Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Состояние и коррекция углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом

На правах рукописи

САС Евгений Иванович

СОСТОЯНИЕ И КОРРЕКЦИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА У БОЛЬНЫХ НЕАЛКОГОЛЬНЫМ СТЕАТОГЕПАТОЗОМ И СТЕАТОГЕПАТИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

11111101011110111

ООЗ176785

Санкт-Петербург 2007

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Научный консультант

доктор медицинских наук профессор ГРИНЕВИЧ Владимир Борисович Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор Радченко Валерий Григорьевич доктор медицинских наук профессор Рысс Евгений Симонович доктор медицинских наук профессор Халимов Юрий Шовкатович

Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования

Защита диссертации состоится «/$>> декабря 2007 года в 11 часов на заседании диссертационного совета Д 215 002.06 при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан «#» 2007 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор ШУЛЕНИН Сергей Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы. Одной из наиболее актуальных проблем современной клинической медицины является проблема метаболического синдрома и ассоциированных с ним заболеваний (Алмазов В.А., 1999). Однако до настоящего времени не определены основные детерминанты этих состояний, но многими авторами выделяется ведущая роль нарушений углеводного обмена (СеГа1и W, 1995, Беляков НА, 2005) Наиболее значимыми из них являются нарушение функциональной активности гликолиза и развитие инсулинорезистентности

В плане формирования метаболического синдрома большое значение придается органам и тканям, участвующим в углеводном обмене и в особенности печени - главном органе глюконеогенеза При этом печень является не только "колыбелью" метаболических расстройств, но и мишенью этих нарушений, одним из основных морфологических проявлений которых является избыточное отложение жира в гепатоцитах. В последующем происходит изменение функциональной активности клеток печени и комплексная перестройка регуляции гомеостаза, способствующая развитию патоморфологических изменений в начале по типу дистрофии и крупнокапельного ожирения, а в дальнейшем - воспаления и фиброза. Исходя из этиологической общности указанных состояний, в 2001 году экспертами Национального института Здоровья США к уже признанным составляющим метаболического синдрома был добавлен шестой критерий - неалкогольная жировая болезнь печени (НЖБП)

Клиническими формами указанной нозологии являются неалкогольный стеатогепатоз (СГ) и стеатогепатит (НАСГ) (Ивашкин В Т, Буеверов А 0 , 2006) Между тем патогенетические аспекты данных заболеваний в их взаимосвязи с развитием метаболического синдрома и инсулинорезистентностью остаются изученными недостаточно.

Следует признать, что изучение феномена инсулинорезистентности у больных со СГ и НАСГ в большинстве случаев носит описательный характер. Практически не изучены как гепатологические механизмы его развития, так и связь с клиническими проявлениями НЖБП.

Последнее важно из-за существующих представлений о закономерной связи развития дистрофических, воспалительно-некротических и фибротических изменений в печени с нарушениями процессов перекисного окисления липидов и жировым повреждением гепатоцитов (Реггапшш Е., 2004) Однако точка зрения, согласно которой жировое перерождение гепатоцитов служит причиной вторичного воспаления, нуждается в дальнейшем обосновании

На сегодняшний день не вызывает сомнений и тот факт, что микрофлора кишечника, обладая колоссальным метаболическим потенциалом, принимает непосредственное участие в регуляции всех видов обмена веществ, в том числе углеводного (Шендеров Б А., 2000, Ардатская М Д, 2000, Гриневич В Б. 2002, Осипов А В, 2006) Установлено, что степень тяжести и прогрессирование дисбиоза кишечника, исходно выявляемого по данным

НИИ питания РАМН у 92% населения Российской Федерации, сопровождается нарастанием тяжести проявлений метаболического синдрома, и усугублением инсулинорезистентности (Гриневич В Б, 2003,2007)

При этом дисбиоз кишечника может рассматриваться как один из факторов «первого толчка» при развитии СГ, так и «второго толчка» при формировании НАСГ (Ивашкин В.Т.,1999) Известно, что основной причиной трансформации стеатоза печени в гепатит рассматривают цитокин-стимулированное перекисное окисление липидов, которое в большей части случаев может быть опосредовано синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике ((ЗгапЬеггу М С , Бошеса V А, 1999) Однако механизмы этого влияния остаются крайне малоизученными. Практически отсутствует научная информация о специфических изменениях качественного и количественного состава кишечной микрофлоры способствующих формированию НЖБП.

И, наконец, современные подходы к лечению СГ и НАСГ во многом продолжают оставаться эмпирическими и не учитывают нарушения углеводного обмена и выраженность кишечного дисбиоза

Таким образом, изучение состояния углеводного обмена, роли кишечной микрофлоры у больных СГ и НАСГ и в этой связи разработка новых методов адекватной коррекции выявленных изменений являются остро необходимыми для современной медицины и составляют предмет данного исследования

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследовать роль нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом для оценки клинического течения, прогноза и дифференцированной терапии заболевания

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1) Изучить частоту нарушений углеводного обмена при неалкогольном стеатогепатозе и стеатогепатите.

2) Охарактеризовать особенности нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом

3) Оценить клинико-морфологическое значение нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом.

4) Проанализировать прогностическую роль нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

5) Оценить характер взаимосвязи количественного и качественного состава микрофлоры кишечника у больных неалкогольной жировой болезнью печени с нарушениями углеводного обмена

6) Изучить роль нарушений углеводного обмена в патогенезе неалкогольного- стеатогепатоза и стеатогепатита у лиц, страдающих дефицитом массы тела.

7) Разработать основные принципы дифференцированной терапии неалкогольной жировой болезни печени у пациентов с нарушениями углеводного обмена

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые дана дифференцированная характеристика нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

2 Выявлена ведущая патогенетическая роль нарушений углеводного обмена в формировании и прогрессировании неалкогольного стеатогепатоза и стеатогепатита

3 Определены системные взаимосвязи динамического состояния микробиоценоза кишечника и нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом

4 Разработаны принципы терапии больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом с учетом состояния кишечной микрофлоры и нарушений углеводного обмена.

5 Определены показания для применения метформина и эубикора у больных неалкогольной жировой болезнью печени

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

• Определена частота и степень выраженности нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

• Установлено, что нарушения углеводного обмена имеют ведущее патогенетическое значение для формирования и прогрессирования неалкогольного стеатогепатоза и стеатогепатита

• Выявлены основные клинико-диагностические и прогностические критерии оценки нарушений углеводного обмена у больных неалкогольной жировой болезнью печени.

• Оптимизирован алгоритм обследования больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом

• Определены показания и оценена клиническая эффективность метформина и эубикора у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени.

• Разработаны принципы дифференцированной терапии больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом, с учетом нарушений углеводного обмена и микробиоценоза кишечника

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1 Нарушения углеводного обмена являются одним из определяющих факторов формирования и прогрессирования неалкогольной жировой болезни печени.

2.Выраженность нарушений углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом связана со степенью жировой дистрофии, активностью воспалительных и стадией фиброзных изменений в печени

3.Неалкогольный стеатогепатоз и стеатогепатит сопровождаются видоспецифичными изменениями микробиоценоза кишечника, имеющими патогенетическое значение в формировании нарушений углеводного обмена

4 Дифференцированный подход к выбору соответствующего вида и длительности терапии у больных неалкогольной жировой болезнью печени должен формироваться с учетом характера и выраженности нарушений углеводного обмена.

5.Принципы комплексной терапии больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом включают в себя наряду с коррекцией нарушений углеводного обмена восстановление микробного биоценоза кишечника

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА

Автором проведено комплексное обследование 343 больных СГ и НАСГ, а также 99 молодых мужчин с дефицитом массы тела (ДМТ) Лично автором произведены сбор и структуризация данных анамнеза, результатов объективного и лабораторно-инструментального обследования. Проведена оценка и сравнительный анализ микробиоценоза кишечника всех групп, с применением традиционного (микробиологического) метода. Полученные результаты обработаны с применением прикладных пакетов статистического анализа ^а^юа 6 0)

Апробация и публикация материалов исследования. Материалы диссертации доложены на Международной конференции «Технологии и продукты здорового питания (функциональные и лечебно-профилактические пищевые продукты)» (Москва, 2003), Юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона к 60-летию РАМН (Санкт-Петербург, 2004), XIII Всероссийской конференции «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2004), VI Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2004» (Санкт-Петербург, 2004), I Всеармейском съезде гастроэнтерологов МО РФ и пленуме гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов (Санкт-Петербург, 2005), 3-й Научной сессии Института гастроэнтерологии и клинической фармакологии СПбГМА им. И.И Мечникова «Современные аспекты фармакотерапии заболеваний органов пищеварения» (Санкт-Петербург, 2006), Всероссийской конференции «Фундаментальная наука и клиническая медицина» (Санкт-Петербург, 2007), Межрегиональной гастроэнтерологической научно-практической конференции «Лечение и диагностика хронических очаговых и диффузных заболеваний печени достижения и перспективы» (Нижний Новгород, 2007).

Основные положения и результаты исследования используются в практической и учебной работе клиники ТУВ-2 Военно-медицинской академии, гастроэнтерологического центра и общетерапевтических отделений 442 Окружного военного клинического госпиталя имени З.П Соловьева, МСЧ авиапредприятия «Пулково» г Санкт-Петербурга, 1 Военно-морского клинического госпиталя. Материалы диссертации используются в учебном процессе подготовки слушателей на кафедре ТУВ-2 Военно-медицинской академии

Выполнены НИР- шифр «Камедь», «Метаболизм», «Биоценоз» ВМедА.

По теме диссертации опубликовано 47 научных работ, 3 методических рекомендации

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 243 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 8 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, шести глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 253 источника, из них - 130 иностранных авторов Работа иллюстрирована 68 таблицами и 25 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования В качестве базовых в исследовании использовались следующие стационары г Санкт-Петербурга клиника гастроэнтерологии Военно-медицинской академии, гастроэнтерологический центр 442 ОВКГ им 3 П Соловьева, Медико-санитарной части № 7 и больницы Святой Преподобномученицы Елизаветы, общетерапевтические отделения 315 ВГ (п. Саперное) и Тарховского военного санатория Выборка больных СГ и НАСГ формировалась в результате их целенаправленного наблюдения Способ организации выборки обследованных пациентов носил характер стратифицированного отбора, когда из каждой группы больных, находящихся на стационарном лечении в определенный год, извлекалась простая случайная выборка установленного объема.

В состав анализируемой выборки было привлечено 343 больных СГ и НАСГ, средний возраст которых составил 42,8±13,4 года Соотношение мужчин и женщин среди больных СГ и НАСГ было 70,3% и 29,7% (241 и 102 человек соответственно). Средний возраст мужчин составил 44,1±14,4 года, женщин - 41,5±12,4 года Для обеспечения генетической однородности наблюдаемой группы в исследование включались только европеоиды.

Всем больным в динамике было проведено комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включающее-

• оценку выраженности клинических проявлений болевого абдоминального и диспептического синдромов (путем самонаблюдения с использованием балльного шкалирования (визуально-аналоговая шкала) при значениях. 0-отсутствие симптома, 5-максимальная его выраженность),

• определение биохимических показателей крови (аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (AJIT), билирубин, щелочная фосфатаза (ЩФ), у-глутаминтранспептидаза (11 111), амилаза, глюкоза, калий, церулоплазмин, медь, железо, протромбин, аг антитрипсин, гликозилированный гемоглобин, фруктозамин, С-пептид);

• фенотипирование липопротеидов сыворотки крови (общий холестерин (ОХС), холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), коэффициент атерогенности (КА), триглицериды (1Г)),

• оценку иммунологических (интерлейкин - 1(3 (IL-1P), фактор некроза опухоли - а (а-ФНО) показателей;

• проведение перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) с определением уровня инсулина натощак, в первый и второй час теста; показатели инсулинорезистентности, коэффициенты QUICKI (Quantitative Insulin Sensitivity Check Index) =l/[log(I0)+log(G0), где 10 - базальное содержание глюкозы в крови (мг/дл), GO - базальное содержание инсулина в крови (мМЕ/мл), HOMAIR (модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности) вычислялся по формуле: [инсулин натощак (мЕд/мл) (глюкоза натощак (ммоль/л)] / 22,5,

• ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости,

• оценку микробного пейзажа кала,

• определение маркеров вирусных гепатитов и выполнение ПНР,

• осмотр нарколога на предмет исключения склонности к употреблению алкоголя;

• оценку уровня гормонов (глюкагон, кортизол, тестостерон, эстрадиол, соматотропный гормон (СТГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирукяций гормон (ФСГ),

• проведение биопсии печени с последующим морфологическим исследованием биоптатов (по Е. Brunt, 2000).

