Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Состояние инсулиновой секреции и микроциркуляции у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом и в группах его риска

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СССР

ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ХИМИИ ГОРМОНОВ

На правах рукописи УДК 616.379—008.64—06:616.16—008.!]— 055.5/7 КАСЫМОВ Улугбек Абдугапарович

СОСТОЯНИЕ ИНСУЛИНОВОЙ СЕКРЕЦИИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ 1НСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ И В ГРУППАХ ЕГО РИСКА

14.00.03 — эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва — 1990

Работа выполнена в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР.

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор А.Г.МАЗОВЕЦКИЙ доктор медицинских наук • А.Х.МИРХОДАЕВ

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Л.М.ГОЛЬБЕР кандидат медицинских наук, доцент Г.С.ЗЕФИРОВА

Ведущая организация:

Второй Московский ордена Ленина Государственный медицинский институт имени Н.И.Пирогова.

Защита состоится "Щ) " 19 г. в /\ часов

на заседании Специализированного Ученого Совета (Д.001.13.01) при Институте экспериментальной эндокринологии и химии гоыонов Ш СССР (117036, г. Ыосква, ул. Дм.Ульянова, ц.П).

С диссертацией мохно ознакомиться в библиотеке Института экспериментальной эндокринологии и химии гомонов АИН СССР.

Автореферат разослан М& Л 19 %

г.

Ученый секретарь Специализированного Совета, доктор биологических наук,

профессор ■ Л.К.СТАРОСЕЛЬЦЕВА

I ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Сахарный диабет является широко рас-ространенным эндокринным заболеванием. Его медико - социальное начение его обуславливается не только высокой распространен-¡остью, но и тенденцией к росту числа больных, хроническим тече-1ием, высокой инвалидизацией больных, необходимостью создания :истем специализированной медицинской помощи. Более 80* в структуре диабета занимает инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД), сарактеризуюцийся поражением лиц трудоспособного и зрелого возраста, выраженной стадийностью течения и высокой степенью нас-нецственного отягощения [А.С.Ефимов 1974, 1985, И.И.Балаболкин с зоавг. 1983, А.Г.Мазовецкий 1978, 19В7]. Большой удельный вес ИНСД предопределяет важное значение ранней диагностики и профилактики, дифференцированной патогенетической терапии этого заболевания.

В основе развития сахарного диабета лежит нарушение продуцирования и/или действия инсулина. Несмотря на достижения современной диабетологии проблема нарушений инсулиновой секреции при ИНСД остается недостаточно изученной. Клиническая картина заболевания не всегда соответствует тем изменениям инсулярного аппарата поджелудочной железы, ведущих к развитию данного заболевания. Не отражает функциональное состояние инсулярного аппарата базальный уровень инсулина и С-пептида. Невозможно в полной мере оценить это и на фона пероральной нагрузки глюкозой [Е.Сегаз1 ек а1., 1985; З.ВГешис, 1986], Между тем, нарушения секреции инсулина при ИНСД и а состояниях ирециествуюцих его манифестации имеют свои особенности. Взаимоотношения между выраженностью ин-сулинового дефицита и степенью инсулинрезистентности в конечном итоге определяют тяжесть нарушения толерантности к глюкозе и манифестацию диабета СНеауеп (}»№• ей а1* * 1986, 1989].

Другая ■ важная проблема современной диабетологии - рання! диагностика, лечение и профилактика диабетической микроангиопа-тии. Проблема диабетических микроангиопатий остается неясной i плане ее генеза и прогрессирования. Сопутствующие диабету и состояниям, предшествующий его манифестации, микрососудистые изменения в более поздних стадиях приобретают ведущее значение i клинике болезни, в сущности определяют не только медицинский, не и социальный характер' заболевания [А.Г.Мазовецний, 1983; А.С.Ефимов, 1985]. К настоящему времени нет четких представлений, являются ли диабетические микроангиопатии проявлением, составной частью клиники сахарного диабета [Г.С.Зефирова, 1977; Siperstein, 1973, 1978], или результатом метаболических наруве-ний, "поздним диабетическим синдромом" [Williamson et el., 1983; С.Kilo , 1985].

Несмотря на успехи современной диабетологии, остается неясным вклад определенных факторов в прогрессировании нарушений секреции инсулина и его действия, приводящих в итоге к манифестации и прогрессирования диабета. Неясна роль этих наруиений в темпе перехода микрососудистых изменений в клинически выраженные диабетические микроангиопатии. Иожно предположить, что полиморфизм факторов риска ИНСД приводит к гетерогенности патогенетических механизмов развития и различиям клинического проявления и течения диабета, а также его сосудистых осложнений.

В связи с вышеизложенными представляется важным и актуальны к провести сравнительный анализ нарушений секреции инсулина и минроциркуляции ШЦ) при ИНСД и состояниях, предшествующих его манифестации, оценить факторы, имеюдие значение в особенностях их проявления н прогрессирования.

- 3 - .

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей нарушения инсулиновой секреции, МКЦ и их взаимоотношений при инсулиннезависимом сахарной диабете, нарушенной толерантности к глюкозе и у родственников первой степени родства больных ИНСД.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1. Установить характер нарушений секреции инсулярного аппарата поцжелудочной железы в зависимости от тяжести и длительности ИНСД, нарушения толерантности к глюкозе (НТГ), наследственной отягощенности и наличия избыточной кассы тела (ИМГ).

