Автореферат и диссертация по медицине (14.00.47) на тему:Клинико-морфологические особенности поражения печени у больных с инсулинорезистентностью

На прарар^койиси

Егорова Елена Геннадьевна

Клинико-морфологические особенное ги поражения печени у больных с инсулинорезистентностью

14 00 47 - Гастроэнтерология 14 00 15 - Патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2008

003449977

Работа выполнена в Центральном научно-исследовательском институте гастроэнтерологии Департамента здравоохранения г. Москвы (директор - доктор медицинских наук, профессор Л Б Лазебник)

Научные руководители

Доктор медицинских наук, профессор

Л А Звенигородская

Доктор медицинских наук

С Г Хомерики

Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор

Н А Бредихина

Заслуженный врач РФ,

главный патологоанатом Министерства

здравоохранения России

доктор медицинских наук, профессор

О Д Мишнев

Ведущая организация Тверская государственная медицинская академия

Защита состоится «_14_» _ноября_ 2008i в «_13_» часов на заседании диссертационного совета Д 850 002 01 Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Адрес 111123, г Москва, ул Шоссе Энтузиастов, 86

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Автореферат разослан « /О » октября 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук

Комиссаренко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследуемой проблемы

В последнее время одним из актуальных вопросов современной клинической медицины является проблема метаболического синдрома (MC) Накапливается все больше сведений об общности миологических и патогенетических факторов висцерального ожирения, нарушения углеводного обмена, артериальной гипертонии, дислипидемии, которые составляют основные компоненты MC [Reaven, 1986, DeFronzo, 1991, Swislicki, 1991] В настоящее время этиологические факторы MC до конца не изучены, однако ведущая роль отводится нарушению углеводного обмена - инсулинорезистентности (ИР) В углеводном обмене участвуют многие органы и системы человеческого организма, и большое значение придается тем факторам, которые отражают нарушение процессов гликолиза Особенное внимание уделяется печени, как главному органу, участвующему в процессе глюконеогенеза В процессе нарушения углеводного обмена печени отведена роль не только как органа, в котором происходит формирование метаболических нарушений, но и органа-мишени Общность патогенеза, тесные ассоциации с инсулинорезистентностью позволяют рассматривать неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) как поражение печени при MC В 2001 юду экспертами Национального института Здоровья США к уже признанным дефинициям метаболического синдрома был добавлен дополнительный критерий - НАЖБП

Понятие НАЖБП четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (ЖД), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гспатоцитов - неалког ольный (метаболический) стеагогепатит (НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) (П О Богомолов, Г В Павлова, 2006) Распространенность НАЖБП в общей популяции составляет 14-25 % (Powell Е Ь, 1990, Bellentam S et al, 2000, Ilamaguchi M et al, 2005), при этом у 10% больных обнаруживаются гистологические признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Marchesini G et al, 2001, Neuschwander-Tetri В А , Caldwell S H , 2002, Harrison S A , 2003) Сле-

3

дует признать, что взаимосвязь патогенеза НАЖБП с общими механизмами формирования метаболического синдрома остается до конца невыясненной (Dam-Larsen S et al, 2004) В частности, синдром инсулинорезистентности у больных с НАЖБП носит описательный характер (Dixon J et al, 2001, Paradis V et al 2001, Bugianesi E et al, 2004) До настоящего времени среди ученых не сформировалось единого мнения о том, какие изменения происходят в гепато-цитах при нарушении углеводного обмена (Подымова С Д, H Thaler) Детальной оценке подлежат стратификация факторов риска возникновения НАЖБП (Brunt E M et al, 1999, Rinella M E et al, 2004, Varman T. Samuel et al, 2004, Hamaguchi M et al, 2005)

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что изменения углеводного обмена влияют на метаболизм гепатоцитов и приводят к формированию дистрофических, воспалительно-некротических и фибротических изменений печени (Elisabetta Bugianesi, Arthur J McCullough , Giulio Marchesini, 2005, P Angulo, 2007, Sanyal AJ, 2001) Во многом эмпирическими продолжают оставаться подходы к лечению стеатогепатоза и стеатогепатита

Таким образом, изучение клинико-морфологического сосюяния печени у больных с инсулинорезистентностью, а также разработка новых методов адекватной коррекции выявленных изменений как одного из важнейших компонентов комплексной терапии являются крайне необходимым и составляют предмет данного исследования

Цель исследования: изучение клинической картины и морфологических особенностей поражения печени у больных с инсулинорезистентностью и разработка методических подходов терапии с учетом выявленных нарушений

Задачи исследования:

1 Выявить клинические особенности и степень нарушения углеводного обмена у больных с НАЖБП

2 Оценить качество жизни и антропометрические показатели у данных больных

3 На основе морфометрического анализа изучить особенности структуры печени у больных с ИР

4 Разработать дифференцированное лечение поражения печени у больных с ИР

Научная новизна

НАЖБП рассматривается как самостоятельное заболевание, одним из важных патогенетических факторов которого является ИР НАЖБП при ИР требует соответствующей терапии с учетом патогенеза поражения печени

Оценены изменения уровня качества жизни больных НАЖБП, ассоциированной с ИР, указывающие на преобладание психического компонента здоровья над физическим В процессе исследования выявлены особенности морфологических изменений в ткани печени при ИР, в частности, наличие «вакуоле-подобных» ядер и полиморфизма ядер у больных с ИР

Определены варианты течения НАЖБП при ИР, предложена классификация НАЖБП, основанная на результатах клинических, лабораторных и морфологических изменениях у больных с ИР

Изучены особенности влияния 16-недельной монотерапии метформином и УДХК на степень морфологических изменений в печени Показано, что монотерапия метформином может использоваться при НАЖБП с ИР с целью улучшения клинических, лабораторных и морфологических показателей

Практическая значимость

Полученные данные клинической картины и морфологических изменений печени у больных с ИР позволят предложить использование этих результатов с целью профилактики возникновения НАЖБП и ее дальнейшего прогрессирова-ния

Оптимизация схем лечения больных НАЖБП с ИР будет способствовать улучшению качества жизни, уменьшению вероятности осложнений, что приве-

дет к уменьшению сроков нетрудоспособности и сокращению количества кой-ко-дня

Полученные данные позволят разработать и внедрить в практику гастроэнтеролога, патоморфолога, кардиолога и эндокринолога диагностические и прогностические критерии поражения печени у больных с ИР

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на VI, VII, VIII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2006-2008г), XIV и XV российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» на конкурсе научных работ молодых ученых по специальности «гастроэнтерология» (Москва, 2007,2008 г), II и III Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья», (Москва, 2007, 2008 г), на 2-ом Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2007), на XIV российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007), на European Bridging Meeting and EAGE Postgraduate Course (Германия, 2007)

Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 173 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендация и списка литературы, включающего 166 источника, из них 28 отечественных и 138 зарубежных Работа содержит 51 рисунок и диаграмм, 44 таблиц

II. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования.