На основании клинико-морфологических данных, в зависимости от стадии заболевания и выраженности фиброзных изменений в печени, больные были подразделены на 3 группы

Первую группу (п=261) составили пациенты со СГ (М'Ж - 163*98, средний возраст - 39,7±14,1 лет, относительно среднего возраста мужчин и женщин - 38,0±15,3 и 41,4±13,0 года соответственно)

Во вторую группу вошли пациенты с НАСГ (п=82), средний возраст которых был несколько выше, чем у больных СГ и составил 45,9±12,6 лет (43,2±13,5 года - у мужчин, 48,6±11,7 года - у женщин), тогда как соотношение М.Ж составило 53'29 человек, соответственно Диагноз НАСГ устанавливался как диагноз исключения, при отсутствии у пациентов других этиологических факторов поражения печени.

С целью коррекции нарушений функции печени, в качестве базисного лечения, всем пациентам назначался двухнедельный курс инфузионной терапии, включающий эссенциальные фосфолипиды в стандартной дозировке В последующем пациенты обеих групп получали эссенциальные фосфолипиды внутрь в дозировке 3 капсулы в сутки, общей продолжительностью - 56 дней.

В отдельную, 3 группу обследуемых были включены 99 молодых мужчин с ДМТ в возрасте от 18 до 20 лет (средний возраст - 18,8±0,7 года), находившихся в клинике гастроэнтерологии Военно-медицинской академии им. СМ Кирова, гастроэнтерологических отделениях 442 ОВКГ им З.П Соловьева, общетерапевтических отделениях 315 ВГ (п. Саперное) и

Тарховского военного санатория в период с 2001 по 2003 гг. с диагнозом «пониженное питание» (lili) и «недостаточное питание» (НП).

Степень ДМТ оценивалась по индексу массы тела (ИМТ) в зависимости от возраста. Основным критерием включения в указанную группу являлась величина ИМТ менее 19,4 кг/м2

Таким образом, в состав анализируемой выборки суммарно было привлечено 442 пациента

Контролем служили 20 практически здоровых добровольцев, средний возраст которых составил 26,5 ±1,7 лет

В отношении лиц анализируемой и контрольной групп было предпринято оптимальное общеклиническое, клинико-биохимическое, ультрасонографическое и морфологическое виды обследования, характер и полнота которых регламентировались как клиническими показаниями, так и необходимостью получения научно-аналитической информации в целях решения задач исследования Контрольное клинико-лабораторное и микробиологическое обследование проводилось через 1 и 2 месяца, повторная биопсия печени - через 2 месяца.

Результаты исследования и их обсуждение При оценке особенностей болевого абдоминального и диспептического синдромов у всех пациентов с НЖБП отмечались неспецифичные жалобы, а так же превалировали клинические симптомы сопутствующих заболеваний При этом, у больных СГ чаще встречались жалобы, указывающие на наличие кишечной диспепсии, в то же время практически отсутствовали клинические признаки поражения гепатобилиарной системы

Наиболее характерными из клинических проявлений была астения в виде повышенной утомляемости, сонливости, раздражительности, которые достоверно чаще встречались у больных с НАСГ, что рассматривалось как ранние признаки гепатопривного синдрома. Между тем, встречающиеся в обеих группах бессонница и ладонный гипергидроз, в сочетании с пальмарной эритемой, которые у пациентов с НАСГ достигали максимальной частоты, так же клинически подтверждали факт наличия хронического заболевания

Результаты оценки объективного статуса свидетельствовали о достоверном увеличении у больных 2 группы частоты и выраженности болезненности в правом подреберье (45,1% против 35,5%), гепатомегалии (72,4% против 52,1%), болезненности в проекции головки, тела и хвоста pancreas при пальпации по Гроту, в трех позициях (35,6% против 48,9%) В то же время у больных НАСГ значимо чаще регистрировались сосудистые звездочки, что косвенно указывало на нарастание относительной гиперэстрогенемии

Среди пациентов с НАСГ по сравнению со СГ отмечалось достоверное увеличение числа лиц с ожирением 67,7% против 34% соответственно, (р<0,04) Тогда как у пациентов со СГ более часто регистрировалась (66%) нормальная и повышенная масса тела

Анализ данных биохимических исследований у пациентов обеих групп выявил прогрессирующие нарушения липидного обмена в виде роста уровней

ЛПНП, ОХС и КА, по мере увеличения стеатоза печени (табл 1)

Таблица 1

_Показатели липидограммы у больных СГ и НАСГ, М±т_

Показатели Контроль(п=20) СГ (п=261) НАСГ(п=82)

ОХС, ммоль/л 4,3±1,8 9,4±1,4* 8,4±1,1*

ТГ, моль/л 1,2±0,2 2,2±1,0 2,9±0,8*

ЛПВП, ммоль/л 1,3±0,1 0,9±0,2* 0,8±0,3*

ЛПНП, ммоль/л 4,6±0,3 7,4±1,3* 6,8±1,2*

ЛПОНП, ммоль/л 1,4±0,3 2,2±0,4 2,4±0,3*

КА 2,9±0,3 5,8±1,1* 6,1±1,0*

- различие статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05)

Как следует из табл. 1, изменения ОХС характеризовались его значимым повышением у больных СГ, тогда как у больных НАСГ уровень ОХС несколько снижался, что свидетельствовало о снижении синтетической функции гепатоцитов Данные изменения сопровождались достоверным ростом коэффициента атерогенности у пациентов с НАСГ преимущественно за счет гипертриглицеридемии и гипоальфалипопротеидемии, что было связано с нарушением синтеза апобелков

Таблица 2

Характеристика основных биохимических показателей у больных СГ и

НАСГ, М±т

Показатели ДМТ (п=99) СГ (п=261) НАСГ (п=82)

АЛТ 21,2±6,2 31,1±9,1 75,5±22,4*

ACT 20,1±5,1 29,2±9,1 56,6±12,6*

Общий белок, г/л 52,5±6,5 " 73,9±7,5 65,7±7,0

Альбумины, % 39,5±3,5 "* 49,3±6,5 46,8±8,7

Билирубин общий, мкмоль/л 14,1±4,9 20,1±6,1 29,5±3,5*

Билирубин прямой, мкмоль/л 2Д±1,6 5,2±1,6 9,8±2,2*

Билирубин непрямой, мкмоль/л 11,2±3,8 12,0±3,0 19,7±3,1*

ГГЩ Е/л 50,6±16,8 55,6±12,6 78,7±20,3*

ЩФ, Е/л 119,5±23,6 126,5±28,5 179,9±24,7'

* - различие статистически значимо по сравнению с группой ДМТ (р<0,05), ** - различие статистически значимо по сравнению с группой СГ (р<0,05).

Кроме этого, прогрессирование жировой дистрофии от гепатоза до гепатита сопровождалось нарастанием активности ЩФ в группе больных НАСГ по сравнению со СГ и тенденцией к росту активности ЕГТП, уровней

общего и прямого билирубина (табл 2) У пациентов с ДМТ отмечалось достоверное снижение уровня общего белка и альбуминов по сравнению со СГ То есть, нарушения белкового обмена у пациентов с ДМТ, ассоциированные со снижением синтеза апобелков-переносчиков сопровождались уменьшением выведения ТГ из печени и явились одним из основных этиологических факторов развития СГ

Как следует из данных, представленных в табл 2, в ходе исследования у пациентов с НАСГ было зарегистрировано достоверное увеличение биохимических показателей цитолитического (АЛТ, ACT, прямой и непрямой билирубин) и холестатического (ГГТП, ЩФ) синдромов по сравнению как с больными СГ, так и с пациентами, имеющими ДМТ

При оценке иммунологических показателей обращал на себя факт достоверного роста уровня а-ФНО у всех больных НЖБП как по отношению к группе контроля, так и к пациентам с ДМТ В группе пациентов с НАСГ уровень а-ФНО достигал максимальных значений, где он был увеличен в 2 раза по сравнению со СГ, что отражало прогрессирование заболевания (формирование «второго толчка»).

Следующим этапом исследования была оценка ультразвуковой картины печени у больных НЖБП (табл. 3)

Таблица 3

Особенности ультразвуковых показателей печени у больных СГ и НАСГ по данным ультразвукового исследования, п (%), М±ш

Показатели ДМТ (п=99) СГ (п=261) НАСГ (п=82)

Повышенная эхогенность печени 78 (78,8) 251 (96,2)* 74 (90,2)*

Симптом дистального затухания 57 (57,6) 242 (92,7)* 72 (87,8)*

Эхоструктура крупнозернистая 89 (89,9) 85 (32,5)' 15(24,6)'

Неоднородность эхоструктуры 10(10,1) 51 (19,5)' 27(32,9)'

Толщина структурной части, см 14,0±1,2 15,2±1,1 15,6±1,4

Снижение визуализации печеночных вен 43 (43,3) 164 (62,8)' 61 (74,4)4

Нижний край печени закруглен 39 (39,4) 152(58,2) 55 (67,1)

Контур печени ровный 99 (100) 224 (85,8) 72 (87,8)

Контур печени мелконеровный - 12(4,6) 9(14,8)*

Гиперэхогенность перипортальных структур 13 (7,8) 34(13,1) 21 (25,6)

Визуализация лимфоузлов в воротах печени 13 (7,8) 34 (13,1) 21 (25,6)

Воротная вена, см 0,9±0,2 1,1+0,1 1,3+0,2

£ диаметр печеночных вен, см 2,3±0,4 1,9±0,4 1,8±0,3

- различие статистически значимо по сравнению с группой ДМТ (р<0,05)

Из данных, представленных в табл 3, следует, что у больных НЖБП достоверно чаще выявлялась неоднородность эхоструктуры печени,

сниженная визуализация печеночных вен, гиперэхогенность перипортальных структур, лимфоузлы в воротах, достигая максимальной частоты и выраженности при НАСГ

При этом у пациентов со СГ неоднородность эхоструктуры печени характеризовалась чередованием гиперэхогенных зон жировой инфильтрации с участками средней эхогенности неизмененной паренхимы в виде очаговой формы жировой инфильтрации печени, что соответствовало литературным данным (Шерлок Ш, 1999) В то же время неоднородная печеночная эхоструктура у больных НАСГ состояла из зон гиперэхогенной паренхимы, на фоне изоэхогенных участков нормальной печеночной ткани, дополняясь гипоэхогенными зонами отечной паренхимы, что было обусловлено как стеатозом, так и фиброзом печени

В свою очередь, гиперэхогенность и утолщение стенок ветвей воротной вены, ассоциированные с явлениями перипортального фиброза, выявлялись преимущественно у пациентов с НАСГ. Мелкие лимфоузлы, которые достоверно чаще находили в воротах печени и в проекции гепатодуоденальной связки у больных НАСГ в отличие от пациентов со СГ и ДМТ характеризовались гипоэхогенной эхоструктурой, а их размеры, как правило, не превышали 3-4 мм, что ассоциировалось с выраженностью лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов (р<0,01).

