Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Состояние гипофизарно-надпочечниковой и инсулярной систем у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИИ НОВОСИБИРСКИЙ ОРДЕНА ТРУДОВОГО КРАСНОГО ЗНАМЕНИ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ ИНСТИТУТ ФИЗИОЛОГИИ СО РАМН

На правах рукописи

КИСЕЛЕВ АЛЕКСЕИ БОРИСОВИЧ

уда 616.22-008-07: [612.43/.45+612.349.73

Состояние гипсфиаарно-надпочечниксвой и инсулярасй систем у больных с доброкачественными опухолями и раком гортани.

14.00.16. - патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск - 1994

Работа выполнена на кафедрах патофизиологии и оториноларингологии НоЕоскбирского медицинского института и в лаборатории патофизиологии Института физиологии СО РАМН.

Научные руководители:

Научный консультант -Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН, профессор Г.С.Якобсон, доктор медицинских наук, профессор А.В.Ефремов, кандидат медицинских наук, доцент М.А.Рыша. доктор медицинских наук, профессор В.М.Федёнков, доктор медицинских наук, профессор В.Ю.Куликов.

Ведущая организация - Сибирский государственный

медицинский университет.

Защита диссертации состоится

в __ часов на заседании специализированного совета К

084.52.03 Новосибирского медицинского института (Новосибирск, 630091, Красный проспект 52).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Новосибирского медицинского института.

Автореферат разослан "Г-иРЛ^Л 19Э4

г.

Ученый секретарь специализированного совета доктор медицинских наук,

профессор В.И.Шарапов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Проблема этиологии и патогенеза онкологических заболеваний приобретает в настоящее время вое большую актуальность в связи о резким ухудшением экологической ситуации в ряде промышленно развитых регионов, нарушением иммунно-сгруктурного гомеостаэа и возрастанием нервно-психических нагрузок на человека.

Рассматривая любую патологию, в том числе и опухолевую, как ответ целого организма на стрессовый фактор экзо- или эндогенной природы (Дидьман В.М. ,1983,1988; Волегов

A.И.,1987), следует помнить об изначальной заинтересованности таких интегральных регуляторных систем, как нейро-эндок-ринная и иммунная, определяющих, в конечном итоге, реактивность и резистентность организма.

Так как гормоны влияют практически на все виды обмена, участвуют в процессах дифференцирован и роста клеток, роль нарушений гормонального гомеостаза в генеае опухолевой трансформации тканей трудно переоценить (Дильман В.М.,1983).

В структуре раковой патологии не последнее место занимают опухолевые поражения гортани (Дарьялова С.Л.,1993; Wang An-yu,1992). Рак гортани (РГ) относится к локализациям, которые не обнаруживают тенденции к снижению, напротив, анализ данных о заболеваемости и смертности от РГ свидетельствует о его неуклонном росте (Двойрин В„В.,1992).

Поскольку опухолевая клетка является анормальной, постольку ей присущи более высокие энергетические и пластические запросы, реализующиеся через активацию углеводного (в первую очередь), белкового и липидного обменов (Дильман

B.М. ,1983). За регуляцию этих процессов во многом отвечают такие гормональные системы, как инсулярная, гипоталамо-гипо-физарно-кэдпочечниковая, половая. Если о роли последней накоплен достаточный материал (Шадыев Х.Д. и соавт. ,1988"; Campai lia S. et al.,1988;) то вклад традиционных адаптивных гормонов (таких, как глюкокортикоиды и инсулин) в канцерогенез остается малоизученным. Имеющиеся на сегодняшний день данные, по гормональному профилю больных FT весьма малочисленны и противоречивы. Патофизиологические аспекты нарушений

1

эндокринного гомеостаза при раковых заболеваниях ЛОР-органов изучены недостаточно.

Учитывая тог факт, что дисгоршнадьные изменения при опухолях сохраняются даже в отдаленные сроки после лечения (Папков А.К..Смиллер P.P. Д978), и, возможно, участвуют в формировании рецидива, возникает вопрос об адекватной их - коррекции, что совершенно невозможно без точной оценки функциональных резервов той или иной гормональной системы, в том числе коры надпочечников, как необходимого звена адаптации к действию лагогенных факторов. Отсутствие сколько-нибудь значимых работ по этой проблеме подчеркивает ее актуальность.