Под наблюдением находились 140 больных в возрасте от 17 до 60, находившиеся на стационарном лечении в ЦНИИГ, затем наблюдавшихся амбула-торно на протяжении 4-х месяцев

Критериями включения в исследования являлись наличие клинических признаков НАЖБП (астения, боли и дискомфорт в правом квадранте живота, повышение уровня трансаминаз не более 5 норм), согласие больного на исследование В исследование не включались больные с заболеваниями печени вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии, болезнями накопления печени, аутоиммунными заболеваниями печени, онкологические больные Все больные были распределены по полу и возрасту, данные распределения представлены в таблице 1.

Таблица 1

Распределение больных НАЖБП по полу и возрасту

ПОЛ Возраст, годы Средний возраст, годы Всего

До 20 21-30 31-40 41-50 51-60

Мужчины 1 8 10 15 24 45,3 ±8,3 58

Женщины 1 8 2 24 47 53,3 ±11,1 82

Итого 2 16 12 39 71 140

В зависимости от наличия ИР больные были распределены на 2 группы 1 группа - больные без ИР и 2 группа - больные с ИР В последующем больные 2-й группы были распределены на 2 подгруппы 2 1 - подгруппа с наличием ИР, проявляющейся нарушением толерантности к глюкозе и 2 2 подгруппа - с наличием сахарного диабета 2 типа

1 группа (п = 48) с наличием НАЖБП без ИР, 7 больным для оценки морфологических изменений была проведена пункционная биопсия печени

2 1 подгруппа (п = 78) с наличием НАЖБП и ИР (с нарушением толерантности к глюкозе) 17 больным проведена пункционная биопсия печени, после которой 10 больных получали терапию препаратами УДХК в течение 16 недель

в дозе 15 мг/кг/сутки, и после завершения курса терапии проведена повторная биопсия печени для оценки эффективности терапии 7 больным из этой же группы после проведения пункционной биопсии печени был назначен курс лечения метформином в дозе 850-1500 мг/суток в течение 16 недель, после которого также проводилась пункционная биопсия печени

2 2 подгруппа - п = 14 с наличием НАЖБП и ИР (сахарный диабет 2 типа) 9 больным проведена пункционная биопсия печени, всем больным проводилась терапия метформином в дозе 850-1500 мг/сутки в течение 16 недель с последующей морфологической оценкой эффективности терапии

У всех больных после завершения лечения в динамике оценивались показатели оценки качества жизни, антропометрические показатели, биохимические пробы печени, липидный спектр

При обследовании больных использовали

1 Общеклинические методы обследования (сбор анамнеза, исследование антропометрических показателей (объем талии (ОТ), объем бедер (ОБ), исследование индекса массы тела (ИМТ), объективный осмотр, для исключения у больных злоупотребления алкоголем использовался так называемый «объективный анамнез» - беседа с родственниками больного и тест «Cage»), проводилась оценка качества жизни с помощью анкеты, разработанной в ЦНИИГ для больных НАЖБП, составленной на основе SF-36, биохимический анализ крови (АсАт, АпАт, ЩФ, 1 ГШ), наличие ИР определяли с помощью теста HOMA-IR, поводился пероральный глюкозотолерантный тест с глюкозой, оценивали липидный спектр сыворотки крови (общий ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ), исследование на маркеры вирусных гепатитов В, С, G, TT методом ПЦР Биохимические исследования проводились на автоматическом анализаторе Olympus AU-400 с использованием реактивов фирмы Olympus

2 Инструментальные методы исследования трансабдоминальная ультрасо-нография органов брюшной полости (по стандартной методике на аппарате «Sony RT-X200» (Япония) с использованием датчика с частотой 3,5 МГ в В-режиме

3 Морфологическое исследование печени проведено 33 больным 7 больным из первой группы, 17 больным из 2 1 подгруппы и 9 больным из 2 2 подгруппы

Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью пакетов 81а11зиса 6,0 и ВюБ1а1 Межгрупповую и внутригруппо-вую дисперсию оценивали по критерию Г, достоверность разницы исследований оценивали по критериям г, %2, и критерию Фишера, коэффициенту ранговой корреляции Спирмена, достоверными считали изменения с уровнем значимости ошибки I рода а Если уровень значимости р составлял менее 0,05 (р < 0,05) -различия считались статистически достоверными

Ш.РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

При анализе жалоб больных выявлено, что характерными клиническими проявлениями НАЖБП были болезненность в правом подреберье, сухость во рту, отрыжка, метеоризм Болевой синдром чаще локализовался в правом подреберье (у больных без ИР - у 23,4 %, у больных с НТГ - у 30,7 %, у больных с СД 2 типа - у 35,7 %) В группе без ИР сухость во рту отмечалась в 29,16 % случаев, в то время как у больных с НТГ в 61,5 % и с СД 2 типа в 57,1 % случаях, при этом была выявлена достоверная разница между группами без ИР и с нарушением углеводного обмена В группе без ИР в 39,5 % случаев больные предъявляли жалобы на отрыжку воздухом, 46,1 % в группе с НТГ Жалобы на тошно гу встречались в группе без ИР у 20,8 % больных, в группе с НТГ 29,4 % больных и в группе с СД 2 типа 21,4 % больных На снижение аппетита в группе без ИР предъявляли жалобы 16,6 % больных НАЖБП, 21,7 % в группе с НТГ и 21,4 % больных в группе с СД 2 типа

Во всех группах больные предъявляли жалобы, характерные для дискинезии толстой кишки склонность к запорам отмечали в группе без ИР 45,8 % больных, в группе с НТГ 51,2 % больных, в группе с СД 2 типа 50 % На проявления