Помимо этого у пациентов с НАСГ по сравнению с больными СГ отмечалась отчетливая тенденция к увеличению числа лиц с закругленностью нижнего края печени (67,1% против 39,4%), вследствие более выраженной гепатомегалии Дополнительно выявлялись пациенты с мелконеровным контуром печени (14,8%), что косвенно свидетельствовало о прогрессировании фиброзных изменений.

Изменения ангиоархитектоники печени отмечались пропорционально выраженности стеатоза Сглаженность (меньшая отчетливость) сосудистого рисунка и его обеднение, проявляющиеся ухудшением визуализации мелких ветвей печеночных вен, выявлялись чаще при НАСГ (74,4%) и СГ (62,8%), в отличие от пациентов с ДМТ (43,3%). Аналогичные изменения отмечались при анализе такого показателя как снижение суммарного диаметра печеночных вен (2,3+0,4 см с ДМТ, 1,9 ±0,4 - со СГ, 1,8 ±0,3 - с НАСГ) Использование методики цветного допплеровского сканирования позволило установить, что печеночная гемодинамика ухудшалась более всего у пациентов с НАСГ

Диаметр портальной вены в воротах печени лишь в отдельных случаях незначительно превышал показатели нормы у пациентов с НАСГ (1,3±0,2 см), оставаясь в пределах референтных величин у больных СГ (1,1±0,1 см) и с ДМТ (0,9±0,2 см).

Основней-раздел исследования был посвящен оценке состояния углеводного обмена у больных НЖБП. Изучались основные показатели этого вида обмена (табл. 4), и оценивалась выраженность выявленных изменений (рис 1)

Таблица 4

Показатели углеводного обмена у больных СГ и НАСГ, М±т

Показатели Контроль (п=20) СГ (п=261) НАСГ (п=82)

Глюкоза, натощак, ммоль/л 4,1 ±0,9 5,1±1,1 6,9+0,6*

Глюкоза, 1 час ПТТГ, ммоль/л 8,1 ±0,9 12,2±1,2* 12,8±1,8*

Глюкоза, 2 час ПТТГ, ммоль/л 4,2±0,6 6,1 ±1,0 6,0±1,1

Инсулин, натощак, мкЕ/мл 26,1+5,1 35,2±3,6 42,1±4,2*

Инсулин, 1 час ПТТГ, мкЕ/мл 31,1±5,1 52,4±6,2 * 63,2±3,8*

Инсулин, 2 час ПТТГ, мкЕ/мл 27,1 ±4,1 45,2±3,6 * 49,1 ±2,2*

С-пептид, мкЕ/л 106,1±12,1 142,2±13,2 149,1*14,2*

Гликозилированный гемоглобин, НЬАс, % 3,6±0,9 5,6±0,6 6,6±0,4 *

Фруктозамин, 122-236 цто1/1 92,8+11,2 183,8±20,8 * 256,3±12,3 **

0ШСК1 0,372±0,012 0,343±0,010" 0,334±0,007*

НОМАГО. 3,6±0,2 4,6±0,3 * 4,9±0,4 *

- различие статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05), - различие статистически значимо по сравнению с группой СГ (р<0,05).

Как следует из данных, представленных в табл. 4, прогрессирование заболевания печени сопровождалось ростом уровня глюкозы как натощак, так и на 1-й и 2-й час проведения ПТТГ Развитие воспалительной реакции в печени сочеталось с отсутствием выраженного роста натощакового уровня глюкозы, что было обусловлено прогрессированием функциональной недостаточности гепатоцитов и снижением активности глюконеогенеза на фоне воспалительно-дистрофических изменений В то же время уровень глюкозы на 1-й и 2-й час проведения ПТТГ в группе пациентов с НАСГ был максимальным Аналогичные изменения были отмечены при анализе уровня натощакового уровня инсулина, а также на 1-й и 2-й час проведения ПТТГ. Следует отметить, что уровень инсулина на 1-й и 2-й час проведения ПТТГ в группе со СГ составил 52,4±6,2 и 45,2±3,6 соответственно, а в группе с НАСГ - 63,2±3,8 и 49,1±2,2 соответственно, что достоверно превышало таковой по сравнению с контролем - 31,1±5,1 и 27,1±4,1 С одной стороны, рост уровня инсулина, а в группе с НАСГ имелось достоверное увеличение натощакового показателя, объяснялся развитием синдрома гепатоцеллюлярной недостаточности, и как следствие, увеличением времени инактивации инсулина в гепатоцитах С другой стороны, параллельное возрастание нагрузочных показателей глюкозы указывало на профессирование инсулинорезистентности. Это подтверждалось соответствующими

изменениями основных коэффициентов, отражающих чувствительность тканей к инсулину: снижением С?1ЛСК1 и ростом НОМАЖ. Так, индекс НОМАЖ имел минимальное значение у пациентов контрольной группы (3,6±0,2), достоверно увеличиваясь при СГ до 4,6±0,3, (р<0,001), он достигал максимальных показателей у пациентов с НАСГ - 4,9±0,4, (р<0,04). В то время как С?1ЛСК1 имел прямо противоположную динамику.

Схожие изменения наблюдались при анализе уровня фруктозамина и гликозилированного гемоглобина. В группе контроля были выявлены минимальные показатели фруктозамина и гликозилированного гемоглобина 102,8±11,2 и 3,6±0,2 соответственно, которые достоверно нарастали у пациентов со СГ до 183,8±20,8 и 5,6±0,6, (р<0,003), еще более увеличиваясь у больных НАСГ до 256,3±12,3 и 6,6±0,4, ¿<0,01).

Анализ гормонального статуса пациентов позволил выявить достоверное увеличение соотношения эстрадиол/тестостерон у мужчин в группе с НАСГ по отношению, как к группе контроля, так и к пациентам со СГ. Это изменение рассматривалось как снижение функциональной активности печени и было обусловлено уменьшением гидроксилирования тестостерона в гепатоцитах. Снижение метаболизма половых гормонов в печени способствовало увеличению ароматизации тестостерона в эстрадиол. Рост уровня эстрадиола в свою очередь приводил к увеличению синтеза глобулина переносящего половые гормоны, что сопровождалось снижением концентрации свободного тестостерона в крови и усугубляло относительную гиперэстрогенемию.

СГ НАСГ ДМТ

ВГиперинсулинемия Н Гипергликемия ВНТГ ВСДтипа2

Рис. 1. Нарушения углеводного обмена у больных НЖБП и ДМТ.

Как следует из рис 1, встречаемость гипергликемии была максимальной у пациентов со СГ (35,2%), тогда как у больных НАСГ она выявлялась в 2 раза реже (14,5%), что подтверждало уменьшение активности глюконеогенеза в гепатоцитах на фоне воспалительной реакции. В то же время в группе больных гепатитом отмечалась наибольшая частота нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) (31,7%) и СД типа 2 (39.2%), что в первом случае в 2,5 раза, а во втором почти в 5 раз превышало данные показатели у пациентов со СГ Выявленные нарушения углеводного обмена у больных НЖБП были обусловлены разнонаправленными факторами Так, жировая дистрофия гепатоцитов на фоне измененного липидного состава мембран, могло способствовать изменению активности биохимических процессов в клетках печени (в том числе глюконеогенеза) и чувствительности рецепторного аппарата (прежде всего к контринсулярным гормонам). С другой стороны, развитие НТГ и СД типа 2 способно оказывать как прямой (усиливая синтез ТГ в гепатоцитах), так и опосредованный (гликозилируя липопротеиды и значительно удлиняя их метаболизм) эффекты - на прогрессирование СГ и НАСГ

В группах с ДМТ отмечалась невысокая частота нарушений углеводного обмена, в виде натощаковой гиперинсулинемии Более того, уровень глюкозы в группах с НП и ПП был в среднем ниже, чем в группе контроля В общем, в группе с ДМТ достоверных изменений по показателям, характеризующим инсулинорезистентность, выявлено не было Обращала на себя внимание тенденция к росту уровня кортизола у пациентов с ДМТ по сравнению с группой контроля В то же время концентрация глюкагона и СТГ как натощак, так и на 1-й час проведения ПТТГ не отличалась от таковой в контрольной группе Также в группе с ДМТ не было выявлено значимых изменений в уровне гликозилированного гемоглобина и фруктозамина Таким образом, у пациентов с ДМТ нарушения углеводного обмена характеризовались единичными случаями гиперинсулинемии (3,6%), что отражало их второстепенное патогенетическое значение в развитии патологии печени.

Наиболее частым нарушением углеводного обмена в целом явилась гиперинсулинемия При этом она практически во всех группах на 1-й час проведения ПТТГ встречалась чаще, чем определяемая натощак.

По результатам проведенного исследования, всех пациентов со СГ и НАСГ можно было подразделить в зависимости от выявленного типа нарушений углеводного обмена (табл 5).

Таблица 5

Частота нарушений углеводного обмена у больных СГ и НАСГ (%)

Группы больных Нарушенная гликемия натощак Нарушенная реакция на нагрузку глюкозой Сахарный диабет 2 типа

СГ 35,2 13,1 8,3

НАСГ 14,5 31,7 39,2

Как следует из данных, представленных в табл 5, нарушения углеводного обмена у больных НЖБП характеризовались стадийными изменениями в виде превалирования минимальных изменений (нарушенной гликемии натощак 35,2%) у больных СГ и значительным прогрессированием, в виде нарушения реакции на нагрузку глюкозой у 31,7% и СД 2 типа у 39,2% пациентов с НАСГ

Следует отметить, что гиперинсулинемия и НТГ достоверно чаще встречались в группах со СГ и НАСГ по сравнению с пациентами группы контроля и ДМТ, а общая частота нарушений углеводного обмена в выборке СГ составила - 56,6%, а при НАСГ - 85,4%

Практический интерес представляло изучение взаимосвязи выявленных нарушений углеводного обмена с основными клиническими характеристиками заболевания. Так, была установлена связь уровня натощакового инсулина с нарушениями липидного обмена: как с длительностью существования дислипопротеидемии (г=0,95 р=0,001), так и с атерогенными изменениями, характеризующимися уровнем ЛПВП (г= - 0,62 р=0,01), ЛПНП (г=0,48 р=0,03) и КА (1=0,75 р=0,003). Уровень натощакового инсулина имел прямую связь с выраженностью ожирения и его результирующим показателем - ИМТ (г=0,87 р=0,001), а также некоторыми показателями УЗИ и морфологического исследования: гепатомегалией (г=0,68 р=0,01), затуханием эхосигнала (г=0,62 р=0,005), степенью жировой дистрофии (г=0,61 р=0,005); наличием жировой дистрофии гепатоцитов по морфологическим данным (г=0,73 р=0,006).

Таблица 6

Морфологические характеристики стеатоза и воспаления у больных СГ и НАСГ (по Е Brant 2000), п (%)

Показатели СГ (п=44) НАСГ (п=52)

1 степень стеатоза 9 (20,4) 7 (13,5)

2 степень стеатоза 31 (70,5) 16 (30,7)*

3 степень стеатоза 4(9,1) 29 (55,8)*

минимальная активность 28 (66,6) 17 (32,7)

умеренная активность 4(9,1) 25 (48,1)*

выраженная активность - 14 (26,9)*

* - различие статистически значимо по сравнению с группой СГ (р<0,05)

В то же время, уровень тканевой инсулинорезистентности, выраженный коэффициентом НОМАШ, был связан с употреблением углеводной пищи (г=0,79 р=0,007), ИМТ (г=0,64 р=0,001) и наличием ожирения (г=0,51 р=0,03). Было отмечено наличие прямой корреляционной связи с уровнем ЛПНП (г=0,67 р=0,02), и обратной - с ЛПВП (г=-0,82 р=0,001), что отражало атерогенные изменения липидного состава сыворотки крови Примечательным явилось наличие прямой связи тканевой инсулинорезистентности с показателями, характеризующими активность

воспалительной реакции в печени- уровнем С-реактивного белка (г=0,75 р=0,01), АЛТ (г=0,61 р=0,04) и степенью лимфогистиоцитарной инфильтрации портальных трактов (г=0,52 р=0,0001) по данным морфологического исследования

Следующим разделом исследования явилась оценка морфологической картины печени у пациентов со СГ и НАСГ (табл. 6 и 7)

Как следует из табл 6, среди пациентов со СГ наиболее часто выявлялась 1 степень стеатоза, характеризующаяся вовлечением менее чем 33% гепатоцитов в поле зрения в сочетании с минимальной баллонной дегенерацией и умеренным центролобулярным воспалением. Морфологическая картина печени у больных НАСГ характеризовалась более выраженным стеатозом до 66% гепатоцитов в поле зрения в сочетании с умеренной баллонной дегенерацией и умеренным центролобулярным и перипортальным воспалением (41,9% и 25,8% соответственно) В целом, у пациентов с НАСГ было выявлено достоверное увеличение доли средней и тяжелой степени воспаления по сравнению с больными СГ.