Представленная работа является частью комплексной работы, проводившейся в лаборатории патофизиологии Института физиологии С» РАМН по теме: "Роль 'генотипа и нейро-эндокринных механизмов регуляции в реализации-, процессов повреждения и восстановления органов" под руководством профессора Г.С.Якобсона, номер государственной регистрации 01.9.10 004855 в рамках государственной научно-технической программы N 37.09.

Дедь исследования: изучить состояние гипофизарно-надпо-чечниковой и инсулярной систем у Сольных доброкачественными опухолями и раком гортани. Выявить на основании измененных эндокринных взаимоотношений критерии малигнизации предраковых заболеваний гортани.

Задачи исследования:

1. В плазме крови больных раком гортани и доброкачественными опухолями гортани:

1.1. Определить содержание инсулина и С-пептида.

1.2. Установить содержание АКТГ и кортизола.

1.3. Изучить состояние гдюкокортикоидной функции коры надпочечников после нагрузки синактеком и гидрокортизоном.

В. Выявить диагностическую значимость изменений изучаемых параметров.

Научная новизна. У больных РГ впервые выявлено снижение уровня кортизола и АКТГ в.сравнении с больными доброкачественными опухолями гортани и здоровыми лицами.

Показано, что нагрузка синактеном выявляет адекватный ответ коры надпочечников в виде повышения уровня кортизола и

г

АКТГ у больных ;Т.

Впервые выявлен особый тип ответа на тест с гидрокортизоном у больных РГ в виде снижения элиминации кортизола из периферической крови.

Практическая значимость. Полученные данные свидетельствуют о значительные отличиях в процессах эндокринной регуляции у больных РГ и доброкачественными опухолями гортани.

Применение теста о гидрокортизона* позволяет достаточно быстро и адекватно провести дифференциальную диагностику добро- и злокачественных опухолей гортани.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования легли в основу методических рекомендаций МЗ РФ, утвержденных 09.02.93 года, а выявленные особенности реакции кортизола плазмы в ответ на нагрузку гидрокортизоном у больных зло- и доброкачественными опухолями гортани составили предмет изобретения, на которое получен патент N 071722 от 28.04.92 года.

Способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей гортани у лиц мужского, пола внедрен в клиническую практику 2-го ЛОР-отделения 1-ой муниципальной городской клинической больницы г. Новосибирска.

Научные разработки, представление в диссертации, используются в педагогическом процессе на кафедрах патофизиологии и оториноларингологии Новосибирского медицинсгаго института в лекционных курсах и на практических занятиях.

Положения, выносимые на защиту.

1. У больных РГ изменяется активность гипофизарно-надпо-чечниковой системы, что проявляется снижением базаль-ных концентраций АКТГ и кортизола в сравнении с больными доброкачественными опухолями гортани и здоровыми лицами.

2. Проба с синактеном выявляет адекватную реакцию кортизола плазмы у больных РГ, что свидетельствует о достаточных функциональных резервах коры надпочечников у ■этой группы больных.

3. Тест .с гидрокортизоном'выявляет снижение элиминации кортизола из периферической крови больных РГ, что

3

проявляется стойкой гиперкортизолемией.

4. Выявленные изменения глюкокортикоидной функции коры надпочечников у больных РГ позволяют говорить об их дизадактивном характере.

• Б. Тест с гидрокортизоном может использоваться как адекватный дополнительный диагностический критерий зло- и доброкачественных опухолей гортани.

Апробация результатов исследования: Основные положения диссертации доложены: на конференциях молодых ученых Новосибирского медицинского института 1990, 1991 гг.; конференции офицеров медицинской службы СибВО ш распространению передового опыта медицинского обеспечения войск (Новосибирск, 1990); пленуме Сибирского общества патофизиологов (Новокузнецк, 1991); 111-й школе-конференции молодых ученых "Актуальные вопросы патофизиологии" (Новосибирск,1991); Пленуме Сибирского общества патофизиологов и Проблемной комиссии "Охрана материнства и детства" СО АМН СССР (Иркутск, 1991); Пленуме Сибирского общества патофизиологов "Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний" (Омск, 1992); проблемной комиссии "Функциональные проблемы гомеостаза" (Новосибирск,1994).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, методические рекомендации МЗ РФ, получен патент на изобретение.