2. Изучить состояние МКЦ у Сольных ИНСД и их родственников, лиц с НТГ по данный конъюнктивальной биомикроскопии, определения функционального состояния почек и кишечного кровотока (МЮ.

3. Определить функциональное состояние микроциркуляторного кровеносного русла при нагрузке глюкозой по данный МК и эффективного почечного кровотока (ЭПК).

4. Оценить взаимосвязь нарушения секреции инсулина и частоты встречаемости антител к поверхностным антигенам островковых клеток (АПОК) поджелудочной железы.

5. Определить патогенетическую значимость изучаемых показателей в отношении прогрессирования ИНСД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые проведено комплексное исследование состояния инсулярного аппарата поджелудочной железы внутривенным тестом толерантности к глюкозе и МКЦ на основе изучения функционального состояния почек, оценки характера нарушений конъюнктивальной микроциркуляции в сравнительном аспекте у больных ИНСД, их родственников первой степени родства и лиц с НТГ. Получены данные об особенностях нарушения секреции инсулина и его кинетики. Установлены соотношения отдельных звеньев микроциркуляции.

характеризующих структуру ее нарушений. Выявлены нарушения инсулиновой секреции и микроциркуляции зависимые от наследственного отягощения по ИНСД при нормальной толерантности и их незначительность при НТГ и ИНСД.

Установлен характер изменений почечного и мышечного кровотока у больных ИНСД и лиц с НТГ при повышении уровня гликемии. Впервые установлены корреляции характера изменений почечного кровотока со степенью нарушений конъюнктивальной МКЦ.и выраженностью дефицита инсулиновой секреции при ИНСД. Установлена корреляция между степенью снижения инсулиновой секреции и величиной серопозитивности АПОК у больных ИНСД.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные данные по исследованию функционального состояния почек с нагрузкой глюкозы позволяют использовать этот тест как новый метод для выявления ранних почечных осложнений диабета. Выявленные особенности структуры нарушений микроциркуляции указывают на необходимость их учета в целенаправленной терапии микроангиопатий у больных ИНСД и первичной профилактике сахарного диабета у лиц с НТГ. Обнаруженные ассоциации степени инсулинового дефицита и АПОК у больных диабетом 2-го типа предопределяют перспективность дальнейших исследований в этом направлении.

ВНЕДРЕНИЕ. Результаты исследования используются в работе отделения эпидемиологии сахарного диабета Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АНН СССР. Предложенная методика определения ранних почечных осложнений диабета применяется в подразделении изотопной диагностики Института.

АПРОБАЦИЯ. Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании межотделенческой научной конференции Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР. Ос-

овные результаты циссертациониай работы были представлены на [ооновской городской молодежной научной конференции "Проблема ;ахарного диабета сегодня" (декабрь 1938 г.), на межотделенчес-сой научной конференции Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР (июнь 1988 г.), на 12 Национальном сонгрессе физиологов (Куба, . Камагуэй, 1988) и на Ш Всесоюзном згезде эндокринологов (Ташкент, май 1989 г.).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 5 работ.

ОБЬЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Текст диссертации составляет 146 страниц машинописи, иллюстрирован II рисунками и 20 таблицами. Библиография содержит 256 наименований, в том числе 52 работы отечественных и 204 - иностранных авторов.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ PAB0TU МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Для решения поставленных задач было проведено обследование 125 человек, которые включали случайную выборку 62 больных ИНСД, 20 человек с НТГ, 19 родственников больных ИНСД и 24 практически здоровых лиц.

Лица с НТГ выявлялись в процессе эпидемиологических обследований в популяции г.Косквы. Родственники больных ИНСД были первой степени родства и с нормальной толерантностью к глюкозе. Лицам с НТГ и родственникам больных ИНСД проводился стандартный пероральный тест толерантности о нагрузкой 75 г глюкозы. Использовались критерии диагностики согласно методическим рекомендациям по активному выявлению сахарного диабета, разработанного ИЭЗ и ХГ АМН СССР [Москва, 1987].

Вольные ИНСД имели длительность заболевания от I года до 18 лет, в среднем 3-8 лет. В обследование включались больные с легкой формой диабета и диабетом средней тяжести. При определении тяжести заболевания учитывалась возможность контроля диабета одной диетой или диетоЯ в сочетании с пероральными сахароснижающи-ми препаратами, длительность заболевания, наличие осложнений. Проводилось также определение рутинных биохимических показателей крови: содержание холестерина, креатинина, общего белка, билирубина, общий анализ крови и мочи.

Лица с острыми и хроническими сопутствующими заболеваниями, особенно с указаниями в анамнезе на воспалительные заболевания почек и мочэвывоцящих путей, наличием постоянной или транзитор-ной протеинурии исключались из последующего' обследования.

Контролем для сравнения исследуемых параметров служила группа здоровых лиц из 24 человек соответствующего возраста, пола, без нарушения толерантности к глюкозе и наследственной отя-гощенности по сахарному диабету.

Для оценки избыточной массы тела (ИМТ) обслецованнных рассчитывал! индекс Кетле (вес в кг/рост,-2 в метрах).

Функциональное состояние инсулярного аппарата изучалась проведением внутривенного теста толерантности к глюкозе (ВГТТ).