Особую важность, в плане прогноза, представляла оценка стадии заболевания по результатам морфологического исследования (табл. 7)

Таблица 7

Характеристики фиброзных изменений в печени у больных СГ и НАСГ (поЕ Brunt, 2000), п (%)

Показатели СГ (п=44) НАСГ (п=52)

фокальный фиброз 3 зоны (1 стадия) 12(27,3) 17 (32,7)

фокальный фиброз 3 зоны и перипортальный (2 стадия) 8 (18,2) 25 (48,1)*

Мостовидные септы и мостовидный (портовенозный) фиброз (3 стадия) - 2 (3,9)*

* - различие статистически значимо по сравнению с группой СГ (р<0,05)

Как представлено в табл 7, частота 1 стадии (перицеллюлярного, перисинусоидального) фиброза была максимальной при СГ Тогда как фиброз 2 и 3 стадии чаще диагностировался у пациентов с НАСГ (р<0,03). Таким образом, значительная частота выраженных фиброзных изменений у 52% больных НАСГ, свидетельствовала о неполном соответствии клинико-лабораторной и морфологической картины заболевания. Нередко клинико-лабораторные и ультразвуковые показатели, согласно которым выставлялся диагноз НАСГ минимальной активности, маскировали выраженные воспалительные и фиброзные изменения в печени Данный факт предопределял отсутствие активной терапевтической тактики при их лечении

Отдельной исследовательской задачей было выявление взаимосвязи между морфологическими характеристиками заболевания и выраженностью нарушений углеводного обмена (табл 8)

Таблица 8

Морфологические характеристики стеатоза и воспаления у больных СГ и НАСГ (по Е. Brunt, 2000), п (%)

Показатели Нарушенная гликемия натощак (п=33) НТГ (п=29) СД 2 типа (п=34)

1 степень стеатоза 21 (63,6) 14 (48,2) 7(20,6)

2 степень стеатоза 9 (27,3) 10 (34,5) 19 (55,9)*

3 степень стеатоза 3 (9,1) 5 (17,3)* 8(23,5)*

минимальная активность 22 (66,7) 13 (44,8) 6(17,6)

умеренная активность 8 (24,2) И (37,9) 20 (58,9)*

выраженная активность 3 (9,1) 5 (17,3)* 8 (23,5)*

* - различие статистически значимо по сравнению с группой нарушенной гликемией натощак (р<0,05)

Как следует из данных табл. 8, у пациентов с нарушенной гликемией натощак выявлялась преимущественно 1 и 2 степени стеатоза печени на фоне минимальной морфологической активности заболевания. Тогда как наличие НТГ и СД 2 типа сочеталось с достоверным увеличением доли 2 и 3 степени стеатоза, умеренной и выраженной морфологической активностью Эта же степень морфологических изменений воспалительного процесса в печени у пациентов с НТГ и СД 2 типа была связана с наличием перипортального и в единичных случаях портовенозного фиброза (табл. 9)

Таблица 9

Морфологические характеристики фиброза у больных СГ и НАСГ (по Е.

Brunt, 2000), п (%)

Показатели Нарушенная гликемия натощак (п=33) НТГ (п=29) СД 2 типа (п=34)

фокальный фиброз 3 зоны (I стадия) 4(12,1) 6 (20,7) 6(17,6)

фокальный фиброз 3 зоны и перипортальный (II стадия) 1 (3,1) 4 (13,7)* 5 (14,7)*

Мостовидные септы и мостовидный (портовенозный) фиброз (III стадия) - 1 (3,4) 3 (8,8)

* - различие статистически значимо по сравнению с группой нарушенной гликемией натощак (р<0,05)

Таким образом, прогрессирование нарушений углеводного обмена у больных НЖБП может инициировать развитие внутриклеточного ацидоза, приводящего к НАДФ-Н2 - стимулированному перекисному окислению

липидов, росту морфологической активности заболевания, а также развитию перипортального и портовенозного фиброза

С учетом патогенетической роли нарушений кишечного микробиоценоза у больных НЖБП было произведено исследование кала на дисбактериоз и условно патогенную флору (УПФ) (табл 10 и 11)

Таблица 10

Содержание микроорганизмов в содержимом толстой кишки у больных

НЖБПиДМТ

Виды микроорганизмов Концентрация микроорганизмов, КОЕ/г

Контроль ДМТ СГ НАСГ

Бифидобактерии Ю10 10б* ю7 105*

Лактобактерии 10й 10'* 10* ю5*

Бактероиды 10'° ю7* 10* 106

Фузобактерии 105 103 ю4 10"

Пептострептококки 106 103 ю5 ю4

Вейлонеллы ю4 ю2* ю4 103

Эубактерии 10х ю7 ю5* 106

Клостридии 10* 10а 103 ю5**

Е coli (лактозоположительные) ю8 106 ю7 ю5

Е coli (лактозоотрицательные) ю2 103 103 103

Е coli (гемолизирующие) - ю2 102 ю4**

Протеи 103 10j ю2 103

Клебсиеллы 102 ю4 102 102

Другие энтеробактерии 10" ю4 106 106

Цитробактер 103 ю2 103 10z

Энтеробактер 10" 10" ю5 105

Патогенные энтеробактерии ю2 103 ю2 ю2

Стафилококки 102 103 ю3 ю4*

Золотистый стафилококк - W 103 ю4*

Энтерококки 10ь ю5 ю4 105

Аэробные бациллы ю5 ю5 ю5 10s

Дрожжеподобные грибы - 103 103 ю4*

* - различие статистически значимо по сравнению с группой контроля (р<0,05), ** - различие статистически значимо по сравнению с группой СГ (Р<0,05)

Как следует из табл 10, у больных СГ отмечалось изменение микробного пейзажа кишечной микрофлоры в виде снижения бифидо- и лактобактерий до 106 и энтерококков до 104 , которое сочеталось с развитием у этих пациентов нарушения реакции на нагрузку глюкозой (р<0,02) и

повышенной гликемии натощак (р<0,05) Характерным для данной группы явилось появление дрожжеподобных грибов (р<0,05), золотистого стафилококка (р<0,05) и клостридиальной микрофлоры (р<0,04).В то же время у пациентов с НАСГ отмечалось не только прогрессирующее снижение указанных эпитопов сапрофитных бактерий, и типичной кишечной палочки (р<0,04), но и достоверное увеличение содержания гемолизирующей кишечной палочки (р<0,02), клостридиальной и стафилококковой (прежде всего золотистого стафилококка) флоры, что подтверждало роль УПФ в формировании «второго толчка» заболевания Для лиц с ДМТ характерным явилось значимое снижение бифидо- и лактобактерий, бактероидов и вейлонелл (р<0,05). Отмечалась также значимая тенденция к увеличению содержания дрожжеподобных грибов (р<0,03) и протея (р<0,004)

Таблица 11

Содержание микроорганизмов в содержимом толстой кишки у больных

НЖЕП в зависимости от вида нарушений углеводного обмена

Виды микроорганизмов Концент] эация микроорганизмов, КОЕ/г

Нарушенная гликемия натощак НТГ СД 2 типа

Бифидобактерии 107 106 Ю5*

Лактобактерии 106 105 105

Бактероиды 10' 10v 103

Фузобактерии 103 104 10'

Пептострептококки W 105 104

Вейлонеллы 10S 104 10j

Эубактерии 106 10= 10"

Клостридни 102 10J 103

Е coli (лактозоположительные) ю6 10й 104*

Е coli (лактозоотрицательные) 102 102 102

E.coli (гемолизирующие) 10 102 104*

Протеи 10ä 102 103

Клебсиеллы 102 102 102

Другие энтеробактерии ю6 10ö 106

Цитробактер ю2 102 102

Энтеробактер 10* 105 105

Патогенные энтеробактерии 102 102 102

Стафилококки 10" 103 104

Золотистый стафилококк 103 10ä 104

Энтерококки 104 104 105

Аэробные бациллы. 104 105 105

Дрожжеподобные грибы 103 10' 104

* - различие статистически значимо по сравнению с группой НТГ (р<0,05)

Как следует из табл. 11, уменьшение бифидо - (до 106) и лактобактерий (до 105), энтерококков (до 104) сопровождалось усугублением расстройств углеводного обмена в виде нарушенной гликемии натощак и НТГ. В то же время прогрессирующая редукция указанных эпитопоз в сочетании со снижением бактериодов и типичных эшерихий до 106, появление эшерихий с гемолизирующими свойствами, а так же представителей клостридиальной и стафилококковой флоры у больных НАСГ ассоциировалось с ростом выраженности НТГ и гликемии натощак и формированием СД 2 типа. Статистический анализ выявил прямую значимую связь количества бифидо- и лактобактерий с уровнем инсулина и С-пептида на 1 час проведения ПТТГ (р<0,001). Концентрация типичных эшерихий в содержимом толстой кишки ассоциировалась со снижением уровня натощаковой глюкозы и коэффициента НОМА1К (р<0,005). То есть, в процессе исследования была выявлена связь бифидо-, лактобактерий и энтерококков с углеводным обменом через изменение функциональной активности микробно-тканевого комплекса кишечника и его составляющей АПУД-системы.

В целом результаты микробиологического исследования свидетельствовали, что нарушения кишечного микробиоценоза имели место у всех обследованных больных НЖБП и ДМТ (рис. 2).

ДК I ДК II ДК III

□дмт. асг шнасг

Рис. 2. Частота выявления дисбактериоза у больных СГ и НАСГ.

При этом, как следует из рис.2, II степень дисбактериоза кишечника (ДК) диагностировалась у 48% больных с ДМТ, у 51% - СГ и у 69% пациентов с НАСГ. Другие градации ДК в исследуемых группах встречались значительно реже. Так у пациентов с НАСГ I степень ДК диагностировалась в 12% случаев, при этом в основном диагностировались II и частично III степень ДК 69% и 18% соответственно. Приоритетное значение, по частоте у больных СГ

и НАСГ имела II степень ДК. При этом была выявлена четкая тенденция к росту встречаемости III степени ДК у пациентов с НЖБП по мере прогрессирования заболевания.

В отношении УПФ анализ полученных данных свидетельствовал, что у больных СГ и НАСГ в большом проценте случаев в диагностически значимом титре выявлялись эшерихии с гемолизирующими свойствами, стафилококки, дрожжеподобные грибы, вейлонеллы, условно-патогенные энтеробактерии.

Как следует из результатов исследования, манифестация и прогрессирование инсулинорезистентности у пациентов с НЖБП было связано с развитием секреторных, моторно-эвакуаторных расстройств верхних отделов желудочно-кишечного тракта, с нарушением процессов пищеварения и последующим изменением состава химуса и скорости его поступления в толстую кишку, что сопровождалось усугублением имеющихся количественных и качественных изменений кишечной микрофлоры Дисбаланс же кишечного микробиоценоза у больных СГ и НАСГ приводил к повышению чувствительности организма к неблагоприятным факторам окружающей среды, включая инфекционные агенты Снижение неспецифической резистентности организма, один из важнейших компонентов которой является кишечная микрофлора, способствовало созданию оптимальных условий прогрессирования ДК.