слабости, недомогания, быструю утомляемость в группе без ИР предъявляли жалобы 6,25 %, 11,5% больных в группе с НТГ и 42,8 % в группе с СД 2 типа

Принимая во внимание, что жалобы больных с НАЖБП были малоспецифичны во всех группах, проведено анкетирование больных с помощью опросника БР-36 Результаты приведены в таблице 2

Таблица 2

Показатели качества жизни у больных НАЖБП без ИР,

с нарушением толерантности к углеводам и с СД 2 типа, М ± m

показа- GH PF RP RE SF ВР VT МН

тели

Больные 55,33 72,50 56,94 65,11 58,50 68,16 52,22 58,00

без ИР (п ±3,12 ±4,87 ±8,85 ±8,00 ±1,2 ±5,63 ±3,98 ±4,11

= 48)

Больные 50,3, 61,66 25,00 39,50 48,83 53,50 46,66 58,00

с НТГ (п ±3,85 ±2,68 ±3,28* ±3,81* ±2,57* ±2,58* ±1,93 ±1,37

=78)

Больные 47,7 ± 58,37 25,00 34,92 41,7± 50,0 ± 39,47 56,72

сСД2 3,46 ±2,51 ± ± 2,36** 3,31** ±2,51 ±2,17

типа (п = 3,41** 4,28**

14)

*- достоверная разница между группами больных НАЖБП с НТГ и без ИР (р < 0,05)

**- достоверная разница между группами больных НАЖБП без ИР и с СД 2 типа (р <0,05)

При оценке данных с помощью однофакторного дисперсионного анализа выявлена достоверная разница между показателями ролевого и эмоционального функционирования между группами (ЯР в группе с НТГ составил 25,0 ± 3,28, в группе без ИР - 56,94 ± 8,85, ЯЕ в группе с НТГ 39,50 ±3,81, без ИР 65,11 ±8,00), а также отмечалась разница в социальном функционировании (в группе с НТГ 48,83 ±2,57, в группе без ИР 58,50 ±1,2 ) и интенсивностью боли (у больных с ИР 53,50 ±2,58, без ИР 68,16 ±5,63) Между сравнительной оценкой групп больных НАЖБП без ИР и больных НАЖБП с СД 2 типа также была выявлена достоверная разница показателей 11Р, ИЕ, 8Р и ВР, уровень жизни был ниже у больных в группе СД 2 типа

Таким образом, анализ результатов оценки уровня качества жизни больных НАЖБП, проведенного с помощью опросника БР-Зб, указывает на следующие особенности

- характерным является снижение уровня интегрального показателя качества жизни больных НАЖБП, реализуемое за счет уменьшения показателей, формирующих физический и психический компоненты здоровья,

- у больных НАЖБП с НТГ, без ИР и СД 2 типа равнозначными факторами, определяющими снижение уровня качества жизни, являются пониженный уровень физического и психического компонентов здоровья,

- доминирующим фактором снижения уровня качества жизни с ИР и с СД 2 типа является выраженное снижение психического компонента здоровья

При оценке антропометрических показателей больных НАЖБП без ИР в среднем ИМТ составил 33,57 ± 0,31, отношение ОГ/ОБ 0,92 ± 0,17, с ИР ИМТ составил 33,71 ± 0,13, отношение ОТ/ОБ составило 0,93 ± 0,04, с СД 2 типа ИМТ составил 33,82 ± 0,48, отношение ОТ/ОБ 0,93 ± 0,08

У больных НАЖБП по данным лабораторного исследования отмечалось повышение уровня ферментов печени по сравнению с нормальными значениями (таблица 3)

Таблица 3

Показатели цитолитического и холесгатнческого синдрома у больных с иеалкогольной жировой болезнью печени в зависимости от наличия и сте-

пени инсулинорезистентности, М ± т

показатели Без ИР (п = 48) С ИР (п = 78) С СД 2 типа (п = 14)

АлАт, Е/л 50,54 ± 5,97 91,53 ±3,48* 118, 16 ±3,77**

АсАт, Е/л 42,05 ±4.19 77,81 ± 2,73* 141,50 ± 4,31**' ***

ЩФ, Е/л 138,76 ± 17,92 154,93 ± 15,85 188,77 ± 16,64*

ГПТ1, Е/л 115,11 ±12,45 143, 68 ±13,8* 164,82 ± 12,05*

*- разница активности цитолитического и холестатического синдрома между группами больных без ИР и с ИР, р < 0,05

** - разница активности цитолитического и холестатического синдрома между группами больных без ИР и с СД 2 типа, р < 0,05

*** -разница активности цитолитического и холестатического синдрома

между группами больных с ИР и с СД 2 типа, р < 0,05

Уровень трансаминаз был достоверно выше в группе пациентов с СД 2 типа, и составил в среднем ЛлАт 118,16 ± 3,77 Е/л, АсАт 141,50 ± 2,73 Е/л, что превышает норму в 3-4 раза Уровень ЩФ также был достоверно выше в группе пациентов с СД 2 типа, и находился в среднем значении 188,77 ± 16,64 Е/л, превышая нормальные уровни значений в 1,5 нормы

Средний уровень общего ХС больных НАЖБП составил 5,94 ± 0,32 ммоль/л У 78 человек (55,71 ± 2,6 %) отмечалось повышение уровня общего холестерина, среднее значение которого составило 6,64 ± 1,23 ммоль/л Средний уровень ХС ЛПВП у лиц с повышенным холестерином составил 2,07 ± 0,64 ммоль/л Гинертриглицеридемия зарегистрирована у 24 человек с повышением ХС (30,76 ± 3,5 %), средний уровень ТГ составил 2,11 ± 0,97 ммоль/л (таблица 4)

Таблица 4

Показатели липидного спектра больных НАЖБП в зависимости от нали-

чия и стсиени ИР, М±ш

показатели Группа больных без ИР (п = 48) Группа больных с НТГ (п = 78) Группа больных с СД 2 типа (п=14)

Общий ХС, ммоль/л 5,65 ±0,08 6,33 ±0,48 7,3 ±0,3*

ХС-ЛПНП, ммоль/л 3,75 ± 0,07 3,44 ±0,37 4,38 ± 0,33*

ХС-ЛПВП, ммоль/л 1,3 ±0,13 2,29 ± 0,24 1,19 ±0,06

ТГ, ммоль/л 1,41 ±0,18 1,64 ±0,36 2,51 ±0,27*

* - разница между показателями липидного обмена между группами больных без ИР и группой больных с СД 2 типа, р < 0,05

