Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Изучение резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета

о о -I ^ °

^ академия л\едиципских паук ссср

всесоюзный эндокринологическии научный центр

На правах рукописи

УДК 616.379-008.64-06:615.357]-085.252.349

АЛМАГАМБЕТОВА Наиля Абдулхашимовна

ИЗУЧЕНИЕ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ПЕРОРАЛЬНЫМ САХАРОСНИЖАЮЩИМ ПРЕПАРАТАМ У БОЛЬНЫХ ИНСУЛИННЕЗАВИСИМЫМ ТИПОМ САХАРНОГО ДИАБЕТА

(14.00.03 — эндокринология)

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1990

Работа выполнена в Институте экспериментальной эндокринологии и химии гормонов АМН СССР.

Научные руководители:

кандидат медицинских наук А. А. Перелыгина, доктор биологических наук, профессор Л. К. Старосель-цева.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор В. Г. Спесивцева, кандидат медицинских наук Г. С. Зефирова.

Ведущая организация — Казанский государственный медицинский институт.

Защита состоится « ш » 1990 г.

в . 1/{. часов на заседании специализированного ученого совета (Д 001.13.01) при Всесоюзном эндокринологическом научном центре АМН СССР (117036, Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР.

Автореферат разослан « »

1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета, доктор биологических наук,

профессор Л. К. Старосельцева

I ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

i :~?,зг. I -sasffift t

" ' Яетуальность теш исследования. Сахарный диабет является одной из ведущих медико-социальных проблем нашего времени, характеризующейся большой распространенностью, развитием тяжелых осложнений, высоким процентом инвалидизации больных. Это обусловливает необходимость более углубленного изучения патогенеза сахарного диабета и разработки патогенетически обоснованного эффективного лечения. Проблема развития резистентности к перо-ральным сахаро снижавшим препаратам у больных инсулиннезависи-мым типом сахарного диабета является наиболее сложной в разработке лечения этого заболевания. Под резистентностью принято понимать такое состояние, когда больной, с момента начала лечения адекватно отвечавший на пероральную терапию, впоследствии теряет к ней чувствительность. Распространенность резистентности к пероральным сахароснижагощим препаратам, по данным различных авторов, составляет от 3,7 до 305? (Paingloa, Lebovitz, 1980; Boden, 1985; Colman, 1965; Camerlni-Davalos, 1962). Вместе с тем, лечение таких больных представляет большие трудности; очень часто, несмотря на развивающуюся резистентность, этой • категории больных продолжают проводить пероральную сахароони-кающую терапию, пытаясь подобрать наиболее оптимальные препараты. Между тем, длительное отсутствие компенсации и развитие резистентности к применяемым препаратам приводят к необратимым изменениям, развитии тяжелых диабетических осложнений и нередко к такому состоянию, когда уже и иисулинотерапия в виде монотерапии или сочетанной с пероральными препаратами не способствует достижению компенсации нарушенного обмена (Singer, 1961; Rendell, 1979; Kromaim, 1981; Peaoöck, 1984).

Наличие критериев развития резистентности к пероральныы сахароснижающим препаратам позволило бы клиницистам прогнозиро-

вать ее возникновение и осуществлять своевременную адекватную терапию в целях предуппгждения прогрессирования этого состояния Однако, это возможно только при известном патогенезе развития резистентности, в то время, как этот вопрос до настоящего време ни остается открытым, а высказанные некоторыми исследователями предположения о причинах и механизмах снижения чувствительности к пероральным сахароснижанцим препаратам противоречивы.

Все вышеизложенное, а также отсутствие в настоящее время критериев состояния развивающейся резистентности к,пероральным сахароснижающим препаратам у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета побудило нас к проведению настоящего исследования.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось изучение возможных механизмов развития резистентности к пероральным са-хароснижающим препаратам у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета, выработка критериев ранней диагностики развития резистентности и оптимизация проводимого лечения.

В соответствии с целью исследования были поставлены следую щие задачи:

1. Изучение характера секреции иммунореактивного инсулина, С-пептида, проинсулина в ходе глюкозотолерантного теста у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета с различной эффективностью проведения пероральной терапии. 4

2. Изучение периферической чувствительности к инсулину у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета с сохраненной чувствительностью к пероральным сахароснижающим препаратам и с резистентностью к ним.

3. Сопоставление типов инсулинсекреторного ответа с периферической чувствительностью к инсулину и метаболическими нарушениями.

4. Выработка критериев, позволяющих своевременно прогнозировать развитие резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам у больных сахарным диабетом П типа.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета, резистентных к пероральной сахароснижающей терапии, включающее изучение в динамике показателей инсулинсекреторной функции поджелудочной железы и тканевой чувствительности к инсулину в сопоставлении с клшгако-биохимическими показателя/и. Впервые проведено исследоват.з качественного состава иммунореактивного инсулина у резистентных к пероральной терапии больных и установлено повышенное содержание в его составе проинсулина. Установлено, что изменение качественного состава иммунореактивного инсулина, которое может сопровождаться нарушением тканевой чувствительности к нему, является одним из ведущих факторов в развитии резистентности к пероральным сахароснижающим препаратам. Определены различные группы в зависимости от характера изменения инсулинсекреторной функции и степени нарушения периферической чувствительности к инсулину среди больных как с резистентностью к препаратам, так и с сохраненной к ним чувствительностью. Разработаны критерии, позволяющие прогнозировать развитие резистентности.к пероральной сахароснишающей терапии у боль них, адекватно на нее реагирующих. На основании полученных критериев выделены группы риска по развитию резистентности к пероральным сахаросникающим препаратам.

Практическая ценность. Полученные результаты дают новы® сведения о возможных механизмах развития резистентности к пероральным сахароснинащим препаратам у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета. Показано, что снижение инсулинсек-рзторной функции поджелудочной железы не является обязательным

фактором развития резистентности к пероральным препаратам, а также, что по уровню только иммунореактивного инсулина (как ба-зального, так и стимулированного) нельзя судить о степени нарушения инсулинсекркторной функции В-клеток. Выявлено, что у подавляющего большинства больных, резистентных к пероральной терапии, нарушение секреции инсулина связано с изменением его качественного состава.