В нашей исследовании ВГТТ проводился утром натощак. Исключался прием каких-либо лекарственных препаратов в предыдущие дни, кроме сахароснижающих препаратов больными ИНСД. Последний прйем пищи производился накануне не позднее 20 часов вечера. Ин-фузия глюкозы производилась из расчета 0.5 г глюкозы на кг веса обследуемого, в течении I-I.5 минут. Заборы крови проводились натощак и на 5, 10, 30, 60, 90 и 120-й минуте от начала введения глюкозы. В пробах крови определялось содержание глюкозы, инсули-

а и С-пептица.

Уровень гликемии определялся системой "Глнжометр-Декстрос-■икс" с жидкокристаллическим цифровым индикатором. Уровень горюнов определялся радиоиммунологически: инсулина - стандартными сборами Института биоорганической химии АН БССР "рио-ИНС-IP-I25-I", С-пептица - наборами фирмы "Behringwerke АО " (ФРГ) ^ля определения человеческого С-пептида "HIA-gnoat hC -Peptide".

Для оценки параметров, полученных во время ВГТТ, были про-«вецены расчеты кинетики глюкозы (К-показатель), инсулина в 1ервую и вторую фазы секреции. Получаемое при этом значение {-показателя характеризовало скорость минутной утилизации глюкозы в % от введенного её количества.

Первая и'вторая фазы инсулиновой секреции рассчитывались как площади под кривой изменения ее концентрации в 0-10-й мин. и 10-120-й мин. ВГТТ соответственно. Рассчитывались площади как абсолютного прироста уровня инсулинемии, так и прироста над ба-зальным ее уровнем. Для оценки адекватности инсулиновой секреции к определенному уровню гликемии рассчитывался инсулин/глюкозный индекс, как отноиение уровней инсулина и гликемии, в базальном состоянии и за время проведения ВГТТ (отношение площадей под кривой инсулинемии и гликемии за'120 мин. теста). Учитывая большой период полураспада С-пептида (до 45 мин.), рассчитывалась площадь под кривой его секреции только за все время теста. Принимая во внимание неизменность концентрации С-пептица при прохождении его из портальной системы через печень, рассчитывалось отношение уровня инсулина к уровню С-пептица, позволяющего оценить истинную величину секреции инсулина поджелудочной железой, как в базальном состоянии, так и за весь период теста (как отношение соответствующих площадей под кривыми их концентраций).

В нашем исследовании биомикроскопию сосудов конъюнктивы глазного яблока проводили с помощью отечественной щелевой лампы ЩЛ-58. Интерпретацию состояния микроциркуляции конъюнктивы проводили согласно балльной оценочной шкале, предложенной В.С.Волковым и соавт. [1976]. '

Оценка состояния мышечной МКЦ проводилось измерением МК с использованием ксенона Хе-133. Определение мышечного кровотока •проводилось на установке "Рациоциркулограф" (Венгрия). Датчик его устанавливался над областью введения изотопа. Изотонический раствор Хе-133 активностью 740-1200 кВк вводился внутримышечно • атравматичной иглой на глубину 1.5 см в объеме 0.05 мл в верхнюю треть предплечья. Кривая активности ксенона записывалась в течении 30 мин. на магнитную ленту, с последующим воспроизведением на бумаге. Расчет кривых проводили по В.К. Фролову и Соавт. (1980).

Изучение секреторно-экскреторной функции почек и почечной гемодинамики проводилось путем проведения динамической сцинтиг-рафии. В нашем исследовании мы использовали методику расчетов ЭПК предложенную докт.' мед. наук А.Х.Мирходжаевым, основанную на интегральных показателях очищения крови от изотопа (1984). Обследование пациентов производилось утром натощак в горизонтальном положении на гамма-камэре типа "IFOW" фирмы " Searle" (Нидерланды) с параллельным коллиматором и диаметром кристалла 49 см. Гиппуран-1-131 вводился внутривенно из расчета 74 кБк на кг массы тела обследуемого. Запись исследования проводилась в течении 30 минут по программе "LIST " на магнитный диск ЭВМ типа "PDP-II/34". Обработка кривых производилась пакетом программ составленных на языке "Бейсик" А.Х.Мирходжаевым. Рассчитывали следующие показатели: ЭПК, выраженный в процентах от объема цир-

кулирующей крови, мл/иин/Х; период полу очищения крови (Т-1/2-крови, мин.); время наступления максимального уровня радиоактивности (Т-м, мин.) и время полувыведения изотопа от максимума (Т-1/2-почек, мин.) в области почек; безразмерный показатель элиминирующей способности СВ/А/Т-м) и величина площади функциональной активности почек, выраженную в условных единицах числа клеток.

Исследование ЭПК и МК при нагрузке глюкозой проводилось для оценки функционального состояния иикроциркуляторного русла при изменяющейся содержании глюкозы в крови. Хотя оно проводилось в условиях кратковременной гипергликемии, по видимому, общие тенденции сдвигов отражают те изменения, свойственные состоянию хронической гипергликемии, т.е. манифестному диабету.

Исследование почечной гемодинамики и секреторно-экскретор-ной функции почек проводилось по вышеописанной методике натощак и на высоте гипергликемии создаваемой ВГТТ с интервалом 30-45 минут. Соблюдалась максимальная идентичность условий проведения повторного теста. Во время исследования натощак вводился такой же объем жидкости в виде изотонического раствора как и объем раствора вводимой глюкозы при повторном тесте (в пределах 60-100 мл жидкости в зависимости от массы тела обследуемого) для идентичности водной нагрузки.