В подтверждении сопряженности нарушений углеводного обмена с изменениями состава кишечной микрофлоры, у больных СГ и НАСГ было установлено, что рост коэффициента HOMAIR наблюдался при повышении концентрации гемолитической кишечной палочки (i=0,60; р<0,05) и дрожжеподобных грибов (г=0,62, р=0,05) в кишечном содержимом. Такой же характер связи был выявлен между уровнем HOMAIR и количеством стафилококков (г=0,82; р=0,01) и клебсиелл (г=0,79; р<0,01) Таким образом, в условиях нарушенного углеводного обмена происходило переключение метаболизма эпителиоцитов кишечника преимущественно на анаэробный гликолиз с активизацией гексозомонофосфатнот шунта. При этом вместо экзогенных (бактериальных) летучих жирных кислот начинала утилизироваться эндогенная глюкоза В процессе прогрессии нарушений углеводного обмена у больных НЖБП, наблюдалась первоначально адаптивная реакция кишечной микрофлоры на повышение уровня сахара, которая впоследствии приобретала черты патологической. Такая автономизация эпителиальной подсистемы микробно-тканевого комплекса приводила к нарушению метаболических взаимоотношений с представителями облигатной микрофлоры, что в свою очередь вызывало изменение метаболических взаимосвязей внутри микробиоценоза В конечном итоге происходили количественные и качественные изменения нормального состава микрофлоры.

В подтверждение этого была выявлена обратная связь между выраженностью инсулинорезистентности и содержанием бифидобактерий (г=-0,76, р=0,01) Более того влияние клостридиальной флоры на углеводный

обмен подтверждалось также наличием обратной корреляционной связи между содержанием клостридий и уровнем QUICKI (г=0,60; р=0,05)

Выявленные закономерности свидетельствовали о том, что состояние кишечного эубиоза было тесно связано со снижением инсулинорезистентности периферических тканей В кишечнике больных НЖБП нарушалось состояние равновесного обмена пищевыми субстратами между различными микроорганизмами, кишечным эпителием и пищевыми ингредиентами

С целью изучения причинно-следственных связей, обуславливающих зависимость и вклад клинических, лабораторных и инструментальных показателей у больных СГ и НАСГ в формировании морфологических признаков НЖБП, был использован линейный регрессионный анализ Для этого с помощью корреляционного анализа были отобраны переменные, с высоким уровнем достоверности (р<0,05) связанные со значениями исследованных гистологических характеристик

Далее посредством поочередного включения в модель наиболее значимых показателей были сформированы группы факторов для построения моделей множественной линейной регрессии

Линейное уравнение (1) регрессии для показателя «стадия стеатоза» (по Brunt, 2000) у больных СГ и НАСГ имело следующий вид

Y =-5,27-0,48Х!+0,2X2-0,2X3+0,05X4+0,18X5+0,25X6 F=29,6 р-»0 (I)

где Y - степень стеатоза (1 -1 ст, 2 - И ст., 3 - III ст.) X, - уровень ЛПВП (ммоль/л) Х2 - индекс массы тела (кг/м2) Х3 - степень ДК

Х4 - уровень инсулина на 1-й час ГГГТГ (пкмояь/л)

Х5 - концентрация Е coli (гемолизирующие) в содержимом толстой кишки (lgKOE/r)

Хб - повышенная эхогенность печени по данным УЗИ (1 - нет, 2 - есть)

Как следует из уравнения 1, прогрессирование стеатоза печени ассоциировалось с уменьшением уровня ЛПВП, что было обусловлено, как антиатерогенными свойствами данной фракции липопротеидов, так и ранее выявленной возможностью ЛПВП предупреждать развитие инсулинорезистентности Одновременная зависимость выраженности отложений жира в гепатоцитах от индекса массы тела также была обусловлена преимущественно избыточным весом за счет ожирения Повышение степени стеатоза печени закономерно сочеталась со степенью ДК, как одного из основных патогенетических факторов НЖБП Связь стеатоза печени с уровнем инсулина на 1-й час 1ГПТ отражала сопряженность патогенетических механизмов развития СГ с формированием нарушений углеводного обмена. Прямая корреляционная связь уровня гемолизирующих эширихий с ростом степени стеатоза указывала на сопряженность изменений именно данного микробиологического эпитопа с отложением жира в печени.

Модель множественной линейной регрессии (уравнение 2) для показателя «морфологическая активность заболевания» (по Brunt, 2000) у больных СГ и НАСГ имела вид.

Y = -4,5+0,8Х,+0,29X2+0,25X3+0,21X4+0,02X5+0,02X6 - 0,13Х7 F=16,36 р-»0 (И)

где Y - степень морфологической активности в печени (1 -1 ст, 2 - II ст, 3 -III ст )

Xi - степень стеатоза (по Brunt, 2000) по данным морфологического

исследования (1-1 степень, 2 - II степень, 3 - III степень)

Хг - уровень AJIT (ммоль/л)

Х3- индекс HOMAIR

Х4 — уровень ТГ (ммоль/л)

Х5 - инсулин натощак (пкмоль/л)

Хб - индекс массы тела (кг/м2)

Х7 - концентрация бактероидов в содержимом толстой кишки (lgKOE/r)

Как следует из уравнения 2, степень морфологической активности в печени была пропорционально жировой дистрофии гепатоцитов при гистологическом исследовании биоптатов, что отражало возможность самостоятельного прогрессирования жировых изменений в печени до воспалительных. Наличие воспалительной активности в печени закономерно сочеталось с увеличением активности AJIT, а также с ростом HOMAIR, что указывало на важную роль нарушений углеводного обмена в генезе данного синдрома Весьма примечательной явилась прямая связь морфологической активности в печени с уровнем ТГ, которые, как известно, наряду с жировым гепатозом, нарастают на фоне формирования инсулинорезистентности и являются ранними критериями метаболического синдрома Зависимость признака от индекса массы тела пациента реализовалась посредством усугубления степени стеатоза в печени при избыточной массе тела. В то же время представлялось важным наличие зависимости между изучаемым показателем и уровнем натощакового инсулина, что подтверждало прямую ассоциативность нарушений углеводного обмена с активностью воспалительных изменений в печени. В то же время морфологическая активность в печени имела обратную связь с концентрацией бактероидов, как одного из факторов неспецифической иммунной защиты, препятствующей формированию «второго толчка»

Линейное уравнение (3) регрессии для показателя «стадия фиброза в печени» (по Brunt, 2000) имело вид

Y = -4,1+0,51Х1+0,48Х2+0,46Хз+0,ЗХ4+0,17Х5-0,2Х6 +0,11X7+0,01X8 F= 17,02 р=0,000001 (III)

где Y - стадия фиброза в печени по данным морфологического исследования Xi - степень стеатоза (по Brunt, 2000) (1 - 1 степень, 2 - II степень, 3 - III степень)

Хг - затухание эхосигнала при сонографии печени (1-нет, 2-есть)

Xi - активность ACT (ммоль/л) X4 - уровень С-пептида (пкмоль/л) Х5 - наличие СД типа 2 (1-нет, 2-есть) Х6 - уровень ЛПВП (ммоль/л) Х7 - возраст пациентов (лет)

Xs - концентрация клостридий в содержимом толстой кишки (lgKOE/r)

Из уравнения 3 следует, что стадия фиброзных изменений в печени при морфологическом исследовании была прямо пропорциональна степени стеатоза печени, что подтверждало предположение о самостоятельной возможности фиброгенеза на фоне избыточного отложения жира в печени и определяло формирование этого признака Также важный вклад в формирование исследуемого показателя вносили ультразвуковая характеристика печени в виде затухания эхосигнала Прогрессия фиброзных изменений в печени также ассоциировалась с ростом активности ACT Увеличение уровня С-пептида, и тем более наличие СД типа 2 у пациентов с НЖБП способствовали росту фиброзных изменений в печени В свою очередь стадия фиброза имела обратную корреляционную связь с уровнем ЛПВП Прямая связь между стадией фиброзных изменений была установлена с возрастом пациентов и с концентрацией клостридий в содержимом толстой кишки

В ходе проведения исследования пациенты были разделены на две группы. Программа лечения пациентов первой группы включала помимо основной терапии дополнительное назначение метформина в индивидуально подобранной не более 2500 мг/сутки дозировке, и пребиотика эубикора внутрь по 2 пакетика 3 раза в сутки сроком 3 месяца Группа сравнения получала стандартную терапию эссенциальными фосфолипидами Все больные группы сравнения, с выявленным СД типа 2, у которых соблюдение гипоуглеводной диеты не сопровождалось нормализацией показателей углеводного обмена исключались из исследования

Важное практическое значение имела оценка коррекции выявленных изменений у больных НЖБП в процессе лечения Так, изучалась динамика трансаминаз и билирубина у пациентов с НЖБП в ходе терапии с использованием метформина и эубикора (табл 12)

Как следует из таблицы 12, у больных СГ отмечалась умеренная тенденция к снижению активности АЛТ к концу 1 месяца лечения в обеих группах, в то же время уровень АЛТ во второй группе через 2 месяца несколько возрастал Между тем у пациентов с НАСГ были зарегистрированы достоверные отличия между активностью АЛТ через 1 месяц, в первой группе этот показатель составил - 41,2±4,4 Е/л, а во второй - 58,4±5,5 Е/л При этом ко второму месяцу наблюдения подобное соотношение сохранялось, с некоторой динамикой к росту во второй группе до 31,8±7,3 Е/л и 63,0±10,3 Е/л соответственно

Таблица 12

Динамика уровней AJIT (Е/л), ACT (Е/л) и общего билирубина (мкмоль/л) у больных СГ и НАСГ в ходе лечения, n±m

День исследования Группа I Группа II

СГ п=144 НАСГ п=44 СГп=117 НАСГп=38

АЛТ до лечения 31,1*9,1 75,5±22,4 31,1±11,3 73,1±18,8

АЛТ через 1 месяц 24,6±7,3 41,2±4,4* 22,4±6,2 58,4±5,5

АЛТ через 2 месяца 24,2±6,4 31,8±7,3* 31,1±7,4 63,0±10,3

ACT до лечения 29,2±9,1 56,6±12,6 58,2±7,4 54,5± 11,5

ACT через 1 месяц 24,6±7,3 36,9±4,9* 22,4±6,2 48,1±5,1

ACT через 2 месяца 21,1±3,1 24,8±6,8* 21,2±5,2 40,5±6,5

билирубин до лечения 20,1±6,1 29,5±62,5 18,9±4,9 31,1±5,8

билирубин через 1 месяц 14,6±4,3 18,2±5,2 15,4±3,4 16,4±4,4

билирубин через 2 месяца 12,2±5,4 14,8±4,8* 19,1±5,1 23,0±7,5

* - различия с группой сравнения, статистически достоверны (р<0,05) То есть, в большинстве случаев у пациентов с НАСГ активность АЛТ нормализовалась уже к концу 1 месяца исследования, сохраняясь несколько ниже во II группе (58,4±5,5 Е/л), по сравнению с I (41,2±4,4 Е/л) Через 2 месяца в I группе показатели АЛТ достигли нормы у всех пациентов, в то время как во II группе в некоторых случаях отмечался рецидив цитолитического синдрома Однонаправленные изменения наблюдались в группах при анализе динамики уровня ACT и билирубина Так, в обеих группах на фоне проводимой терапии снижался уровень ACT, однако в I группе снижение было более выраженным, и через 2 месяца у пациентов с НАСГ разница по сравнению со II группой приобретала достоверный характер (р<0,005)