Таким образом, была выявлена разница по уровню общего ХС, ХС-ЛПВП и уровнем ТГ - все эти показатели липидного обмена были достоверно выше в группе больных с СД 2 типа по сравнению с группой без ИР (р<0,05) При проведении корреляционного анализа между показателями активности печеночных трансаминаз и липидным спектром в группе больных НАЖБП с НТГ была вы-

явлена достоверная корреляционная взаимосвязь между уровнем общего ХС и АлАт (г = 0,13, р < 0,05) (рис.1), между уровнем общего ХС и АсАт взаимосвя-

зи выявлено не было (г = - 0,16, р < 0,05) (рис.2)

Scatterplol: A3 Г v«4. CHOL (C«s®wl*e МО cMtlnllori) Scattorplot. ACT vs. CHOL (Cosewiaa MD deieilon)

CHOL - 0.6784 - .0075 • AST CHOL - Ь./вЗ* » .OOS43 - ALT

Corrntation r - .1600 Correlatfon r = .13522

Рис.1

Корреляционная зависимость между АлАт и общим ХС в группе больных НАЖБП с ИР

Рис.2.

Корреляционная зависимость между АсАг и общим ХС в группе больных НАЖБП с ИР

Для уточнения характера поражения печени была проведена пункционная биопсия печени с НАЖБП (п = 33).

Стеатоз гепатоцитов наблюдался у 31 из 33 пунктированных больных (94%). При полуколичественной оценке стеатоза печени (по Брант) чаще выявлялась высокая и средняя степень выраженности стеатоза. Среднее значение индекса стеатоза гепатоцитов было самым высоким у больных с сахарным диабетом (2,0 ± 0,7). У больных с НТГ значение индекса стеатоза равнялось 1,63 ± 0,7. В первой группе (без ИР) индекс стеатоза был еще ниже (1,25 ± 0,6), однако различия с 2 (с НТГ) и 3 (с СД 2 типа) группой были статистически недостоверны. В первой группе выраженность жировой инфильтрации была невысокой. Чаще она выявлялась в цитоплазме гепатоцитов центролобулярной зоны. Наблюдались картины мелко капельного и смешанного стеатоза гепатоцитов. В группах больных с НТГ стеатоз гепатоцитов был более распространенным, преимущественно крупнокапельным и захватывал часто все три зоны ацинуса. В клетках, цитоплазма которых перегружена липидными включениями, ядра были оттеснены на периферию, деформированы, гиперхромны.

Характерные изменения были выявлены в ядрах перипортальных гепатоци-тов у больных с НТГ

Цитоплазма перипортальных гепатоцитов, как правило, была свободна от жировых включений, однако, кариоплазма в центральной части ядра была разрыхлена, имела низкую оптическую плотность и мелкозернистую структуру, что создавало некоторое подобие «внутриядерной вакуоли» При окраске гистологических срезов РАБ-реакцией содержимое этих внутриядерных включений давало положительную реакцию Такие «вакуолеподобные» ядра встречались в перипортальных гепатоцитах у 28% больных без ИР У больных из группы с НТГ «вакуолеподобные ядра» встречались почти в два раза чаще (в 47% случаев), а при СД 2 типа - более чем у половины больных При подсчете процентного содержания «вакуолеподобных» ядер нам не удалось выявить корреляционной зависимости этого показателя ни с биохимическими показателями цитолитической или холестатической активности, ни с другими морфологическими индексами (таблица 5)

В группах больных с НТГ существенно менялась и форма ядер гепатоцитов С помощью автоматической системы анализа видеоизображения вычисляли коэффициент формы ядер (КФЯ), который представлял собой отношение короткого диаметра ядра к его длинному диаметру При этом КФЯ~1 означал идеально круглую форму, а отклонение от этого значения указывало на нарастание деформации ядра

У больных без ИР (1 группа) содержание деформированных ядер с КФЯ<1 составляло 21% со средним значением КФЯ=0,966+0,006 и минимальным значением КФЯ=0,804 В обеих группах больных с нарушением углеводного обмена минимальные и среднее значения КФЯ оставались примерно на том же уровне, однако процентное содержание деформированных ядер увеличивалось в группе с НТГ до 27%, а в группе больных СД 2 типа - до 29%, т е наблюдалось увеличение содержания деформированных ядер гепатоцитов

Таблица 5

Результаты морфологического исследования биоптатов печени у больных без ннсулинорсзистснтностн, с нарушением толерантности

к глюкозе и с СД 2 типа (п=33)

Морфологические 1 группа (п=7) 2 группа (п=17) 3 группа (п=9)

критерии Абс 311 % Абс зн % Абс зн %

Жировая инфильтрация гепатоцитов

Отсутствует 1 14,29 1 5,88 0 0

Крупнокапельный 3 42,86 14 82,36 9 100

Мелкокапельный 1 14,29 1 5,88 0 0

Смешанный 2 28,57 1 5,88 0 0

Гистологическая активность

Отсутствует 0 0 2 11,76 2 22,22

Минимальная 4 57,14 10 58,82 1 11,11

Низкая 3 42,86 3 17,65 3 33,33

Умеренная 0 0 2 11,76 3 33,33

Выраженная 0 0 0 0 0 0

Фиброз

Отсутствует 2 28,57 9 52,94 2 22,22

Минимальный 5 71,43 5 29,41 2 22,22

Умеренный 0 0 3 17,65 4 44,44

Выраженный 0 0 0 0 1 11,11

Вакуолеподобные 2 28,57 8 47,06 5 55,56

ядра гепатоцитов

Полиморфизм ядер 3 42,86 12 70,59 9 100

Для изучения воздействия метформина и препаратов УДХК на клиническую и морфологическую картины больных НАЖБП с ИР, были сформулированы 3 группы, сопоставимые по большинству исследуемых показателей (антропометрическим, лабораторным, морфологическим)

1 группу составили 10 человек (3 мужчин и 7 женщин) с морфологически доказанной НАЖБП, с НТГ, средний возраст которых 48,45 ± 2,03 лет Боль-

ным этой группы начата терапия препаратами УДХК в дозе 750 мг/сутки длительностью 16 недель.