Объем-и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, указателя литературы, приложения. Текст изложен на -/&3 страницах машинописи, иллюстрирован б таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы содержит 95 отечественных и 62 иностранных источника.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Объектом исследования служили 58 мужчин, больных РГ, в возрасте 33-55 лет. Группой сравнения были 41 мужчина с ДОР в возрасте 28-60 лет и 16 больных злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта "(ЙКТ) в возрасте 32-57 лет. Контроль составили 32 мужчины-донора в возрасте 30-45 лет. Диаг-

4

ноз РГ, ДОГ и злокачественных опухолей ЖКТ в этих группах больных верифицировался гистологически в лаборатории 1 МГКБ.

Забор крови у больных РГ, ДОГ, злокачествеными опухолями ЖКТ и доноров проводился натощак утром из локтевой вены в положении лежа. Кровь забиралась в сухие центрифужные пробирки, содержащие натриевую соль ЭДТА из расчета 10 мг на 1 мл крови Столько для определения гормональных показателей), и немедленно центрифугировалась при 900 g в течении 10 минут. Полученную плазму разливали по тюбикам. Количество тюбиков от одного больного соответствовало количеству определяемых гормонов. Тюбики с плазмой крови хранились при температуре -18 С.

Концентрация кортизола определялась с помощью набора CTEPQH-K-125I, предназначенного для прямого определения кортизола в малом объеме сыворотки крови человека методом радиоиммунологического анализа.

Концентрацию АКТГ определяли с помощью коммерческого радиоиммунологического набора ACTKK-PR фирмы International CIS (Франция).

Концентрацию инсулина определяли о помощью набора реактивов рио-ИНС-ПГ-1251.

Концентрацию С-пептида определяли' с помощью набора реактивов RIA-mat C-Peptid II фирмы Byk-Sangtec Diagnostica (ФРГ).

Функциональное состояние коры надпочечников оценивалось с помощью гормональных нагрузочных проб. Проба с нагрузкой экзогенным кортизолом (гидрокортизоном) проводилась для оценки скорости элиминации кортизола из периферического кровотока (Кушов А.Д., Якобсон Г.С., 1992). Для этого быстро внутривенно капельно (в среднем, в течении 5 мин») вводили 50 мг гидрокортизона сукцината фирмы "Richter" (Венгрия).- В дальнейшем продолжали внутривенное введение физиологического раствора редкими каплями в объеме до 100 мл, что позволяло повторно делать заборы крови без лишнего пунктирования вены. Заборы крови производили: до введения гидрокортизона, через 5, 30 и 60 мин. после введения.

Проба с синтетическим аналогом АКТГ - синактеном прово-

5

дилась для оценки резервов глюкокортикоидной функции надпочечников. Для этого больным каждое утро в течении 3-х дней внутримышечно вводилось по 1 мл препарата. Кровь для исследования забиралась по уже описанной вше методике на следующий день после каждой инъекции.

Статистическая обработка материалов проводилась на ПЭВМ IBM PC/AT 386SX с помощью пакета прикладных программ STATGRAF, включающих стандартную статистику, дисперсионный и корреляционный анализ.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Содержание коргизола, АКТГ, инсулина и С-пептида в плааме крови больных доброкачественными и -злокачественными новообразованиями гортани.

В таблице 1 представлены результаты изучения содержания кортизола, АКТГ, инсулина и С-пептида в плазме крови больных доброкачественными и злокачественными опухолями гортани.

У больных раком гортани выявлены достоверно более низкие значения кортизола и АКТГ, как по сравнению со здоровыми лицами , гак и с больными доброкачественными опухолями гортани.

Филиппов К.Г. и соавт. (1988) отмечают достаточно высокий уровень кортизола у больных РГ, причем степень гиперкор-тицизма, по их данным, достаточно выражена. Волков В.Е. (1974), тем не менее, считает, что гипокортицизм у раковых больных не является большой редкостью.

На наш взгляд, имеющееся противоречие между полученными нами результатами и данными литературы вполне объяснимы с позиций концепции диссипативных структур (Пригожш И., Стен-герс И. 1986). Опухолевый рост характеризуется большей энергоемкостью, необходимой для функционирования раковых клеток. Причем спрогнозировать, в каком именно направлении будет осуществляться опухолевая трансформация клеток и тканей -доброкачественном или злокачественном - практически невозможно, что и составляет одну из важнейших проблем современ-

8

)

Таблица I

Показатели гипофизаряо-надпочечниковой системы и поджелудочной железы у больных злокачественными и доброкачественными опухолями гортани.