Исследование мышечного кровотока проводились параллельно, с соблюдением всех условий по вышеописанной методике.

При последующих расчетах вычислялись изменения всех показателей в процентах от исходных величин.

Для определения АПОК и АППК использовался модифицированный метод твердофазного иммуноферментного анализа [Кондратьев Я.й, и соавт., 19Э6]. Измерение величины оптической плотности опытных

проб, пропорциональнуя содержанию антител, измеряли на многоканальном автоматическом фотометре "Мультискан". При расчетах использовали понятие скрининговой серопозитивности (СП), выраженное как .отношение оптической плотности пробы к значению верхней границы нормы. Сл&бополохительными считали сыворотки с СП 1.00-1.30 и обозначали знаком (+). Сыворотки с СП в интервале 1.30-2.00 считали срецнеположительными (++) и СП выше 2.00 -реэкопололительными (+++).

Статистическая обработка данных проводилась на персональной ЭВМ с применением пакетов программ для статистических расчетов "БТАТанлисБ " и 'ШСЯОвТАИ " (США). На первом этапе обработки данные подвергались анализу нормальности распределения величин показателей по "Хи-квацрату". Показатели, удовлетворяющие этому условию, обрабатывались общепринятыми методами статистики с оценкой достоверности различий по Стьюценту. Для обработки показателей, не удовлетворяющих вышесказанному условию или с малым числом наблюдений, применялись непараметрические критерии: Ман-на-Уитни для независимых и Вилкоксоиа для парных показателей. Для определения взаимосвязи показателей проводился корреляционный анализ. Числовые данные приведены в виде средних величин со своей ошибкой (М+м), изменения некоторых параметров даны в % от исходных значений. Достоверными считались различия показателей при р<0.05 .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ базальних показателей функционального состояния ин-сулярного аппарата позволил установить, что при НТГ базальная секреция инсулина не изменена, а у больных ИНСД имеет тенденцию к повышению. При этом уровни С-пептица в этих группах не . разли-

лались, а отношение инсулин/С-пептиц было высоким у больных ИНСД. Инсулин/глюкозный индекс, отражающий адекватность секреции инсулина к определенному уровню гликемии, не различался в этих группах. Следовательно, при близости индекса массы тела в разных группах, базальная секреция инсулина не изменена, а ее более высокий уровень у больных ИНСД связан с меньшей элиминацией инсулина в печени. Уровень базальной секреции инсулина, судя по концентрации С-пептида, прямо зависел от наличия ИМТ в каждой из групп, но при НТГ отмечалась большая задержка инсулина печенью. Такие особенности кинетики инсулина позволяют предполагать, что наиболее вероятная причина меньшей задержки инсулина у больных ИНСД связана со снижением регуляторной способности печени в го-меостазе глюкозы. А при НТГ - обратная картина, свидетельствующая в пользу компенсаторного характера выявленной особенности.

Первая фаза секреции инсулина непосредственно зависела от степени нарушения толерантности к глюкозе и тяжести ИНСД (табл.1). Большинство исследователей, получивших аналогичные данные, не анализировали зависимость первой фазы секреции от наличия ИИ. Вместе с тем, эти данные представляют большой интерес, учитывая существенные различия характера инсулиновой секреции при наличии ИМТ. По нашим данным, первая фаза секреции инсулина в норме прямо зависела от наличия ИМГ, а его прирост от ба-зального уровня не отличался у лиц с нормальной и избыточной массой тела. Это позволяло использовать величину прироста секреции инсулина как более достоверного показателя в оценке функционального резерва В-клеток поджелудочной железы.

Результаты наших данных показали, что при одинаковости индекса массы тела в разных группах обследованных, отмечается прогрессивное снижение уровня секреции инсулина в первой фазе, и

Таблица I. Показатели функционального состояния инсулярного аппарата при ВГТТ в контроле, у лиц с НТГ и больных ИНСД.

Показатели

Контроль

НТГ

ИНСД

Индекс массы тела

К-показатель

1-фаэа инсул. секр.(абс.зн.)

1-фаза инсул. секр.(прирост) 0тн.5мин/10мин инсул.секр. Отн.5мин/ЗОыин инсул.секр.

2-фаоа инсул. секр.(абс.зн.) 2-фаза инсул. секр.(прирост) Секр.С-пептида за время ВГТТ Инсулин/Глюкоза за время ВГТТ Инсулин/С-пептид за время ВГТТ

28.08+1.57 1.35+0.02 655.24+66.72 492.11+46.71 1.14+0.10 1.46+0.16 6297.0+851.7 4502.6+553.3 360.82+40.94 6.29+0.81 22.71+3.69

28.06+1.32 р>0.2 1.04+0.02 ' р<0.0001 482.13+59.82 р<0.05 329.26+49.01 р<0.02 1.07+0.22 р>0.3 2.56+1.08 р>0.1 5294.5+732.2 р>0.1 3630.5+652.0 р>0.1 257.69+35.00 р<0.05 4.99+0.72 р>0.1 28.94+4.36 р>0.1

27.14+0.58 р>0.2 0.45+0.03 р<0.0001 165.12+23.47 р<0.0001 10.70+18.90 р<0.0001 1.69+0.96 р>0.2 1.72+1.08 р>0.3 3129.7+481.9 р<0.001 220.35+506.Г р<0.0001 141.97+18.20 р<0.0001 I.50+0.32 р<0.0001 18.08+2.17 р>0.1

достоверность различий по сравнению с контролем.