Параллельно изменениям углеводного обмена оценивалась динамика показателей липидограммы на фоне проводимого лечения (табл 13)

Как следует из табл 13, уровень ОХС в I группе несколько снижался через 1 месяц, а к концу 2 месяца - в большинстве случаев достигал референтных величин, достоверно отличаясь от показателей пациентов II группы Во II группе со СГ отмечалась незначительная тенденция к снижению уровня ОХС через 1 месяц, составив 9,0±1,1 ммоль/л, однако к концу 2месяца уровень ОХС несколько возрос до 9,6±0,9 ммоль/л У больных НАСГ из I и II групп отмечались на фоне лечения разнонаправленные изменения ОХС Так, в I группе у пациентов уровень ОХС снижался, достигнув к концу 2 месяца 6,5±1,1 ммоль/л Во II группе на фоне купирования цитолитического синдрома через 1 месяц уровень ОХС возрастал до 9,3±0,9 ммоль/л, а через 2 месяца - уже достоверно отличался от такового в I группе (р<0,004). Аналогичные изменения были отмечены в •динамике уровня ЛПНП и КА В I группе у пациентов со СГ и НАСГ

отмечалось снижение уровня ЛПНП с 6,3±0,7 и 6,1 ±0,6 соответственно, до 5,5±0,3 и 4,9±0,5 через 2 месяца, которое в группе с НАСГ имело достоверный характер (р<0,04) У пациентов II группы выявлялось снижение уровня ЛПНП через 1 месяц исследования с 6,3±0,8 до 5,9±0,6 в группе со СГ и с 6,2±0,5 до 5,1±0,8 с НАСГ, а через 2 месяца - незначительная тенденция к их увеличению до 6,1±0,7 и 5,9±0,4, соответственно Анализ изменения уровня ТГ, как одной из основных патогенетических характеристик НЖБП, в ходе лечения позволил установить достоверное снижение к концу 2 месяца в опытной группе со СГ и НАСГ (р<0,04) В то же время у пациентов группы сравнения была выявлена тенденция к повышению ТГ через 2 месяца, после достоверного снижения к концу 1 месяца лечения

Таблица 13

Показатели липидограммы (ммоль/л) у больных СГ и НАСГ в зависимости от вида проводимой терапии, п±т

День исследования Группа I Группа II

СГ п=144 НАСГ п=44 СГ п=117 НАСГ п=38

ОХС, до лечения 8,8±1,8 8,5±1,1 9,1±1,4 8,4±1,2

ОХС, 1 месяц 8,1 ±0,7 7,5±1,2 9,0±1,1 9,3±0,9

ОХС, 2 месяца 6,1 ±0,8* 6,5±1,1* 9,6±0,9 9,7±0,8

ЛПВП, до леченш 1,0±0,2 0,9±0,2 1,0±0,2 0,9±0,2

ЛПВП, 1 месяц 1,1±0,1 1,0±0,2 1,1±0,1 1,1±0,2

ЛПВП, 2 месяца 1,3±0,1* 1,1±0,1 1,0±0,1 1,1±0,3

ЛПНП, до лечени: 6,3±0,7 6,1 ±0,6 6,3±0,8 6,2±0,5

ЛПНП, 1 месяц 5,9±0,6 5,1±0,8 5,9±0,6 5,1±0,8

ЛПНП, 2 месяца 5,5±0,3 4,9±0,5* 6,1 ±0,7 5,9±0,4

ТГ, до лечения 2,2±0,4 2,9±0,6 2,1 ±0,4 2,7±0,8

ТГ, 1 месяц 1,3±0,3 1,5±0,4 1,4±0,2 1,6±0,3

ТГ, 2 месяца 1,0±0,2* 1,1±0,3* 1,8±0,6 1,9±0,4

КА, до лечения 6,3±0,6 6,2±0,5 6,3±0,4 6,4±0,6

КА, 1 месяц 5,7±0,5 5,1±0,5 5,8±0,6 4,9±0,6

КА, 2 месяца 4,1±0,6* 4,3±0,3* 6,1 ±0,4 5,3±0,4

* - различия с группой сравнения, статистически достоверны (р<0,05) Следует отметить, что в ходе проводимого исследования было выявлено снижение уровня глюкозы, как натощак, так и при проведении ПТТГ, на фоне снижения уровня инсулина и относительного роста содержания контринсулярных гормонов в 1 группе

Проведение ПТТГ позволило выявить снижение уровня глюкозы крови в обеих группах натощак, а также на первый час проведения теста, которое, однако, носило более значимый характер в I группе При этом динамика изменения основных гормонов, регулирующих углеводный обмен и отражающих физиологическую цену ответа организма больного НЖБП на нагрузку углеводами, указывала на раннее развитие инсулинорезистентности Общей закономерностью для обеих групп явилась динамика изменения глюкагона, которая характеризовалась его незначительным ростом через 1 час

проведения теста при снижении уровня глюкозы В то же время уровень инсулина, как тощакового, так и через 1 час проведения теста в основной группе снижался, а в группе контроля имелась тенденция к его незначительному росту на 1 час ПТТГ

Таким образом, сочетанная динамика изменения уровня глюкозы, инсулина и глюкагона в ПТТГ отражала не только способность организма компенсировать углеводную нагрузку, но и демонстрировала чувствительность периферических тканей к действию инсулина. Изменения уровня глюкозы в период проведения теста (Д глюкозы) определяли ее динамику в обеих группах после лечения, которая оказалась менее значимая во II группе Изменения уровня инсулина между тем носили прямо противоположный характер в 1 группе уровень инсулина на фоне лечения снижался, а во II группе имелась тенденция к его росту, что свидетельствовало о восстановлении функции ß-клеток на фоне лечения (вариант экстенсивной адаптации) Между тем соотношение ДИнсулина/ДГлюкозы, отражающее физиологическую активность взаимодействия инсулина с рецепторным аппаратом, позволило оценить состояние тканевой инсулинорезистентности (табл 14)

Таблица 14

Динамика уровня глюкозы и инсулина у больных СГ и НАСГ в зависимости от вида проводимой терапии, М±гп

Показатели I группа II группа

До лечения После До лечения После

лечения лечения

Глюкоза, натощак 4,9±1Д 4,4±0,8 4,8±1,0 4,4+0,6

Глюкоза, 1 час ПТТГ 12,9+1,6 11,2±1,2 12,6±1,1 11,9±1,3

Глюкоза, 2 час ПТТГ 5,9±1,1 5,4±0,9 5,8+1,2 5,4+0,8

Инсулин, натощак 27,1±2,4 24,6±2,2 26,7±2,5 24,3±2,4

Инсулин, 1 час ПТТГ 55,5±3,2 42±2,2 53,1±3,4 59±3,6

Инсулин, 2 час ПТТГ 34,6±6,4 30,2±4,2 35,5±7,5 32,4±6,4

Д Глюкозы 7,0 5,8* 6,8 6,5

Д Инсулина 28,4 17,4* 26,4 34,7

Д Инсулина/Д Глюкозы 4,06 3 3,88 5,34*

* - различия с группой сравнения, статистически достоверны (р<0,05) Как следует из табл 14, это соотношение в I группе имело тенденцию к снижению с 4,06 до 3 (так называемый вариант интенсивной адаптации), в то время как в контрольной группе данный показатель возрастал с 3,88 до 5,34 То есть, в I группе мы наблюдали не только восстановление функции (3-клеток, но и улучшение эффективности действия инсулина на периферические ткани

Следует отметить, что динамика изменения коэффициентов НОМАЖ и (51ЛСК1, характеризующих степень инсулинорезистентности, соответствовала •изменениям соотношения «ДИнсулина/ДГлюкозы» Так, в I группе НОМАЖ

снижался с 4,6±0,4 до 3,8±0,2, в то время как в контрольной группе данный коэффициент достоверно не изменялся 4,3±0,4 и 4,2±0,2, соответственно. При этом общая нормализация показателей углеводного обмена в процессе лечения сопровождалась изменениями микробиологических показателей кишечной микрофлоры (табл 15)

Таблица 15

Динамика микробиологического исследования содержимого толстой кишки у

пациентов с НЖБП в зависимости от проводимой терапии, М±т

I группа' II группа

Группы микроорганизмов' Концентрация микроорганизмов КОЕ/г Концентрация микроорганизмов КОЕ/г

До лечения После До лечения После

лечения лечения

Бифидобактерии 5,2±0,2х107 6,4±0,4xl0s* 5,1±0,3х107 5,4±0,2х107

Лактобактерии 3,1*0,5x10'' 7,8±0,2х10у* 6,2±0,3х107 3,4±0,5х10!!

Бактероиды 6,2±0,4х106 2,5±0,4х10' 2,1 ±0,4x107 3,4±0,4х107

Пептострептококки 1,9±0,6х104 6,0±0,6х104 4,2±0,6х102 4,9±0,6х102

Е coli 4,4±0,7х106 7,8*0,3x10* 6,3±0,7х10ь 6,8±0,7х10&

Е coh (lac -) 4,3±0,1х106 3,3±0,01х104 4,8±0,01х106 5,0±0,01х106

Е coh (гемолизирующие) 4,1 ±0,8x103 - 4,7±0,7х103 3,3±0,6х103

Всего стафилококков 6,1±0,6х105 1,3±0,7х104 5,0±0,6х105 6,0±0,6х105

Клостридии 4,9±0,9хЮ4 1,2±0,3х102 2,2±0,6х104 1,3±0,4х104

Энтерококки 7,1±0,3х107 3,6±0,4х107 6,7±0,3х10' 7,0±0,3х107

Дрожжеподобные грибы 6,3±0,3х104 5,7±0,2х103 5,3±0,5х104 5,6±0,5х104

* - различия достоверные по сравнению с II группой (р<0,05) Как следует из табл 15, результаты микробиологического исследования кала показали, что применение пребиотической терапии в составе лечебного комплекса у пациентов с НЖБП способствовало росту главной микрофлоры кишечника (бифидум- и лактобактерии), типичной кишечной палочки, а также снижению содержания и элиминации клостридий, стафилококков и грибов рода Candida по сравнению с больными II группы

Уровень а-ФНО изменялся в соответствии с динамикой состояния кишечного микробиоценоза Так в I группе он уменьшался с 85,1±3,5 пг/мл до 32,5±5,5 пг/мл, в то время как во II - с 81,4±2,5 пг/мл до 51,2 ±4,8 пг/мл Необходимо отметить, что значимую высокую связь с наличием дисбиотических изменений имел уровень IL-1(3 в обеих исследуемых группах (r=0,51, р < 0,05) (рисЗ) Он характеризовался достоверным снижением в I группе с 26,5±3,5 пг/мл до 14,2±2,8 пг/мл на фоне лечения, в то время как во II группе отмечалась лишь тенденция к его снижению с 25,4±3,4 пг/мл до 19,7±4,3 пг/мл (рис 3)

пг/мл 15

10

■ до лечения Нпосле лечения

Рис.3 Динамика содержания IL-lp в сыворотке крови у больных СГ и НАСГ в зависимости от вида проводимой терапии.

Следующим наиболее значительным этапом исследования явилась оценка гистологических характеристик печени на фоне проводимого лечения (табл. 16).