1 [Гормональные [показатели 1 | Группы исследования 1

|Рак гортани 1 (1) 1 Доброкачественные опухали (2) 1 1 [Здоровые | | лица (3) [ 1 |

Ц.Кортизол | нмоль/л 1 1409+15,5* 1 (56) 1 487+18,0 (41) 1 1 1480+18,5 | 1 (20) | 1 |

|2.АКТГ | пг/мл 1 136,2+3,22* 1 (53) I 52,1+4,09 (41) 1 1 167,8+6,17 | 1 (21) I 1 |

|3.Инсулин ! пмоль/л 1 197+12,4 1 . (54) 76+5,8 (41) 1 1 170+9,9 | 1 (21) | 1 1

[4.С-пептид I пг/мл 1 [1,45+0,17 1 (58) 1,09+0,11 (41) 1 1 [1,12+0,14 | 1 (21) |

Примечание: •* - обозначены величины, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от величин 2 и 3 групп исследования.

ной онкологии.

Обнаруженное наш снижение уровней кортизола и АКТГ можно интерпретировать как варианты функционирования системы гипофиз - кора надпочечников в условиях злокачественного роста, когда накапливающиеся изменения в клеточной популяции подводят систему к точке бифуркации с ее гипо- или гиперфункциональными возможностями последующего существования системы.

Концентрации инсулина и С-пептида хотя и имеют тенденцию к повышен;® у больных со злокачественными новообразованиями гортани на 39% и 29% соответственно, но достоверно не отличаются от такоЕых у здоровых лиц и больных доброкачественны-

ш опухолями гортани.

У больных ДОГ концентрация кортизола в плазме не отличалась от таковой у здоровых лиц, содержание АКТГ и С-пептида имело тенденцию к снижению на 23Х и 3% соответственно. Уровень инсулина незначительно повышался (на SZ) по сравнению со здоровыми лицами.

О гипоинсулинемш при злокачественных новообразованиях (в т.ч. и при FT) говорят Рабен H.A. и соавт., 1979;. Модников О.П., Ломтев Н.Г., 1983, в то время как Суколинский В.П. (1983), Кузнецов В.В. и соавт. (1988) находят гиперсекрецию инсулина, что расценивается ими как эндокринный маркер опухолевого роста.

Оценивать эти изменения, на наш взгляд, необходимо в совокупности с показателями уровней АКТГ и кортизола, учитывая, что эти системы находятся в тесном взаимодействии (Казначеев В.П., 1980; Меерсон Ф.З., 1981; Selye Н.,1981).

При РГ имеет место ситуация, когда на фоне гипокортизо-лемии появляется тенденция к увеличению уровня инсулина. На наш взгляд, это может отражать состояние относительной инсу-линовой недостаточности (Куимов А.Д., ' Якобсон Г.С., 1992), которая возникает при злокачественном опухолевом росте как вследствие ускоренного метаболизма глюкозы (Шапот B.C., 1975; Шмакова Н.Л. и соавт., 1987), так и изменения рецеп-торной чувствительности к инсулину (Ebina Y. et al, 1985).

Сравнение уровней кортизола, АКТГ, инсулина и С-пептида в плазме крови больных раком гортани и злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта.

На таблице 2 представлены данные этого исследования. Концентрация кортизола у больных злокачественными опухолями ЖКТ достоверно выше, чем у здоровых лиц и, тем более, у больных раком гортани . Содержание АКТГ у'больных злокачественными новообразованиями НКТ не отличается от такового у здоровых лиц, но достоверно выше, чем у больных раком гортани..

Таблица 2

Содержание кортигсша, АКТГ, инсулина и С-пептида в плазме крови больных раком гортани и злокачественными опухолями ЖКТ.

1 IГормональные |показатели 1 I Группы исследования 1

1 1 |Рак гортани(Злокачественные | (1) |опухоли ЯКТ (2) ■ " ■ 1 |Здоровые | | лица (3) | 1 1

Ц.Кортизод | нмоль/л 1 1409+15,5* 1 (56) 1 1623+21,2» 1 (16) 1 1 1480+18,5 | 1 (20) | 1 1

12.АКТГ I пг/мл 1 1 136,2+3,22* 159,3+4,01 1 (53) | (16) I 1 1 I 167,8+6,17 | 1 (21) |

|3.Инсулин | пмоль/л 1 197+12,4 1 (54) 1 1 184+7,2 1 (16) 1 ! 1 170+9,9 | 1 (21) I 1 1

I4.С-пептид I пг/мл 1 11,45+0,17 1 .(58) 1 13,42+0,21« 1 (16) I 1 11,12+0,14 | ! (21) 1

Примечание: * - обозначены величины, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от величин 2 и 3 групп исследования, в - от величин 1 и 3 групп исследования.