2 группу составили 7 больных (2 мужчин и 5 женщин) с морфологически доказанной НАЖБП, с НТГ, средний возраст которых 51,25 ± 4,55 лет Больным этой группы была начата терапия метформином в дозе 1000 - 1500 мг/сутки длительностью 16 недель

3 группу составили больные 9 человек (5 женщин и 4 мужчин) с морфологически доказанной НАЖБП, с СД 2 типа, средний возраст составил 42, 37 ± 3,7 лет Больным этой группы проводилась терапия метформином в дозе 10001500 мг/сутки длительностью 16 недель

На фоне проведения монотерапии как УДХК, так и метформином в группах было отмечено снижение уровня ИМТ В группе больных с НТГ, получавших терапию УДХК, с 35,23 ± 2,1 до 31,82 ± 1,05, а в группе пациентов с НГГ, находящихся на терапии метформином достоверно снизился с 34,90 ± 2,9 до 28,01 ± 1,3 В группе больных с СД 2 типа, получавших терапию метформином ИМТ достоверно уменьшился с 33,8 ± 1,7 до 28,3 ± 1,4

При сравнительной оценке качества жизни между группами была выявлена достоверная разница в отношении физического функционирования (РР), которое отражает степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, перенос тяжестей и т п), в отношении физического и психического состояния на ролевое функционирование (ЯР и ЯЬ) В группе больных, находящихся на терапии метформином этот показатель после терапии был достоверно ниже, чем у больных, получавших УДХК, и находился на нулевом значении Также достоверная разница была в отношении интенсивности боли (ВР), жизнеспособности (УТ) и самооценки психического здоровья (МН) - все показатели у больных после монотерапии метформином показали наиболее значимую динамику, чем в группе с УДХК (рис 3)

80 0

вН РР ЯР Р1Е ЭР ВР \ЛГ МН

Этерапия УДХК больных с НТГ ■ терапия метформином больных с НТГ □терапия метформином больных с СД 2 типа

Рис.3 Результаты показателей оценки качества жизни в группах пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом 2 типа после монотерапии метформином и УДХК

Таким образом, и терапия УДХК, и терапия метформином оказала положительное воздействие па психическое и физическое состояние пациента. На фоне монотерапии УДХК и метформином больным проводилось исследование биохимического анализа крови до и после терапии. Во всех группах отмечалось достоверное снижение цитолитической активности, снижение маркеров холестаза (ЩФ и ГГТП) (таблица 6).

Таблица 6

Результаты терапии УДХК и метформином у больных с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом 2 типа на воздействие цито-

литического и холестатического синдрома, М±т

показатели Больные с НТГ после лечения УДХК (п= 10) Больные с НТГ после лечения метформином (п=7) Больные с СД 2 типа после лечения метформином (п=9)

АлАт, Е/л 63,18 ±12,6 58,75 ± 24,92* 46,15 ± 11,53*

АсАт, Е/л 51,91 ±33,31 48,87 ± 12,5!* 74,97 ± 13,8*

ЩФ, Е/л 89,43 ±30,31 102,26 ±33,8* 122,81 ±30,4

ГГТП, Е/л 74,54 ± 63,06 63,1 ±34,58 91,84 ±22,13

*- разница биохимических показателей между больными с НТГ и СД 2 типа, получавшими терапию УДХК после лечения, р < 0,05

Всем больным проводилось исследование липидного спектра крови до и по-

еле терапии Исходно все пациенты имели дислипидемию, характеризующуюся тенденцией повышения ХС-ЛПВП и ТГ (таблица 7)

Таблица 7

Сравнительная оценка результатов терапии УДХК и метформином у больных с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом 2 __типа па липидный спектр, М±т___

Больные Больные Больные Больные Больные Больные с

с НТГ до с НТГ с НТГ до с НТГ с СД 2 СД 2 типа

лечения после лечения после типа до после лече-

УДХК лечения метфор- лечения лечения ния мет-

(п=10) УДХК мином метфор- метфор- формином

(п=10) (п=7) мином (п=7) мином (п=9) (п=9)

Общий 6,86 ± 6,55 ± 7,25 ± 7,2 ± 6,02 ± 5,3 ± 0,18*'

ХС, 0,92 0,36 0,84 0,75** 0,09 ***

ммоль/л

ХС- 4,21 ± 3,94 ± 4,84 ± 4,26 ± 3,94 ± 3,4 ± 0,57

ЛПНП, 1,57 1,04 0,93 0,76 0,46

ммоль/л

ХС- 2,10 ± 1,39 ± 1,67 ± 1,15 ± 1,84 ± 1,80 ±0,15

ЛПВП, 0,87 0,17* 0,07 0,1* 0,23

ммоль/л

ТГ, 2,46 ± 1,6± 2,2 ±0,12 1,73 ± 2,42 ± 1,74 ±0,2*

ммоль/л 0,32 0,24* 0,048* 0,07

* р < 0,05 между больными одной группы до и после лечения

** р < 0,05 между больными с НТГ, получавших терапию УДХК и метформи-ном

*** р < 0,05 между больными с НТГ, получавших терапию УДХК и больных с СД 2 типа, получавших терапию метформином

При сравнении показателей липидного обмена на фоне курса лечения было получено снижение уровня общего ХС во всех группах При сравнительной оценке снижения общего ХС выявлена достоверная разница после лечения между группами больных с НТГ, получавших терапию УДХК (уровень общего ХС составил 6,55 ± 0,36 мкмоль/л), между группой больных с НТГ, получавших терапию метформином (среднее значение общего ХС составило 7,2 ± 0,75 мкмоль/л) и больных с СД, получавших терапию метформином (уровень общего ХС - 5,3 ± 0,18 мкмоль/л)

По данным морфологических исследований после терапии УДХК и метфор-мином отмечалась положительная динамика во всех группах. При проведении монотерапии больных с НТГ УДХК уровень ИГА достоверно снизился с 4,50 ± 1,35 до 2,50 ± 0,50, в то время как при терапии метформином разница была более существенной - с 8,00 ± 2,00 до 1,00 ± 0,57 после завершения 16-недельного курса У пациентов с СД 2 типа на фоне приема метформина уровень ИГА достоверно снизился с 4,30 ± 0,78 до 1,70 ± 0,94 (таблица 8)

