1987; Н.Н.Лопаткин и соавт., 1989; Н.А.Дубровина и соавт., 1991; H.Achenbach et al., 1986; H.Roux et al., 1986; K.Shiozawa et al., 1986; B.Duquesnoy, 1988). К настоящему времени клиницистами накоплен опыт применения гемосорбции (ГС) не только как самостоятельного метода лечения, но и совместно с лазерным, ультрафиолетовым, магнитным облучением крови (Н.А.Лопаткин и соавт.,1989; М.Н.Молоденков и соавт., 1990) и гипербарической оксигенацией (Р.С.Сайковский и соавт., 1986). Дальнейший прогресс этого направления представляется в сочетанном применении гемаферезных методов, в частности гемосорбции и плазмафереза (ПА). Известно, что эти методы воздействуют на разные патогенетические звенья ревматоидного процесса (А.А.Дмитриев, 1983, 1984; Н.А.Дубровина и. соавт., 1984; Н.Н.Калинин и соавт., 1988). В то же время в ли-

тературе отсутствуют работы по изучению их сочетанного применения у больных РА. Исходя из этого, весьма актуальным и перспективным для клинической практики является изучение целесообразности сочетанного применения ГС и ПА в комплексной терапии РА.

Несмотря на явную клиническую эффективность гемаферезных методов лечения, механизм их действия до настоящего времени полностью не раскрыт. Зачастую отсутствуют четкие корреляции между степенью клинического ответа на процедуру и динамикой лабораторных параметров ревматоидного процесса (В.А.Насонова, 1986). Значительное число работ, касающихся изучения механизма лечебного действия ГС и ПА, в основном посвящены оценке их влияния на иммуногенез (Е.Л.Насонов и соавт., 1982; В.Г.Ананченко и соавт., 1984; А.А.Дмитриев, 1985; И.М.Гавджа и соавт., 1986; А.Ы.Борисова и соавт., 1987; Н.Н.Калинин и соавт., 1988; B.Duquesnoy , 1988), реологические свойства крови (В.А.Городецкий и соавт., 1984; С.Д. Положенцев и соавт., 1991), систему микроциркуляции (А.А.Дмитриев, 1984; М.П.Вилянский и соавт., 1985; А.А.Овчаров и соавт., 1986; Н.А.Лопаткин и соавт., 1989), обмен соединительной ткани (Т.В.Козлова, 1986, 1987), минеральный обмен (Н.Н.Калинин и соавт., 1988). В то же время практически неизученшми остаются особенности изменений состояния кальцийрегулирующих систем: па-ратгормона (ПТГ), кальцитанина (КГ), активных метаболитов витамина Дд под влиянием гемаферезных методов терапии. Следует отметить, что состояние кальцийрегулирующих систем у больных РА начинает изучаться только в последниэ года. В то же время они заслуживают особого внимания в связи с развитием и прогрессирова-нием остеопороза у больных РА, который усугубляется при лечении глюкокортикостероидами (ГКС). Не изучены особенности реакции этих систем у больных РА с глгакокортикостероидной зависимостью,

высокой степенью активности заболевания, выраженным остеопоро-эом.

Исходя из этого, представляется актуальным совершенствование методов эфферентной терапии, изучение влияния ГС, а также ГС в сочетании с ПА, на такие патогенетические звенья ревматоидного процесса, как состояние кальцийрегулирующих систем, обмен соединительной ткани, в том числе костной.

Цель и задачи исследования. С целью повышения терапевтической эффективности использования гемаферезных методов изучить лечебный эффект и влияние на состояние кальцийрегулирующих систем (кальцитонмн, паратгормон, кальцидиол, кальцитриол) сочетанного применения гемосорбции и плазмафереза у больных ревматоидным артритом.

В соответствии с поставленной целью сформулированы следующие задачи исследования:

1. Изучить состояние кальцийрегулирующих систем в зависимости от степени активности РА, выраженности остеопороза.

2. Разработать и оценить возможности кальциевого нагрузочного теста в выявлении особенностей функционального состояния каль-циетропных гормонов у больных РА.

3. Оценить общий клинический эффект и динамику функционального состояния суставов (по Ли, Ричи) и мышечного синдрома при сочетанием применении ГС и ПА в комплексной терапии РА. Сопоставить полученные данные с группами сравнения (консервативная терапия) и гемосорбционной "монотерапией".

4. Изучить динамику кальцитонина и паратгормона в ходе нагрузочного теста под влиянием гемаферезных методов терапии,а также метаболических процессов в костной ткани (остеокальцин, кальцитриол) , в том числе с помощью гаммасцинтиметрии.

5. Исследовать динамику традиционных лабораторных показателей (комплекса) активности ревматоидного процесса, а также микроглобулина в синовиальной жидкости пораженных суставов, сыворотке крови и юче, состояние метаболических процессов, в том числе обмен оксипролина (свободного, пептидносвязанного, мочи) под влиянием применяемых лечебных комплексов.

Научная новизна. Впервые получены комплексные данные о состоянии кальцийрегулирующих систем (кальцитонина, паратгормона, ■кальцидиола, кальцкгриола) у больных РА. Установлена связь состояния этих систем с особенностями метаболизма костной ткани (гам-масцинтиметрия, остеокальцин, оксипролин), выраженностью остео-пороза.