На основании разработанных критериев развития резистентности к пероральным препаратам среди больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета, адекватно отвечающих на пероральиуто терапию, ввделены группы риска по развитию этого состояния. Знание этих критериев и групп риска даст возможность врачам своевременно назначать больным оптимальное, адекватное лечение.

Реализация работы и ее апробация. Разработанные рекомендации внедрены в практику диабетологического отделения Всесоюзного эндокринологического научного центра АМН СССР, поликлинического отделения Городской клинической больница К' 1.им. Н.И.Пиро-гова, поликлиники № 68 г. Москвы.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на XI тучной конференции болгарских аспирантов с международным участием <г. Москва, 1989 г.), межотделенческой научной конференции ВЭНЦ АМН СССР (г..Москва, 1989 г.). Диссертация апробирована и рекомендована к защите на заседании межотделенческой научной конференции ВЭЩ АМН СССР.

По теме диссертации опубликована .2 печатные работы.

Объем и структура работы. Диссертационная работа изложена на 169 страницах машнописного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 334 литературных источника, из них 33 отечественных и 301 зарубежных авторов. Текст диссертации

иллюстрирован 14 рисунками, 12 таблицами, 3 выписками из историй болезни.

КРАТКОЕ СОДЕРЗШШЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования.

В работе представлены результаты обследования 89 больных, находившихся на стационарном лечении в диабетологическом отделении института с диагнозом инсулиннезависимого типа сахарного диабета. Диагноз ставился на основании диагностических критериев и классификации, предложенных Комитетом экспертов ВОЗ по сахарному диабету (1981 год).

Среди обследованных больных было 32 мужчин и 57 женщин. Возраст больных в шмент обследования составил от 33 до 60 лет, длительность заболевания - от 3 до 19 лет. Оценка росто-весо-вых показателей проводилась с помощью индекса массы тела - индекса Кетле (ИНТ), рассчитанного как отношение массы тела (кг) к квадрату роста (м). Больной считался без избыточного веса, .если ИМТ составлял не более 25 у женщин и нз более 27 - у мужчин. 76 обследованных больных были с нормальной массой тела, ИМТ составил 26,1+1,7 у мужчин и 25,0+1,4 у женщин. 13 больных имели колебания'ШТ от 26,3 до 33,9, то есть отклонение массы тела от идеальной составило 11-45$, что соответствует 1-П сте~ пени ожирения.

У обследованных больных не было сопутствующих острых инфекционных или вирусных заболеваний, обострений' хронических воспалительных заболеваний, заболеваний желудочно-кишечного тракта, выраженной сердечно-сосудистой патологии. Отсутствовали клинические и лабораторные признаки печ^чочной и почечной патологии.

В стационаре всем больным назначалось комплексное лечение, основными компонентами которого являлись диетотерапия и перора-льные сахароснижалцио препараты. При отсутствии компенсации на

максимальных дозах одного препарата проводилась его замена другими, тоже в максимальных дозах. При отсутствии компенсации на пероральной терапии бе.;ьные переводились на инсулинотерагага в виде мокотерапии лля в сочетании с производными сульфоннлмоче-вины П генерации.

В зависимости от эффекта от проводимого лечения больные были разделены на две группы. Первую группу (67 человек) составили больные, у которых состояние компенсации достигалось назначением гипокалорийной диеты и терапевтических доз сахароснижавщих препаратов (ПСП). Во вторую группу вошли больные с резистентностью к пероральным препаратам (41 человек). Резистентными считались больные с нормальной массой тела, хорошей компенсацией на гипокалорийной диете и пероральных препаратах в течение не менее 3-4 лет после установления диагноза сахарного диабета, у которых к моменту обследования в стационаре компенсация не достигалась, несмотря на соблюдение диеты и максимальные дозы препаратов. Среди них были больные, резистентность у которых была выявлена при первичном обращении (22 человека), и больные из группы адекватно отвечающих на пероральную терапию, у которых через 2-4 года после первичного обследования наступила резистентность к препаратам (19 человек).

Контрольную группу составили 13 практически здоровых лиц с нормальной массой тела, соответствующего возраста, без указаний на отягощенную наследственность по сахарному диабету.

Концентрацию глюкозы в сыворотке крови определяли глюкозо-оксидазным методом на аутоаналиэаторе фирмы "Весктап" (США). В сыворотке крови определяли холестерин по методу Илька, неэстери-фицированные тарные кислоты (НЭЖ) - по методу Дола, кетоновые тела - по методу Энфельда-Пинкуссена в модификации Лейтеса, триглицериды - на аутоаналиэаторе "ТескпЛсоп" (США).

Для оценки характера и степени нарушения инсулинсекреторной функции поджелудочной железы всем обследованным проводили внутривенный глюкоэотолерантный тест (ВГТТ). Глюкозу вводили из расчета 0,33 г на I кг кассы тела, забор крови для определения глюкозы, инсулина, С-пептида, проинсулина осуществлялся натощак, на 5,10,30,60,90,120 минутах пробы. Определение содержания иммуноре-активного инсулина проворилось с использованием стандартных ради-оиымунологических наборов Института биохимии АН БССР "Рио-ИНС-ПГ-^I", С-пептида - с помощью наборов "RIA-gnost hC-Peptld" фирмы "Behringv.-erke-AG" (ФРГ). Содержание проинсулина определяли с использованием инсулинслецифической протеазы, которая разрушает инсулин до иммунологически не определяемых пептидов, практически не действуя на молекулы проинсулина. Об уровне антител к инсулину судили косвенно по неспецифической инсулинсвязывающей способности сыворотки крови обследуемого. Группе здоровых доноров и больным с гипосекреторным типом ответа иммунореактивного инсулина, выявленного в ходе глюкозотолерантного теста, проводилась проба с нагрузкой аргинином.

Степень нарушения тканевой чувствительности к экзогенно вводимому инсулину оценивали при проведении пробы Цлафа с расчетом индекса чувствительности к инсулину (ИЧИ), который определяет количество инсулина, приходящееся на'I кг ыассы тела, необходимое для снигения глюкозы крови на I шоль/л в.I минуту.