Концентрация инсулина у больных злокачественными опухолями ЖКТ и РГ имела тенденцию к увеличению и составляла 139 и 120 X соответственно в сравнении со здоровыми лицами. В то же время содержание С-пептида у больных со злокачественными новообразованиями ЖГ достоверно выше, чем у здоровых лиц и больных раком гортани.

Наши данные соответствуют выводам, изложенным в работах Ломтева Н.Г.(1982), Цырусь Т.П.(1984) и могут объясняться как большей распространенностью опухолевого процесса (и, соответственно, . более выраженной стресс-реакцией), так и гис-.

9

талогической структурой опухоли. Поскольку опухолевый массив клеток при раке SKI достаточно велик, то и потребность их в глюкозе и инсулине выше, что и может объяснить Солее высокий уровень С-пептида в сравнении с другими группами больных.

Сравнивая гормональные профили больных РГ и больных с опухолями 35КТ, можно прийти к выводу, что они достаточно отличаются друг от друга, но общим является вовлеченность изучаемых гормональных систем в процессы онкогенеза (Лапков А.К, Смиллер Р.Р.Д97В). Вопрос о том, являются ли изменения нейроэндокринного фона предрасполагающим фактором рака, или же они возникают вторично, ^следствии измененного опухолевого метаболизма, остается открытым (Smith K.S., Quiney R.E.,1987). На наш взгляд, эти процессы являются звеньями одного порочного круга в патогенезе опухоли, которые могут меняться местами, не изменяя конечного результата - онкозаболевания.

Отличия,, касающиеся, прежде всего, уровней АКТГ и кортизола, можно объяснить тем фактом, что гортань является органом-мишенью для стероидных гормонов с максимальным количеством рецепторов, которые при раковом метаморфозе клеток могут изменять свои свойства, в том числе и чувствительность к гормонам гипофизарно-надпочечникоЕой системы (Bujía J., Wustrow I.P.U., 1993;). Гиперкортизолемия при опухолевом поражении ЖТ может быть связана с эктопической секрецией АКТГ и кортизола клетками APUD-сисгемы (Дейнеко Г.М., Кветной И.М., 1S83; Теппермен Дж., Теппермея X., 1989).

Реакция коры надпочечников у больных со злокачественными новообразованиями гортани на пробу с синактеном.

Для оценки функционального состояния коры надпочечников, ее способности отвечать на гипофизарный кортикотропин, у 15 больных раком гортани была проведена проба с синтетическим аналогом АКТГ - синактеном.

Оказалось, что под _ влиянием синактена происходит адекватное увеличение концентрации, кортизола плазмы крови у больных раком гортани с максимальным повышением его уровня к

10

3-м суткам исследования (с 406+19,8 нмоль/л перед пробой до 1880+66,4 в конце исследования; Р<0,05).

При этом отмечалось и параллельное увеличение концентрации АКТГ, также с максимумом на 3-й сутки исследования (с 34,0+5,6 пг/мл ДО 105+27,1; Р<0,05).

Стимуляция коры надпочечников у больных раком гортани приводила к синтезу или секреции гормонов бета-клетками поджелудочной железы. Отмечалось более чем трехкратное повышение содержания инсулина и С-пептида в плазме крови этих больных (с 134+38,7 пмоль/л до 568+84,4 и с 2,52+0,39 пг/мл до 7,48+0,65 соответственно; Р<0,05). Причем максимум повышения приходился также на 3-й сутки проведения пробы.

Поскольку синактен может давать перекрестную иммунную реакцию с АКТГ, постольку нельзя с полной уверенностью говорить об истинном увеличении уровня АКТГ после нагрузочной пробы, тем более, что этого и не должно быть при нормально функционирующей петле обратной связи. Следовательно, периферическое звено системы гипофиз - кора надпочечников обладает достаточным резервом, который мобилизуется при требовании извне, что позволяет отвергнуть предположение о первичном гипокортицизме. Вероятно, гипокортизолемия у больных РГ связана с дефектом центральной регуляции глюкокортикоидной функции надпочечников, генез которой нуждается в более глубоком изучении.