зависимости от степени нарушения толерантности к глюкозе, манифестации и утяжеления диабета. Наличие ИМТ, вызывающего дополнительную нагрузку на иксулярный аппарат, сопровождается снижением элиминации инсулина печенью. Следовательно, эти данные подтверждают значительное снижение секреторных возможностей В-клеток при ИНСД.

При анализе второй фазы инсулиновой секреции было обнаружено прогрессивное снижение секреторных возможностей В-клеток в зависимости от нарушения толерантности к глюкозе. Однако, у больных ИНСД с ИМТ эта картина маскировалась относительно большим уровнем инсулинемии, обусловленной меньшей элиминацией инсулина печенью. При этом у лиц с НТГ и ИМТ наблюдалась обратная картина. Следовательно, относительная "гилерсекреция" инсулина (во второй фазе) у больных ИНСД в действительности не отражает секреторные возможности В-клеток, а обусловлена особенностями кинетики и перераспределения инсулина в до- и постпеченочном кругообороте. Нельзя исключить, что такие особенности имеют и компенсаторный характер в условиях дефицита инсулиновой секреции и измененной печеночной и периферической инсулинрезистентности у больных ИНСД и лиц с НТГ.

Нами было установлено, что наследственная отягощенность приводит к снижению первой фазы инсулиновой секреции у здоровых родственников больных ИНСД (р<0.05). Анализ данных у лиц с НТГ и больных ИНСД показал, что у них зависимость инсулинового ответа от наличия наследственного отягощения не обнаруживается (р>0.3 и р>0.1 соответственно). По-видимому, феномен низкого инсулинового ответа в первой фазе отражает наличие определенного, генетически ' детерминированного патоыеханизма, способствующего развитию и прогресеированию нарушений инсулиновой секреции и ыа-

нифестации диабета. Отсутствие, а возможно, и незначительность этого патомеханиэма при НТГ и ИНСД позволяет предположить, что при более глубоких наруаениях функционального состояния В-клеток у лиц с НТГ и больных ИНСД, действуют иные патомеханизмы, независимые от генетических. Вероятнее всего, наследственная отяго-щенность в нарушении инсулиновой секреции имеет значение только • у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе.

Исследование состояния МКЦ конъюнктивы у лиц с НТГ выявило наличие значительных изменений. Эти изменения были обусловлены, в основном, периваскулярными и васкулярными нарушениями (р<0.01 и р<0.001 соответственно). Периваскулярные нарушения выражались небольшими зонами отеков, редкими геиоррагиями. Васкулярные нарушения выражались спазмом и извитостью, неравномерностью калибра сосудов, т.е. изменения чаще всего носили функциональный характер. Не было отмечено каких-либо значимых изменений внутрисо-суцистого характера. Изменения конъюнктивальной НКЦ у больных ИНСД характеризовались большей частотой и выраженностью перивас-кулярных и васкулярных нарушений (р<0.005 и р<0.0001 соответственно), нахождением изменений сосудов структурного характера -чаще всего необратимых (табл.2). Изменения нарастали с. утяжелением диабета.

Особенностью конъюнктивальной МКЦ у больных ИНСД было присоединение нарушений внутрисосуцистого характера, обусловленных нарушениями реологических свойств крови. Это характеризовалось ч&стым нахождением прерывистого кровотока в сосудах, его стазом, ел.тдж-фэноменом - внутригосуцистой агрегацией эритроцитов. Реже обнаруживались участки тромбоз,ов, зоны запустевания капилляров.

Нами установлено, что при наличии наследственной отягощен-ности у здоровых (родственники больных) отмечаются изменения

г 15 -

Таблица 2.

Показатели конъюнктивальной микроциркуляции в контроле, у лиц с НТГ и больных ИНСД.

Показатели МКЦ I Контроль

НТГ

ИНСД

КИ-1 КИ-2

ки-з

КИ-0 КИ-1«) КИ-2<%) КИ-3(%)

0.40+0.19 6.60+0.42 3.87+0.38 10.87+0.68 3.03+1.44 61.42+2.71 35.54+2.92

1.25+0.23 р<0.005 10.35+0.80 р<0.001 4.30+0.30 р>0.1 15.90+1.07 р<0.001 7.24+1.23 р<0.02 •64.86+2.II р>0.1 27.90+1.98 р<0.02

1.41+0.21 р<0.005 14.04+0.53 р<0.0001 5.37+0.15.

рСО.ООГ 20.81+0.69 р<0.0001 6.48+0.85 р<0.05 67.27+1.01 р<0.05 26.26+0.92 р<0.005

достоверность различий по сравнению с контролем.

конъюнктивальной МКЦ, в основном васкулярного (р<0.005), в меньшей степени - периваскулярного характера (р=0.07). А у лиц с НТГ и больных ИНСД при наличии некоторой зависимости периваскулярчнх показателей МКЦ от наследственной отягощенности(р=0.07 и р<0.05 соответственно), нет зависимости васкулярных и внутрисосупистнх показателей МКЦ.

V -16- . .