Выявлены особенности динамики кальцийрегулирующих гормонов под влиянием специально разработанного нагрузочного теста у больных РА. Установлено, что повышение активности заболевания, выраженности остеопороза и распространенности процесса в костно-сус-тавной системе сопровождается увеличением концентрации ПТГ в крови, снижением уровня кальцидиола, а затем и кальцитриола, уменьшением выброса КГ на нагрузку кальцием, появлением парадоксальных реакций повышения концентрации ПТГ на кальциевую нагрузку.

Впервые показана клиническая эффективность методики сочетания ГС и ПА в комплексном лечении больных РА. Найдены изменения функционального состояния кальцийрегулирующих систем и метаболизма костной ткани под влиянием сочетанной терапии.

Отмечено положительное влияние сочетанной гемаферезной терапии на содержание "маркера" воспалительного процесса - ^-мик-роглобулина в синовиальной жидкости, крови и моче, а также динамику свободного, пептидносвязанного и оксипролина мочи.

Практическая ценность. Рекомендована комплексная оценка

состояния кальцийрегулирующих систем, позволяющая более адекват-

4

но оценивать и получать более объективные данные, которые могут служить контролем эффективности проводимой терапии.

Предложен нагрузочный тест, который позволяет более объективно оценивать функциональное состояние кальциетропных гормонов, прогнозировать течение заболевания.

Даны рекомендации по сочетанному применению ГС и ПА в комплексном лечении РА. Показано, что включение ГС в сочетании с ПА в комплекс лечебных мероприятий приводит к более раннему и более выраженному клиническому улучшению, а затем и клинико-лаборатор-ной ремиссии непосредственно после курса гемаферезной терапии, причем эффект превосходит традиционную противовоспалительную терапию и отдельно проводимые гемосорбции (без ПА).

Разработаны показания и методы дополнительной коррекции состояния кальцийрегулирующих систем у больных РА с выраженным, распространенным остеопорозом.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных ревматоидным артритом с повышением активности заболевания отмечается увеличение базального уровня паратгормо-на, уменьшение содержания кальцидиола, а в последующем и кальци-триола, снижение секреции кальцитонина на нагрузку, что сопровождается прогрессированием остеопороза. В свою очередь увеличение выраженности остеопороза осложняет клиническое течение заболевания, снижает результаты лечения. Высокая диагностическая значимость в оценке эффективности проводимой терапии принадлежит показателям состояния кальцийрегулирующих систем у больных РА.

2. Сочетанное применение ГС и ПА оказывает быстро наступающее и более выраженное воздействие на клинику заболевания, функцию суставов, мышечный синдром, показатели воспаления (в том числе ^£-микроглобулин, оксипролин) по сравнению с консервативной и гемосорбционной монотерапией, является перспективным ва-

5

риантом гемафереэного лечения РА.

Публикация результатов исследования. По материалам диссертации опубликовано 20 печатных работ.

Апробация работы.Материалы работы докладывались на Всесоюзной конференции "Экстракорпоральные методы лечения ревматических заболеваний" (Ярославль, 1986), на Всероссийских научно-практических конференциях "Хроническая сердечная недостаточность" (Оренбург, 1988), "Инфузионно-трансфуз'ионная терапия в клинической медицине" (Киров, 1988), "Актуальные проблемы физико-химической медицины" (Конаково, 1988), школах-семинарах МЗ РСФСР "Вопросы организации службы помощи сердечно-сосудистым больным" (Ижевск, 1988), "Организация кардиоревматологической службы" (Ижевск, 1989), семинаре "Современные "ин витро" методы исследования в клинической практике" (Москва, 1990), га. итоговых научно-практических конференциях, на.заседаниях научных обществ терапевтов и кардиологов УАССР.

Сведения о внедрениях. Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику 3 лечебных учреждений Удм. АССР и лече'бном учреждении г.Перми, что подтверждено оформлением "Актов внедрения".

Опубликовано информационное письмо "Методика лечения больных РА сочетанным применением гемосорбции и плазмафереза" МЗ УАССР, 1989.

Некоторые положения настоящего исследования защищены охранными документами: положительное решение № 4609327/30-14 по заявке на изобретение "Способ оценки эффективности лечения РА", спраг ки о приоритете № 4868930/14 по заявке на предполагаемое изобретение "Способ лечения осложненного РА" и № 4888931/14 - "Способ прогнозирования течения РА". Оформлено 4 рацпредложения: №76.87, № 40.88, № 15.90, № 24.90.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 200 страницах мслинописного текста и состоит из введения, четырех глав, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций, списка используемой литературы. Библиография включает 166 отечественных и 126 иностранных источника. Диссертация иллюстрирована 34 таблицами, 3 рисунками, 10 графиками. Приведено 4 клинических примера.

Работа проводилась по Общесоюзной отраслевой научной программе С.06. "Разработать научные основы борьбы с ревматическими заболеваниями" и являлась фрагментом раздела 03.02.17 "Влияние гемосорбции и плазмафереза на гормональный гомеостаз и обмен коллагена у больных ревматическими заболеваниями".