Уровень гликозилированного гемоглобина определяли колориметрическим методом по Pluokiger и Wintarhalter.

Для оценки функционального состояния почек в сыворотке крови определяли содержание В^-микроглобулина с помощью коммерческого набора "Phadebas Bg-mioro Teat" фирмы nPharmaoia Diag-noa-fcioa".

Статистическая обработка материала проводилась- методом вари-

ационной статистики с использованием критерия"t" по Стьюденту.

Результаты исследования. Больные обеих групп (с сохраненной чувствительностью к пероральным препаратам и с резистентностью к ним) практически не различались по массе тела (26,2+1,3 в I группе и 25,8+1,7 - feo П), длительности заболевания (6,9+1,3 лет в I группе, 7,9+1,3 лет - во П), возрасту в момент обследования (52,2+1,9 года в I группе, 50,6+1,8 лет - во П) и при установлении диагноза сахарного диабета (45,8+1,6 лет и 42,4+1,4 года соответственно). Это указывает на отсутствие зависимости развития резистентности к пероральным препаратам от перечисленных выше показателей.

Анализ значений метаболических показателей выявил повышенные уровни холестерина, НЭЖ, триглицеридов у больных как I, так и П групп (Р!_контр ¿,0,00'I, Рп-Контр^-°'001)- Отсутствие достоверных различий между группами по этим показателям (pj д\0,05) позволяет заключить, что их повышение не играет большой роли в развитии резистентности к пероральным препаратам.

При проведении глюкозотолерантного теста лицам контрольной группы уровень глюкозы натощак составил 4,6+0,13 ммоль/л с максимальным повышением на 5 мин теста до 17,6+0,4 ммоль/л и после-дуидим снижением к концу теста до 4,3+0,2 ммоль/л. Концентрация ЙРИ в сыворотке крови натощак составила 13,7+1,4 мкед/мл, секре-щя после стимуляции глюкозой характеризовалась выраженной I фазой (79,8+4,1 мкед/мл) и менее выраженной П фазой (59,6+3,8 №0д/мя на 60 мин теста). К концу проведения пробы уровень ИРИ ьоставил 14,4+2,1 мкед/мл. Кривая секреции С-пепгида повторяла код кривой секреции ИРИ (натощак - 1,24+0,22 пт/т, максимальный подъем на 10 мин до 3,79+0,8 нг/мл, повторный подъем на 60 мин -3t3I+0,9 нг/мл, снижение к концу теста до 1,88+0,26 нг/мл). Содержание проинсулина в составе ИРИ натощак составило 60^ с посте-

пенным снижением к концу обследования до При проведении пробы с аргинином уровень глюкозы крови в ходе теста практически на изменялся, концентрация инсулина увеличилась на 60 мин в 4,0 раза, по сравнению с исходной (рбаз ¿_0,00Г), со снижением к концу обследования до исходных величин (18,7+2,7 мкед/мл). Ответная реакция С-пептида на белковую стимуляцию носила характер, аналогичный ответу иммунореактивного инсулина. Проведение пробы Цлафа лицам контрольной группы выявило индекс чувствительности к инсулину, равный 0,56+0,СБ.

В результате анализа инсулинсекреторной функции поджелудочной железы у больных инсулиннезависимым типом сахарного диабета, как адекватно отвечающих на пероральную терапию, так и резистентных к этим препаратам, были выявлены различные типы кри. реции иммунореактивного инсулина, которые можно было объединить в четыре основные подгруппы (рис. I, табл. I):

1. Умеренно выраженный инсулинсекреторный ответ.

2. Низкий (гипосекреторный), монотонный тип инсулинового ответа.

3. Выраженная гиперинсулинемия натощак с последующим снижением уровня ИРИ в ходе глюкозотолерантного теста ("корытообразный" тип секреции).

4. Гиперинсулинемия натощак и в ходе всего глюкозотолераит-. ного теста (гиперсекреторный тип ответа).

Корреляционный анализ не выявил зависимости концентрации иммунореактивного инсулина в сыворотке крови натощак и типа инсу-линсекреторного ответа от уровня глюкозы крови, метаболических показателей (холестерин, РШК, триглицериды), значений ИЧИ, а также от массы тела, длительности.радарного диабета, возраста больного в момент обследования и при выявлении заболевания.

Больные, отвечающие на проведение пероральной сахароснижао-щей терапии, с. умеренно выраженным ннсулинсзкреторным ответом

Таблица I

Типы инсулинсекреторного ответа в ходе внутривенного глвкозотолерантного теста у больных ЙНЗСД и лиц контрольной группы

Группы !Тип ответа ! обследо-! ' ! ванных ! _

В

я, гглп

!Число больных 4-

! • 0 ! 5 ! 10 ! 30 I 60 ! ! 90 ] 1 120 ! абс. ! %

14.5+ 1,4 " 17.3+ 22,7+ 1.6 ~ 33,9+ 2,4" 30.5+ 1,§ - 23.7+ 22.0+ 1,5 " 23 34,2

14,7+ 1,Ь~ 11,7+ М ~ 15.2+ 1,4 - 19,8+ 1,4- 15,9+ 14.4+1.4 ~ 14,5+ 1,4" 22 32,8

81,3+ 20,7+ 25,9+ 23,0+ 21,1+ 27,3+ 144,4+ 16 23,9

25,9 2Д 1,9 1,3 1,3 ™ 2,1 44,9

I умеренно группа выраженный гипосекре-торный

"корытообразный"

П умеренно группа выраяенный гипосекреторный 16,1+ 1Д " 12,0+ 0,8 34,3+ 1,6 " 14,1+ Г,2 17,7+ 45,3+ 1,4 1,5 ~ 14,5+ 15,3+ 1,2 ~ 1,1 ~ 18,2+ 1,4 ~ 14,5+ 1,3 ~ 18,4+ 1,0" 12,1+ 1,0 " 22,8+ 1,4" 13,1+ 1,1 15 10 36,6 , 24,4

"корытообразный" 138,5+ 72,5+ 15,1 ~ 9,8 40,5+^26,6+ 7,5 ~ 3,1 ~ 18,0+ 2,2 12,6+ 2,2 ~ 33,6+ 19,5 14 34,1

Вольные с гиперсекреторным типом 48,1+ 9,1 ~ 91,0+ 8,1 ~ 145,2+ 100,1+ 11,3 ~ 4,4 95,1+ 8,6 ~ 136,8+ 8,6 275,3+ 19,4 ~ 8

Контроль 13,7+ 1,4 " 79,8+ 4,1 ~ 69,7+ 53,2+ 1,5 ~ 1,6 ~ 56,9+ 3,8 ~ 33,6+ 1,8 " 14,4+ 2,1 13

Примечание: к - процент от количества больных I группы, - процент от количества больных П группы

Рис. I. Характер кривых секреции имиунораамнвного инсулина в ходе глюкозотолерантного теста у больных КИЗСД и лиц контрольной группы.