1аблица 8

Сравнительная характеристика морфологических изменений печени у пациентов НАЖБП с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диа-

бетом 2 типа до и после лечения УДХК и метформином М±ш

Показатели Больные с НТГ до лечения УДХК (п=10) Больные с НТГ после лечения УДХК (п=10) Больные с НТГ до лечения метформином (п=7) Больные с НТГ после лечения метформином (п=7) Больные с СД 2 типа до лечения метформином (п=9) Больные с СД 2 типа после лечения метформином (п=9)

ИГА 4,50 ± 1,35 2,50 ± 0,50* 8,00 ± 2,00 1,00 ±0,57* 4,30 ± 0,78 1,70 ± 0,94*

Индекс стеатоза 1,66 ± 0,41 10,0 ± 0,25 2,50 ±0,50 1,33 ±0,07* 2,00 ±0,38 1,20 ±0,76

Индекс фиброза 1,20 ± 0,28 1,10± 0,50 1,25 ±0,06 0,30 ±0,002* 1,60 ±0,58 1,30 ± 0,007

* - разница между показателями в одной группе до и после лечения, р<0,05

При оценке индекса стеатоза и индекса фиброза во всех группах было выявлено их снижение, однако достоверная разница была получена в группе больных с НТГ, получавших герапию метформином (до лечения индекс фиброза 1,25 ± 0,06, после лечения 0,3 ±0,002, до лечения индекс стеатоза 2,5 ± 0,5 после лечения 1,33 ± 0,07) Достоверной разницы между группами больных НАЖБП с НТГ и с СД 2 типа выявлено не было Терапия метформином у больных НАЖБП, ассоциированной с ИР, имела наилучшие результаты по сравне-

ншо с терапией препаратами УДХК

На основании полученных данных предлагается классификация больных НАЖБП, ассоциированной с ИР, позволяющая оптимизировать диагностику и подходы терапии.

1 вариант течения (без ИР):

■ Лабораторные изменения.

АлАт 55,9 ± 15,58 Е/л,АсАт 34,4 ± 6,06 Е/л ХС 6,18 ± 0,44 ммоль/л, ХС-ЛПНП 3,75 ± 0,028 ммоль/л, ХС-ЛПВП1,36 ± 0,076 ммоль/л, ТГ 1,41 ±0,22 ммоль/л

■ Морфологические изменения

- стеатоз отсутствует, или крупно-и смешаннокапельный

- ИГА минимальный или низкий

- фиброз отсутствует или минимальный

- «вакуолеподобные» ядра до 30 %

- полиморфизм ядер до 40 %

2 вариант течения (с ИР (НТГ)):

■ Лабораторные изменения

АлАт Е/л 55,86 ± 11,6, АсАт 85,42 ± 26,56 Е/л ХС 6,33 ± 0,40 ммоль/л, ХС-ЛПНП 3,44 ± 0,49 ммоль/л, ХС-ЛПВП 2,29 ±0,37 ммоль/л, ТГ 1,44 ±0,16 ммоль/л

■ Морфологические изменения

- стеатоз крупно-, мелко- и смешаннокапельный

- ИГА- низкий, или умеренный

- фиброз минимальный, или умеренный

- «вакуолеподобные» ядра 30-50 %

- полиморфизм ядер 40 - 70 %

3 вариант течения (с ИР (СД 2 типа)):

■ Лабораторные изменения

АлАт 91 53 ± 30,3 Е/л, АсАт 141 45 ± 14,48 Е/л ХС 6,71 ± 0,46 ммоль/л, ХС-Ж1НП 1,08 ±0,05 ммоль/л, ХС-ЛПВП 2 46 ± 0,4 ммоль/л, ТГ 2,0 ± 0,29 ммоль/л

■ Морфологические изменения

- стеатоз крупнокапельный

- ИГА умеренный, или выраженный

- фиброз, умеренный или выраженный

- «вакуолеподобные» ядра более 50 %

- полиморфизм ядер более 70 %

Выводы:

1 У больных с неалкоголыюй жировой болезнью печени наличие инсули-норезисгентности выявляется в 65,71 ± 2,6 % случаев

2 Жалобы ботьных неалкогольной жировой болезнью печени малоспецифичны и не зависят от наличия и степени инсулинорезистентности

3 При оценке качества жизни выявляется достоверное доминирующее снижение психического компонента здоровья в группе больных с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом 2 типа Показатель социального функционирования в группе с сахарным диабетом 2 типа коррелирует с уровнем глюкозы (г = 0,60, р < 0,001)

4 Морфологические изменения гепатоцитов у больных с нарушением углеводного обмена характеризуются гистологическими признаками лобу-лярного гепатита без вовлечения в процесс портальных трактов и желчных протоков Активность стеатогепатита и степень фиброза печени нарастает с увеличением степени инсулинорезистентности

5 Характерной морфологической особенностью печени при инсулинорезистентности являются внутриядерные отложения гликогена, проявляющиеся формированием «вакуолеподобных» ядер гепаюцитов Частота

встречаемости и выраженность ядерного полиморфизма в гепатоцитах увеличиваются с нарастанием инсулинорезистентности (42,86 % в группе без инсулинорезистентности, 70,59 % в группе с нарушением толерантности к глюкозе и в 100 % в группе больных сахарным диабетом)

6 УДХК в терапевтической дозе 13-15 мг/кг/сутки в течение 16 недель у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью достоверно снижает индекс гистологической активности (с 4,50 ± 1,35 до 2,50 ± 0,50) Уменьшение активности воспаления способствует нормализации уровня печеночных ферментов

7 Препаратом выбора лечения больных неалкоголыюй жировой болезнью печени с инсулинорезистентностью является метформин, назначение, которого в терапевтической дозе 850-1500 мг/сутки в течение 16 недель уменьшает выраженность показателей цитолитического и холестатиче-ского синдрома, снижает выраженность структурных изменений печени

Практические рекомендации.