Параллельная динамита наблюдается и в системе С-пептид - инсулин после нагрузки синактеном, что может объясняться попыткой нейтрализовать контринсулярный эффект АКТГ п корти-зола. Можно согласиться с Модниковым О.П. и Ломтевым Н.Г.(1983), что при злокачественных новообразованиях (в т.ч. и при РГ) гипофункции поджелудочной железы нет, а изменение содержания инсулина сгязано с его клиренсом.

Интенсивность метаболизма кортизола у больных доброкачественными и злокачественными опухолями гортани (нагрузочный тест с гидрокортизоном).

Для научения особенностей метаболизма кортизола мы про-

11

Таблица 3

Изменение концентрации кортизола при проведении теота о гидрокортизоном у больных злокачественными и доброкачественными опухолями гортани.

1..........................- ¡Периоды |исследований ........................... 1 Концентрация кортизола (нмоль/л) у больных:|

раком гортани 1 1 | доброкачественными 1 | опухолями гортани i

|1.Перед введе-| нием 406 t.19,8 (16) | 487 + 18,0 (10)* |

12.Через 5 ми-| нут после 1763 +_58,5 (16)* | 1488 +_31,0 (9)*# |

|3. Через 30 ми-I нут после ' 1897 + 32,5 (16)t I 1277 +_146,8 (10)*» |

14.Через 60 ми-| нут после 1985 +8,6 (16) й | 1187 +_79,9 (9)*» |

Примечание: * - обозначены величины, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от величин 1 группы исследования; в -обозначены величины, достоверно (Р<0,05) отличающиеся от величин 1-го периода исследования (базальный уровень).

вели' нагрузочную пробу с гидрокортизоном у 16 больных НГ и у 10 больных ДОГ. В таблице 3 представлены данные этого фрагмента работы. У больных раком гортани отмечалось повышение концентраций кортизода с максимумом -1а 60-й минуте исследования. ' При этом нарастание уровня кортизола с 5-й по 60-ю минуты исследования также достоверно.

У больных доброкачественными опухолями гортани.максимальное повышение концентрации кортизола после проведения теста с гидрокортизоном наблюдается на 5-й минуте. В дальнейшем начинается снижение содержания кортизола к 60-й мину-

12

те теста. При этом все значения кортизола во время проведения данного теста по всем точкам исследования у больных доброкачественными опухолями гортани были ниже таковых у больных раком гортани. При анализе полученных данных мы ориентировались на показатели элиминации кортизола у здоровых лиц, полученные Куимовым А.Д. и Якобсоном Г.С. (1992). У больных РГ нарастание концентрации кортизола к 60-й минуте свидетельствует о нетипичном характере метаболизма кортизола, тогда как у больных с ДОГ наблюдается практически возвращение к исходной концентрации в конце исследования.

Резкое понижение элиминации кортизола в группе больных РГ может быть объяснено сохранением "тканевого запроса" на кортизол в условиях гипокортизолемш. Вполне вероятно, что механизмы возникновения этого феномена включают в себя и блок рецепторного аппарата, и нарушение связей с транскорти-нами, как это было показано при другой соматической патологии (Кушаков В.И., 1980; Степура О.Б. исоавт., 1981).

В то же время, отличия в динамике гормонального ответа на этот тест у больных РГ и ДОГ настолько значимы, что позволили нам предложить пробу с гидрокортизоном как один из диагностических приемов в дифференцировке добро- и злокачественных опухолей гортани.

Межгормональные корреляции у больных доброкачественными опухолями и раком гортани.

Важно отметить, что у больных РГ нарушаются корреляционные связи между кортизолом и АКТГ. Если у больных ДОГ эта связь приближается к средней по силе выраженности (+0,37), то при РГ она практически изчезает (+0,1), что характеризует систему АКТГ - кортизол в этом случае как инертную. Учитывая, что эти гормоны - компоненты одной из важнейших эндокринных регуляторных систем, принимающих участие в адаптации и поддержании гомеостаза организма, нарушение межгормональных связей может вполне обоснованно расцениваться как фактор дизадаптации, приводящий к нарушению возможности перестройки системой своей структуры (Самунджан Е.М., 1973; Балицкий

13

К.П., Шмаль ко Ю.П., 1983). Видимо, в данном случае мы имеем дело с гипофункцией гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (Винницкий В.В., 1630).