Таблица 16

Морфологические характеристики у больных СГ и HACI' на фоне проводимой терапии (по Е. Brunt, 2000), п (%)

I группа

II группа

I группа 11 группа

Показатели До лечения После лечения (п=26) До лечения После лечения (п=24)

(п=50) (п=46)

1 степень стеатоза 10(20) 12(46,1) 6(13,04) 4(16,6)

2 степень стеатоза 25 (50) 14(53,8) 22 (47,8) 13 (54,2)

3 степень стеатоза 19(38) 2 (7,6)* 14(30,4) 6(25)

минимальная активность 24 (48) 16(61,5)* 21 (45,6) 12(50)

умеренная активность 16(32) 8 (30,8) 13 (28,3) 9(37,5)

выраженная активность 9(18) - 5 (10,8) 1 (4,2)

* - различия с группой сравнения достоверны (р<0,05)

Как следует из данных табл 16, на фоне проводимой терапии в обеих группах происходило снижение степени стеатоза Однако у пациентов I группы отмечалось достоверное снижение его частоты 3 степени (р<0,04) Более значимые изменения наблюдались при анализе морфологической активности в исследуемых группах Так, в I группе происходило снижение морфологической активности, которое характеризовалось исчезновением выраженного воспаления и достоверным увеличением пациентов с минимальной активностью заболевания (р<0,02) Однонаправленные изменения наблюдались на фоне стандартной терапии в группе сравнения, однако они не носили достоверный характер

Примечательным явился анализ характеристик фиброза по данным морфологического исследования в исследуемых группах (табл 17)

Таблица 17

Морфологические характеристики фиброза у больных СГ и НАСГ на фоне проводимой терапии (по Е Brunt, 2000), п (%)

Показатели I группа II группа

До лечения (п=50) После лечения (п=26) До лечения (п=46) После лечения (п=24)

фокальный фиброз 3 зоны (I стадия) 15 (30) 8 (30,8) 14 (30,4) 8 (33,3)

фокальный фиброз 3 зоны и перипортальный (И стадия) 16 (32) 9(34,6) 15(32,6) 11(45,8)*

Мостовидные септы и мостовидный (портовенозный) фиброз (III стадия) 1(2) 1 (3,8) 1 (2,2) 2 (8,3)*

* - различия с группой сравнения достоверны (р<0,05)

Как следует из данных табл 17, коррекция нарушений углеводного обмена и дисбиотических изменений сопровождалась не только снижением морфологической активности, но и отсутствием динамики роста стадии фиброзных изменений в печени В то же время в группе сравнения отмечался закономерный рост фокального и перипортального фиброза (II стадия) (р<0,005)

Таким образом, применение метформина и эубикора в составе комплексной терапии СГ и НАСГ способствовало не только нормализации показателей углеводного обмена и микробиоценоза кишечника, но и улучшению морфологической картины заболевания в виде снижения степени стеатоза, гистологической активности и отсутствия роста стадии фиброзных

изменений в печени, сочетаясь при этом с уменьшением атерогенных фракций липопротеидов сыворотки крови Важно, что эти изменения были сопряжены с достоверным снижением уровня а-ФНО и 1Ь-1(3 (р<0,03) Следует отметить, что нормализация уровня а-ФНО и 1Ь-1р у пациентов с НАСГ была связана не только с купированием цитолитического синдрома, но и длительной ремиссией заболевания В то же время изолированное лечение гепатопротекторами не устраняло основных патогенетических факторов развитая НАСГ и не предотвращало рецидив заболевания Применение комбинированной терапии метформином и эубикором посредством нормализации нарушений углеводного обмена и функционирования микробно-тканевого комплекса приводило к снижению основных коэффициентов, характеризующих тканевую инсулинорезистентность НОМАШ и СНЛСК1, а компенсация нарушений углеводного обмена в свою очередь положительно сказывалась и на динамике изменений липидного обмена

В целом анализ результатов проведенного исследования позволил установить высокую частоту нарушений углеводного обмена у больных НЖБП Так, встречаемость нарушенной гипергликемии натощак была максимальной у пациентов со СГ (35,2%), тогда как у больных НАСГ она выявлялась в 2 раза реже (14,5%) В то же время в группе больных гепатитом отмечалась наибольшая частота нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) (31,7%) и СД типа 2 (39 2%), что в первом случае в 2,5 раза, а во вюром почти в 5 раз превышало данные показатели у больных СГ То есть, нарушения углеводного обмена у данной категории пациентов явились одним из определяющих факторов прогрессирования заболевания печени При этом манифестация НАСГ у больных СГ сопровождалась ростом глюкозы как натощак, так и на 1-й и 2-й час проведения ПТТГ Развитие воспалительных изменений в печени сочеталось с отсутствием выраженного роста натощакового уровня глюкозы, увеличением уровня инсулина и закономерным возрастанием тканевой инсулинорезистентности В свою очередь оценка гистологической картины в печени свидетельствовала о том, что выраженность нарушений углеводного обмена у больных СГ и НАСГ была достоверно связана со степенью жировой дистрофии, с морфологической активностью и стадией фиброзных изменений в печени

Оценка микробного пейзажа в кишечнике выявила патогенетическую взаимосвязь между изменениями соответствующих эпитопов микроорганизмов с характеристиками углеводного обмена и выраженностью изменений в печени у пациентов с НЖБП Так нарушения кишечного микробиоценоза имели место у всех пациентов с НЖБП и ДМТ У больных СГ отмечалось снижение бифидо-, лактобактерий и энтерококков, которое сочеталось с развитием у этих пациентов нарушенной реакции на нагрузку глюкозой и гликемией натощак В то же время для пациентов с НАСГ характерно не только усугубление дефицита сапрофитной микрофлоры, но и достоверное увеличение содержания клостридиальной и стафилококковой флоры, что подтверждало роль УПФ в формировании «второго толчка»

заболевания Выявленные статистические взаимосвязи между уровнем инсулинорезистентности и содержанием кишечных микроорганизмов свидетельствовали о наличии взаимного влияния кишечной экосистемы и углеводного обмена

Выявленные нарушения углеводного обмена и кишечного микробиоценоза легли в основу формирования принципов лечения больных НЖБП Поэтому в дополнение к гепатопротективной терапии рекомендуется использование лекарственных средств, влияющих на углеводный обмен и снижающих инсулинорезистентность, а препаратом выбора является -метформин С учетом роли нарушений кишечного микробиоценоза следующим принципиальным подходом в лечении больных НЖБП является применение пребиотцков, а препаратом выбора является эубикор Так, комбинированная терапия с использованием метформина и эубикора позволила не только снизить морфологическую активность заболевания, но и нормализовать дисбиотические изменения и нарушения углеводного обмена, воздействуя, таким образом, на основные звенья патогенеза НЖБП

ВЫВОДЫ

1 Нарушения углеводного обмена при неалкогольном стеатогепатозе встречаются более чем у 50% больных, возрастая более 80% при неалкогольном стеатогепатите

2 Нарушения углеводного обмена у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени характеризуются стадийными изменениями в виде нарушения гликемии натощак у 35% больных стеатогепатозом и у 14% -неалкогольным стеатогепатитом, нарушения реакции на нагрузку глюкозой у 13% пациентов со стеатогепатозом и у 31% с неалкогольным стеатогепатитом, развитие сахарного диабета 2 типа у 8% больных стеатогепатозом и у 39% - неалкогольным стеатогепатитом При этом, уровень инсулина значимо повышается у пациентов с избыточной массой тела

3 Прогрессирование нарушений углеводного обмена от нарушения толерантности к глюкозе к сахарному диабету 2 типа у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени связано с ростом морфологической активности воспаления и усугублением выраженности фиброзных изменений в печени

4 Наличие нарушенной гликемии натощак у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени сочетается со стабильным, непрогрессирующим течением стеатогепатоза, 1-11 степенью жировой дистрофии, минимальной морфологической активностью и фиброзом в печени, тогда как наличие нарушенной реакции на нагрузку глюкозой и сахарного диабета 2 типа у данной категории пациентов связано с выраженной степенью жировой дистрофии, слабой и умеренной морфологической активностью заболевания и выраженными фиброзными изменениями в печени.

5 Изменение микробного пейзажа кишечной микрофлоры у больных стеатогепатозом в виде снижения энтерококков до 10, бифидо- и

лактобактерий до 106 сочетается с развитием у этих пациентов нарушенной реакции на нагрузку глюкозой и гликемией натощак, а прогрессирующая редукция указанных эпитопов в сочетании со снижением бактериодов и типичных эшерихий до 10б, появление эшерихий с гемолизирующими свойствами, а так же представителей клостридиальной и стафилококковой флоры у больных неалкогольным стеатогепатитом ассоциируется с усугублением выраженности нарушения реакции на нагрузку глюкозой и гликемии натощак и формированием сахарного диабета 2 типа

6 В патогенезе неалкогольного стеатогепатоза и стеатогепатита у лиц, страдающих дефицитом массы тела, нарушения углеводного обмена выявляются в виде гиперинсулинемии и носят второстепенный характер

7 Дифференцированная терапия пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени должна проводиться в зависимости от выраженности нарушений углеводного обмена и состояния кишечной микрофлоры, она предполагает применение диеты с ограничением углеводов, пребиотиков у пациентов со стеатогепатозом и нарушенной гликемией натощак, тогда как лечение больных стеатогепатитом дополняется назначением метформина в индивидуально подобранной дозировке

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В алгоритм диагностического обследования больных неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом, наряду с принятым в клинической практике планом обследования гепатологических пациентов, необходимо включить оценку углеводного обмена (глюкозотолерантный тест, НОМАЖ, показатели гликозилированного гемоглобина), а также количественного и качественного состава кишечной микрофлоры

2 С целью доклинической верификации функциональных нарушений гепатоцитов у мужчин с неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом, может использоваться увеличение коэффициента эстрадиол/тестостерон более 1,8

3 Для ранней диагностики нарушений углеводного обмена, а также оценки эффективности терапии у больных НЖБП может применяться коэффициент "Д глюкозы / Д инсулина" при проведении перорального теста толерантности к глюкозе

4 Выбор терапии больных НЖБП должен осуществляться в зависимости от характера и выраженности нарушений углеводного обмена, а так же степени кишечного дисбактериоза

5 В качестве препаратов базисной терапии пациентов с неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом в зависимости от характера и выраженности нарушений углеводного обмена следует использовать бигуаннды „(метформин) и средства, корригирующие состояние кишечного микробиоценоза(эубикор)

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. И.В.Богданов Клиническая н метаболическая эффективность полного плюрального питания сбалансированной смесью «Берламин модуляр» у больных некоторыми заболеваниями органов пищеварения / И.В.Богданов, В.Б.Гриневич, Е.И.Сас, Ю.П.Успенский// Клиническое питание. - 2003.-№!.-С.8-12

2. В.Б.Гриневич Метаболический синдром у больных с заболеваниями органов пищеварения: значение для теории и практики / В.Б.Гриневич, В.П.Ласый, Ю.П.Успенский, Е.И.Сас, Ю.А.Кравчук // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №1. - С.74-81

3. В.Б.Гриневич Клиническая эффективность использования питательной смеси «Пептамен» в программе лечения больных хроническим панкреатитом / В.Б.Гриневич, И.Е.Хоро шилов, И.В.Богданов, Ю.П.Успенский, Е.И.Сас // Тез. докл. 6-ого международного конгресса «Парентеральное и энтеральное питание». - М., 2002. - С.38.

4. Ю.П. Успенский Использование минеральной воды «Архыз» в составе комплексной терапии больных хроническим панкреатитом / Ю.П.Успенский, Н.Н.Щербина, Е.И.Сас, С .В.Коблов, Л.Ю.Давыдова И Тез. докл. 7-ого международного конгресса «Парентеральное и энтеральное питание». - М., 2003. - С.87-88.

5. В.Б.Гриневич Гиполипидемический эффект «Лецитин» у больных хроническим панкреатитом / В.Б.Гриневич, Ю.П.Успенский, Е.И.Сас, Н.Н.Щербина, Л.Ю.Давыдова // Тез. докл. 7-ого международного конгресса «Парентеральноеи энтеральное питание». -М., 2003. -С. 100.

6. В.Б.Гриневич Клинические и метаболические аспекты применения эналаприла малеата в комплексной терапии больных хроническим панкреатитом, ассоциированным с гипертонической болезнью /

B.Б.Гриневич, ЮЛУспенский, Е.И.Сас, И-Г.Пахомова, Ю.А.Кравчук // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2003. - №1. - С.46-52.