.Таким образом, рассматривая состояние конъюнктивальной МН у родственников больных ИНСД, лиц с НТР и больных ИНСД, можн отметить гетерогенность проявления и выраженности отдельны звеньев МКЦ. В отношении васкулярных показателей МКЦ можно отме тить их зависимость как от наследственного отягощения (при нор ыальной толерантности к глюкозе), так и от нарушения углеводног обмена и утяжеления диабета, их преобладание по отношению к пе риваскулярным и внутрисосуцистым нарушениям.

В результате Наших исследований были получены данные том, что при наследственной отягощенное™ по ИНСД отмечаются ка низкий инсулиновый ответ в первой фазе секреции, так и нарушени конъюнктивальной МКЦ. Эти нарушения отмечаются только у лиц I нормальной толерантностью к глюкозе. Если последовательно развивать эту концепцию, следовало бы предполагать, что имеются общи! генетические предпосылки к развитию нарушений инсулиновой секреции И'нарушений МКЦ у больных ИНСД.

Исходя из зависимости нарушений инсулиновой секреции и МК1 от наследственного отягощения,, нами была проанализирована и: взаимосвязь у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе (контрольные лица и родственники). Этот анализ показал отсутствие какой-либо непосредственной корреляции между низким инсулиновь» ответом в первой фазе секреции и наличием изменений конъюнктивальной МКЦ.

Следовательно, можно заключить, что нет какой-либо прямо? взаимосвязи между нарушениями инсулиновой секреции и нарушениямк МКЦ, и эта зависимость, по видимому, является более сложной у опосредованной другими факторами. В трактовке такого результате следует также учитывать, что если и имеется зависимость состояния инсулиновой секреции и микроциркуляции от генетических пред-

г 17 -

эсылок, то она не является абсолютной.

Для изучения состояния почечного кровотока и секреторно-эк-креторной функции почек были обследованы 18 лиц с НТГ и 24 ольных ИНСД. Среди больных ИНСД 9 человек имели легкую и оо альныэ 15 - срецнетяяелую форму ИНСД. Контрольную группу соста-.или 8 человек с нормальной толерантностью и без наследственного отягощения по диабету.

л

Значения' ЭПК для групп контроля, НТГ и ИНСД составили [5.58+2.95; 20.94+2.25 и 19.17+1.16 т/жн/% соответственно. Со-тоставление.значений этих величин с контролем показало, что у яиц с НТГ и больных ИНСД имелась тенденция к росту ЭПК (р=0.09 и ?=0.09 соответственно). Значения ЭПК не различались в подгруппах больных легкой и срецнетяжелой формой ИНСД (ЭПК 19.78+2.14 и 18.55+1.09 м/тн/% соответственно, р>0.3). Нет .также значим' • изменений секреторно-экскреторной функции почек у этих пациентов. Следовательно, у лиц с НТГ и больных ИНСД,. при отсутствии клинических признаков поражения почек, отсутствии протеинурии функциональное исследование состояния почек не выявляет особых отклонений от нормы. •

Для оценки мышечной МКЦ использовался метод .определения клиренса Хе-133. Результаты наших исследований показали, что ба-зальный Ш у лиц с НТГ' не изменен, а у больных ИНСД снижен (р<0.05), при этом не было его зависимости от тяжести диабета. По-вицииому, снижение Ж у больных ИНСД указывает на развитие диабетической микроангиопатии у больных.

Интересные результаты были получены при исследовании функционального состояния почек и МК с нагрузкой глюкозы.

У лиц контрольной группы отмечалось повышение ЭПК в ответ на нагрузку глюкозой (на 18.4£от исходного, р<0.05). Только у

, - 18 -

одлопо пациента из этой группы было отмечено снижение ЭПК н; 3.6Х от исходной величины.

В группе лиц с-НТГ было отмечено, что.нет определенного ха> рактера изменений ЭПК в ответ на нагрузку глюкозой: у части па^ циентов было отмечено небольшое снижение, и у остальной части ■ небольшое повышение ЭПК. В среднем,'у лиц с ЮТ было отмечен! незначительное снижение ЗПК в ответ на нагрузку глюкозой, (снижено на 3.1% от исходного, р>0.2).

В группе больных' ИНСД было отмечено достоверное снижение ЭПК в ответ на нагрузку глюкозой '-(на 9.91Я от исходного, р<0.05). Только у одного больного было отмечено повышение ЭПК не При раздельном рассмотрении подгрупп больных легкой ^ среднетяжелой формой ИНСД оказалось, что у больных легкой формоР диабета ЭПК был снижен всего на 4.59Ж (р>0.2), тогда как у больных диабетом средней тяжести ЭПК снижался на 15.2% от исходного (р<0.05) в ответ на нагрузку глюкозой.

.Таким образом, можно констатировать, что в норме, в ответ на повышение уровня гликемии почки реагируют.увеличением ЭПК, Со снижением толерантности к глюкозе, при НТГ, эта тенденция изменения ЭПК ' начинает приобретать обратный характер: возможно как небольшое увеличение, так и небольшое снижение ЭПК. У больных ИНСД характер изменения почечного кровотока обратный и нарастает с утяжелением диабета.

Изменение показателей секреторно-экскреторной функции почек на нагрузку глюкозой имело свои особенности. У лиц с НТГ, больных ИНСД, а также у лиц контрольной группы повышение уровня гликемии приводило к ускорению времени наступления максимума рацио-активности и повышению элиминационной способности почек во всех трех группах; При атом изменения величины Т-1/2-почек, характе-

изующего скорость экскреции были недостоверны во всех трех руппах.