«—, контрольная группа'

е--о умеренно выраженный тип секреция

д-—а пто секреторный тип ответа

а____ "корытообразный" тип секреции

_» 1<иперсекреторныЯ тип ответа

(п = 23), характеризовались хорошей регуляцией уровня глюкозы крови в ходе ВГТТ, умерзнным повшением концентрации иммукореак-тивного инсулина иа 30 минуте теста до 38,9+2,4 мкед/мл (базальный уровень - 14,5+1,4 мкед/мл, рбаз ¿_0,01). Кривая секрецкч С-пептида была Аналогична таковой инсулина, с повышением уровня на 60 мин до 3,24+0,0 кг/мл (базальный уровень - 1,5+0,3 нг/мл, Рбаз Содержание проинсулина в составе общей иммунореак-

тивности составило натощак 28^, на 60 мин-55$, на 120 мин теста - 46$ (рис. 2, табл. 2). ИЧИ был равен 0,88+0,09.(р конгр ¿_ 0,05). Больные данной подгруппы получали лечение гипокалорийной диетой и пероральными сахароскижающими препаратами в минимальных и средних терапевтических дозах. При длительном наблюдении этих больных тенденции к увеличению доз сахаросникающих препаратов и ухудшению общего состояние отмечено не было.

Больные, адекватно реагирующие на пероральную терапию, с гипосекре торным, монотонным типом инсулинового ответа (п = 22), имели более слабую регуляцию уровня глюкозы, крови в ходе теста (натощак 8,8+0,6 ммоль/л, повышение на 5 мин пробы до 17,6+1,1 ммоль/л, отсутствие снижения до исходного уровня к концу теста - 11,0+0,9 ммоль/л). Секреция иммунореактивного инсулина характеризовалась незначительной тенденцией к повышению на 30 мин до 19,8+1,4 мкед/мл (базальный уровень - 14,7+1,5 мкед/мл, рбазД 0,05). Кривая секреции С-пептида повторяла характер секреции ИРИ (исходная концентрация - 1,55+0,2 нг/мл, стимулированная - 2,09+ 0,4 нг/мл, Р(5аз _\0,05). У б больных стимулированный уровень С--пептида был несколько выше,по сравнению с остальными больными этой подгруппы (2,72+0,5 нг/мл, что в 1,8 раза выше базального уровня, р£аз ,05). Содержание проинсулина в составе иммунореактивного инсулина натощак было равно 44%, в ходе теста у части больных отмечалось повышние этого показателя до 63$ на 10-30 мин

со снижением к концу обследования до 4155. У остальных больных содержание проинсулина повышалось до 84^ на протяжении второго часа обследования, что при монотонном характере кривых секреции ИРИ и С-пепгида свидетельствует о нарушении у этих больных процесса превращения проинсулина в инсулин. ИЧИ у больных данной подгруппы составил 0,56+0,1. Проведение пробы с нагрузкой аргинином выявило у большинства больных реакцию В-клеток, аналогичную полученной при ВГТТ, что свидетельствует о снижении инсулин-секреторных возможностей поджелудочной железы.

Все больные в момент обследования находились на лечении ги-покалорийной диетой и производными сульфонилмочевинн I и П генерации. Учитывая нарушение инсулинсекреторной функции,больным был предложен перевод на сочетанную терапию инсулином и ПСП; дали согласие на перевод только шестеро больных. Через 2-4 года от момента первичного обследования пять больных из числа отказавшихся от инсулинотерапии были переведены на сочетанную терапию, так как достижение компенсации с помощью только пероральных препаратов не представлялось возможным. При повторном их обследовании выявлено выраженное снижение периферической чувствительности к инсулину (2,68+0,11, Р ¿_ 0,01). В группе больных, своевременно перешедших на инсулинотерапии, такого снижения периферической чувствительности не отмечалось, компенсация у них достигалась на меньших дозах инсулина и пероральных препаратов. У больных с более высоким стимулированным уровнем С-пептида и меньшим содержанием проинсулина в составе общей имыунореактивности, чем у остальных больных этой подгруппы, за период наблюдения развития резистентности отмечено не было. указывает на более благоприятное течение заболевания, возможно, вследствие более сохранной инсулинсекреторной функции и отсутствия выраженных нарушений процесса превращения проинсулина в инсулин. Однако, отсутствие от-

ветиой реакции иммунореактивного инсулина на стимуляцию указывает на имеющееся, тем не менее, нарушение инсулинеекреторной функции и позволяет рекомендовать таким больным назначение- инсули-нотерапии.