7. В.Б.Гриневич Оценка клинической эффективности Эубикора при дисфункции сфинктера Одди у больных жировым гепатозом / В.Б.Гриневич, П Ф.Антонов, Е.И.Сас, М.М.Захарченко, С.В.Коблов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2003. - №2/3. - С.45

8. Н.Н.Щербина Клиническая эффективность дополнительного применения Эубикора в комплексной терапии острого токсического гепатита алкогольного генеза / Н.Н.Щербина, БЛСас, В.И.Мишуков, А.П.Россолович, О.П.Афанасьева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. - 2004. - Ха2/3. -

C.202.

9. Ю.П. УспенскийОсобенности психосоматических проявлений у больных с рецидивирующей формой хронического панкреатита при включении в состав комплексной терапии минеральной воды «Архыз» / ЮЛУспенский, Е.И.Сас, НЛЩербина, С.В.Коблов, ВЛЛасый // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2004. - №2/3. — С.204

10. Ю.П. Успенский Клиническая эффективность дополнительного применения минеральной воды «Архыз» в комплексной терапии больных

хроническим панкреатитом / Ю П Успенский, Е И Cae, Н Н Щербина, С В Коблов, В П Ласый // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2003 №2/3 -С 215

11 ИВ Богданов Клиническая трофология и лечебное питание / И В Богданов, Д В Егоров, Е И Сас // СПб ООО "Изд-во Фолиант", 2003 -102 с

12 ЕИ Сас Клиническая и метаболическая эффективность минеральной воды «Архыз» в лечении больных с сочетанием хронического панкреатита и хронического холецистита / Ю П Успенский, Е И Сас, Н Н Щербина, С В Коблов, К В Матюшенко // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2004. - №2/3. - С 176

13 В Б Гриневич Медико-экономическая эффективность лечебной системы с использованием пребиотической терапии в условиях санаторно-курортного лечения / В Б Гриневич, П Ф Антонов, И В Губонина, Е И Сас // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга - 2004 - №2/3 - С 46

14 В Б Гриневич Медикоэкономическая эффективность лечебной системы с использованием пребиотической терапии в условиях санаторно-курортного лечения / В Б Гриневич, П Ф Антонов, И В Губонина, М М Захарченко, Е И Сас // Тез докл научно-практической конференции «Проблемы диагностики донозологических состояний в профилактической и клинической медицине» -М,2003 -С 3-4

15 В Б.Гриневич Терапевтическая коррекция гепатоэнтеральной циркуляции у больных жировым гепатозом, находящихся на санаторно-курортном лечении/ В Б Гриневич, П Ф Антонов, И В Губонина, ММЗахарченко, ЕИ Сас // Тез докл научно-практической конференции «Проблемы диагностики донозологических состояний в профилактической и клинической медицине» - М., 2003 - С 36-37

16 НН Щербина Клиническая эффективность комплексной фармакотерапии синдрома раздраженного кишечника / Е И Сас, Н Н.Щербина, Ю В Кушнерчук, Т В Ляляева // Рос Журн Гастроэнтер , гепатолог, колопрокт - № 5, Т XII, 2003 - С 66-67

17 Е И Сас Актуальные проблемы применения биологически активной добавки «Лецитин» в комплексной терапии заболеваний, сочетающихся с метаболическим синдромом / Е И Сас// Тез докл научно-практической конференции «Технологии и продукты здорового питания» -М, 2003 -С 65-70

18 В Б Гриневич Системные эффекты коррекции микробиоценоза человека / В Б Гриневич, Е И.Сас, М М Захарченко, Н Н Щербина, В А Добренко//Вестн. Рос Воен-мед. акад -2004 -№2(12) -С 91-97

19 ЕИСас Эссенциальные фосфолипиды в клинике внутренних болезней, ренессанс или возврат в прошлое9 / Е И Сас // Рынок БАД - М , 2004 -№5(19) - С 43-47

20 Е И Сас Опыт применения эссенциальных фосфолипидов в клинике внутренних болезней / Е И Сас // Рынок БАД - М, 2004 - № 6(20)

•С 23-25

21 ЕИ Cae Эффективность включения биологически активной добавки «Лецитин» в состав комплексной терапии больных с хроническим холециститом и стеатогепатитом / Б И Сас // Парафармацевтики - 2004 - № 1 -С 32-37

22 В Б Гриневич Актуальные вопросы лечения неалкогольного стеатогепатита / В Б Гриневич, Е И Сас, В А Добренко // Тез докл научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения». - СПб, 2005 - С 82-84

23 В Б Гриневич Роль микробиоценоза кишечника в консолидации ремиссии у больных сахарным диабетом / В Б Гриневич, Е И Сас, В А Добренко // Тез докл научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения» - СПб, 2005 -С91-98

24 К В Матюшенко Минеральная вода «Архыз» в составе комплексной терапии у больных рецидивирующей формой хронического панкреатита / Е И Сас, К В Матюшенко // Клиническое питание - М, 2004 -№ 1 - С 29-30

25 Е И Сас Опыт применения эссенциальных фосфолипидов в клинике внутренних болезней / Е И Сас// Клиническое питание - М, 2004 -№ 1 -С 32-33

26 В А Добренко Дифференцированный подход к коррекции недостаточности питания у молодых мужчин с алиметарно-конституционально обусловленным дефицитом массы тела / В А Добренко, К В.Матюшенко, ЕИСас, АН Драгун // Тез докл научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний органов пищеварения» - СПб, 2005 -С 101-108

27 В Б Гриневич Клиническая эффективность «Лецитина», обогащенного фракцией РС, в составе комплексной терапии неалкогольного стеатогепатоза / В Б Гриневич, В А Ратников, Е И Сас // Рос Журн гастроэнтеролог, гепатолог, колопрокт - № 5, Т XV, 2005 - С 71

28 В Б Гриневич Оценка клинической эффективности «Лецитина» в составе комплексной терапии больных хроническим холециститом / В Б Гриневич, Е И Сас, К В Матюшенко // Рос Журн гастроэнтеролог, гепатолог, колопрокт - № 5, Т XV, 2005 - С 87

29 В Б Гриневич Состояние липидного обмена и психологические особенности при заболеваниях органов пищеварения / В Б Гриневич, Е И Сас, Н Н Щербина // Рос Журн гастроэнтеролог , гепатолог, колопрокт -№ 5, ТXV, 2005 -С 110

30 В Б Гриневич Дифференциальный подход к коррекции недостаточности питания у молодых мужчин с алиментарно-конституционально обусловленным дефицитом массы тела // В Б Гриневич, В А Добренко, Е И Сас // Рос Журн гастроэнтеролог, гепатолог, колопрокт - № 5, Т XV, 2005 - С 119

31 В Б Гриневич Психологические паттерны метаболического синдрома у больных с заболеваниями органов пищеварения / В Б Гриневич,

Е.И.Сас, Н.Н.Щербина // Рос. Журн. гастроэнтеролог., гепатолог, колопрокт. - № 5, T.XV, 2005. - С. 124.

32. В.Б.Гриневич Применение фосфатидилсерина для коррекции углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатитом. / ВБГринеяич, ВА Ратников, ЕЖ Сас // Рос. Журн. Гастроэнтер., гепат., колопрокт. - Прил. № 28, Мат. 12 Российской гастро.недели, 16-18 ноября 2006г., М - № 5, T.XVI, 2006. - С 76.

33. В.Б.Гриневич Состояние углеводного обмена у больных с неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом/ ВБГриневич, В А Ратинов, ЕЙ. Cae И Рос. Журн Гастроэнтер., гепат., колопрокт. - Прил. № 28, Мат. 12 Российской гастронедели, 16-18 ноября 2006г., М - № 5, Т XVI, 2006. - С.88.

34. В.Б Гриневич Клиническое значение исследования липидного спектра крови у больных рецидивирующей формой панкреатита. / В Б.Гриневич, В.АРатников, ЕИ.Сас, В.П.Ласыи, Н Н.Щербина // БМЖ №1(15), 2006.-С 34-38.

35. Е.И Сас Эссенциальные фосфолипиды в медицине 21 века / Е.И.Сас // Поликлиника. - 2006. - № 2. - С. 52.

36 В БХриневич Эссенциальные фосфолипиды в структуре концепции функционального питания / Е.И.Сас, В Б.Гриневич Н Тез. докл. научно-практическои конференции с международным участием «Интеллект и здоровье нации». - СПб, 2006. - C.58-Ó9

37 Критерии ранней диагностики метаболического синдрома у военнослужащих при заболеваниях органов пищеварения /' Учебно-методическое пособие для врачей общей практики, клинических ординаторов, врачей-гастроэнтерологов, терапевтов - М, 2005. - 58с.

38 В.Б.Гриневич Применение кардио-лецитина в комплексной терапии больных ишемическои болезнью сердца, сочетающейся с неалкогольным стеатогепатозом /' Е.И Сас, В.Б.Гриневич /У Тез. докл научно-практическои конференции с международным участием «Физиология и медицина». - Сиб, ¿Оиэ. - С. шэ

39. В.Б.Гриневич Коррекция дислипопротеидемии у больных сахарным диабетом типэ 2 ' Уч?бно*м?тоднч?ско? пособнс для врачей общей практики, клинических ординаторов, врачей-гастроэнтерологов, терапевтов. — В.Б Гриневич, ь.И Сас, Е М Решетнева - С-Пб - Беликии Новгород, 2007 -39с.

4Ú Н Н Щербина Психологические паттерны метаболического синдрома у больных с / Н Н.Щербина. Е И Сас// Тез докл. Всерос науч. конф молодых ученых с междунар. участием. - СПб, 2005 - С.9

41. В Б Гриневич Клинические эффекты Неосмектина в составе комплексной терапии больных хроническим панкреатитом. /' Е.И.Сас, В.Б Гриневич /'/ Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - № 3, 2007. - С. 44-47"

42. В Б.Гриневич Метаболические основы цитопротекции желудочно-кишечного тракта. / Е И Сас, В.Б Гриневич // Экспериментальная л клиническая гастроэнтерология -т 3,2007 - С 82-87

43. Б.И.Сас Особенности формирования жировой дистрофии печени у лиц с дефицитом и с избыточной массой тела. / Б.И. Сас // Физиология человека. - 2007. - № 3, Т.ЗЗ. - С. 132-135.

44. В.Б.Гриневич Метаболические аспекты терапевтического воздействия биологически активной добавки «Лецитин» в клинике внутренних болезней. / Е.И.Сас, В.Б.Гриневич // СПб: Береста, 2007.178с.

45. Н.Н.Щербина Использование фосфатидилсерина для коррекции углеводного обмена у больных неалкогольным стеатогепатитом. / Е.И.Сас, Н.Н.Щербина, А.В.Дячук // Тез. докл. научно-практической конференции с международным участием посвященной 175-летию со дня рождения СЛБоткина. - СПб, 2007. - С.58-50.

46. Е.И. Сас Исследование углеводного обмена у больных с неалкогольным стеатогепатозом и стеатогепатитом. / Е.И.Сас, А.М.Першко, В.А.Корнилов // Тез. докл. научно-практической конференции с международным участием посвященной 175-летию со дня рождения СЛБоткина. - СПб, 2007. - С.68-70.

47. В.Б.Гриневич Влияние избыточной массы тела на состояние здоровья летного состава по данным лучевой диагностики / В.Б.Гриневич, Я.А.Лубашев, Е.И.Сас, В.А. Ратников // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. - 2007. -№ 2(12). - С.91-97.

Подписано в печать 09 11 2007 Объем 2,0 печ л Тираж 100 экз Заказ № 107 Отпечатано в типографии ООО «КОПИ-Р», СПб, пер Гривцова 6 Б Лицензия ПЛД № 69-338 от 12 02 99г