Диссертант выражает искреннюю благодарность за оказанную помощь в работе коллективам радиологического отдела (зав. Г.А. Зубовский) Московского института рентгено-радмологии и кафедры медицинской радиологии ЦОЛИУВа, г.Москва (зав.каф., проф. Ю.Н. Касаткин).

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. В работе представлены результаты обследования 144 больных РА (в соответствии с усовершенствованными критериями Американской ревматологической ассоциации, 1987), включая больных с ранней стадией (12%), имевших типичные клинико-рентгенологические проявления. Группу обследованных больных составили 108 женщин и 36 мужчин преимущественно молодого и среднего возраста (96 больных в возрасте до 50 лет) и с давностью заболевания от 2 до 10 лет (103 человека). С суставной формой заболевания было 79 больных и с внесуставными проявлениями - 65. Медленно прогрессирующее течение было у 102 больных,

7

быстро прогрессирующее - у 42. Умеренная активность процесса (1-П) диагностирована у 76 больных, выраженная (П-Ш) - у 68. У 79 больных рентгенологически определялись 1-П стадия болезни, у 65 - Ш-1У. Функциональную недостаточность 0-1 стадии имели 55 больных, Г) - 78, Ш - II человек. Ревматоидный фактор в крови выявлен у большинства больных (89). Характеристика обследованных больных по методу лечения представлена в таблице I.

Таблица I

Клиническая характеристика больных ревматоидным

артритом

Консерватив- Гемосорбцион- Гемаферез-ная ная ная

(п = 51) (п = 45) (п = 48)

Пол, м/ж 14/37 10/35 12/36

Средний возраст, годы 45(20-62) 41(18-60) 44(21-59)

Средняя продолжительность заболевания, годы 7,2 8,7 8,1

С системными проявлениями 22 21 22

По РФ: серопозитив-ный/серонегативный 30/21 27/18 31/17

Течение: медленно/ быстро прогрессир. 36/15 32/13 34/14

Степень активности: 1/П/Ш 6/24/21 2/21/22 1/22/25

Рентгеноло гическая стадия: 1-П/Й-1У с 28/33 25/20 26/22

Недостаточность функции суставов: 0/1/П/1П 7/17/24/3 4/13/25/3 3/12/28/5

Все больше обследованы клинически с изучением жалоб, анамнеза заболевания, объективных данных, включая функциональные тесты, термометрию суставов, определение индекса мышечного синдрома (ИМС) по методике И.Г.Салихова и Р.А.Хабирова (1986) с расчетом показателей Б и ПБ с применением разработанных нами устройств (удостоверения I? 15.90, № 25.90), использованием лабора-торно-биохимических, рентгенологических и радиологических методов.

Лабораторные методы исследования включали клинический анализ крови, мочи, общего белка с фракциями, фибриногена плазмы крови, скаловых кислот, серомукоида, холестерина, щелочной фос-фатазы, общего и ионизированного кальция в крови, оксипролина в крови и моче (по П.Н.Шараеву, 1981).Для оценки состояния иммунной системы определяли содержание В-лимфоцитов, Т-лимфоцитов,реакцию бласттрансформации лимфоцитов на фитогемагглютинин, теофил-лин-чувствительных и теофиллин-резистентных субпопуляций Т-лим-фоцитов, макрофагальную активность нейтрофилов, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК). Гуморальные иммунные реакции оценивались также по содержанию С-реактивного белка, общего гемолитического комплемента, сывороточных иммуноглобулинов основных классов, ревматоидного фактора.

Определение стадии заболевания проводили на основании данных изучения рентгенологических симптомов суставного поражения по рентгенограммам суставов кистей, стоп, а при необходимости -и наиболее пораженных суставов. В сложных для обычной оценки случаях использовали увеличенную безэкранную рентгенографию с оценкой результатов по А.Яарсену (1983).

Радиоиммунным методом, в соответствии с инструкциями фирм-изготовителей теет-наборов, определяли содержание иммуноглобулина Е в сыворотке крови, отражающего активность аллергических ре-

9

акций немедленного типа; компонентов комплемента СЗА, С4А, С5А в плазме крови, характеризующих отдельные звенья аутоиммунного процесса; "маркера" воспалительной активности ревматоидного процесса, ^-э-микроглобулина в сыворотке крови, моче и синовиальной жидкости пораженных суставов.

Методы микроанализа использовали для исследования показателей -состояния кальцийрегулирующих систем: ПТГ, KT, кальцидиола, кальцитриола, а также остеокальцина. Гормоны определяли радиоиммунным методом с использованием коммерческих наборов фирмы "Mallinckrodt Diagnostica" для KT, "eis" для ПТГ с радиометрией проб на установке Mini Gamma с компьютером ДАТА BOX фирмы LKB Waliao (Швеция). Кальцидиол оценивали методом конкурентного белкового связывания, кальцитриол - радиоиммунным методом с применением наборов фирмы "Buhlmann". Радиоактивность проб регистрировали в жидкостном сцинтиляционном счетчике Multi-user LSC-LB-5004 с обработкой данных на компьютере фирмы "Hewlett Packard". Остеокаль-цин, неколлагеновый белок, специфически синтезируемый остеобластами, определяли наборами фирмы "eis" ELSA-методом. Пробы до исследования хранили при температуре -20°С. Во избежание повторного замораживания проб использовали разработанные нами специальные контейнеры (удостоверение № 40.88). Кроме того, для оценки функционального состояния кальцийрегулирующих систем использовали предложенную нами методику проведения нагрузочного теста с глюконатом кальция (удостоверение № 76.87).