Характер изменения МК на нагрузку, глюкозой в целом был про-■ивополохен изменениям ЭПК в рассматриваемых группах.

У лиц контрольной группы отмечалось снижение МК (на 37.23! )т исходного, р<0.05) в ответ на нагрузку глюкозой. В меньшей ;тепени отмечалось снижение МК у лиц с НТГ (на 13.1% от исходного, р<0.05). А у больных . ИНСД наблюдалось увеличение МК (на 23.3% от исходного, р<0.05), в основном у больных легкой формой ИНСД (на 26.7%,от исходного, р<0.05). У больных ИНСД средней тяжести увеличение МК не достигало статистической значимости (на 19.7% от исходного, р>0.05).

Следовательно, можно отметить, что у лиц с нормальной толерантностью, при повышении уровня гликемии снижается ЯК. При Н"" снижение МК менее выражено. А у больных ИНСД МК растет, причем больше при легкой форме диабета, чем при диабете сродней тяжести.

Одновременное увеличение- (уменьшение) ЭПК и уменьшение (увеличение) МК указывает на то, что в ответ на увеличение уровня гликемии организм отвечает перераспределением кровотока, причем характер этого перераспределения кровотока противоположен у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе и больных ИНСД. У лиц с НТГ отмечается промежуточный характер реакции ЭПК и МК. Косвенным подтверждением этого предположения служит неизменность минутноро объема крови пропускаемого сердцем до и после нагрузки глюкозой (измерялся радиокардиографией), большой минутный объем почечного кровотока (около 1200 мл/мин).

С этой позиции становится возможным трактовать такое перераспределение крови как компенсаторный механизм, направленный на

усиление (в норме) или уменьшение (при ИНСД) элиминации инсулин! в почках.

В пользу вышесказанного можно привести следующие доводы I) 20-25Ж секретируемого за сутки инсулина элиминируется в почках; 2) почечный клиренс инсулина (около 200 мл/мин) превышает скорость клубочковой фильтрации•(120 мл/мин); из этого ясно, чтс существенная часть'почечной элиминации -этого гормона осуществляется за счет его поглощения околоканальцевыми структурами, т.е. это связано с почечным'кровотоком; 3) имеются экспериментальные данные, что именно повышение уровня инсулина, а не гликемии влияет на почечную гемодинамику.

Возможно также предположить, что при повышении уровня гликемии увеличение ПК у больных диабетом, а с ним и транспорта инсулина направлено на усиление утилизации глюкозы в мышечной ткани. • , '

Исходя из вышесказанного, мы анализировали взаимосвязь между характером изменения ЭПК на нагрузку глюкозой и количеством секретируемого за это время инсулина в'группах контроля, НТГ и ИНСД. Этот анализ показал прямую корреляцию между приростом ЭПК и количеством секретируемого инсулина в ответ на нагрузку глюкозой (г 4= 0.59, р<0.01).

Приведенные факты с достаточной убедительностью говорят в пользу целесообразности существования этого механизма, направленного на регуляцию почечной элиминации инсулина в условиях его достаточной, или наоборот, недостаточной секреции поджелудочной железой.

Не отрицая компенсаторного характера ответа ЭПК и ИК на нагрузку глюкозой, нам кажется обоснованным считать его обратную тенденцию изменения у больных ИНСД также и результатом нарушения

гторегуляторных механизмов локального кровотока, результатом 1нних поражений почек при диабете. При отсутствии какой-либо заимосвязи базального ЭПК и конъюнктивальной МКЦ, степень при-эста ЭПК при повышении гликемии отрицательно, коррелировала с аруиениями конъюнктивальной МКЦ (г = -0.64, р<0.01). У больных НСД с большим снижением ЭПК на нагрузку глюкозой, отмечались начительно большие нарушения всех трех компонентов конъюнкти-альной МКЦ. Такая тесная взаимосвязь нарушений конъюнктивальной КЦ и характера ответа ЭПК говорит о том, что такой ответ явля-тсй также результатом повреждения определенных регуляторных мэ-анизмов почек при диабете.

Следовательно, исследование функционального состояния почек : нагрузкой глюкозы может выявлять скрытые гемодинамическйе нарушения при диабете, особенно при "лоянонормальных" величии? )ПК. Эти результаты, позволяют утверждать, что исследование фун-сционального состояния почек с нагрузкой глюкозы может служить зоновой для разработки метода диагностики ранних почечных осложнений, диабета. • • •

■ Для исследования содержания антител к поверхностным антиге* нам островковых клеток поджелудочной железы и клеток печени были обследованы 16 лиц.с НТГ, 20 больных ИНСД и 21 человек с нормальной толерантностью в качестве контроля.

В контрольной группе на било обнаружено наличие АПОК. В 31. ЗЖ случаях в группе лиц с НТГ обнаружены АПОК и в 5.3% - в группа больных ИНСД. Такой высокий процент нахождения АПОК в группе НТГ объяснялось наличием значительного числа сывороток со слабоположительными результатами, тогда как, в группе больных ИНСД отмечалось наличие сывороток с положительными и резкополо-кителькыми результатами. Индекс серопозитивности АПОК у лиц с

Н'ГГ не отличался от контроля (р>0.2), достоверно снижался у больных ИНСД (р<0.02).