1 Лечение больных неалкоголыюй жировой болезнью печени, страдающих одновременно нарушением углеводного обмена, может осуществляться препаратами УДХК и метформином

2 При лечении неалкогольной жировой болезни печени следует учитывать наличие инсулинорезистентности

3 Для лечения больных неалкоголыюй болезнью печени на фоне нарушения углеводного обмена метформин может быть средством выбора, т к обладает гнпогликемическим эффектом

4 Препараты УДХК и метформин при лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью, оказываются эффективными и безопасными в общепринятых дозах

Слисок работ, опубликованных по теме диссертации

1. Лазебник Л Б, Звенигородская Л А , Егорова Е Г Метаболический синдром (часть 1)//Гепатология, - 2004 -№2 - С 4-14

2 Лазебник Л Б , Звенигородская Л А, Егорова Е Г Метаболический синдром (часть 2)//Гепатология, - 2004 -№3 - С 4-13

3 Ильченко Л Ю, Егорова Е Г, Голованова Е В Шулятьев И С Тяжелое течении алкогольной болезни' описание случаев //Гепатология - 2004 -№5 - С 38- 43

4. Егорова Е Г , Звенигородская Л А , Лазебник Л Б Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога //РМЖ - 2005 - Т 13 - № 26 - С 17061712

5 Егорова Е Г Инсулинорезистентность - основа метаболического синдрома // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология - 2007 - № 1 -С 8-13

6 Звенигородская Л А Егорова Е Г Поражение печени при ИР // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология -2007 -№ 1 - С 14-19

7 Ильченко Л Ю , Егорова Е Г Неалкогольный стеатогепатит //Качество жизни Медицина-2007 -№2(19) - С 37-41

8 Мельникова Н В , Звенигородская Л А, Хомерики С Г , Егорова Е Г, Овсянникова О Н Изменения печени у больных с MC// Тезисы доклада VI съезда Научного общества гастроэнтерологов России - С 401

9 Лазебник Л Б , Звенигородская Л А , Егорова Е Г Метаболический синдром у пациентов с заболеваниями органов пищеварения //Тер архив -2007 -Т79 -№10 -С 9-13

10 Егорова Е Г Изменения печени при инсулинорезистентности //Тезисы на «European Bridging Meeting 2007 and EAGE Postgraduate Course, Nov 2224 Abstract Book, Magdeburg Germany - С 29

11 .Егорова Е Г , Звенигородская Л А , Хомерики С Г. Морфологические изменения печени при ИР//Русский медицинский журнал - 2008 - Т 16 -№4-С 161-166

12 Звенигородская Л А , Дроздов В Н, Егорова Е Г Неалкогольная жировая болезнь печени и инсулинорезистентносгь клинико-биохимические и морфологические параллели //Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология . - 2008 - № 3 - С 25-30

13 Звенигородская Л А, Хомерики С Г , Егорова Е Г Изменения печени при инсулинорезистентности // Трудный пациент - 2008 - № 5 - С 21-23

14 Звенигородская Л А , Егорова Е Г Клинико-лабораторньте изменения печени у больных с инсулинорезистентностью И Русский медицинский журнал -2008 -том 10 - №1 -С 7-10

Список сокращений АлАт - аланинаминотранфераза АсАт - аспартатаминотрансфераза ГГТП - у-глутамилтранспептидаза ИМТ - индекс массы тела ИР - инсулинорезистентность НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени НТГ - нарушение толерантности к глюкозе КФЯ - коэффициент формы ядер ОБ - объем бедер ОТ - объем талии ХС - холестерин

ХС-ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности ХС-ЛПОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности ХС-ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности ЩФ - щелочная фосфатаза

НОМА - Homeostasis Model Assessment, гомеостатическая модель определения инсулинорезистентности

Отпечатано ООО "Тильзит - полиграф" 234-61-6018-916-232-80-30 зак от 08 10 2008 г тираж 100 экз

Актуальность исследуемой проблемы:

В последнее время одной наиболее из актуальных проблем современной клинической медицины является проблема метаболического синдрома (МС), а также состояний, связанных с ним. Накапливается все больше сведений об общности этиологических и патогенетических факторов артериальной гипертонии, нарушения углеводного обмена, дислипидемии, что позволило эти состояния объединить в единое понимание метаболического синдрома [Яеауеп, 1986; ЭеРгопго, 1991; Би^Нск!, 1991]. Возрастающая распространенность МС, и, как следствие, увеличение числа заболеваний, являющихся осложнением данной патологии обусловливает актуальность проблемы МС. В настоящее время этиологические факторы МС до конца не изучены, однако выделяется ведущая роль нарушения углеводного обмена. В углеводном обмене участвуют многие органы и системы человеческого организма, и большое значение придается тем факторам, которые отражают повреждение процессов гликолиза. Поэтому особенное внимание уделяется печени, как главному органу, участвующему в процессе глюконеогенеза. В процессе механизмов повреждения углеводного обмена печень выступает в роли не только как органа, в котором происходит формирование метаболических нарушений, но и сама является органом-мишенью. Одним из основных проявлений патологических изменений со стороны углеводного обмена, в котором принимает участие и печени является ожирение. Общность патогенеза, тесные ассоциации с другими проявлениями инсулинорезистентности (ИР) позволяют рассматривать неалкогольную жировую болезнь печени (НАЖБП) как поражение печени при МС. Таким образом, в 2001 году экспертами Национального института Здоровья США к уже признанным составляющим метаболического синдрома был добавлен 6 критерий - НАЖБП.

Понятие неалкогольной НАЖБП четко очерчено и охватывает спектр поражений печени, включающий жировую дистрофию (ЖД), жировую дистрофию с воспалением и повреждением гепатоцитов - неалкогольный (метаболический) стеатогепатит (НАСГ) и фиброзом (с возможностью прогрессии с исходом в цирроз) (П.О.Богомолов, Т.В.Павлова, 2006). Распространенность НАЖБП в общей популяции составляет 14-25 % (Powell Е. Е., 1990; Bellentani S. et al., 2000; Hamaguchi M. et al., 2005), при этом y 10% больных обнаруживаются гистологические признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Marchesini G. et al., 2001; Neuschwander-Tetri В. А., Caldwell S. H., 2002; Harrison S. A., 2003). Следует признать, что взаимосвязь с общими механизмами формирования метаболического синдрома остаются до конца невыясненными (Dam-Larsen S. et al., 2004). В частности, синдром инсулинорезистентности у больных с НАЖБП носит описательный характер (Dixon J. et al., 2001; Paradis V. et al. 2001; Bugianesi E. et al., 2004). До настоящего времени среди ученых не сформировалось единого мнения о том, какие изменения происходят в гепатоцитах при нарушении углеводного обмена. Практически не изучены тонкие механизмы его развития, и связь с характером клинического течения заболеваний печени. Существует мнение, что основным патогенетическим звеном, запускающим развитие НАЖБП, являются процессы перекисного окисления липидов и жировое повреждение гепатоцитов (Brunt E. M. et al., 1999; Rinella M. E. et al., 2004; Varman T. Samuel et al., 2004; Hamaguchi M et al., 2005). В этом случае детальной оценке подлежат факторы риска возникновения НАЖБП и сопряженность между воспалительными и фиброзными изменениями в печени.