Непосредственно до и в период терапии больные продолжали прием глюкокортикостероидов (ГКС) в дозах, адекватных степени активности (В.А.Насонова, 1980). Случаи неадекватной терапии пред-низолоном были обусловлены осложнениями от предшествующих курсов ГКС (остеопорозы костей, артериальная гипертензия, стероидный

диабет и др.). У этих больных отмечалось тяжелое клиническое со-

\

стояние, обусловленное выраженной активностью ревматоидного процесса, висцеральными проявлениями.

. Гемаферезная терапия (ГС и ПА) проводилась по сследующим показаниям: 1)резистентность к предшествующей терапии нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), ГКС и базисными средствами; 2)наличие противопоказаний к применению высоких доз НПВП и базисных средств; 3)наличие противопоказаний к глюкокор-тикоидной терапии; 4)необходимость преодоления глюкокортикостероидной зависимости; 5)тяжелое неуклонно прогрессирующее течение заболевания с тенденцией к множественному поражению суставов и внутренних органов.

Гемосорбция осуществлялась по общепринятой методике (A.A. Дмитриев, 1977). Больным с ГКС-зависимостью перед процедурой дополнительно вводили 50-100 мг гидрокортизона внутримышечно. Ге-мосорбционная терапия включала 2/3 ГС на сорбентах марки СКН с интервалом 5-7 дней на фоне консервативного противовоспалительного лечения. Кроме того, использовалась разработанная нами методика сочетанного применения ГС и ПА (Информационное письмо МЗ УАССР, 1989), способствующая повышению эффективности гемаферез-ной терапии. Курс гемаферезного лечения включал I сеанс ГС и 4-6 процедур ПА (с интервалом 1-2 дня) через 5-7 дней после ГС. ПА проводился по методике Л.И.Дворецкого и соавт. (1983).

Непосредственные результаты оценки использованных видов лечения получали на 10-15, 20-25 дни терапии, ближайшие - на 37-65 цень пребывания больных в стационаре (перед выпиской). Период обследования и наблюдения за больными продолжался в среднем 7-8 недель. При снижении клинико-лабораторных показателей активности процесса, но не раньше 5-7 дней после гемаферезной терапии, дозировки лекарственных препаратов, в том числе ГКС, снижали, доводя

у части больных до поддерживающих или добиваясь их отмены.

Для удобства оценки эффективности различных видов терапии все больные были поделены на три группы. В первую вошли больше, которым проводилось консервативное противовоспалительное лечение, включавшее ГКС препараты - 51 человек. Вторую группу составили 45 больных, которым проводились процедуры гемосорбции на фоне ранее подобранной, но недостаточно эффективной противовоспалительной, включая ГКС, терапии. В третью группу вошли 48 больных, которым по тем же показаниям, что и для предыдущих групп, назначали комплексное лечение, включавшее сочетание ГС и ПА.

Оценку эффективности использованной терапии проводили в соответствии со стаццартизованными критериями НИИ ревматологии АМН СССР (1981), а также использованием других клинических, лабораторных и радиологических показателей, в том числе предложенных нами нагрузочного ивдекса для КТ, прогностического коэффициента; а также радионуклидного показателя величины локального воспаления (А.Ы.Рожинский, 1987).

Все полученные цифровые данные, отражавшие результаты инструментальных, иммуно-биохимических и радиоиммунных исследований подвергнуты вариационно-статистической обработке (Е.В.Гублер, ¡978) на мини-ЭВМ "Электроника БК 0010-01" с использованием языка программирования Бейсик. Вычислялись средняя арифметическая (М), ошибка средней арифметической (м), среднеквадратическое от-.хонение (б), коэффициент достоверности (*) и уровень значимости (Р) Степень приближения исследуемой зависимости к линейной оце-нива -\г:р. коэффициентом парной корреляции (А-). Во всех случаях различия считались достоверными, если Р< 0,05.

Результаты исследования и их-обсуждение.

I. Состояние кальцийрегулирующих систем у больных

12

ревматоидным артритом.

Для удобства оценки состояния кальцийрегулирующих систем в зависимости от степени активности и рентгенологической стадии заболевания все обследованные больные были поделены на четыре группы. В первую группу вошли 42 человека с 1-П степенью активности и 1-П рентгенологической стадией заболевания. Во второй группе было 34 человека с 1-П степенью и Ш-1У стадией РА. Третью группу составили 37 человек со П-Ш степенью активности и 1-П стадией заболевания. Четвертую - 31 больной со П-Ш степенью активности и Ш-1У стадией РА.

1.1. Динамика кальцийрегулирующих гормонов в нагрузочном тесте.