Больные, отвечающие на пероральную сахароснижающую терапию, с гиперинсулинемкей натощак и снижением уровня ИРИ в ходе теста ("корытообразный" тип секреции, 16 человек). Для секреции ИРИ характерен высокий уровень натощак (81,3+25,9 мкед/мл) со снижением содержания гормона в сыворотке крови на протяжении первых полутора часов теста до 21,1+1,3 мкед/мл и резким повышением его концентрации к 120 мин (144,4+44,9 мкед/мл). Кривая секреции С--пептида характеризовалась незначительной тенденцией к повышению на 60 мин обследования до 1,17+0,21 нг/мл (базальный уровень -0,90+0,21 нг/мл, \0.05). Следует отметить, что по клини-

ческому течению и по результатам лабораторного обследования в данной подгруппе можно ввделить два варианта заболевания. У части больных этой подгруппы была выраженная гиперинсулинемия натощак (117,5+12,4 мкед/мл) с резким снижением концентрации гормона на 60 мин до 24,2+1,2 мкед/мл и последующим значительным подъемом к концу обследования до 275,5+15,4 мкед/мл. Кривая секреции С-пептида носила монотонный характер (базальный уровень 0,56+ 0,1 нг/мл, стимулированный - 0,67+0,09 нг/мл). Содержание проин-сулина в ходе всего глюкозотолерантного теста составило от 77" до 100$ от общей,иммунореактивности сыворотки крови.

, При динамическом наблюдении было отмечено развитие у всех этих больных резистентности к пероральным препаратам в течение 2-4 лет» При этом у большинства из них изменился характер секреции иммунореактивного инсулина (по гипосекреторному и умеренно выраженному типу) при высоком, как и ранее, содержании проинсу-лина в его составе (90-1005?) и отсутствии ответной реакции С-пеп-

тида на стимуляции глюкозой. Снижение тканевой чувствительности к инсулину было отмечено у двоих больных (ИЧИ повысился от 0,79+ 0,09 до 1,15+0,27 при практически прежнем характере секреции иммунореактивного инсулина). Впоследствии все больные были переведены на сочетаннув терапию.

У остальных больных из подгруппы с "корытообразным" типом кривой секреции ИРИ гиперинсулинеиия натощак бота менее выражена (45,0+2,1 мкед/мл), кривая секреции ИРИ характеризовалась постепенным снижением концентрации гормона к 120 мин пробы до 13,2+1,1 мкед/мл. Еазальный и стимулированный уровень С-пептида был, напротив, более высоким, по сравнению с данными по всей подгруппе (1,49+0,4 нг/мл и 2,68+0,2 нг/мл, соответственно, Р(5аз Z_0»05). Уровень проинсулина составил натощак 17% от общей иммунореактивности сыворотки крови,на 60 мин - 71%,со снижением к концу обследования до 43$.

Сохранение чувствительности к препаратам в течение периода наблюдения у больных с менее выраженной гиперинсулинемией, бо- . лее высоким стимулированным уровнем С-пептида и практически нормальным содержанием проинсулина в составе иммунореактивного инсулина свидетельствует о более благоприятном прогнозе течения заболевания у stjjx больных вследствие менее выраженных нарушений инсулинсекреторной функции поджелудочной хелезы.

Больные, резистентные к пероральным сахаросшскащим препа- -ратам, с умеренно выраженным инсулинсекреторным ответом (15 че-. ловек). Кривая сегфеции иммунореактивного инсулина была представлена уровнем натощак Гб, 1+1,1 мкед/мл с повкпеняем на 30 мин тес-га до 45,3+1,5 мкед/мл (pga3 /_0,01). При этом отмечалась слабая регуляция уровня глюкозы крови (натощак - 13,7+1,1 шоль/л, после стимуляции - 21,0+0,9 шоль/л, к концу теста - 14,3+0,5 шоль/л). Ответная реакция С-пептида на глглсознуп нагрузку прак-

тически отсутствовала (исходный уровень - 1,25+0,2 нг/мл, на 30 мин - 1,31+0,2 нг/мл, рбаэА0.05). Содержание проинсулина в составе иммунореактивного инсулина у большинства больных было высоким как натощак (84$), так и в ходе всей пробы (76-9456). У части больных (13$) содержание проинсулина было более низким (25$ натощак и 57$ на 60 и 120 мин обследования). Учитывая монотонный характер секреции С-пептида и отсутствие регуляции уровня глюкозы в ходе теста на фоне умеренно выраженного инсулинсекре-торного ответа и практически нормального содержания проинсулина в составе иммунореактивного инсулина, у последних болышх можно думать о се1феции инсулинподобных веществ или форм гормона с измененными биологическими свойствами. ИЧИ у больных этой подгруппы попышен (2,49+0,12). Все больные были переведены на ин-сулинотерапии Б' виде сочеташюй с пероральнымп препаратами или моноинсулияотерапии. После проведения кратковременного курса со-четанной -терапии в течение 10-20 дней у 5 больных восстановилась чувствительность к пероральным сахароснижающим препаратам. Характер кривых секреции ИРИ, С-пептида, проинсулина практически не изменился; было отмочено снижение 11ЧИ (1,42+0,09 до инсулинотера-пии, 0,89+0,11 - после, р ¿_ 0,01), что свидетельствовало о повышении тканевой чувствительности к инсулину. Отмена инсулиноте-рапии у этих больных не вызвала ухудшения состояния, в связи с чем больные были вновь пореведе ¡ш на пероральную сахаро снижающую терапию. Однако, через 1,5-2 года у них было установлено повторное развитие резистентности и пероральным препаратам. Проведение глюкозотолерантного теста выявило значительное изменение характера секреции иммунореактивного инсулина (по""корытообразному" и гипосекреторному типу), секреция С-пептида по-прежнему характеризовалась монотонность», содержание проинсулина оставалось высоким. Очевидно, .при восстановлении чувствительности к'перораль-

ным препаратам после кратковременного курса инсулинотерапии больным не следует полностью отменять инъекции инсулина, а более целесообразно продолжать сочетанкую с пероральнши препаратами терапия на фоне малых доз гормона в целях сохранения остаточной функции В-клеток и предупреждения ей дальнейшего нарушения.