Корреляции между инсулином и С-пептидом в группах больных РГ и ДОГ положительные, выше средней силы (+0,76 и +0,65 соответственно), что может свидетельствовать о нормальных процессах биосинтеза и секреции инсулина, а некоторое усиление этой связи при РГ нами интерпретируется как косвенный аргумент в пользу более высокой функциональной активности бета-клеток, обусловленной наличием в организме опухоли.

Поскольку именно межэндокринные связи обусловливают конечный интегральный эффект многочисленных гормональных сигналов на органы-мишени, мы проанализировали корреляционные взаижютношения АКТГ и кортизола с одной стороны, и инсулина и С-пептида - с другой. У больных ДОГ и здоровых лиц корреляции АКТГ, кортизола и инсулина имеют положительный характер, приближаясь к средней силе выраженности (+0,4 и +0,4, соответственно), что в целом соответствует их физиологическим взаимоотношениям (Розен В.В., 1984; Теппермен Дж., Теп-пермен X., 1989). При РГ эти корреляты претерпевают существенные изменения, практически сводясь к нулю.

Приводя полученные нами данные в единое целое, вернемся к теории Пригожина для общей характеристики бластомной трансформации клеток. Организм может рассматриваться как констелляция систем и подсистем, слабо- и сильнонеравновесных, когда потеря устойчивости или равновесия приводит к об-р^ованию новых структур, качественно отличающихся от предшествовавших. Описанная модель применима, в частности, к результатам, полученным в последнее время in vitro при экспериментальных исследованиях зарождения раковых клеток (Багау R.P., Lefever R., 1978).

Чем сложнее система, тем более многочисленны типы флюктуации, угрожающих ее устойчивости, и тем более непредсказуемо ее поведение в точках бифуркации. В случае с раковой опухолью мы имеем дело со структурной флюктуацией, которая успешно "приживается" в организме, перестраивая все системы на новый режим функционирования. К сожалению, мы не всегда

14

можем точно предсказать, возникнет добро- или злокачественная опухоль, как изменится режим функционирования регулятор-ных систем и как будут протекать процессы компенсации и адаптации к новым условиям существования.

Значение приспособительных реакций при патологических состояниях заключается в снижении чувствительности функциональной системы к действию повреждающего фактора. Тем не менее, собственно патологические изменения в такой ситуации всегда становятся более глубокими, что объясняется снижением потенциальных возможностей такой системы к сохранению гоые-остаза.

Концепция опухолевого роста как механизма адаптации к действию канцерогена, на наш взгляд, подтверждается выше приведенными результатами. Но говорить об адаптации в ее физиологическом, нормальном, смысле, конечно, не приходится.

Оценивая суммарное изменение таких ведущих в адалтацио-морфозе нейроэндокринных систем как гипофизарно-надпочечнн-ковая и инсулярная, можно говорить о том, что цена адаптации у больных РГ неизмеримо возрастает, т.е. сведены на нет эр-готропные функции биосистеш, и начинают доминировать тро-фотропные факторы (Кассиль Г.Н., 1978). Согласно теории Гес-са-Моннье (цит. по Китаеву-Смыку Л.А., 1983), эрготропные функциональные состояния характеризуются повышением реактивности всех систем, трофотропные же состояния отличаются усилением анаболических и ассимиляционных процессов, столь характерных для развития опухоли. Согласно классической схеме развития общего адаптационного синдрома, выявленные нами изменения могут соответствовать стадии истощения или стадии "хронического стресса" (Гаркави Л.Х. и соавт., 1979).

О дизздалтивных процессах внутри изучаемых нёйро-эндокринных систем свидетельствует нарушение нормальных корреляционных взаимодействий между компонентами этих систем при РГ. Несмотря на то, что нагрузка синактеном вызывает адекватную реакцию коры надпочечников, можно говорить о нарушения регуляции синтеза и секреции кортизола вышестоящими центрами. Механизм этого феномена не поддается "однозначной интерпретации и нуждается в уточнении. Нарушение элиминации

15

кортизола у больных FP говорит как о патологии тканевого метаболизма гормона, так и о возможных рецепторных и транспортных изменениях.

"Как нам представляется, у больных FT функционирование гипофизарно-надпочечниковой и инсулярной систем'на ранних этапах канцерогенеза, . носившее адаптивный характер, с течением заболевания претерпело трансформацию в звено патогенеза (Меерсон Ф.З., 1993), замыкающего один из порочных 1фугов. при раковом процессе. Спад активности гипоталамо-гипофизар-но-надпочечниковой системы можно отнести к факторам, снижающим, в конечном итоге, резистентность организма к опухолям. Цитоотатический эффект глюкокортикоидов хорошо известен (Ла-гоза -П.Д. ,1982; Молекулярные..., 1982; Carciriog-enic hormones,1979), соответственно, снижение уровня этих гормонов нами рассматривается как неблагоприятный момент в формировании противоопухолевой защиты организма.