Всем обследованным лицам проводили нагрузочный тест с 10% раствором глюконата кальция внутривенно из расчета 0,3 мг на I кг массы тела. Кровь для исследования динамики уровней кальцийрегулирующих гормонов брали до, на 7-8, 15-16 и 30-31 минутах нагрузки.

У больных первой группы выявлены достоверные различия в уровнях КТ и ПТГ на 15-16 мин нагрузочного теста по сравнению с контрольной группой здоровых (табл. 2). Во второй группе больных РА выявлено снижение уровней КТ в базальных пробах и на 1516 мин нагрузочного теста, повышение уровня ПТГ во всех исследуемых пробах, снижение уровней общего кальция в базальных пробах крови,на 7-8 мин теста.

В третьей группе больных РА существенные различия уровней КТ с контрольной отмечались до и на 15-16 мин нагрузки. Определялась парадоксальная реакция на нагрузку со стороны паращито-видных желез: тенденция к повышению уровней ПТГ на 15-16 и 3031 минутах существенно превышавшие контрольные. Уровни общего

Таблица 2

Динамика уровней кальциетропных гормонов после нагрузки (М+м)

Группа Число Кальцитонин, пг/мл Паратгормон, нг/мл

обследо- больных 7-8 мин 15-16 мин 30-31 мин 15-16 мин 30-31 мин ванных

Контрольная 30 48,3+4,3 59,1+5,2 26,(^2,7 0,53+0,04 0,51+0,05

Больные РА:

I группа 42 57,5+5,9 47,2+4,6х 22,&£2,1 0,69+0,05 0,65+0,07

П группа 34 18,4+2,1 33,5+3,9ХХ 17,6+2,2х 0,76+0,08х 0,72+0,09х

Щ группа 37 65,4+7,2 26,1+3,7хх 20,3+2,4 0,81+0,07хх 0,76+0,IIх

1У группа 31 35,2+4,3 21,8+3,2ххх14,5+1,8хх 0,92+0,Пххх 0,87+0,12хх

х - достоверность различия по сравнению с контрольной группой Р<0,05; хх - достоверность различия - // - Р^0,01; ххх - достоверность различия -- // - Р<0,001.

кальция на 15-16 мин нагрузочного теста были ниже, чем в контрольной группе.

Для четвертой группы больных РА характерными были сниженные уровни КТ на 15-16 и 30-31 минутах нагрузочного теста, повышенное содержание ТГГГ в донагрузочных и, особенно, постнагрузочных пробах: на 15-16 и 30-31 минутах. Уровни общего кальция были снижены до, на 15-16 и, особенно, на 7-8 минутах нагрузочного теста.

Результаты исследований свидетельствуют, что характерные сдвиги в секреции КТ и ПТГ на нагрузку отмечались уже при 1-П степени активности и 1-П стадии РА, но наибольшую выраженность они имели при П-Ш степени активности и Ш-1У стадии заболевания. Причем, если увеличение стадии заболевания сопровождалось снижением общего уровня секреции КТ и ПТГ и уплощало кривую динамики кальция в крови, то повышение активности РА изменяло характер секреции гормонов на фоне некоторого снижения динамики концентрации общего кальция в крови. Наибольшие отклонения секреции КТ и ПТГ на нагрузку от нормальной у больных со П-Ш степенью активности выявлены-на 15-16 мин нагрузочного теста: снижение секреции КТ и парадоксальное повышение уровней ПТГ в исследуемых пробах крови, свидетельствовавшие о быстрой истощае-мости С-клеток щитовидной железы, секретирующих КТ, и функциональной активации паращитовидных желез, проявляющейся в высоких базальных уровнях ПТГ и отсутствия существенного снижения на кальциевую нагрузку.

В целом, наиболее существенные различия показателей каль-цийрегулирующих гормонов у больных РА по сравнению с контрольной группой здоровых определялись на 15-16 мин нагрузочного теста. Причем, уровень КТ у больных РА был сндаен (31,8+3,4 пг/мл,

Р < 0,001), а ПТГ выше (0,78+0,06 нг/мл, Р<0,01), чем в контроле.

15'

1.2. Уровни кальцидиола, кальцитриола и остеокальцина

у больных ревматоидным артритом. Существенные различия в содержании кальцидиола, кальцитриола и остеокальцина по сравнению с контрольной группой выявлены уже у больных РА первой группы (табл. 3).

Таблица 3

Основные параметры кальцийрегулирующих систем и остеокальцин в группах обследованных (М+м)

Группа Кальци- ТТарат- Кальци- Кальци- Остео-

обследо- тонин, гормон, диол, тршл, кальцин,

ванных пг/мл нг/мл нг/мл пг/мл нг/мл

Контроль- 18,5+ 0,62+ 42,6+ 35,7+ 4,25+

ная, п=30 2,4 •0,025 3,4 3,1 0,27

,1, п=42 20,4+ 0,63+ 32,1+ 49,6+ 3,6+

1,9 0,04 2,6х 2,8х 0,21х

П, п=34 7,6+ 0,78+ 28,5+ 37,4+ 7,2+

1,7ХХ 0,05хх 3,1х 3,5 0,32хх

Ш, п=37 24,8+ 0,72+ 17,9+ 26,2+ 4,7+

2,0х 0,04х 4,2х* 2,7х 0,31

1У, п=31 11,7+ 0,89+ 14,5+ 22,8+ 6,5+

1,8х 0,04хх 3,7ХХХ 2,4ХХ 0,23хх

х - Р<0,05, хх - Р<'0,01, ххх - Р< 0,001 по сравнению с контролем.