У больных, резистентных к пероральным сахароснижающим препаратам, гипосекреторннй, монотонный тип ответа иммунореактивного инсулина на стимуляцию глюкозы (п = 10) был аналогичен полученному при обследовании больных, адекватно отвечающих на проведение пероралыгой терапии (исходный уровень - 12,0+0,8 мкед/мл, стимулированный - 15,3+1,1 мкед/мл). "Корытообразный" тип секреции у больных с резистентностью (14 человек) характеризовался высоким исходным уровнем иммунореактивного инсулина (138,5+15,1 мкед/мл) с постепенным снижением в ходе ВГТГ к 90 мин до 12,6+ 2,2 мкед/мл и повышением к концу обследования (33,5+19,5 мкед/мл) У всех больных с резистентностью к пероральным препаратам, независимо от характера инсулинсекреторного ответа, как и в описанной выше подгруппе резистентных больных с умеренно выраженным ответом, было выявлено отсутствие регуляции уровня глюкозы крови и отсутствие ответной реакции С-пептида на стимуляцию в ходе глго-

козотолерантного теста (повышение, по сравнению с исходным уров-«

нем, в 1,1-1,3 раза, р^ 3 ДО,05). Монотонный характер кривой секреции С-пептида в ответ на стимуляцию глюкозой быя также подтвержден и при проведении пробы с нагрузкой аргинином. Изучение качественного состава иммунореактивного инсулина у резистентных к пероральным препаратам больных с гипосекреторным, и "корытообразным" типом секреции ИРСТ обнаружило у большинства из них высо-*ое содержание проинсулина в общей иккунореактивности (рис. 3, табл. 2).

Таблица 2

Содержание проинсулина (%) в составе общей иммунореактивности при проведении глюкозотолерантного теста у больных ИНЗСД с различной эффективностью пероральной сахароснияагацей терапии

Тип ! В р е м я, мин

ответа 1 ! 0 1 ч ! ! & ! 10 | 30 ] 60 90 120

умеренно выраженный 28 44 43 46 55 51 46

I группа гипосекре-торный. 44 45й 53 37я 63 50* 58 59ЗЕ 53 84й 50 80« 41 80й

"корытообразный* 17 90* 19 91й 27 95}:' 67 90й 71 100к 66 77к 43 100,;

0

и &

умеренно выраженный 84 94 87 84 86 76 80

гипосекрс-торный 79 68 70 66 87 83 85

"корытообразный" 81 81 73 90 68 84 84

гиперсекреторный 77 65 60 60 73 77 80

контроль 60 52 42 42 38 41 30

Примечание: и - содержание проинсулина в составе ИРИ у больных I группы с развившейся впоследствии резистентность» к пероральным сахаросшшшациы препаратам

Степень наруиен::я тканевой чувствительности к инсулину била различна - значения ИЧИ варьировали от 0,57 до 5,18, в среднем, однако, превышая этот показатель у больных, адекватно отве-чапцих на пероральную терапию. Возможно, отмеченное у части бол1 >щх с резистентностью к пероральным препаратам умерешю варажен-ноо нарушение чувствительности к инсулину или практически, отсутствие такого нарушения является компенсаторной реакцией оргениз!

100

80

60

40

20

проинсулин {%)

100

80

проинсулин (%)

I

I—I

о

О 5 10

30

90

120 0 5 10

30

60

Время, мин Рис. 2. Содержание проинсулина в составе

общей иммунореактивности сыворотки крови у больных ИНЗСД, отвечающих " на прием пероральных сахароснижающих препаратов

а_контрольная группа; с—а умеренно выраженный тип;

д.—а гипосекреторный тип; "корытообразный" тип; гиперсекреторный тип

120

60 90

Время, мин

Рис. 3. Содержание проинсулина в составе общей иммунореактивности сыворотки крови у больных КНЗСД с резистентностью к пероральным сахароснижающим препаратам

направленной на обеспечение максимального биологического эффекта секретируемого инсулина в условиях снижения его биологической активности. Однако, по-видимому, этих мер уже недостаточно для поддержания компенсации наруленного обмена вследствие слишком малого количества секретируемого гормона с нормальными биологическими свойствами.

Большого внимашш заслуживают больные с гиперинсулинемией натощак и в ходе всего гдюкозотолерантного теста (гиперсекреторный тип ответа, 8 человек). В эту подгруппу вошли 2 больных с резистентностью к пороральным препаратам и б больных с сохраненной к ним чувствительностью. Секреция им.мунореакгивного инсулина характеризовалась у них наличием двух пиковых подъемов уровня гормона в ходе ВГТГ (на 10 мин - 145,2+11,3 ыкед/мл и на 120 мин - 276,^+19,4 мкед/мл, при исходной концентрации - 48,1+ 9,1 мкед/мл). Несмотря на выраженную гиперинсулинекию, отсутствие регуляции уровня глюкозы в ходе теста было отмечено не только у резистентных к препаратам больных, но и у больных, отвечающих на пероральную терапию (базалъный уровень - 8,6+0,4 ммоль/л, после стимуляции - 17,8+0,3 ммоль/л, к концу пробы - 13,2+1,7 ■ммоль/л). Кривая секреции С-пептлда у больных обеих групп (с сох раненной чувствительностью к препаратам и с резистентностью к ним) носила монотонный характер (1,5+0,4 нг/мл натощак, 1,99+0,6 нг/мл - после стимуляции, рбаэ _\0,05). При изучении качественного состава иммунореактивного инсулина было установлено, что первый пик, обусловленный выбросом .из запасов В-клеток уже готового к секреции инсулина, представлен, в основном, проиисулином (77^). Высокое содержание проинсулина (73-80$) было отмечено и в составе вновь синтезированного инсулина, характеризующего вторую фазу секреции. Впоследствии у всех больных этой подгруппы (за исключением одной) развилась резистентность к пероральным

захароскижающим препаратам.

Таким образом, нами было установлено, что для больных с резистентностью к пероральным сахаро снижающим препаратам, характерно отсутствие регуляции уровня глюкозы в ходе глюкозотолеран-гного теста, монотонный характер ответной реакции С-пептида на зтимуляцип глюкозой, высокое содержание проинсулина или форм инсулина с измененными биологическими свойствам в составе иммуно-эеактивности сыворотки крови, на фоне любого типа секреции имму-юреактиЕного инсулина. Следует заметить, что нами не било выявлено достоверных различий в базальном уровне С-пептида у больных ; различной эффективностью пероральной сахароснижалщей терапии [в I группе - от 0,43 до 3,39 нг/мл, в среднем - 1,21+0,2 нг/мл; зо П группе - от 0,3 до 3,16'нг/мл, в среднем - 1,20+0,4 нг/мл,

_\0,05). Высокое содержание проинсулина в составе иммуноре-штивности, выявленное у больных, резистентных к ПСП, очевидно, «ожет.быть обусловлено, с одной стороны, повышенной секрецией гоедиественника инсулина менее зрелыми гранулами вследствие дисфункции В-клеток, с другой - нарушением процесса превращения про-тнсулина в инсулин в результате снижения активности участвующих з нем ферментов. Необходимо отметить, что при изучении качествен-тго состава иммугареактивного инсулина более информативным являйся определение отношения уровня проинсулина к общей- иммунореак-.'квности сыворотки крови (выраженное в процентах), чем абсолот-ше его значения.