ВЫВОДЫ

1. У больных РГ надушена функция гипофизарно-надпочеч-никовой и инсулярной систем:

1.1. Отмечается базальная гипЬкортизолемия и снижение уровня АКТГ.

1.2. Установлена относительная инсулиновая недостаточность, проявляющаяся тенденцией к повышен™ концентрации инсулина в крови.

1.3. Обнаружены изменения межгормональньк взаимоотношений между АКТГ, кортизолом и инсулином, проявляющиеся в исчезновении нормальных корреляционных связей.

1.4. Влияние АКТГ на продукцию кортизола надпочечниками не изменено, что проявляется в нарастании гиперкортизолемии на 3-й сутки после введения синактена.

1.5. В отличие от здоровых лиц и больны;-; ДОГ, дающих сходную реакцию на экзогенный гидрокортизон, у больных РГ выявлено нарушение элиминации гормона.

2. Обнаруженные изменения свидетельствуют о состоянии хронического стресса у больны?; РГ.

16

3. В клинике тест с гидрокортизоном может быть использован в качестве дополнительного дифференциально-днагности-ческого способа.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ГО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Киселев А.Б., Начаров Ю.В. Состояние гипофизарно-над-почечниковой системы у больных раком гортани//Актуальные проблемы биологии и медицины: Тез. докладов 51-й итоговой научной конференции студентоз и молодых ученых Новосибирского медицинского института.-Новосибирск,1990.-С.131-132.

2. Рымза М.А., Киселев А.Б., т1икурков Б.Г. Состояние нейрозндокркнной системы у больных с доброкачественными и злокачественными опухолям гортани//Материалы к распространению передового опыта медицинского обеспечения войск.-Новосибирск, 1990.-Ч.2.-С.68-69.

3. Киселев A.B., Начаров Ю.В., Рымша М.А., Якобсон Г.С. Сравнительная характеристика гормонального статуса больных злокачественными новообразованиями гортани и желудочно-кишечного тракта/УМеханиэмы патологических реакций: Тез. науч. конференции пленума Сибирского общ-ва патофизиологов.-Новокузнецк, 1991. -С.215-217.

4. Киселев A.B., Васильев И.В., Мельников М.Н., Начаров Ю.В. Функциональное состояние'коры надпочечников у больных раком гортани//Новсе в биологии и медицине: Тез. докладов 52-й итоговой научной конференции студентов и молодых ученых. -Новосибирск, 1991.-С.70-71.

5. Киселев A.B., Начаров Ю.В., Якобсон Г.С. Нейроэндок-ринный статус у Сольных с доброкачественными и злокачественными опухолями гортани//Механизмы патологических реакций: Материалы объединенного Пленума Сибирского общ-ва патофизиологов и Проблемной комиссии "Охрана материнства и детства" СО АМН СССР.-Иркутск,1991.-С.47-48.

6. Киселев A.B., Начаров Ю.В. Состояние нейроэндокринной системы у Сольных с доброкачественными и злокачественными опухолями гортани п .злокачественными опухолями желудочно-кишечного тракта/ /Актуальные вопросы общей патологии и патофи-

17

биологии: Тез. докладов 3-й школытконференции молодых ученых. -Новосибирск, 1991. -С. 34-35 .

7. Якобсон Г.С., Киселев A.B., Начаров Ю.В. Способ дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей гортани у лиц мужского пола: Патент на изобретение N 5003959/14 (071772) от 28.04.92.

8. Киселев A.B., Начаров D.B., Якобсон Г.С. Оценка функционального состояния коры надпочечников у больных раком гортани с помощью нагрузочных проб//Профилактика и экспериментальная терапия экстремальных и терминальных состояний: Тез. докладов научной конференции.-Омск,1992.-С.176-178.

9. Якобсон Г.С., Начаров Ю.В., Киселев A.B. Способ дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей гортани у лиц мужского пола/Методические рекомендации. -Новосибирск,1993.-7с.

а®в.4а.Твр.100Леч.дД,0.Бя».ппсч. 1т»:гуа$яя СО ХШ г.Н*в«овбяроЕ 1994