Во второй группе обследованных при сравнении с контролем и результатами первой группы были достоверно снижены концентрации КТ, общего кальция в крови, повышены уровни ПТГ и остеокальцина. Уровни кальцвдиола были ниже, чем в контрольной группе, а кальцитриола ниже, чем в первой группе больных.

Третья группа характеризовалась более высокими, чем в контроле, уровнями КТ и ПТГ, пониженными концентрациями кальцидио-

16

ла, кальцитриола, Те же тенденции отмечены в четвертой группе, но более выраженные. Так, более существенным по сравнению с контролем, было снижение уровней кальцитриола, повышение парат-гормона со значительным повышением уровней остеокальцина.

Вероятными причинами закономерного снижения уровней кальци-диола в крови больных РА может быть: увеличение его расходования, снижение всасывания в кишечнике или образования из предшественников: недостаточная инсоляция, снижение синтеза в печени. Увеличение уровней кальцитриола у больных первой группы может быть связано с активацией его образования из кальцидиола, а снижение во второй и четвертой группах - с повышением расходования, снижением образования в почках.

В целом, у обследованных больных РА определялись сниженные базальше уровни КГ по сравнению с контролем (13,7+3,0 пг/мл, Р< 0,05) и повышенные уровни ПТГ (0,73+0,04 нг/мл, Р<0,01), Причем, в основном, эти изменения были связаны с возрастанием нарушений состояния костно-суставной системы (Ш-1У рентгенологическая стадия).

Результаты исследования иллюстрируют отчетливую зависимость увеличения нарушений в состоянии кальцийрегулирующих систем от тяжести заболевания (степени активности и стадии РА), что может являться важным звеном в патогенезе прогрессирования патологии костно-суставной системы при нем.

■1.3. Содержание ^-микро глобулина и оксипролина, активность локального воспалительного процесса у больных ревматоидным артритом.

На содержание^-микроглобулина (^-МР) в крови оказывала влияние степень активности РА. От стадии заболевания зависел его уровень в сыворотке крови и моче. Кроме того, выявлена прямая зависимость концентрации ^¿»-МГ в синовиальной жидкости поражен-

17

ных суставов от выраженности синовита, тяжести местного патологического процесса в соединительной ткани. ^-МГ может отражать взаимосвязь иммунной и кальцийрегулирующей систем.

Показатели свободного (СОП), пептвдносвязанного (ПСОП) ок-сипролина, отношение ПСОП/СОП и оксипролина мочи (ОПМ), определенные у обследованных больных РА, в достаточной мере отражали состояние метаболизма коллагена в зависимости от степени активности, рентгенологической стадии заболевания. У больных ревматоидным полиартритом отмечались повышенные уровни ПСОП и ОПМ, отражающие процессы образования и распада коллагена.

Оценку радионуклидного показателя величины локального воспаления проводили в наиболее пораженных суставах. Полученные результаты характеризовались зависимостью от выраженности проявлений суставного синдрома, объективных проявлений местного поражения: боль, отечность, гиперемия, ограничение подвижности.

1.4. Динамика клинических, иммунологических показателей у больных ревматоидным артритом под влиянием терапии.

Использование комплексной терапии, включающей курс гемосорб-ции, оказывало отчетливое воздействие на проявления суставного синдрома, показатели клинико-лабораторной активности заболевания уже к концу гемосорбционного лечения (на 20-25 день). Быстрое проявление клинического эффекта комплексной терапии с последующим улучшением лабораторных показателей согласовывалось с литературными данными от эффекте ГС.

Изменение иммунологических показателей подтверждало известную способность ГС оказывать иммуномодулирующее действие на клеточное звено системы с отсроченным снижением гиперпродукции гуморальных факторов иммунитета. Определенные трудности в лечении и менее выраженный эффект терапии отмечались у больных со значительными нарушениями состояния костно-ссуставной системы (111-1У

18

стадия).

Положительный лечебный эффект гемосорбционной терапии позволил снизить дозу используемых лекарственных препаратов, умень- • шить или даже устранить гормонезависимость. Сохранение эффекта гемосорбционной терапии при снижении дозы ГКС, вероятно, было связано с повышением чувствительности к медикаментозному лечению.

Таблица 4

Сравнительная характеристика эффекта, полученного от применяемой терапии

Вид тера- Эффект терапии

пии Отличный Хороший Удовлетв. Без эффекта

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Консерватив-

ная, п=51 10 19,6 17 33,3 15 29,4 9 17,7

Гемосорбцион-

ная, п=45 12 26,7 19 42,2 II 24,4 3 6,7

Гемаферезная,

п=48 18 35,4 21 41,7 9 22,9 -

Сочетанное применение ГС и ПА оказывало существенное влияние на выраженность суставного синдрома, показатели клинико-ла-бораторной активности заболевания уже к концу гемаферезной терапии (20-25 день). Причем, положительная динамика показателей активности заболевания была более отчетливой, чем в первой (консервативная терапия) и второй (гемосорбционная терапия) группах обследованных больных РА (табл. 4). Выраженный эффект сочетанно-го использования ГС и ПА может быть объяснен дополнением клинического прогресса в течении заболевания под влиянием ГС эффектом ПА.