Больше с описанными выше нарушениями, но адекватно реаги->ующие на проведение пероральной сахароснияшощей терапии, были внесены нами к группе риска по развитию резистентности к перо-)альным препаратам. Правильность этого предположения была впоследствии подтверждена последующим течением заболевания у этих юльных.

При переводе больных на инсулпнотерапию было установлено, что выбор метода лечения (сочетакная с пероральными препаратам] или моноиисулинотерапия) необходимо осуществлять с учетом хара: тера нарушений инсучинсекреторной функции В-клеток и качественного состава иммунореактивного инсулина, В нашем исследовании ; больных с гипосекреторным типом ответа, а также у больных с но; мо- или гиг.еринсулинешей и высоким содержанием проинсулина ко; пенсация достигалась быстрее и полнее на сочетанной терапии, ч на монотерапии инсулином (о степени компенсации на разных вида терапии судили по уровню глюкозы крови, показателей жирового о мена, гликоэилированного гемоглобина)(табл. 3). Очевидно, ото было связано с улучшением периферической чувствительности к ин сулину вследствие внепанкреатического действия используемых пр паратов, одо подтверждалось значения,:и рецепторного связывания экзогенного инсулина с эритроцитами больных (6,14+0,6% на моно инсулинотерапии, 8,22+0,71$ - на сочетанной с пероральными пре паратами терапии). Было также отмечено, что лучший эффект дост гался при сочетании инсулина с производными сульфоншшочевиш П генерации с более выраженным окстрапанкреатичесшм действием (диабетон, глюренорм уогзиэ глибенкламид).

При повышении секреции предполагаемых форм инсулина с изм ценными биологическими свойствами компенсация у больных лучше достигалась на монотерапии инсулином, чем на сочетанной терапи Очевидно, это можно объяснить тем, что перорадьные сахаросниже щие препараты, оказывая В-щтотропное действие (разной степени выраженности), способствуют повышен!© выброса и, соответствен! содержания в циркуляции биологически менее активных форм гормс на, которые вследствие конкурентного связывания с инсулиновыш рецепторами на периферии, препятствуют связыванию и проявленш нормального биологического аффекта экзогеино вводимогЬ инсулш-

Таблица 3

Эффект от различных видов терапии у больных с гипер-инсулинемией и монотонным характером кривой секреции С-пептида

„яг,атм !Больные с повышенным со-!Вольные с предполагаемы?* ¡держанием проинсулина в 'повышением содержания ин-1 составе общей иммунореа-!сулиноподобных веществ в ¡ктивности 'составе общей иммунореак-

I__!тивности

!• ........."

{1.моноинсу-]2. сочетанная|1.моноинсу'

; линотера-; терапия ¡ пия - '

линотера-пия

2.сочетанная терапия

юкоза, 12,6+0,04 8,6+0,02 ¡оль/л - -

Pl_2 ¿.0,001

8,9+0,05 12,3+0,04 Pj_2 ¿_ 0,001

'ЖК, 1,191+0,08 0,946+0,09 0,996+0,11 1,120+0,085

оль/л ~

Pj_2 ¿.0,05 Pj_2 Д0,05

иглицери- 2,41+0,15 1,96+0,14 Г,90+0,16 2,12+0,44 оль/л Pj_o /_0,05

Ajc, % 9,9+0,6 7,1+0,57 Pl_2 ¿.0,001

суликсвяз.б,14+0,60 8,22+0,71 особность . ~ ~

итроцитов,^ Рт_2 ¿_ 0)05

Pj_2 А°.°5 7,13+0,09 9,4+0,56

РГ_2 ¿.0.01 8,21+0,75 5,37+0,80 Pl_2 L

о предположение было подтверждено при изучении инсулинсвязы-гощей способности на эритроцитах: рецепторное связывание инсу-на с эритроцита?ли на монотерапии инсулином составило 8,21+ 75^, что на?*ного превышает этот показатель у больных, получаю-•к сочетанную с пероральными препаратами терапию (5,37+0,80^) абл. 3).

Следует отметить, что проблема резистентности к пороральнни сароснижающим препаратам является чрезвычайно актуальной не 1ько среди больных шсулиннезависимнм типом сахарного диабета

с нормальной массой тела, но и среди больных этим типом заболевания с ожирением, которые составляют 60-80$ больных ИНЗСД. Сре ди обследованных нами больных 13 человек имели 1-П степень ожирения, из них 5 больных были с резистентностью к пероральным препаратам, 8 - адекватно отвечали на данную терапию. Чувствительность периферических тканей к инсулину была различной - зна чения ИЧИ варьировали от 0,43 до 4,60. При изучении инсулинсек-реторной функции поджелудочной железы были выявлены различные п характеру кривые секреции иммунореактивного инсулина. Выраженна ответная реакция С-пептида на стимуляцию глюкозой в ходе теста была установлена только у трота больных с таким же выраженным ответом ПРИ и невысоким содержание:.? проинсулина в его составе. У остшшшх больных бил выявлен монотонный характер кривой секреции С-пептида 'на фоне любого типа секреции ИРИ, высокое содер канне проннсулина или форм инсулина с измененными биологическими свойствами.