Антитела к поверхностным антигенам печеночных клеток (АППК) обнаружены в 193! случаев у лиц контрольной группы, в 18.8% - у лиц с НТГ и в 31.6^ случаев у больных ИНСД. Индекс серопозитив-ности АППК имел некоторую тенденцию к повышению у лиц с НТГ,, больше - у больных ИНСД.

Для установления характера взаимоотношений между инсулин-секреторной способностью'В-клеток и АПОК, больные ИНСД были разделены на две подгруппы с низким (1-подгруппа) и высоким (2-поц--группа) ответом инсулина в первой фазе ВГТТ. Было обнаружено, что у больных ИНСД с низким инсулиновым ответом в первой фа.зе отмечается достоверно большее значение индекса серопозитивности АПОК по сравнению с больными с более высоким ответом инсулина (0.81+0.11 и 0.52+0.05 соответственно, р<0.02). Эта зависимость показана на графике корреляции индекса серопозитивности АПОК и секреции инсулина в первой фазе у больных ИНСД (рисЛ). Кроме того," было отмечено, что больные 1-поцгруппы имеют значительно меньший индекс массы тела, по сравнению с больными 2-подгруппы (24,8+0.9 и'29.0+1.2 соответственно, р<0.01).

Таким образом, обнаруженное нами ассоциации АПОК с величиной инсулиноекреторного ответа у больных ИНСД указывают на определенное значение гуморального антипанкреатического иммунитета в прогрессировании инсулинового дефицита у больных 2 типом диабета, особенно с нормальной массой тела. Как было отмечено выше, что индекс серопозитивности АППК нарастает у лиц с НТГ и ИНСД, частота обнаружения АППК у больных ИНСД удваивается. Возможно, обнаруженная закономерность нарастания АППК играет определенную роль в снижении рвгуляторной способности печени в гомеостазе

'ЛЮК03Ы у больных ИНСД.

1ЕКРЕЦИЯ ИНСУЛИНА В 1-й ФАЗЕ ¡50

0.30 ' • 1.60

у = 251.1 - 127.б*х г= -0.66 р<0.01

Рис.1. Корреляция-первой фазы инсулиновой секреции с АПОК у больных ИНСД.

ВЫВОДИ:

1. У больных ИНСД, их родственников первой степени родства и лиц с НТГ отмечается снижение 1-й фазы инсулинового ответа на Бнутривенную нагрузку глюкозой; степень снижения коррелирует с выраженностью нарушения углеводного обмена, от сниженного ответа у родственников до почти полного его отсутствия у больных.

2. Начальные нарушения микроциркуляции обнаруживаются уже у родственников больных ИНСД. У лиц с НТГ нарушения микроциркуляции нарастают, более значительно - у больных ИНСД.

3. У лиц с наследственной отягощенностью по ИНСД изменения инсулйновой секреции и микроциркуляции наблюдаются до развития нарушения толерантности к глюкозе. У лиц с НТГ и манифестным диабетом эти различия нивелируются.

4. Ранние изменения инсулйновой секреции и микроциркуляции у лиц с нормальной толерантностью к глюкозе и с наследственным отягощением по диабету не коррелируют между собой.

5. Радионуклицное функциональное исследование почек с нагрузкой глюкозы позволяет выявить скрытые гемодинамические нарушения почек и может быть использован как новый метод диагностики ранних почечных осложнений диабета.

6. Повышение величины серопозитивности АПОК коррелирует со снижением инсулинсекреторного резерва у больных ИНСД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

На основании полученных результатов мы предлагаем использование метода радионуклидного исследования почек с нагрузкой глюкозы у больных диабетом для выявления ранних почечных осложнений. Данное исследование рекомендуется проводить больным без

клинических признаков поражения почг и протеинурии. Метод может быть использован для наблюдения за динамикой функционального состояния почек у больных диабетом с нормальными величинами ба-зального ЭПК. Предлагаемый метод исследования может быть средством выбора при подозрении на "ложнонормальные" величины ЭПК у обследуемого.

■ j

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ.ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности инсулинового ответа на внутривенную нагрузку глюкозой у больных инсулинонезависимым сахарным диабетом и лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. //Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний.- Рига, 1988.-С.69-70.

2. Изучение особенностей инсулиновой секреции и микрососудистых нарушений у родственников больных сахарным диабетом и лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. //Сахарный диабет: Сборник науч. трудов под ред. И.И. Дедова и Ю.Т. Кадощука.-, Москва, 1988.- С.13-15. '

3. Изучение секреции инсулина у родственников больных сахарным диабетом.//И Всесоюзный съезд эндокринологов.- Ташкент: Меци-

. цина, 1989.-С.232'. (соавт.: А.Х.Мирходжяев, Е.В.Михайлова).

4. Диабетические микр'оангиопатии. //И Всесоюзный съезд эндокринологов.- Ташкент: Медицина, 1989.- С.279.(соавт.: Е.В.Михайлова, А.Х.Мирходжаев).

5. La lnsullnerala como signo precoz de diabetes mellitus. //Resumen III Congresso Nacional de Ciencias Fisiológicas. Camaguny, 1988.- P.38.(e.a. lavadsky P.S., Baba.lanova 0. lu. ,

Mazovetsky A.0.).