Отмечено более легкое течение последующих обострений забо-

левания, сохранение чувствительности к лекарственным препаратам у больных РА, получивших гемаферезную терапию, особенно, со-четанную (ГС с ПА).

1.5. Изменение состояния кальцийрегулирующих систем у больных ревматоидным артритом под влиянием терапии.

Применение консервативной терапии, включающей глюкокортико-иды, наряду с улучшением иммунобиохимических показателей к концу стационарной терапии, сопровождалось негативными изменениями в состоянии кальцийрегулирующих систем с повышением уровней ПТГ (Р< 0,05), снижением содержания кальцидиола (Р<0,05), несмотря, на Некоторое улучшение значений нагрузочного коэффициента для КТ (Р< 0,05).

Комплексная гемосорбционная терапия улучшала функциональное состояние кальцийрегулирующих систем, что проявлялось в повышении постнагрузочных уровней КТ в крови (Р<0,05) с увеличением нагрузочного коэффициента (Р< 0,001), уменьшением патологических реакций ПТГ на кальциевую нагрузку. Увеличивалось содержание кальцидиола (Р<0,05) и остеокальцина (Р< 0,05), уменьшалось - паратгормона (Р<0,05).

Наиболее выраженные изменения отмечались под влиянием со-четанной гемаферезной терапии (ГС и ПА). Улучшились значения нагрузочного коэффициента для КТ (Р<0,01), повысились базаль-ные (Р<0,05) и постнагрузочные его уровни (Р< 0,001); уменьшились патологические реакции ПТГ на нагрузку, снизился его базаль-ный уровень (Р< 0,01). Повысились концентрации кальцидиола (Р< 0,001), кальцитриола (Р<0,05) и остеокальцина (Р<0,05).

У больных с выраженным остеопорозом отсутствовало дальнейшее прогрессирование клинико-лабораторных показателей эффекта гемаферезной терапии. Дополнительная коррекция состояния кальцийрегулирующих систем у больных с Ш-1У стадией заболевания: I-

20

1,5 г кальция глюконата (лактата) и 1-2 мкг оксидевита в сутки внутрь сопровождалась улучшением функционального состояния кальцийрегулирующих гормонов, положительной динамикой клинических и иммунобиохимических показателей. Это отражало известную из экспериментальных исследований взаимосвязь кальцийрегулирующих и иммунной систем.

ВЫВОДЫ

1. Установлена зависимость состояния кальцийрегулирующих систем и метаболизма костной ткани от активности ревматоидного процесса и стадии остеопороза. Более высокая активность ревматоидного процесса сопровождается уменьшением концентрации каль-цидиола и кальцитриола в крови, снижением значений нагрузочного коэффициента для кальцитонина, парадоксальными реакциями секреции паратгормона на кальциевую нагрузку. Более высокая рентгенологическая стадии РА сопровождается повышенной концентрацией ларатгормона в крови, сниженной секрецией кальцитонина.

2. Использование гемосорбции в сочетании с плазмаферезом триводит к более выраженным клиническому эффекту и динамике по-сазателей воспалительного процесса по сравнению с медикаментоз-гай терапией и гемосорбционной монотерапией. Снижение активности заболевания, улучшение иммунобиохимических показателей сопровож-[ается коррекцией нарушений состояния кальцийрегулирующих систем.

3. Нагрузочный тест с глюконатом кальция обладает высокой :нформативностью в диагностике нарушений состояния кальциетроп-ых гормонов (кальцитонин, парат.гормон), в контроле за эффектив-остью применяемой терапии у больных РА.

4. Уменьшение активности заболевания под влиянием гемаферез-ой терапии сопровождается улучшением значений показателей обме-а соединительной ткани (свободный, пептидносвязанный и оксипро-

лин мочи) и метаболизма костной ткани (остеокальцин).

5. Определение содержания ^2~микРогло^Улина в биологических жидкостях (синовиальная жидкость, кровь и моча) у больных РА может использоваться для оценки выраженности хронического воспалительного процесса, а также осложнений заболевания (вис-церит и остеопороз).

6, Лечение больных РА с выраженным остеопорозом требует дополнительной коррекции нарушений кальциевого обмена препаратами кальция и витамина Д.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендуется оценивать уровни паратгормона и кальцито-нина в крови для выявления ранних стадий остеопороза при РА.

2. Высокая эффективность сочетанной гемаферезной терапии (ГС с ПА) позволяет рекомендовать ее применение у больных е высокой активностью и стадией РА.

•3. Предложенный кальциевый нагрузочный тест позволяет получать расширенную информацию о функциональном состоянии каль-цийрегулирующих систем и может быть рекомендован в качестве контрольного теста в оценке проводимой терапии у больных РА.