Снижение кассы тела у больных с выраженным ответом иммунор активного инсулина и С-пептида улучшило периферическую чувствительность к инсулину (ИЧИ до снижения массы тела - 1,12+0,11, после - 0,69+0,10), что также сопровождалось у них уменьшением дозы принимаемых пероральных препаратов. У остальных больных № снизился незначительно. Снижение массы тела не приводило у это больных к устранении резистентности к пероральным препаратам ш предупреждению ее развития. Развитие резистентности у этой груг больных было связано, очевидно, с описанными выше нарушения:® I сулинселреториой функции поджелудочной железы и качественного состава иммунореактивного инсулина. Вольные были переведены на инсулинотерапию в виде юно- или сочетанной с пероральнкми.егт роенжапцими препаратами терапии на фоне строгой гипокалорийно!

леты. Выбор метода лечения при переводе этих больных с ожирени-м на инсуликотерашю, как и у больных с нормальной массой тела, пределялся характером нарушений инсулинсекреторной функции В-клеток и качественного состава гормона.

Таким образом, проведенные исследования дают новые сведения возможных механизмах развития резистентности к пероральным ¡ахаро снижающим препарата?,; у больных м.чсулиннезависимнм типом ахариого диабета, знание которых позволит проводить дифференцированное, более адекватное и оптимальное лечение с момента манифестации заболевания, не дожидаясь выраженных клинических прояв-ений резистентности и развития тяжелых диабетических осложнений.

ВЫВОДЫ

1. При использовании комплексного подхода к изучению реэис-'ентности к пероральным сахароснижающим препаратам у больных ин-улиннеэависимш типом сахарного диабета установлено, что большую юль в развитии этого состояния играют изменения качественного :оетава иммунореактивного инсулина, а также нарушение периферя-геской чувствительности к инсулину.

2. В зависимости от типа инаулинсекреторкого ответа при про-юдении'нагрузочных проб у больных инсулиннезависимым сахарным дабетом выделены различные по характеру кривые секреции иммунореактивного инсулина, которые объединены в следующие группы:

.) умеренно выраженный тип секреции; б) гипосекреторный тип; О гиперинсулинемия натощак с последующим снижением уровня иш^у-:ореактивного инсулина в ходе глюкозотолерантного теста ("коры-ообразный" тип секреции); г) гиперинсулинемия на протяжении ¡сего глюкозотолерантного теста (гиперсекреторный тип).

3. У больных, резистентных к пероральным сахароснижающим репаратам, выявлено отсутствие ответной реакции С-пептида на стимуляцию глюкозой при проведении глюкозотолерантного теста.

Обнаружено повышенное содержание проинсулина у большинства резистентных к перораяьной терапии больных при монотонном харак тере кривой секреции С-пептида и высоком уровне иммунореактивно го инсулина,

4. Показано, что развитие резистентности к пероральнда сах роснииаицим препаратам не зависит от длительности сахарного диа бета и возраста больного к началу возникновения заболевания.

5. Выявлено, чго у больных иксулшшезависимым типом сахарного диабета с ожирением так не, как и у больных с нормальной массой тела, в развитии резистентности к пероральной сахаросниж ющей терапии, наряду с нарушением периферической чувствительное ти к инсулину, большую роль играют нарушения в составе иммуноре активного инсулина.

6. Установлено, что к группе риска по развитию резистентно ти к пероральпьм сахароснижающим препаратам должны быть отнесен больше инсулиннезависимым типом сахарного диабета, адекватно отвечающие на пероральную терапию, но с монотонным ответом С-пе тида на стимуляцию и повышенный содержанием проинсулина на фоне любого типа секреции тщунореактивного инсулина.

7. При переводе больных, резистентных к пероральным препар там, на сочетанную или ионотерапию инсулином следует учитывать характер нарушений инсулинсекреторной функции поджелудочной жел зы и состояние периферической чувствительности к инсулину.

8. Показано, чте, назначение пероральных сахаро снижающих пр паратов без учета характера секреции иммунореактивного инсулина и С-пептйда монет привести к развитию резистентности к перораль ной терапии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Всем больным инсулиннезависимым типом сахарного диабете необходимо проводить функциональные нагрузочные пробы Для более

>аннего выявления больных с повышенным риском развития резистент-юсти к пероральным сахароснижагащим препаратам.

2. Назначение пероральных сахароснижающих препаратов должно юуществляться обязательно с учетом характера инсулинсекреторной функции поджелудочной железы. Пероральная терапия показана боль-шм с хорошей регуляцией уровня глюкозы я выраженным повышением фовня иммунореактивного инсулина и С-пептида в ответ на стиму-[яцию в ходе нагрузочных проб.

3. При отсутствии ответной реакции С-пептида на стимуляцию i ходе глгокозотолерантного теста больных необходимо переводить ia инсулинотерапию в виде сочетанной или монотерапии, независимо IT эффективности пероральных сахароснижащих препаратов.

4. При монотонном характере кривой секреции С-пептида и от-:утствии регуляции уровня глюкозы в ходе теста на фоне повышенно-'0 содержания иммунореактивного инсулина в сыворотке крови необ-:одимо изучение качественного состава иммунореактивного инсулина, ■ак. как выбор метода лечения (сочетанная терапия или монотерапия тсулиноы) должен осуществляться с учетом характера нарушений щсулинсекреторной.функции поджелудочной железы.

5. При относительном восстановлении чувствительности к пе-юральным сахароснижающим препаратам после кратковременного кур-;а инсулинотерапии не рекомендуется полностью отменять инсулин

i целях предупреждения дальнейшего нарушения функции В-клеток.

6. Вольным инсулиннезависимнм типом сахарного диабета с жирением при наличии нарушений инсулинсекреторной функции необ-:одимо назначение гипокалорийной диеты и инсулинотерапии в виде очетанной или монотерапии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Алмагамбетова H.A. О гетерогенности инсулиннезависимог* типа сахарного диабета // Актуальные проблемы современной наук! Тез.XI научной конференции болгарских аспирантов в СССР с межд; народным участием. - М., 1989. - С. 32.

2. Алмагамбетова H.A., Перелыгина A.A., Старосельцева Л.К Оценка некоторых клинико-лабораторных показателей у больных

с различной эффективностью пероральной сахаросникающей терапии // Здравоохранение Казахстана. - 1990 .-РФ . - С.

Л II6I7 от 8.02.90 г. Тирая 100, эак. 211 Типография МО СССР <!