На сегодняшний день не вызывает сомнения, что изменения углеводного обмена влияют на метаболизм гепатоцитов, приводящих к формированию дистрофических, воспалительно-некротических и фибротических изменений печени (Elisabetta Bugianesi, Arthur J. McCullough , Giulio Marchesini, 2005; P. Angulo, 2007; Sanyal A J, 2001), но во многом эмпирическими продолжают оставаться подходы к лечению стеатогепатоза и стеатогепатита.

Таким образом, изучение клинико-морфологического состояния печени у больных с инсулинорезистентностью, а также разработка новых методов адекватной коррекции выявленных изменений как одного из важнейших компонентов комплексной терапии являются крайне необходимым и составляют предмет данного исследования.

Цель: изучение клинической картины и морфологических особенностей поражения печени у больных с инсулинорезистентностью и разработка методических подходов терапии с учетом выявленных нарушений

Задачи исследования:

Выявить клинические особенности и степень нарушения углеводного обмена у больных с НАЖБП

Оценить качество жизни и антропометрические показатели

На основе морфометрического анализа изучить особенности структуры печени у больных с ИР

Разработать дифференцированное лечение поражения печени у больных с ИР

Научная новизна:

Заболевание печени у пациентов НАЖБП с ИР рассматривается как самостоятельное заболевание, имеющее единый патогенетический фактор -РТР, и требующий соответствующей терапии с учетом патогенеза поражения печени. В данной работе оценены изменения качества жизни больных НАЖБП, ассоциированной с ИР, связанные с психическим компонентом здоровья, а не физическим. В процессе исследования выявлены выраженность морфологических изменений в ткани печени при ИР, в частности, наличие «вакуолеподобных» ядер и полиморфизма ядер у больных с ИР. Определены варианты течения НАЖБП при ИР, предложена классификация НАЖБП, учитывающая клинические, лабораторные и морфологические изменения у больных с ИР. Изучены особенности влияния 16-недельной монотерапии препаратов метформина и УДХК на степень морфологических изменения в печени и доказано, что монотерапия метформином может использоваться при НАЖБП с ИР с целью улучшения клинических, лабораторных и морфологических показателей.

Практическая ценность:

Полученные данные о клинической картине и морфологических изменениях печени у больных с ИР позволят предложить использование эти данные с целью профилактики возникновения НАЖБП и ее дальнейшего прогрессирования.

Результаты работы явились основой для формирования дальнейших исследований по лечению больных НАЖБП с ИР.

Оптимизация схем лечения больных НАЖБП с ИР будет способствовать уменьшению сроков нетрудоспособности и сокращению количества койко-дня, что улучшит качество жизни и уменьшит вероятность осложнений.

Полученные данные позволят разработать и внедрить в практику гастроэнтеролога, кардиолога и эндокринолога диагностические и прогностические критерии поражения печени у больных с ИР.

ВЫВОДЫ

1. У больных с неалкогольной жировой болезнью печени наличие инсулинорезистентности выявляется в 65,71 ± 2,6 % случаев.

2. Жалобы больных неалкогольной жировой болезнью печени малоспецифичны и не зависят от наличия и степени инсулинорезистентности.

3. При оценке качества жизни выявляется достоверное доминирующее снижение психического компонента здоровья в группе больных с нарушением толерантности к глюкозе и с сахарным диабетом 2 типа. Показатель социального функционирования в группе с сахарным диабетом 2 типа коррелирует с уровнем глюкозы (г = 0,60, р < 0,001).

4. Морфологические изменения печени у больных с нарушением углеводного обмена характеризуются гистологичесикми признаками лобулярного гепатита без вовлечения в процесс портальных трактов и желчных протоков. Активность стеатогепатита и выраженность фиброза печени нарастает с увеличением степени инсулинорезистентности.

5. Характерной морфологической особенностью печени при инсулинорезистентности являются внутриядерные отложения гликогена, проявляющиеся формированием «вакуолеподобных» ядер гепатоцитов. Частота встречаемости и выраженность ядерного полиморфизма в гепатоцитах увеличиваются с нарастанием инсулинорезистентности (42,86 % в группе без инсулинорезистентности, 70,59 % в группе с нарушением толерантности к глюкозе и в 100 % в группе больных сахарным диабетом).

6. УДХК в терапевтической дозе 13-15 мг/кг/сутки в течение 16 недель у больных с неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью достоверно снижает индекс гистологической активности (с 4,50 ± 1,35 до 2,50 ± 0,50). Уменьшение активности воспаления способствует нормализации уровня печеночных ферментов.

7. Препаратом выбора лечения больных неалкогольной жировой болезнью печени с инсулинорезистентностью является метформин, назначение которого в терапевтической дозе 850-1500 мг/сутки в течение 16 недель уменьшает выраженность показателей цитолитического и холестатического синдрома, снижает выраженность структурных изменений печени.

Практические рекомендации

1. Лечение больных неалкогольной жировой болезнью печени, страдающих одновременно нарушением углеводного обмена, может осуществляться препаратами УДХК и метформином.

2. При лечении неалкогольной жировой болезни печени следует учитывать наличие инсулинорезистентности.

3. Для лечения больных неалкогольной болезнью печени на фоне нарушения углеводного обмена бигуаниды (метформин) может быть средством выбора, т.к. обладает гипогликемическим эффектом.

4. Препараты УДХК и бигуаниды при лечении больных неалкогольной жировой болезнью печени, ассоциированной с инсулинорезистентностью оказываются эффективными и безопасными в общепринятых дозах.