4. В курсовую терапию больных с Ш-1У стадией РА рекомендуется дополнительно включать препараты витамина Д3 и кальция.

5. Дополнительные сведения о течении воспалительного процесса у больных РА и влиянии на него используемой терапии можно получить при исследовании концентрации^¿>-МГ в синовиальной жидкости пораженных суставов, сыворотке крови и моче.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

I. Влияние эфферентных методов лечения на некоторые показа

тели гомеостаза, центральной гемодинамики, микроциркуляции и

22

функции- почек у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой // Экстракорпоральные методы лечения ревматических заболеваний: Тезисы докладов. - Ярославль, 1986. - С.74-75/ Соавт. В.В.Трусов, В.А.Ситников, А.А.Насачев, С.Б.Жуплатов, Д.Д. Столяров, И.А.Казакова, М.А.Филимонов.

2. Состояние кальцийрегулирующих систем у больных ревматоидным артритом // Молодежь Удмуртии - ускорению научно-технического прогресса: Тезисы докладов. - Ижевск, 1987. - С.239-240.

3.Гемосорбционное лечение больных ревматоидным артритом// Казанский мед. журнал. - 1988. - № 5. - С.360-361 / Соавт. В.В. Трусов, А.А.Насачев.

4. Клинический эффект и влияние гемосорбции в сочетании с плазмаферезом на микроциркуляцию и состояние иммунной системы при ревматоидном артрите // Актуальные вопросы диагностики, лечения и диспансеризации больных ревматическими заболеваниями. -Ярославль, 1988. - С.71-73 / Соавт. В.В.Трусов.

5. Состояние кальцийрегулирующих систем у больных ревматоидным артритом с остеопорозами // Вопросы организации службы помощи сердечно-сосудистым больным: Тезисы докладов. - Ижевск, 1988,-С.81 / Соавт. Б.Н.Сапранов.

6. Клиническая эффективность применения лазера и плазмафе-реза в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // 100-летие курорта Варзи-Ятчи: Тезисы докладов. - Ижевск, 1989. -

С.55-57 / Соавт. И.И.Однопоэов, Д.Д.Столяров.

7. Значение определения содержания ^-микроглобулина в биологических жидкостях у больных ревматоидным артритом //Терап. архив. - 1989. - № 5. - С.46-48 / Соавт. В.В.Трусов.

8. Влияние плазмафереза на мышечный синдром у больных ревматоидным артритом // Ш съезд терапевтов Пермской области: Тезисы докладов. - Пермь, 1989. - С.73-74 / Соавт. И.И.Однопоэов,

23

A.Ю.Зорин.

9. Дискретный плазмафереэ в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // УП Областной съезд терапевтов Челябинской области:Тезисы докладов. - Челябинск, 1989. - C.6I-62 / Соавт. И.И.Однопозов, Е.В.Загребина.

10. Значение определения содержания ^-микроглобулина в биологических жидкостях у боль*&1х ревматоидным артритом // МРЖ. Раздел ХУ. - 1989. - № II. - публикация 1912. - С.36 / Соавт.

B.В.Трусов.

11. Гемосорбционное лечение больных ревматоидным артритом /( МРЖ. Раздел I. - 1989. - № 4. - публикация 1251. - С.60 /Соавт.

B.В.Трусов, А.А.Насачев.

12. Влияние эфферентной терапии на состояние кальцийрегу-лирующих систем при ревматоидном артрите // Организация кардио-ревматологической службы: Тезисы докладов. - Ижевск, 1989; -

C.I05-I06 / Соавт. Д.Д.Столяров, И.И.Однопозов, Б.Н.Сапранов.

13. Изменение состояния кальцийрегулирующих систем под влиянием эфферентной терапии у больных ревматоидным артритом // Молодые ученые - науке и народному хозяйству: Тезисы докладов. -Ижевск, 1939. - С.72.

14. Радионуклидная сцинтиграфия суставов у больных ревматоидным артритом // 50-летие МСЧ "Ижмаш": Тезисы докладов. - Ижевск 1990. - С.44.

15. Применение лечебного плаэмафереза в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Там же. - С.70 / Соавт. Е.В. Загребина.

. 16. Гемосорбция в сочетании с плазмаферезом у больных ревматоидным артритом // Врачебное дело. - 1990. - № 2. - С.32-34.

17. Методика лечения больных ревматоидным артритом сочетан-ным применением гемосорбции и плаэмафереза // Информационное

письмо МЗ УАССР. - Ижевск, 1990. - Пс. / Соавт. В.В.Трусов, И.И.Однопозов.

18. Кальцийрегулирующие системы при ревматоидном артрите // Каз. мед.журнал. - 1990. - № 5. - С.336-338.

19. Нарушение содержания метаболитов витамина Дд в крови больных ревматоидным артритом // Ревматология. - 1990. - № 4. -С.29-33.

20. Влияние плазмафереза на состояние кальцийрегулирующих систем у больных ревматоидным артритом // Терап. архив. - 1991. -№ 5. - С.90-93/ Соавт. В.В.Трусов, И.И.Однопозов.

Иж .респ. тип. Зак. 863-91